2019年9月9日、化学療法への抗PD-L1抗体デュルバルマブの追加が、進展型小細胞肺がん患者の全生存期間（OS）を有意に延長したことが第20回世界肺癌会議（WCLC2019）で、スペインのLuis Paz-Ares氏により発表された。　デュルバルマブの多施設国際研究CASPIAN試験では、未治療の進展型小細胞肺がん患者537例が、デュルバルマブ+化学療法（エトポシドおよびシスプラチンまたはカルボプラチン、以下EP）、デュルバルマブ+トレメリムマブ+EP、対照群であるEP単独に無作為に割り付けられた。　WCLC2019で発表されたデータは、デュルバルマブ群とEP単独群を比較したもの。 Paz-Ares氏のチームは、デュルバルマブ群のOS中央値が、13.0ヵ月とEP単独群の10.3ヵ月と比較して統計学的に有意な延長を示したと発表した。また、18ヵ月時点の対照群の生存患者は24.7％であったのに対し、デュルバルマブ群では33.9％が生存していた。

　オランザピンは化学療法誘発性悪心嘔吐（CINV）に対して有効であるが、国際的に使用されている用量10mgでは過度の鎮静が懸念されている。NCCNやMASCC/ESMOの制吐療法ガイドラインでは、5mgへの減量について言及しているもののエビデンスはない。わが国では、標準制吐療法へのオランザピン5mgの上乗せ効果を検証した3つの第II相試験が行われ、その有効性が示唆されている。そこで、シスプラチン（CDDP）を含む化学療法に対する標準制吐療法へのオランザピン5mg上乗せの有用性の検証を目的としたプラセボ対照二重盲検無作為化第III相J-FORCE試験が行われた。その結果を第4回日本がんサポーティブケア学会学術集会において、静岡県立静岡がんセンターの安部 正和氏が発表した。・対象：CDDP50mg/m2以上を含む高度催吐性化学療法（HEC）を受ける固形がん患者・試験群：オランザピン5mg（day1～4）＋標準制吐療法（パロノセトロン0.75mg［day1］＋アプレピタント125mg［day1］、80mg［day2～3］＋デキサメタゾン12mg［day1］、8mg［day2～4］）・対照群：プラセボ（day1～4）＋標準制吐療法（同上）・評価項目：［主要評価項目］遅発期CR（Complete Response＝嘔吐なし、救済治療なし）割合。［副次評価項目］急性期（CDDP開始～24時間）および全期間（CDDP開始～120時間）のCR割合、各期間のCC（Complete Control＝CRかつ悪心なしまたは軽度）割合とTC（Total Control＝CRかつ悪心なし）割合、治療成功期間、眠気と食欲不振割合、患者満足度など　主な結果は以下のとおり。・710例の患者が登録され、オランザピン群356例、プラセボ群354例に無作為に割り付けられた。安全性解析は706例、有効性解析は705例で行われた。・遅発期CR割合はオランザピン群79％、プラセボ群66％とオランザピン群で有意に良好であった（p＜0.001）。また、その差は13.5％と国際的コンセンサスで有効とされる10％を満たした。・副次評価項目である急性期および全期間のCR割合、各期間のCC割合はいずれも有意にオランザピン群で良好であった。各期間のTC割合は、急性期を除き有意にオランザピン群で良好であった。・治療関連有害事象である眠気、口喝、浮遊性めまいはオランザピン群で多くみられた。・「日中の眠気あり」の頻度は両群で大きな差はなく、「不眠なし」と「食欲低下あり」の頻度はオランザピン群で良好であった。・患者満足度は、「とても満足・満足」の割合は有意にオランザピン群で良好であった（p＜0.001）。

　進行期非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、プラチナベース化学療法はいまだ大きな柱である。実臨床においてはシスプラチンとカルボプラチンの2つのプラチナ製剤が多く使われる。すでに、Cohchraneグループによるカルボプラチンとシスプラチンベースの化学療法を比較するメタアナリシスが行われているが、NSCLCにおける急速な治療の変化と拡大する臨床試験の中、新たなデータの反映が求められていた。そのような中、ドイツのGriesingerらは、2013年〜2018年1月に発表されたNSCLC1次治療におけるカルボプラチンとシスプラチンの無作為化比較試験のシステマチックリサーチを⾏い、解析結果を更新した。評価項⽬は全⽣存期間（OS）、1年⽣存率（1yOS）、客観的奏効率（ORR）、Grade3/4の薬物関連有害事象など。Lung Cancer誌2019年9⽉号掲載の報告。肺がん２剤併用療法、プラチナ製剤はシスプラチンがカルボプラチンよりORRわずかに良好　進行期非小細胞肺がんの1次治療の2剤併用療法において、プラチナ製剤をカルボプラチンとシスプラチンで比較した主な結果は以下のとおり。・適格となった無作為化⽐較試験は12、患者数は2,048例であった。・OSはカルボプラチンとシスプラチン両群で差はなかった（HR:1.08、95％CI：0.96~1.21）。・1yOSも両群で差がなかった（RR：0.97、95％CI：0.97~1.0）。・ORRについては、シスプラチン群でわずかに良好であった（RR：0.88、95％CI：0.78~0.99）。・薬物関連有害事象については、血小板減少、貧血、神経障害、悪心・嘔吐で両群に差異が発生した。・HRQoLを比較した3つのRCTでは、両群に差は認められなかった。

レポーター紹介ASCO会場のメインの通りに掲げられたテーマ2019年度のASCOが、2019年5月31日～6月4日の5日間、今年もシカゴのマコーミックプレイスにて開催された。毎年同じ開催場所である。今年のテーマは「Caring for Every Patient, Learning from Every Patient」で、患者のためのケア、患者から学ぶことを重要視した学会であった。そして、今年の肝胆膵領域の発表はOral presentationも多く、Plenary sessionで採択された演題もあり、非常に興味深い発表が多かった年で、いわゆる豊作の年となった。膵がんPOLO試験今回のASCOで、肝胆膵領域の最も注目すべき演題は、膵がんに対するPARP阻害薬であるオラパリブのPOLO試験であろう。生殖細胞系（Germline）BRCA1またはBRCA2の変異を有する転移性膵がん患者に対して、1次治療としてプラチナ製剤を含む化学療法を16週以上行い、抗腫瘍効果でCR、PRまたはSDが得られ、増悪を認めていない患者を、オラパリブ300mgを1日2回内服する群と、プラセボを内服する群に3：2にランダムに割り付けて、がんの増悪または忍容できない有害事象を認めるまで治療を継続した。主要評価項目は、RECIST v1.1での中央判定による無増悪生存期間であった。オラパリブ群に92例、プラセボ群に62例がランダム割り付けされた。主要評価項目である無増悪生存期間（中央値）はオラパリブ群7.4ヵ月、プラセボ群3.8ヵ月で、ハザード比は0.53（95％信頼区間[CI]：0.35～0.82）であり、有意に良好な結果（p＝0.0038）が示された。生存期間はまだ十分に経過観察しえた結果ではないが、中央値でオラパリブ群18.9ヵ月、プラセボ群18.1ヵ月であり、ハザード比も0.91（95％CI：0.56～1.46）と有意な差は認めなかった（p＝0.68）。有意差を認めなかった理由として、プラセボ群の後治療でPARP阻害薬を投与された患者が14.5％存在するなどの後治療の影響や十分な経過観察ができていないことが指摘されていた。有害事象は、疲労、悪心、下痢、腹痛、貧血、食欲低下などで、Grade 3以上の有害事象は貧血と疲労であり、忍容性は良好と判断された。また、プラチナ製剤に特有の末梢神経障害はあまり認めないことが、プラチナ製剤投与後の維持療法として使用するうえで好ましい点のように思われた。今後、BRCA1または2の遺伝子変異を有する膵がん患者には、まずプラチナ製剤を含むレジメン、たとえば、FOLFIRINOXやゲムシタビン＋シスプラチンなどによる治療を開始し、4ヵ月以降でSD以上の抗腫瘍効果が得られていたら、維持療法としてオラパリブを投与することが標準治療になるものと思われる。本試験の結果は、日本では明日からの診療につながる話ではないが、その体制整備をしておく必要がある。まず、germline BRCA1/2を調べることから始まる。初回治療開始前にgermline BRCA1/2の変異の有無を調べてから結果が戻ってくるまでの時間を考慮すると、診断の早い段階で同意を取ったうえで、採血の検査をオーダーする必要がある。また、生殖細胞系変異を見つけることは、すなわち遺伝カウンセリングの体制整備が重要になる。日本は本試験に参加しておらず、われわれ肝胆膵領域の臨床腫瘍医にPARP阻害薬の経験が乏しいことが問題点であり、十分にPARP阻害薬のマネジメントに精通しておく必要がある。また、germline BRCA1/2の変異は膵がん患者の4～7％と言われており、プラチナ製剤とオラパリブが有効な対象はまだまだ限られた対象であることも理解しておくことが必要である。Plenary sessionの会場の光景：全部でモニターが12台、演者がかなり遠くに見える。このASCOのPlenary sessionは何千人入るかわからないほどの巨大な会場で行われた。今回も、巨大なモニターが会場内に12台設置され、椅子も所狭しと並んで、聴衆が間を開けることなくぎっしり座っていた。そこに、Prof Kindlerのゆっくりと丁寧な言葉で発表が進んだ。そんな巨大な会場で発表が行われている最中に、メールの配信で、New England Journal of MedicineからPOLO試験の論文掲載の案内が届き、まさに学会と論文の同時発表であり、ここまでタイムリーな対応に驚きを隠せない状況であった。発表が終わってからは拍手喝采が鳴りやまず、まさに圧巻で、一見の価値のある光景であった。APACT試験膵がんにおけるもうひとつの注目演題は、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の補助化学療法であるAPACT試験である。膵がん切除後の補助療法としては、日本ではS-1による補助療法が主流であるが、海外ではゲムシタビンが汎用され、近年、ゲムシタビン＋カペシタビンやmodified FOLFIRINOXなども使用されている。進行膵がんにおいて、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセルの高い有効性が示されていることから、膵がん切除後の補助療法としても期待され、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法とゲムシタビン単独療法を比較した第III相試験が計画された。R0または1の切除後の膵がん患者をゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法とゲムシタビン単独療法に1：1にランダムに割り付けて行われた。主要評価項目は無病生存期間、副次評価項目は全生存期間、安全性であった。全世界から866例が登録され、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法に432例、ゲムシタビン単独療法に434例がランダムに割り付けされた。主要評価項目である中央判定による無病生存期間（中央値）は、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が19.4ヵ月、ゲムシタビン単独群が18.8ヵ月であり、ハザード比0.88（95％CI：0.729～1.063）、p＝0.1824と有意差が示されなかった。しかし、担当医判断の無病生存期間（中央値）で、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が19.4ヵ月、ゲムシタビン単独群が16.6ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.694～0.965）、p＝0.0168と有意差が示された。また、副次評価項目である全生存期間（中央値）もゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が40.5ヵ月、ゲムシタビン単独群が36.2ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.680～0.996）、p＝0.045と有意差が示された。ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の安全性はこれまでの報告と違いはなかった。本試験はプラセボコントロールの試験ではないため、中央判定の無病生存期間が主要評価項目に用いられたが、膵がん切除後の再発判定は非常に難しく、担当医は全身状態や腫瘍マーカーなどから総合的に判断できるため、中央判定よりも担当医のほうが早期に再発を指摘しえたのかもしれない。プラセボコントロールで、担当医判断の無病生存期間が主要評価項目であったら、Positiveな結果であっただけに非常に惜しい試験である。肝細胞がん肝細胞がんにおいて注目された演題は、肝切除とラジオ波焼灼術（RFA）を比較したSURF試験、ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がんに対する2次治療としてペムブロリズマブとプラセボを比較したKEYNOTE-240試験である。ともに有意な結果は示されなかったが、日常診療に大きなインパクトを与える試験であった。また、進行がんに対する有望な薬物療法として、ニボルマブ＋イピリムマブの併用療法の結果が報告された。SURF試験3cm、3個以下の小肝細胞がんに対して、肝切除とRFAのどちらが良いかは長年のClinical questionであった。これまでも4試験ほど、ランダム化比較試験の結果が報告されているが、切除が良好という結果や両者変わりないという結果など、一定の見解は得られていない。今回、日本から301例という症例数も多く、質も良好な試験の結果が報告された。初回の肝細胞がんで腫瘍径3cm以下、腫瘍数3個以下で、Child-Pugh 7点以下の20～79歳までの患者600例を目標に肝切除とRFAにランダムに割り付けた比較試験が行われた。主要評価項目は無再発生存期間、全生存期間であり、RFAに比べて肝切除の優越性を検証する試験デザインであった。2009年4月より登録を開始したが、2016年2月の段階で300例しか登録ができておらず、データモニタリング委員会から中止勧告が出され、登録は中止となった。最終的には、切除群150例、RFA群151例が適格で、解析対象となった。両群の患者背景に有意差は認めなかった。無再発生存期間（中央値）は、肝切除群2.98年、RFA群2.76年、ハザード比0.96（95％CI：0.72～1.28）で、p＝0.793であり、肝切除の優位性は示されなかった。また、両群ともに死亡例は認めなかったが、入院期間や治療時間はRFA群が有意に良好であった。3cm以下の小肝細胞がんに対して、肝切除とRFAの無再発生存期間はほぼ同等であったと結論された。この発表のDiscussantは、これまでにランダム化比較試験が5試験行われたが、3cm以下、単発の腫瘍に関しては、ほぼRFAの非劣性が示されたと考えてよいだろうと。3cm以上や多発する場合には肝切除が選択肢になるであろうと。そして、患者登録も困難になることから、今後、同様のランダム化比較試験を行うべきではないだろうとまとめていた。長年、論争になっていた肝切除とRFAの比較にひとつの区切りがつけられたように思われた。KEYNOTE-240ソラフェニブ不応/不耐の肝細胞がん患者に対するペムブロリズマブとプラセボを比較した第III相試験の結果が報告された。肝細胞がんに対して初めての免疫チェックポイント阻害薬の第III相試験の結果であり、非常に注目された。対象は、ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がん患者で、Child-Pugh Aで測定可能病変を諭旨、門脈本幹腫瘍栓のない患者で、ペムブロリズマブ200mg/回を3週ごとの投与とプラセボに2：1に割り付けて投与する第III相試験である。主要評価項目は全生存期間と無増悪生存期間の2つであり、全生存期間はp値が0.0174未満で有意に、無増悪生存期間はp値が0.0020で有意になる設定であり、通常のp値が0.05未満よりは厳しい設定であった。ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群に135例が登録された。主要評価項目の全生存期間（中央値）は、ペムブロリズマブ群で10.6ヵ月、プラセボ群で10.6ヵ月、ハザード比は0.781（95％CI：0.611～0.998）で、p値は0.0238と当初設定した0.0174を下回らず、有意な結果は得られなかった。また、無増悪生存期間（中央値）は、ペムブロリズマブ群で3.0ヵ月、プラセボ群で2.8ヵ月、ハザード比は0.718（95％CI：0.570～0.904）で、p値は0.0022と当初設定した0.0020を下回らず、こちらも有意な結果は得られなかった。奏効割合はペムブロリズマブ群で18.3％、プラセボ群で4.4％であり、第II相試験（KEYNOTE-224）と同様に有意差が認められ（p＝0.0007）、奏効期間（中央値）も13.8ヵ月とともに良好であった。有害事象はこれまでの報告と同様であった。本療法の後治療として、プラセボ群で47.4％と非常に高率で、抗PD-1/PD-L1抗体による治療が10.4％も含まれていた。本試験は、統計学的に有意差がついていそうな試験結果であったが、主要評価項目は達成しておらずNegativeな結果となった。この発表のDiscussantは、試験としてはNegativeであったが、マルチキナーゼ阻害薬に忍容性がないような患者に、2次治療の日常診療で抗PD-1抗体を継続することは問題ないであろうとコメントしており、有効性は評価していた。今後、中国を中心に行っているペムブロリズマブとプラセボの比較試験（KEYNOTE-394）の結果も参考にして、今後の本薬剤の承認までの方向性を検討することが必要であろうと結論づけた。また、今後の開発の方向性として、VEGF阻害薬との併用療法であるベバシズマブ＋アテゾリズマブ、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法も期待されており、定位放射線やRadioembolization、肝動脈化学塞栓療法との併用療法の可能性なども示唆していた。会場入り口の階段にはWelcomeの文字がこの結果を受けて、1次治療としてのニボルマブとソラフェニブを比較した第III相試験の結果が期待されたが、2019年6月24日に本第III相試験も主要評価項目を達成しなかったことがプレスリリースされ、残念ながら免疫チェックポイント阻害薬単剤の結果は肝細胞がんにおいては厳しいものとなった。CheckMate-040ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がん患者を対象として、ニボルマブとイピリムマブの推奨投与量を決定する第I/II相試験が発表された。A群はニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ240mg/bodyの固定用量にて2週ごとの投与を継続し、B群はニボルマブ3mg/kg＋イピリムマブ1mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ240mg/bodyの固定用量にて2週ごとの投与を継続、C群はニボルマブ3mg/kgにて2週ごと、イピリムマブ1mg/kgにて6週ごとに投与を継続した。どの群もがんの増悪または忍容できない有害事象が出現するまで、投与を継続した。奏効割合はA群32％、B群31％、C群31％であり差は認めなかったが、生存期間（中央値）は、A群22.8ヵ月、B群12.5ヵ月、C群12.7ヵ月と、A群で良好であった。主な有害事象は、掻痒、皮疹、下痢、AST上昇などであり、免疫関連有害事象は、皮疹、肝障害、副腎不全、下痢、肺炎などであった。A群の有害事象はやや高率に認めていたが、忍容性は十分と判断され、A群（ニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kg）が推奨投与量と考えられた。ソラフェニブに不応/不耐の患者に対する良好な治療レジメンの登場により、今後、本レジメンの開発の動向が気になるところである。胆道がん胆道がんにおいて最も注目された演題は、ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法の2次治療として、mFOLFOXと症状コントロールのみを比較したABC-06試験である。この結果は、長らく胆道がんにおける2次治療は確立していなかったのだが、mFOLFOXが2次治療の標準治療として確立することになった。ABC-06対象は、GC療法後に増悪を認めた進行胆道がん患者で、増悪を認めてから6週以内でPSが0または1で、臓器機能が保たれている患者を、A群：積極的な症状コントロールを行う群とB群：積極的な症状コントロールに加えて、mFOLFOXを行う群にランダム割り付けされた。主要評価項目は全生存期間であり、層別化因子は、1次治療のGC療法のプラチナ感受性があったかどうか、アルブミンが35g/L以上か未満か、局所進行か転移性か、であった。主要評価項目である全生存期間において、B群：mFOLFOX群は有意に良好な生存期間を示した（生存期間中央値、6ヵ月と12ヵ月生存割合：A群 5.3ヵ月、35.5％、11.4％、B群 6.2ヵ月、50.6％、25.9％、ハザード比0.69、95％CI：0.50～0.97、p＝0.031）。1次治療のGC療法のプラチナ感受性別に検討したサブグループ解析では、プラチナ製剤に感受性がある群のみならず、プラチナ抵抗性のグループでも有意な差が認められ、プラチナ感受性にかかわらず、mFOLFOXは有用であることも示された。mFOLFOXの奏効割合は5％、病勢制御割合は33％、無増悪生存期間（中央値）は4.0ヵ月であった。また、主なGrade 3以上の有害事象は疲労、好中球減少、感染症などであり、忍容性は良好と判断された。GC療法後の2次治療として初めて延命効果を示した治療法であり、今後、標準治療として位置付けられることになるであろうと結論づけられた。Discussantも治療効果が高いわけではないが、新しい標準治療になるであろうと結論づけている。ただし、胆道がんではさまざまな治験や臨床試験が進行中である。1次治療として、化学療法＋/－免疫チェックポイント阻害薬の併用療法や、GCにナブパクリタキセルの併用療法、mFOLFIRINOX療法などの3剤併用療法の開発が進行中であり、また、IDH1やFGFR、homologous Recombination Deficiencyなど遺伝子異常に基づいた分子標的治療薬の開発などが進行中であり、これらの動向にも注目する必要がある。まとめASCO2019では、膵がんに対してのゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法が補助療法としてはNegativeな結果であったが、PARP阻害薬が登場した。肝細胞がんでは、ペムブロリズマブの残念な結果が報告されたが、ニボルマブ＋イピリムマブにおいて有望な結果が報告され、期待されている。また、切除とRFAは同等の治療成績であることが明らかになり、よりRFAが選択されるようになるかもしれない。そして、胆道がんではmFOLFOXが2次治療における標準治療として位置付けられており、日本もmFOLFOXを承認してもらうような準備が必要である。そのほかにも有望な治療法の開発が進行中であり、肝胆膵領域の化学療法の開発も活気づいており、海外に遅れをとらないように開発を進めていく必要がある。

　がん化学療法では、疼痛管理や副作用の予防などさまざまな支持療法を行うため、それぞれのレジメンに特徴的な処方があります。代表的な副作用である悪心・嘔吐に関しては、日本癌治療学会による制吐薬適正使用ガイドラインや、ASCO、NCCN、MASCC/ESMOなどの各学会ガイドライン1）に制吐療法がまとめられていますので、概要を把握しておくと患者さんへの説明やレジメンの理解に有用です。悪心・嘔吐は大きく、化学療法から24時間以内に出現する急性悪心・嘔吐、25～120時間に出現する遅発性悪心・嘔吐、予防薬を使用しても出現する突出性悪心・嘔吐、化学療法を意識しただけでも出現する予期性悪心・嘔吐に分けられ、化学療法の催吐リスクに応じて制吐薬が決められます。今回は主な制吐薬である5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロン、NK1受容体拮抗薬のアプレピタント、MARTAのオランザピンのエビデンスを紹介します。パロノセトロンまずは、2010年に承認された第2世代5-HT3受容体拮抗薬であるパロノセトロンを紹介します。本剤は従来のグラニセトロンやオンダンセトロンとは異なる構造であり、5-HT3受容体への結合占有率、親和性、選択性が高く、半減期も約40時間と長いことから遅発性の悪心・嘔吐にも有効性が高いとされています。2018年版のNCCNガイドラインでは、パロノセトロンを指定しているレジメンもあります1）。パロノセトロンとグラニセトロンの比較試験では、CR（Coplete Response）率、すなわち悪心・嘔吐がなくレスキュー薬が不要な状態が、急性に関しては75.3％ vs.73.3％と非劣性ですが、遅発性に関しては56.8％ vs.44.5％（p＜0.0001、NNT 9）とパロノセトロンの有効性が示されています2）。また、同薬剤によりデキサメタゾンの使用頻度を減らすことができる可能性も示唆されています3）。添付文書によると、便秘（16.5％）、頭痛（3.9％）のほか、QT延長や肝機能値上昇が比較的高頻度で報告されているため注意が必要ですが、悪心の頻度が多いと予期性の悪心・嘔吐を招きやすくなるため、体力維持や治療継続の点でも重要な薬剤です。院内の化学療法時に静注される薬剤ですので院外では見落とされることもありますが、アプレピタント＋デキサメタゾンの処方があれば、5-HT3受容体拮抗薬の内容を確認するとよいでしょう。アプレピタント2009年に承認されたアプレピタントは、中枢性（脳内）の悪心・嘔吐の発現に関与するNK1受容体に選択的に結合することで、悪心・嘔吐を抑制します。一例として、NK1受容体拮抗薬を投与された計8,740例を含む17試験のメタアナリシスを紹介します4）。高度または中等度の催吐性化学療法に対して、それまで標準的だった制吐療法（5-HT3拮抗薬、副腎皮質ステロイド併用）に加えてNK1受容体拮抗薬を追加することで、CR率が全発現期において54％から72％（OR＝0.51、95％信頼区間[CI]＝0.46～0.57、p＜0.001）に増加しています。急性/遅発性の両方で改善効果があり、なおかつ、この高い奏効率ですので、本剤が標準的に用いられるようになったのも納得です。一方で、因果関係は定かではありませんが、重度感染症が2％から6％に増えています（1,480例を含む3つのRCT：OR＝3.10、95％CI＝1.69～5.67、p＜0.001）。また、CYP3A4の基質薬剤なので相互作用には注意です。オランザピンMARTAのオランザピンは、D2受容体拮抗作用および5-HT3受容体拮抗作用によって有意な制吐作用を示すと考えられており、2017年に制吐薬としての適応が追加されました。直近のASCOやNCCNのガイドラインの制吐レジメンにも記載があります1）。従来の5-HT3受容体拮抗薬＋NK1受容体拮抗薬＋デキサメタゾンの3剤併用と、同レジメンにオランザピンまたはプラセボを上乗せして比較した第3相試験5）では、シスプラチンまたはシクロホスファミド、およびドキソルビシンで治療を受けている乳がんや肺がんなどの患者を中心に約400例が組み入れられました。併用の5-HT3受容体拮抗薬はパロノセトロンが約75％で、次いでオンダンセトロンが24％でした。ベースの制吐薬3剤は、5-HT3受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬に加えて、デキサメタゾンが1日目に12mg、2～4日目は8mg経口投与でガイドラインのとおりです。エンドポイントである悪心なしの状態は0～10のビジュアルアナログスケールで0のスコアとして定義され、化学療法後0～24時間、25～120時間、0～120時間（全体）で分けて解析されました。いずれの時点においてもオランザピン併用群で悪心の発生率が低く、化学療法後24時間以内で悪心がなかった割合はオランザピン群74％ vs.プラセボ群45％、25～120時間では42％ vs.25％、0～120時間の5日間全体では37％ vs.22％でした。嘔吐やレスキューの制吐薬を追加する頻度もオランザピン群で少なく、CR率もすべての時点で有意に改善しています。なお、忍容性は良好でした。論文内にあるグラフからは、2日目に過度の疲労感や鎮静傾向が現れていますが、服用を継続していても後日回復しています。うち5％は重度の鎮静作用でしたが、鎮静を理由として中止に至った患者はいませんでした。服用最終日およびその前日には眠気は軽快しています。以上、それぞれの試験から読み取れる制吐薬の効果や有害事象を紹介しました。特徴を把握して、患者さんへの説明にお役立ていただければ幸いです。1）Razvi Y, et al. Support Care Cancer. 2019;27:87-95.2）Saito M, et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124.3）Aapro M, et al. Ann Oncol. 2010;21:1083-1088.4）dos Santos LV, et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104:1280-1292.5）Navari RM, et al. N Engl J Med. 2016;375:134-142.

　約3年をかけ、高齢者に特化して臓器横断的な視点から作成された「高齢者のがん薬物療法ガイドライン」が発行された。第17回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月18～20日、京都）で概要が発表され、作成委員長を務めた名古屋大学医学部附属病院の安藤 雄一氏らが作成の経緯や要点について解説した。なお、本ガイドラインは日本臨床腫瘍学会と日本癌治療学会が共同で作成している。高齢者を一律の年齢で区切ることはせず、年齢幅を持たせて評価　本ガイドラインは「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014」に準拠し、臨床試験のエビデンスとともに、益と害のバランス、高齢者特有の価値観など多面的な要因に基づいて推奨の強さが検討された。作成委員会からは独立のメンバーによるシステマティックレビュー、専門医のほか非専門医・看護師・薬剤師・患者からの委員を加えた推奨パネルでの投票により、エビデンスの強さ（4段階）と推奨の強さ（2段階＋推奨なし）が決定されている。　対象となる高齢者については、一部のCQを除き具体的な年齢で示すことはしていない。各薬物療法の適応になる基本的な条件を満たしており、PS 0または1、明らかな認知障害を認めず、主な臓器に機能異常を認めない患者が対象として想定されている。“実臨床で迷うことが多い”という観点で12のCQを設定　12のクリニカルクエスチョン（CQ）は、CQ1が総論、CQ2～3が造血器、CQ4～6が消化管、CQ7～9が呼吸器、CQ10～12が乳腺という構成となっている（下記参照）。各CQは実臨床で遭遇し判断に迷うもの、そして臨床アウトカムの改善が見込まれるものという観点で選定。例えば呼吸器のCQ7は、予防的全脳照射（PCI）を扱っており、薬物療法ではないが、実臨床で迷うことが多く重要、との判断から取り上げられた。　推奨パネルでの投票で意見が割れ、最終的な決定にあたって再投票を実施したCQも複数あった。呼吸器のCQ8では、高齢者の早期肺がんに対する術後補助化学療法としてのシスプラチン併用について検討している。報告されている効果は5年生存率で＋10％と小さく、1％の治療関連死が報告されている。判断について意見が分かれたが、最終的に、「実施することを明確に推奨することはできない（推奨なし）」とされている。　本ガイドラインでは、関連のエビデンス解説や推奨決定までの経緯についての記述を充実させており、巻末には各CQについて一般向けサマリーを掲載している。患者ごとに適した判断をするために、また患者にリスクとベネフィットを正確に伝えるために、これらの情報を活用することが期待される。独自のメタアナリシスを実施したCQも　そもそも高齢者は臨床試験の選択基準から除外されることが多く、エビデンスは全体的に乏しい。評価できるエビデンスがサブグループ解析に限られ、直接高齢者を対象としたRCTは存在しないものが多かった。消化器のCQ5では、70歳以上の結腸がん患者に対する術後補助化学療法について検討しているが、70歳以上へのオキサリプラチン併用療法は、現状の報告から明確な上乗せ効果は確認できず、一方で末梢神経障害の増加が認められることから、「オキサリプラチン併用療法を行わないことを提案（弱く推奨）」している。　独自のメタアナリシスを行ったCQもある。乳がん領域のCQ11では、高齢者トリプルネガティブ乳がんの術後化学療法で、アントラサイクリン系抗がん剤の省略が可能かどうかを検討している。2つの前向き試験（CALGB49907とICE II-GBG52）のメタアナリシスを行い、アントラサイクリン系抗がん剤を省略することで生存期間と無再発生存期間が短縮する可能性が示唆された。その他心毒性についての観察研究結果などのエビデンスも併せて検討された結果、「アントラサイクリン系抗がん薬を省略しないことを提案（弱く推奨）」している。各領域で取り上げられているCQ［総論］　CQ1　高齢がん患者において，高齢者機能評価の実施は，がん薬物療法の適応を判断する方法として推奨されるか？［造血器］　CQ2　高齢者びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療方針の判断に高齢者機能評価は有用か？　CQ3　80才以上の高齢者びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対してアントラサイクリン系薬剤を含む薬物療法は推奨されるか？［消化器］　CQ4　高齢者では切除不能進行再発胃がんに対して，経口フッ化ピリミジン製剤とシスプラチンまたはオキサリプラチンの併用は推奨されるか？　CQ5　結腸がん術後（R0切除，ステージIII）の70才以上の高齢者に対して，術後補助化学療法を行うことは推奨されるか？行うことが推奨されるとすれば，どのような治療が推奨されるか？　CQ6　切除不能進行再発大腸がんの高齢者の初回化学療法においてベバシズマブの使用は推奨されるか？［呼吸器］　CQ7　一次治療で完全奏効（CR）が得られた高齢者小細胞肺がんに対して，予防的全脳照射（PCI）は推奨されるか？　CQ8　高齢者では完全切除後の早期肺がんに対してどのような術後補助薬物療法が推奨されるか？　CQ9　高齢者非小細胞肺がんに対して，免疫チェックポイント阻害薬の治療は推奨されるか？［乳腺］　CQ10　高齢者ホルモン受容体陽性，HER2陰性乳がんの術後化学療法でアントラサイクリン系抗がん薬を投与すべきか？　CQ11　高齢者トリプルネガティブ乳がんの術後化学療法でアントラサイクリン系抗がん薬の省略は可能か？　CQ12　高齢者HER2陽性乳がん術後に対して，術後薬物療法にはどのような治療が推奨されるか？

　日本と西欧における胃がんの化学療法に大きな乖離が存在することを示す研究論文である。日本の胃がん治療ガイドラインでは手術可能な進行胃がんに対する周術期化学療法については欧米とまったく異なるレジメンが推奨されている。すなわち、日本における切除可能な進行胃がんに対する周術期化学療法は主に術後補助化学治療として施行されており、その主役はS-1である。手術可能な進行がんを対象として日本で行われたS-1＋ドセタキセル併用療法と標準治療とされていたS-1単独を比較したRCT（JACCRO GC-07試験）において、主要評価項目である3年無再発生存（RFS）率は併用療法群が65.9％、S-1単独群が49.5％であり、前者が有意に優れていた。その結果、現在ではS-1＋ドセタキセル併用療法が標準的な術後補助化学治療と考えられる。　一方、欧米における標準的周術期化学療法は術前および術後ともに行う方法が一般的であり、さらにS-1は承認されていないために主役どころかレジメンに含まれることはない。ドイツで施行されたFLOT4-AIO試験では、切除可能な局所進行胃・胃食道接合部腺がんの治療において、欧米における標準的周術期化学療法（術前・術後）とされているECF療法（エピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル）とドセタキセルベースの3剤併用レジメン（FLOT群）両群の有効性と安全性をRCTにより検討した結果、FLOTによる術前後の化学療法はECF療法群と比較して、全生存（OS）期間を1年以上延長すること（50ヵ月vs.35ヵ月）が示されたものであり、この結果は欧米においては驚くべき有効な治療選択肢が得られたとの評価を受けている。　以上のように、術前術後化学療法は欧米での標準的治療であるが、日本ではまだ術後の補助化学療法が主体であり、術前療法については手術不能胃がんに対する術前治療で手術可能な状態になるかをアウトカムとする臨床研究が進行中である。

レポーター紹介# LBA2　転移性ホルモン感受性前立腺がんにおけるエンザルタミドの生存期間延長効果Sweeney C, et al. J Clin Oncol 37, 2019米国臨床腫瘍学会（ASCO）は毎年Plenary sessionとして時代を変える結果となった臨床試験を4題選択し、学会3日目にほかのsessionは行わず、単独で最も収容人数の多い会場で演題発表を行う。泌尿器がんでこの名誉あるPlenary sessionに選ばれたのが、ENZAMET試験であった。エンザルタミドは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）においてドセタキセル後でもドセタキセル前であってもプラセボと比較し生存期間（OS）の延長効果が示され、日本でも保険償還されている。2019年2月のASCO-GUでは、ARCHES試験の結果が報告され、転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）においての画像上の無増悪生存期間（rPFS）の延長効果が報告され、アビラテロン＋プレドニゾロン療法と同様にホルモン感受性期での使用のメリットが示されていた。今回ASCO2019で報告されたのは、オーストラリア・ニュージーランドの臨床試験グループが主導する国際共同臨床試験で、mHSPCに対し非ステロイド系抗アンドロゲン薬 （NSAA）とエンザルタミドをランダム化比較し、OSの延長効果を検証するデザインであった。このENZAMET試験において観察期間中央値34ヵ月時点における中間解析が報告された。対象患者は、転移量（High/Low volume）、早期ドセタキセルの計画（あり/なし）、Performance status（0～1/2）、骨修飾薬（あり/なし）、合併症（少ない/多い）、施設で割り付け調整され、テストステロン抑制療法に加えて通常のNSAA（ビカルタミド、フルタミド、lilutamide）を行う群と、エンザルタミド160mgを行う群の2群に分けられた。ARCHES試験と異なりドセタキセルの併用が許容されており、約45％が併用していた。プライマリエンドポイントの3年OSは、NSAA群で72％、エンザルタミド群で80％であり、ハザード比（HR）0.67（95％信頼区間[CI]：0.52～0.86、p＝0.002）であった。セカンダリーエンドポイントの、PSA無増悪生存期間のHRは0.39（95％CI：0.33~0.47）であった。計画的に設定されたサブグループであるドセタキセルの併用群と非併用群の治療成績も発表され、非併用群では3年OSはNSAA群70％、エンザルタミド群83％（HR：0.53［95％CI：0.37～0.75］）であったのに対し、併用群では75％と74％（HR：0.90［95％CI：0.62～1.31］）であり、エンザルタミドの上乗せ効果は不明瞭であった。有害事象は、ドセタキセル併用なしでは倦怠感Grade2が3％から10％に増加する程度で、エンザルタミドの既報と大差はなかったが、ドセタキセルと併用した場合は知覚神経障害と爪の変化、流涙、倦怠感が増加した。この試験は、発表と同時にNew England Journal of Medicine誌にもオンライン出版された。mHSPCの標準治療は、転移量の多いHigh volume症例では早期ドセタキセルとアビラテロン＋プレドニゾロン療法のいずれかであったが、本試験により転移量の少ないLow volume症例も含めたmHSPCの新たな治療オプションが選択可能となった。# 5006　転移性ホルモン感受性前立腺がんに対するアパルタミドの無増悪生存期間延長効果Chi KN, et al. J Clin Oncol 37, 2019アパルタミドはアンドロゲン受容体拮抗薬として遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）の標準治療として、日本でも2019年3月に承認となった新規ホルモン製剤である。ASCO2019では、mHSPCにおいてプラセボと比較した二重盲検国際第III相試験であるTITAN試験の結果がOral abstract sessionで報告された。mHSPCの症例のうち、アンドロゲン抑制療法＋プラセボ群は527例、アンドロゲン抑制療法＋アパルタミド群は525例であり、High volume症例は両群とも60％程度含まれていた。プライマリエンドポイントは、rPFS（α=0.005）とOS（α=0.045）の2つ設定しており、今回はrPFSの最終解析とOSの中間解析であった。2年rPFS割合はプラセボ群48％、アパルタミド群68％であり、HR：0.48（95％CI：0.39～0.60、p＜0.0001）と有意にアパルタミド群で良好な結果となった。OSの中間解析ではα＜0.009で有効性ありと判断される解析計画であり、観察期間中央値約22ヵ月の現時点において、2年OS割合はプラセボ群74％、アパルタミド群82％、HR：0.67（95％CI：0.51～0.89、p＝0.0053）であった。独立データモニタリング委員会は、盲検下での試験継続は倫理性に問題が生じると判断し、盲検解除とプラセボ群にクロスオーバーでのアパルタミド投与を推奨した。rPFSやOSのサブグループ解析から、本試験前のドセタキセルの有無や腫瘍量によらず、アパルタミド群に良好な結果であった。有害事象は、All gradeで皮疹8.5％ vs.27％、甲状腺機能低下症1.1％ vs.6.5％など、アパルタミド群で多い傾向はあったが、痙攣は0.4％ vs.0.6％と両群で差はなく、健康関連QOLも2群の差は認められなかった。ENZAMET試験とTITAN試験は、ほぼ同じmHSPCを対象として新規アンドロゲン受容体拮抗薬の有効性が再現性をもって証明されたが、薬剤の使い分けを要する臨床像は明らかではない。# 4504　尿路上皮がん化学療法後のペムブロリズマブ維持療法の可能性Galsky MD, et al. J Clin Oncol 37, 2019尿路上皮がんに対するペムブロリズマブ療法は、KEYNOTE-045試験の結果を受けてがん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮がんに対し、日本でも2017年12月に承認された。1次治療のプラチナ併用療法は、シスプラチンの蓄積毒性の懸念から8サイクル程度までで終了することが一般的である。非小細胞肺がんでは、プラチナ併用療法後にペメトレキセドやエルロチニブを用いたswitch maintenance（1次治療で用いた薬剤から変更して維持療法を行うこと）の有効性が第Ⅲ相試験で示されており、今回の報告はその可能性を尿路上皮がんで評価したランダム化第II相試験である。転移性の尿路上皮がんを初回治療としてプラチナ併用療法を8コース以下で行い、病勢安定以上の効果を得ている症例を対象に、プラセボ群とペムブロリズマブ群にランダム化し、以後の治療を行った。プライマリエンドポイントはPFSであり、中央値は3.2ヵ月 vs.5.4ヵ月（HR：0.64［95％CI：0.41～0.98］、p＝0.038）と有意に腫瘍進行を遅らせた。何らかの重篤な有害事象が生じた症例は、プラセボ群35％、ペムブロリズマブ群53％であり、有害事象の増加は否めないが、生存期間の延長が可能となるかどうか、第III相試験での検証が待たれる有望な結果であった。# Poster Discussion　肉腫様腎がんの新たな治療戦略Brugarolas J. Poster Discussion 3rd June, 2019肉腫様腎がんは2～11％の割合でさまざまな組織型に混在し、淡明細胞がんと比較すると予後不良であり、既存の血管新生阻害薬の効果も限定的である。ASCO2019では、大規模第III相試験の追加解析が3報報告され、ポスターディスカッションが企画された。IMmotion151試験からアテゾリスマブ＋ベバシズマブ療法（#4512）、CheckMate214試験からニボルマブ＋イピリムマブ療法（#4513）、ハーバード大学の後方視解析（#4514）、KEYNOTE-426試験からペムブロリズマブ＋アキシチニブ療法（#4500）の治療成績をレビューした。これらの比較第III相試験はいずれもスニチニブを対照群としており、PFSはIMmotion151試験では中央値8.3ヵ月 vs.5.3ヵ月（HR：0.52［95％CI：0.34～0.79］）、CheckMate214試験では8.4ヵ月 vs.4.9ヵ月（HR：0.61［95％CI：0.38～0.97］）、KEYNOTE-426試験では1年PFS割合で57％ vs.26％（HR：0.54［95％CI：0.29～1.00］）と報告された。OS中央値は、IMmotion151試験では21.7ヵ月 vs.15.4ヵ月（HR：0.64［95％CI：0.41～1.01］）、CheckMate 214試験では31.2ヵ月 vs.13.6ヵ月（HR：0.55［95％CI：0.33～0.90］）、KEYNOTE-426試験では未報告である。ハーバード大学からの後方視コホートでは、肉腫様腎がんで免疫チェックポイント阻害薬を使用した症例と使用しなかった症例のOSは、中央値24.5ヵ月 vs.10.3ヵ月（adjusted 0.43［95％CI：0.30～0.63］、p＜0.0001）と報告されていた。奏効割合は、IMmotion151試験では全組織型で41％であったのに対し肉腫様腎がんでは59％、CheckMate 214試験では53％と75％、KEYNOTE-426試験では65％と72％と報告され、肉腫様腎がんでの免疫チェックポイント阻害薬併用療法の効果は全体集団よりインパクトが大きい可能性が示唆された。肉腫様腎がんではProgrammed death-ligand 1（PD-L1）の発現割合が高いことや、遺伝子ではSETD2やTP53、NF2、BAP1などの変異が多く、またTumor Mutation Burdenや遺伝子不安定性が高いことが過去に報告されており、これらの免疫チェックポイント阻害薬の効果が高まる要因となっていると考えられる。Brugarolas氏は未解決の問題として、肉腫様腎がんの最適な治療レジメンがどれか、肉腫様腎がんのみの前向き試験が必要かどうか、肉腫成分の比率は治療経過に影響を与えるか、免疫療法に効果を示すメカニズムに関してなど、さまざまな課題があるものの、肉腫様腎がんは免疫チェックポイント阻害薬のよい適応となるだろう、と結んだ。

　AstraZenecaは、2019年6月27日、進展型小細胞肺がん（SCLC）の1次治療を対象としたデュルバルマブの第III相CASPIAN試験で、主要評価項目である全生存率（OS）を達成したと発表。　CASPIAN試験は、進展型SCLC患者の1次治療における無作為化オープンラベル多施設共同国際第III相試験。この試験では、化学療法単独とデュルバルマブ＋化学療法（エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン）およびデュルバルマブ＋トレメリムマブ＋化学療法（上記と同様）とを比較しており、米国、欧州、南米、アジア、中東を含む22ヵ国、200以上の施設で実施されている。　独立データモニタリング委員会による中間分析では、デュルバルマブ＋化学療法（エトポシド＋シスプラチン）群は、化学療法単独に比べ主要評価項目であるOSを統計学的に有意に改善した。デュルバルマブ併用療法の安全性と耐容性は、これらの既知の安全性プロファイルと一致していた。　AstraZenecaは、今後の医学会での発表のために、今回のデータを提出するとしている。

　転移のある頭頸部がんでは従来から治療薬の選択肢が少ないことで知られ、免疫チェックポイント阻害薬の登場により全生存期間(OS)の延長効果が認められるようになったことが注目されている。　これまで頭頸部がん1次治療としてのペムブロリズマブ＋化学療法はセツキシマブ＋化学療法に比べて、PD-L1発現陽性およびすべての集団でOSを改善することがオープンラベル無作為化比較第III相臨床試験「KEYNOTE-048」の最終解析からわかった。同試験についてオーストラリアのPeter MacCallum Cancer Centreの Danny Rischin氏らが米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。頭頸部扁平上皮がんでの新たな標準治療であることを支持　同試験の対象は、未治療の再発または転移のある頭頸部（中咽頭、口腔、喉頭）扁平上皮がん患者882例。登録患者はペムブロリズマブ3週ごと最大35サイクルに300例、ペムブロリズマブ＋化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン＋5-FU）3週ごと6サイクル後にペムブロリズマブ3週ごと（最大35サイクル）に281例、EXTREME試験と同じセツキシマブ＋化学療法（前述に同じ）3週ごと6サイクル後にセツキシマブ毎週投与の301例に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はPD-L1陽性スコア（CPS）20以上、CPS１以上、頭頸部扁平上皮がん全患者でのOS、盲検下独立中央判定委員会が評価した無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目はCPS20以上、CPS1以上、全患者での6ヵ月PFS率、12ヵ月PFS率、奏効率、ベースラインからのQOLスコアの変化、安全性であった。　ペムブロリズマブ＋化学療法群とセツキシマブ＋化学療法の比較では、CPS20以上のOS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群14.7ヵ月、セツキシマブ＋化学療法群11.0ヵ月で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が有意なOS延長効果を示した（HR：0.60、95％CI：0.45～0.82、p＝0.0004）。CPS1以上のOS中央値はそれぞれ13.6ヵ月、10.4ヵ月で、ペムブロリズマブ＋化学療法群の有意なOS延長効果が認められた（HR：0.65、95％CI：0.53～0.80、p＜0.0001）。全患者でのOSの比較ではHR0.72（0.60～0.87）、OS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群が13.0ヵ月、セツキシマブ＋化学療法群が10.7ヵ月で有意な延長効果を示した。また、ペムブロリズマブ＋化学療法群のOSは全サブグループで優れていた。　PFS中央値は、CPS20以上でペムブロリズマブ＋化学療法群が5.8ヵ月、セツキシマブ＋化学療法群が5.2ヵ月でHR0.73（0.55～0.97、p＝0.0162）、CPS1以上では両群とも5.0ヵ月、HR0.82（0.67～1.00）で、いずれも有意差は認められなかった。奏効率はCPS20以上で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が42.9％、セツキシマブ＋化学療法群が38.2％、CPS1以上ではそれぞれ36.4％、35.7％だった。なお奏効期間中央値はCPS20以上でそれぞれ7.1ヵ月、4.2ヵ月、CPS1以上でそれぞれ6.7ヵ月、4.3ヵ月だった。　一方、ペムブロリズマブ単独群とセツキシマブ＋化学療法群との比較では、頭頸部扁平上皮がん全患者のOS中央値はそれぞれ11.5ヵ月、10.7ヵ月でHR0.83（0.70～0.99、p＝0.0199）。CPS20以上でのOS中央値はペムブロリズマブ単独群が14.8ヵ月、セツキシマブ＋化学療法群が10.7ヵ月、HR0.58（0.44～0.78）、CPS1以上でのOS中央値はそれぞれ12.3ヵ月、10.3ヵ月、HR0.74（0.61～0.90）。　PFS中央値はそれぞれ2.3ヵ月、5.2ヵ月でHR1.34（1.13～1.59）。奏効率はペムブロリズマブ単独群が16.9％、セツキシマブ＋化学療法群が36.0％だった。　全有害事象発現率はペムブロリズマブ単独群が96.7％、ペムブロリズマブ＋化学療法群が98.2％、セツキシマブ＋化学療法群が99.7％。グレード3以上の有害事象は、それぞれ54.7％、85.1％、83.3％だった。　この結果について、Rischin氏はペムブロリズマブ＋化学療法は「セツキシマブ＋化学療法に比べ、CPS20以上、CPS1以上、さらに全患者でOSを改善し、同等の安全性プロファイルを示した」と述べるとともに、「ペムブロリズマブ単剤はCPS20以上、CPS1以上の患者でのOSは優れており、全患者では非劣性であった。また安全性は良好であった」と評した。そのうえで「このデータはペムブロリズマブ＋化学療法、ペムブロリズマブ単独療法は再発および転移のある頭頸部扁平上皮がんでの1次治療の新たな標準治療であることを支持している」と結論付けた。

レポーター紹介2019年のASCO、とくに肺がん領域は、このところ続いた免疫チェックポイント阻害薬による新境地の開拓の連続とは異なり、比較的おとなしいエビデンスの報告が主体であった。その中でも、RELAY試験の中川先生、JIPANG試験の劔持先生、COMPASS試験の瀬戸先生、そして大規模な外科切除データに基づく発表が注目された津谷先生といった日本人演者のOral presentationが多数報告され、活況を呈した。今回はその中から、とくに注目すべき演題について概観したい。RELAY試験EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの患者を対象に、試験治療としてのエルロチニブとラムシルマブの併用療法を標準治療としてのエルロチニブと比較したRELAY試験の結果が報告された。本試験には、Exon19欠失変異、Exon21 L858R変異があり、PS 0-1、血管新生阻害薬の一般的な適格規準を満たし、脳転移のない患者が合計449例登録された。主要評価項目はPFS、副次評価項目は安全性、OS、奏効割合などが設定されている。本試験はこれまでのEGFR-TKIと血管新生阻害薬の試験に比べ多数の症例が登録されており、また、アジア例が77％、そのうち日本人が多数を占めるという点も特徴的である。主要評価項目であるPFS中央値は、試験治療群で19.4ヵ月、標準治療群で12.4ヵ月、ハザード比は0.591（95％信頼区間0.461～0.760）であり、有意にエルロチニブ＋ラムシルマブ併用群が良好な成績であった。探索的に実施されたPFS2の解析でも、ハザード比0.690（95%信頼区間0490～0.972）であった。安全性に関しては、Grade 3以上の有害事象が試験治療群で72%、標準治療群で54%報告されており、両者の違いは多くは高血圧であり、皮膚障害などの有害事象はCTCAE Gradeでは大きな違いを認めなかった。脳転移のない患者集団であることは考慮する必要があるものの、PFSの中央値でオシメルチニブのFLAURA試験と同等の結果が得られたことは、今後明らかになる全生存期間の解析に期待が持たれる結果であった。ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの患者を対象に、試験治療としてゲフィチニブとカルボプラチン＋ペメトレキセド療法を併用する治療と、標準治療としてのゲフィチニブを比較するPhase III試験の結果が、インドから報告された。本試験には、Exon 19欠失変異、Exon 21 L858R変異があり、PS 0～2の患者が350例登録された。主要評価項目はPFS、副次評価項目はOS、安全性、奏効割合などであった。本試験に登録された患者の年齢中央値は50代半ばであり、PSに関しては2の患者が21～22%登録されており、わが国で実施されたNEJ009試験とは患者集団が異なる可能性が高い試験である。PFS中央値は試験治療群で16ヵ月、標準治療群で8ヵ月であり、ハザード比0.51（95%信頼区間0.39～0.66）と、良好な成績であった。OSについては試験治療群の中央値は到達しておらず、ハザード比は0.45（95%信頼区間0.31～0.65）であり、副次評価項目ながら併用療法群が良好な結果であった。NEJ009試験で話題となったゲフィチニブ、カルボプラチン＋ペメトレキセド療法がPDとなった後のPSや腫瘍量などについての情報は開示されなかったものの、同様にOSを延長する結果が得られたことは評価に値する。ただ、FLAURA試験の結果でオシメルチニブが初回治療で注目されており、オシメルチニブを基本として今回と同様のデザインでどのような結果が得られるか、注目がさらに集まっている。JCOG1210/WJOG7813L試験75歳以上の高齢者を対象として、試験治療としてのカルボプラチン＋ペメトレキセド療法と標準治療ドセタキセルと比較したPhase III試験である、JCOG1210/WJOG7813L試験の結果も報告されている。本試験には未治療、PS 0～1の75歳以上の非扁平上皮非小細胞肺がん患者433例が登録され、試験治療としてカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法とその後の維持療法が、標準治療としてドセタキセル単剤療法が実施された。主要評価項目はOSの非劣性であり、非劣性マージンはハザード比で1.154に設定された。登録された患者の年齢中央値は78歳、試験治療群では最高87歳、標準治療群では最高88歳の高齢患者が登録されている。OSは中央値で試験治療群が18.7ヵ月、標準治療群が15.5ヵ月、ハザード比は0.850（95%信頼区間は0.684～1.056）であり、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法のドセタキセルに対する非劣性が証明された。安全性については、試験治療群で貧血が多い傾向にあり、標準治療群で白血球減少、好中球減少が多い傾向を認め、治療関連死はそれぞれ2例ずつ報告されている。FACT-LCを用いたQOL評価では、試験治療群が良いことが示されている。非劣性が証明され、かつ有害事象やQOLでも試験治療群が想定されたとおり良好な結果であったことを受け、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法とそれに続くペメトレキセド維持療法が、75歳以上の高齢者における標準治療と考えて問題ない結果であった。サブセット、フォローアップ今回、肺がん領域では、主たる結果が発表済みの試験においても盛んにサブセット解析、フォローアップ解析の結果が報告された。IMpower150試験は、進行期非小細胞肺がんにおいて、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブにアテゾリズマブを上乗せすることの優越性を示したPhase III試験である。本試験ではこれまでのベバシズマブを用いた試験の結果を受け、肝転移の有無が層別化因子に加えられていた。今回報告された肝転移の有無で分けられたサブセット解析では、肝転移を有する症例で、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ療法に対し、アテゾリズマブを加えることで、PFS、OSのハザード比がそれぞれ0.41（95%信頼区間0.26～0.62）、0.52（95%信頼区間0.33～0.82）と、いずれも明らかに改善していることが認められた。AACRでは、KEYNOTE189試験において、層別化因子には含まれていなかったものの肝転移の有無でのサブセット解析結果が報告されており、同様に肝転移症例でも有効であることが示されている。肝転移症例が予後不良であることはすでに報告されており、この患者集団においてもプラチナ併用療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の意義を示すエビデンスが積み重ねられている。一方、フォローアップデータとしては、KEYNOTE189試験のアップデート、PACIFIC試験のアップデート等が報告され、いずれも良好な傾向が維持されていることが示されている。なかでも注目を集めたのはLate breakingで報告されたKEYNOTE001試験の5年生存のデータである。KEYNOTE001試験は、ペムブロリズマブのPhase I試験であり、この中から同薬の安全性や至適投与量のデータだけでなく、PD-L1のTPSカットオフについての知見も得られている。今回報告された5年生存のデータでは、未治療患者、治療歴のある患者それぞれについて、PD-L1発現別のサブセットを含め長期生存のデータが評価された。5年生存割合は、未治療患者では23.2%、治療歴あるセカンドライン以降の患者では15.5%であった。すでにニボルマブの長期生存のデータが報告されており、既治療の患者集団での成績は大きく異ならない印象であった。一方、未治療の患者における23.2％の5年生存割合はこれまで報告されていなかった情報であり、初回治療から免疫チェックポイント阻害薬を使用する場合の5年生存割合の新たな指標として受け止められる結果であった。PD-L1 TPS別の解析結果でも、PD-L1 50%以上の集団では、未治療、既治療問わず、5年生存割合が25％を超えるという驚くべき結果であった。ただし、Phase I試験のデータであるなど、対象となった患者集団は日常臨床の患者集団とは異なる、具体的にはより状態が良い可能性もあり、この結果が一般臨床でも再現されるかは、今後の追加情報を待つ必要がある。周術期治療NEOSTAR：術前のニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有効性と安全性を評価するPhase II試験である。本試験には、切除可能Stage I～IIIA（Single N2）症例44例が登録され、ニボルマブ単剤療法とニボルマブ＋イピリムマブ併用療法にランダム化された。主要評価項目はMajor Pathologic Response（＜10% viable tumor）とされた。両群併せて手術検体が得られた41例中10例（29％）、ニボルマブ単剤では20％、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法では43％でMPRが達成されていた。有害事象に関しては、ニボルマブ群1例でbronchopleural fistulaとそれに伴う肺臓炎による死亡例が報告されており、それ以外にも、肺臓炎、低酸素血症、低マグネシウム血症、下痢などがGrade 3の有害事象として報告されている。免疫チェックポイント阻害薬による術前導入療法については、本試験以外にも複数実施されており、注目が高まっている。評価手法として用いられたMPRについて、従来からあるpCRを含めた病理学的効果判定の意義や、長期生存のデータとの関連性等について今後さらなる解析が必要と考えられる。JIPANG：Stage II～IIIAの非扁平上皮非小細胞肺がんの術後化学療法として、試験治療としてシスプラチン＋ペメトレキセド併用療法を、標準治療であるシスプラチン＋ビノレルビン併用療法と比較したPhase III試験である。本試験には、完全切除後のpStage II-IIIAの非扁平上皮非小細胞肺がん患者804例が登録され、性別、年齢、pStage、EGFR遺伝子変異の有無、施設を層別化因子としてランダム化された。主要評価項目は無再発生存期間、副次評価項目はOS、安全性等とされ、優越性試験のデザインで実施された。無再発生存期間の中央値は、試験治療群で38.9ヵ月、標準治療群で37.3ヵ月、ハザード比は0.98（95％信頼区間0.81～1.20）であり、試験治療の優越性は証明されなかった。安全性に関しては、Grade 3以上の有害事象の発生頻度は、試験治療群で47.4％、標準治療群で89.4％であり、試験治療群がより良好な結果であった。確かに優越性は証明されなかったものの、有効性は大まかには同等といえ、かつ安全性においてもシスプラチン＋ペメトレキセドが良好な傾向を示したことが、会場でも話題になっていた。分子標的薬今回のASCOではMET阻害薬のデータが複数報告された。capmatinibとtepotinibは従来からMET exon14 skipping変異に対する有効性が報告されており、今回もそのフォローアップならびに追加データが示された。capmatinibに関しては、MET amplificationに対しても開発が進められている。MET阻害薬の発表と同時に、クリゾチニブを中心としたMETに対するTKIの耐性機序についても小数例ながら報告が行われており、EGFR等と並んで耐性機序の克服についても将来的には課題となってくることが示唆された。EGFRについては、通常のEGFR-TKIでは効果が限定されるExon 20 insに対する治療薬である、TAK788のPhase I試験の有効性と安全性が報告された。一方、EGFR等Driver oncogeneに対する治療の耐性因子としてMETに対する治療開発も盛んであり、今回ADCであるTeliso-V、EGFRとc-METのbispecific抗体であるJNJ-61186372についても発表があった。EGFR遺伝子変異陽性患者におけるADCであるTeliso-Vとエルロチニブの併用療法、EGFRとc-METを標的とする抗体療法によって、EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける新たな治療戦略が開拓されることが期待されている。最初に記載したとおり、今回のASCO肺がん領域では、いくつかの重要なPhase III試験の結果発表とともに、免疫チェックポイント阻害薬による術前治療、新たな分子標的薬等、近い将来の標準治療の変革を示唆する情報が多数報告された。今後の各学会、来年のASCOに期待したい。

　StageIIIまたはIVAの子宮内膜がん患者において、化学療法と放射線療法の併用は化学療法単独と比較し、無再発生存期間を延長しないことが示された。米国・ノースウェスタン大学のDaniela Matei氏らが、第III相多施設共同無作為化試験「Gynecologic Oncology Group 258：GOG 258試験」の結果を報告した。StageIII/IVAの子宮内膜がんは全身または局所再発の重大なリスクがあり、これまで化学療法と放射線療法の併用について検証されてきたが、化学療法単独と比較した有効性については確認されていなかった。NEJM誌2019年6月13日号掲載の報告。813例を対象に試験、無再発生存期間を比較　研究グループは、FIGO StageIII/IVAの子宮内膜がん、またはStageI/IIの明細胞がんまたは漿液性子宮内膜がんで腹膜洗浄細胞診陽性の患者を、6ヵ月間の化学放射線療法群（シスプラチン＋放射線療法→カルボプラチン＋パクリタキセル）と、6サイクルの化学療法単独群（カルボプラチン＋パクリタキセル）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は無再発生存期間。副次評価項目は全生存期間、安全性および生活の質（QOL）などとした。intention-to-treat集団にて、層別log-rank検定および線形混合モデルを用いて解析した。化学放射線療法と化学療法単独で無再発生存率に有意差なし　2009年6月29日～2014年7月28日に813例が登録され、適格基準を満たした736例（化学放射線療法群370例、化学療法単独群366例）が解析対象となった。このうち707例が無作為に割り付けられた介入を受けた（それぞれ346例および361例）。追跡期間中央値は47ヵ月であった。　60ヵ月時点における無再発生存率（Kaplan-Meier推定値）は、化学放射線療法群59％（95％信頼区間[CI]：53～65）、化学療法単独群58％（95％CI：53～64）であった（ハザード比[HR]：0.90、90％CI：0.74～1.10）。　化学放射線療法群は化学療法単独群と比較し、5年の膣再発率（2％ vs.7％、HR：0.36、95％CI：0.16～0.82）および5年の骨盤・大動脈周囲リンパ節再発率（11％ vs.20％、HR：0.43、95％CI：0.28～0.66）が低かった。しかし、遠隔再発率は化学放射線療法群が高率であった（27％ vs.21％、HR：1.36、95％CI：1.00～1.86）。　Grade3以上の有害事象は、化学放射線療法群で202例（58％）、化学療法単独群で227例（63％）に認められた。

　未治療の転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）での1次治療としてのペムブロリズマブとプラチナベースの化学療法の併用は、化学療法のみと比べ、PD-L1発現レベルにかかわらず、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、2次治療までの無増悪生存期間（PFS2）を約2倍に有意に改善することがプラセボ対照無作為化二重盲検第III相試験KEYNOTE-189の解析結果から明らかになった。米Karmanos Cancer InstituteのShirish M. Gadgee氏らが米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。　同試験の対象は、再発・転移のある無治療のStageIV非扁平上皮NSCLC患者616例。登録患者は、ペムブロリズマブ（200mg 3週ごと最大35サイクル）＋化学療法（カルボプラチンAUC5またはシスプラチン75mg/m2+ペメトレキセド500mg/m2の3週ごと4サイクル後、ペメトレキセド500mg/m2 3週ごと）群410例とプラセボ＋化学療法（ペムブロリズマブ併用群と同一用法用量）群206例に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOS、PFS、副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、奏効期間、安全性、予備的評価項目としてPFS2であった。今回はデータカットオフ日2018年9月21日、試験の追跡期間中央値が23.1ヵ月（生存者の追跡期間中央値は18.7ヵ月）の発表。　OS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群22.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群10.7ヵ月であった（HR：0.56、95％CI：0.45～0.70）。PFS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群9.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群4.9ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.40～0.58）。　ORRはペムブロリズマブ＋化学療法群48.0％、プラセボ＋化学療法群19.4％であった。PFS2中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群17.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群9.0ヵ月であった（HR：0.49、95％CI：0.40～0.59）。　TPS別のOS中央値のHRはTPS50以上が0.59、TPS1～49が0.62、TPS1未満が0.52、PFS中央値のHRはTPS50以上が0.36、TPS1～49が0.51、TPS 1未満が0.64、PFS２はTPS1未満が0.52、PFS中央値のHRはTPS50以上が0.47、TPS1～49が0.59、TPS 1未満が0.46であった。TPS別のORRは、TPS50以上でペムブロリズマブ＋化学療法群62.1％、プラセボ＋化学療法群24.3％、TPS1～49でそれぞれ49.2％、20.7％、TPS1未満ではそれぞれ32.3％、14.3％だった。　全有害事象発現率はペムブロリズマブ＋化学療法群99.8％、プラセボ＋化学療法群99.0％。免疫関連有害事象およびインジェクションリアクションの発現率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群26.4％、プラセボ＋化学療法群12.9％であった。　Gadgee氏はこの結果について「ペムブロリズマブ＋化学療法はPD-L1の発現有無にかかわらず、転移を有する非扁平上皮NSCLCのアウトカムを最大化させる1次治療の一つと位置付けるべき」との見解を強調した。

　国内の進行・再発胃がんでの免疫チェックポイント阻害薬の使用は、化学療法無効後のニボルマブ、同じく化学療法無効後の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）例に対するペムブロリズマブがそれぞれ単剤療法で承認されている。ただ、現時点ではこうした進行・再発胃がんでの1次治療で承認されている免疫チェックポイント阻害薬は存在しない。KEYNOTE-062、胃がんのペムブロリズマブ1次治療の有効性を評価　そうした中、進行胃・胃食道接合部腺がんに対する1次治療での抗PD-1抗体ペムブロリズマブの有効性を評価した第III相試験「KEYNOTE-062」の結果から、PD-L1陽性（CPS1以上）の患者で、ペムブロリズマブ単独療法は標準治療の化学療法に対して、全生存期間（OS）で非劣性、CPS10以上では臨床的に意義のある改善を示すことがわかった。また、ペムブロリズマブと化学療法の併用は、化学療法単独に対してOSで優越性を示せなかった。スペインVall d’Hebron University Hospital and Institute of OncologyのJosep Taberneroがシカゴで開催された米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で報告した。　同試験の対象はPS0～1でHER2/neuタンパク陰性、PD-L1陽性（CPS1以上）の局所進行で手術不能あるいは転移のある胃がん・胃食道接合部腺がん患者763例。登録患者はペムブロリズマブ単独群256例、ペムブロリズマブ＋化学療法（シスプラチン＋5FUあるいはカペシタビン）群257例、プラセボ＋化学療法群250例に無作為に割り付けられた。いずれの群も毒性による忍容性の限界、病勢進行、患者本人および医師による中断決定まで投与が実施された。　主要評価項目はOS、無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、安全性。　ペムブロリズマブ単独群とプラセボ＋化学療法群との比較では、CPS1以上でのOS中央値はペムブロリズマブ単独群10.6ヵ月、プラセボ＋化学療法群11.1ヵ月で、ペムブロリズマブ単独療法は化学療法単独に対して非劣性だった（HR：0.91、95％CI：0.69～1.18）。一方でCPS10以上では、OS中央値がそれぞれ17.4ヵ月、10.8ヵ月で有意なOS改善が認められた（HR：0.69、95％CI：0.49～0.97）。ただ、PFSについてはCPS1以上でのPFS中央値はペムブロリズマブ単独群が2.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群が6.4ヵ月（HR：1.66、95％CI：1.37～2.01）、CPS10以上でそれぞれ2.9ヵ月、6.1ヵ月（HR：1.10、95％CI：0.79～1.51）で化学療法に対するペムブロリズマブの優越性は示せなかった。ORRはCPS1以上でそれぞれ14.8％、37.2％、CPS10以上で25.0％、37.8％だった。胃がんの1次治療におけるペムブロリズマブは化学療法と同等のベネフィット　ペムブロリズマブ＋化学療法群とプラセボ＋化学療法群の比較では、CPS1以上でのOS中央値はペムブロリズマブ+化学療法群が12.5ヵ月、プラセボ＋化学療法群が11.1ヵ月（HR：0.85、95％CI：0.70～1.03、p＝0.046）、CPS10以上ではそれぞれ12.3ヵ月、10.8ヵ月（HR：0.85、95％CI：0.62～1.17、p＝0.158）で、いずれも化学療法単独に対するペムブロリズマブ＋化学療法の優越性は示せなかった。PFS中央値はCPS1以上でペムブロリズマブ＋化学療法群6.9ヵ月、プラセボ＋化学療法群6.4ヵ月（HR：0.84、95％CI：0.70～1.02、p＝0.039）、CPS10以上でそれぞれ5.7ヵ月、6.1ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.53～1.00）。ペムブロリズマブ＋化学療法群のORRはそれぞれCPS1以上で48.6％、CPS10以上で52.5％であった。　全有害事象発現頻度はペムブロリズマブ単独群が54%、ペムブロリズマブ＋化学療法群が94％、プラセボ＋化学療法群が92％、Grade3以上の有害事象発現頻度はそれぞれ16％、71％、68％となり、ペムブロリズマブ単独では良好な安全性で、ペムブロリズマブ＋化学療法と化学療法のみでは同等だった。なお、いずれの群でもこれまで知られていない副作用の発現は認められなかった。　Tabernero氏は「CPS1以上のPD-L1陽性進行胃がん・胃食道接合部がんの1次治療ではペムブロリズマブは化学療法と同等、CPS10以上ではより良好なOSベネフィットがあり、忍容性ではペムブロリズマブが良好」と最終結論を述べた。

　非小細胞肺がん（NCSLC）の術後アジュバントのプラチナベース化学療法においては、どの組み合わせが最も効果的かは明らかではない。静岡県立静岡がんセンターの釼持 広知氏らは、完全切除非扁平上皮NSCLCの術後補助療法において、ペメトレキセド＋シスプラチン（CDDP）とビノレルビン（VNR）＋CDDPを比較する無作為化第III相JIPANG Studyを実施。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）のOral Sessionにおいて、その結果を発表した。・対象：StageII～IIIAの完全切除非扁平上皮NSCLC患者・試験薬：ペメトレキセド＋CDDP　3週ごと4サイクルまで・対照群：VNR＋CDDP　3週ごと4サイクルまで・評価項目：［主要評価項目］無再発生存期間（RFS）、目標HRは0.775［副次評価項目］全生存期間（OS）、治療完遂率、毒性ペメトレキセド＋CDDPによる非扁平上皮NSCLCの術後補助療法について検討した主な結果は以下のとおり。・2012年3月～2016年8月に812例が登録され、804例がVNR＋CDDP群（402例）とペメトレキセド＋CDDP群（402例）に無作為に割り付けられた。・RFS中央値はVNR＋CDDPが37.3ヵ月、ペメトレキセド＋CDDP群が38.9ヵ月。36ヵ月RFSはVNR群50.2％に対しペメトレキセド+CDDP群51.1％で、生存曲線はほぼ同様であった（HR：0.98、95％CI：0.81～1.20、片側p＝0.474）。HRは目標に届かず、ペメトレキセド＋CDDP群は主要評価項目を達成しなかった。・EGFR遺伝子変異有無別のRFSをみると、EGFR野生型ではVNR＋CDDP群39.9ヵ月に対しペメトレキセド＋CDDP群65.2ヵ月と、統計学的に有意ではないがペメトレキセド+CDDP群で良好な傾向であった（HR：087）、一方、EGFR変異型ではVNR＋CDDP群30.4ヵ月に対しペメトレキセド+CDDP群24.1ヵ月と、統計学的に有意ではないがVNR＋CDDP群が良好な傾向であった（HR：1.38）。・OSは未達であるが、24ヵ月OSはVNR＋CDDP群91.8％、ペメトレキセド+CDDP群92.5％、36ヵ月OSはVNR＋CDDP群83.5％、ペメトレキセド＋CDDP群87.2％であった。・治療完遂率（4サイクル）はVNR＋CDDP群72.7％、ペメトレキセド＋CDDP群87.9％と、ペメトレキセド＋CDDP群で有意に良好であった（p＜0.001）。・Grade3以上の血液学的毒性発現はVNR＋CDDP群89.4％に対し、ペメトレキセド＋CDDP群47.4％と、ペメトレキセド＋CDDP群で少なかった。　結語として、ペメトレキセド＋CDDP群の優越性は証明されなかったが、その効果はVNR＋CDDPと同程度であり、安全性プロファイルも良好なことから、今後ペメトレキセド＋CDDPが非扁平上皮NSCLCの術後補助療法の選択肢になり得ることを示唆するとしている。発表者静岡県立静岡がんセンター釼持氏との1問1答この試験を行った背景は？　ペメトレキセド+CDDPは進行肺がんでは実績のあるレジメンですが、ペメトレキセドは日本においては術後補助療法としての適応はありません。一方、CDDP＋VNRは術後補助療法のスタンダードですが、副作用への配慮が必要です。経験も多く、医師として使いやすいペメトレキセド+CDDPを術後補助療法の選択肢に加えられないかと考えました。非扁平上皮NSCLCのアジュバントでペメトレキセド＋CDDPを使うメリットは？　血液毒性が軽いということだと思います。結果はネガティブでしたが、今後は適応拡大の可能性について検討していこうと考えています。EGFR変異の有無で両レジメンの効果の違いが出ていますが、どのようにお考えですか？　まだ違いがあるとも言えない状態です。なぜ違いが出たのかバックグラウンドが明らかではありません。現在バイオマーカー研究が進行中であり、その結果が待たれます。※ペメトレキセドは当該術後補助療法として効能・効果の適応がなく、保険診療として適用されないのでご注意ください。

　転移のある尿路上皮がん（mUC）を対象にしたゲムシタビン＋シスプラチン併用療法にベバシズマブをオン/オフする無作為化プラセボ対照第III相試験（CALGB90601）の結果を、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、米国Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのJonathan E. Rosenberg氏が発表した。試験デザイン・対象：前治療歴なしまたは補助療法終了から12ヵ月を超えるmUC患者・試験群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋シスプラチン70mg/m2＋ベバシズマブ15mg/kg（GCB群）、3週間ごと最長6サイクル・対照群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋シスプラチン70mg/m2＋プラセボ（GCP群）、3週間ごと最長6サイクル・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、Grade3以上の有害事象発現率　主な結果は以下のとおり。・2009年7月～2014年2月の間に506例が登録され、GCB群252例、GCP群254例に割り付けられた。・追跡期間中央値は、46.2ヵ月。・OS中央値はGCB群14.5ヵ月、GCP群14.3ヵ月であった（HR：0.87、95%CI：0.72～1.06、p＝0.17）。 ・PFS中央値はGCB群7.7ヵ月、GCP群6.6ヵ月とGCB群で延長が見られた（HR：0.79、95%CI：0.66～0.95、p＝0.013）。・ORRはGCB群40.4%、GCP群33.0%と両群間に有意差はなかった（p＝0.12）。・Grade3以上の主な有害事象は、血小板減少（GCB群27.0%、GCP群18.1%）、高血圧（GCB群20.3%、GCP群4.7%）、蛋白尿（GCB群5.1%、GCP群0.9%）であった。

　進行胆道がんの生存期間改善に有望な治療法が示唆された。現在、進行胆道がんに対する標準治療はゲムシタビン＋シスプラチンであるが、無増悪生存期間（PFS）中央値は8.0ヵ月、全生存期間（OS）は11.7ヵ月である。米国・アリゾナ大学がんセンターのRachna T. Shroff氏らは、ゲムシタビン＋シスプラチンへのnab-パクリタキセルの上乗せ効果について検討し、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法により、ヒストリカルコントロール（ゲムシタビン＋シスプラチン）の報告と比較し、PFSおよびOSが改善したことを報告した。著者は「今回の結果は、第III相の無作為化臨床試験で検証されることになるだろう」とまとめている。JAMA Oncology誌オンライン版2019年4月18日号掲載の報告。　研究グループは、ゲムシタビン＋シスプラチンへのnab-パクリタキセル上乗せが進行胆道がん患者のPFSを改善するかどうかを評価する目的で、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターおよびアリゾナ州フェニックスのメイヨー・クリニックにて、単群非盲検第II相臨床試験を実施した。　2015年4月14日～2017年4月24日の期間に進行胆道がん患者62例が登録され、ゲムシタビン（1,000mg/m2）、シスプラチン（25mg/m2）およびnab-パクリタキセル（125mg/m2）を3週間間隔で1日目と8日目に投与された。最初に登録された32例に血液学的有害事象が認められたため、残りの患者では用量をそれぞれ800mg/m2、25mg/m2および100mg/m2とした。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における治験担当医師の評価によるPFSである。　主な結果は以下のとおり。・治療を開始した60例の患者背景は、平均年齢58.4歳、肝内胆管がんが38例（63％）、肝外胆管がんが9例（15％）、胆嚢がんが13例（22％）で、47例（78％）が転移を有する症例、13例（22％）が局所進行例であった。・追跡期間中央値12.2ヵ月において、PFS中央値は11.8ヵ月であった。・部分奏効率は45％、病勢コントロール率は84％、OS中央値は19.2ヵ月（95％CI：13.2～評価不能）であった。・安全性解析集団（57例）において、治療サイクル数中央値は6であり、26例（46％）では試験期間を通じて開始用量が維持された。・Grade3以上の有害事象の発現率は58％であった。9例（16％）が有害事象のために試験中止となった。最も発現率が高かったGrade3以上の有害事象は好中球減少症（19/57例、33％）であった。・事後解析の結果、開始用量、胆道がんの種類または疾患状態と有効性との間に有意な関連は認められなかった。また、忍容性は減量例で改善した。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部腺がんの治療において、ドセタキセルベースの3剤併用レジメンによる術前後の化学療法は標準レジメンと比較して、全生存期間（OS）を1年以上延長することが、ドイツ・UCT-University Cancer Center FrankfurtのSalah-Eddin Al-Batran氏らが行ったFLOT4-AIO試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年4月11日号に掲載された。術前後のエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）の有用性を示した大規模臨床試験（MAGIC試験）以降、いくつかのレジメンが検討されたが、いずれも不成功に終わっている。ドセタキセルベースの化学療法では、転移を有する胃・胃食道接合部腺がんにおける有効性が報告されている。FLOT4-AIOはFLOT群とECF/ECX群のレジメンに無作為割り付け　FLOT4-AIOは、ドイツの38施設で実施された第II/III相非盲検無作為化試験であり、今回は第III相の結果が報告された（German Cancer Aid［Deutsche Krebshilfe］などの助成による）。　対象は、組織学的に確定された臨床病期cT2以上またはリンパ節転移陽性（cN＋）、あるいはこれら双方で、遠隔転移がなく、切除可能な腫瘍を有する患者であった。　被験者は、次の2つのレジメンに無作為に割り付けられた。FLOT群：術前と術後に、2週を1サイクルとして4サイクルずつ、ドセタキセル（50mg/m2）＋オキサリプラチン（85mg/m2）＋ロイコボリン（200mg/m2）/フルオロウラシル（2,600mg/m2、24時間静注）を1日目に投与。ECF/ECX群（対照群）：術前と術後に、3週を1サイクルとして3サイクルずつ、エピルビシン（50mg/m2、1日目）＋シスプラチン（60mg/m2、1日目）＋フルオロウラシル（200mg/m2、持続静注、1～21日）またはカペシタビン（1,250mg/m2、経口投与、1～21日）を投与。ECF/ECX群のフルオロウラシルかカペシタビンかの選択は担当医が行った。　主要アウトカムはOS（優越性）とし、intention-to-treat解析を実施した。FLOT群はECF/ECX群よりOSが15ヵ月延長　2010年8月～2015年2月の期間に716例が登録され、FLOT群に356例（年齢中央値62歳、男性75％）、ECF/ECX群には360例（62歳、74％）が割り付けられた。フォローアップは2017年3月に終了した。　実際に術前化学療法を開始したのは、FLOT群352例（99％）、ECF/ECX群353例（98％）で、全サイクルを完了したのはそれぞれ320例（90％）、326例（91％）であった。また、術後化学療法を開始したのはFLOT群213例（60％）、ECF/ECX群186例（52％）で、全サイクル完了はそれぞれ162例（46％）、132例（37％）だった。　投与中止の理由は、病勢進行/無効/早期死亡がFLOT群46例（13％）、ECF/ECX群74例（21％）、患者の要望がそれぞれ59例（17％）、62例（17％）、毒性が35例（10％）、47例（13％）であった。　手術開始は、FLOT群345例（97％）、ECF/ECX群341例（95％）、腫瘍手術が行えたのは、それぞれ336例（94％）、314例（87％）であった。断端陰性（R0）切除の達成は、FLOT群が301例（85％）と、ECF/ECX群の279例（78％）に比べ有意に高かった（p＝0.0162）。　OS中央値は、FLOT群がECF/ECX群よりも有意に延長した（50ヵ月［95％信頼区間[CI]：38.33～未到達］vs.35ヵ月［27.35～46.26］、ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.63～0.94、p＝0.012）。2、3、5年全生存率は、FLOT群がそれぞれ68％、57％、45％、ECF/ECX群は59％、48％、36％であった。このFLOTの治療効果は、すべてのサブグループで一致して認められた。また、無病生存期間中央値もFLOT群で有意に優れた（30ヵ月 vs.18ヵ月、0.75、0.62～0.91、p＝0.0036）。　治療に関連する可能性のあるGrade3/4の有害事象のうち、FLOT群で多かったのは、感染症（18 vs.9％）、好中球減少（51 vs.39％）、下痢（10 vs.4％）、末梢神経障害（7 vs.2％）であり、ECF/ECX群で多かったのは、悪心（7 vs.16％）、嘔吐（2 vs.8％）、血栓塞栓イベント（3 vs.6％）、貧血（3 vs.6％）であった。また、治療関連の重篤な有害事象（手術のための入院期間中のものも含む）の発現状況は、両群で同等であった（FLOT群97例［27％］vs.ECF/ECX群96例［27％］）。毒性による入院は、それぞれ89例（25％）、94例（26％）に認められた。　著者は、「本試験の結果は、有効な治療選択肢の幅を広げるものである」としている。

　扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）のほとんどには上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor、以下EGFR）が発現しており、腫瘍形成に関与している。抗EGFR抗体necitumumabは、第III相SQUIRE試験でゲムシタビン・シスプラチンとの併用（GC＋N）で進行扁平上皮NSCLCの1次治療における全生存期間（OS）を改善した。しかし、この試験では日本人患者は含まれていない。わが国の同じ患者集団の1次治療におけるGC＋N療法を評価した多施設共同非盲検第Ib/II相試験の結果がLung Cancer誌2019年3月号に報告された。　第Ib相試験は第II相のゲムシタビンの推奨用量を決定する用量設定試験。第II相は、患者をGC＋Nまたはゲムシタビン＋シスプラチン（GC）に1：1で割り付けた無作為化比較試験。第II相パート・対象：未治療のStageIV扁平上皮NSCLC日本人患者・試験薬群：ゲムシタビン1,250mg/m2（day1、day8）＋シスプラチン75mg/m2（day1）、＋necitumumab 800mg（day8）、3週ごと。GCは最大4サイクル、necitumumabは進行または忍容できない毒性が発現するまで継続・対照薬群：ゲムシタビン1,250mg/m2（day1、day8）＋シスプラチン75mg/m2（day1）、＋necitumumab 800mg（day8）、3週ごと。最大4サイクル・評価項目：［主要評価項目］OS、［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、治療成功期間（TTF）など第II相パートの主な結果は以下のとおり。・181例の患者がGC＋N群91例またはGC群92例に無作為に割り付けられた。・OS中央値はGC＋N群14.9ヵ月、GC群10.8ヵ月とGC＋N群で有意に改善された（HR：0.66、95％CI：0.47～0.93、p＝0.0161）。・PFS中央値はGC＋N群4.2ヵ月、GC群4.0ヵ月と改善が観察された（HR：0.56、95％CI：0.41～0.78、p＝0.0004）。・ORRはGC＋N群51％、GC群21％とGC＋N群で良好であった（p＜0.0001）。・生存はEGFR陽性腫瘍の患者においても、GC群に比べGC＋N群で有意に延長した。・GC群に比べGC＋N群で発現率が5％以上高かったGrade3以上の治療関連有害事象項目は、好中球減少（42％ vs.35％）、熱性好中球減少症（12％ vs.3％）、食欲減退（11％ vs.4％）、ざ瘡様皮膚炎（6％ vs.0％）であった。■参考Clinicaltrials.govWatanabe S, et al.Lung Casncer.2019;129:55-62.

　MSD株式会社は、2018年12月21日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、非小細胞肺がんにおける以下の国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得した。・PD-L1発現にかかわらず切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）に対する初回治療としてペメトレキセド＋プラチナ製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）との併用療法としての適応拡大・PD-L1発現にかかわらず切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（扁平上皮癌）に対する初回治療としてカルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセルとの併用療法としての適応拡大・PD-L1陽性（TPS１≧1%）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対する初回治療としての単独療法としての適応拡大3パターンの試験でペムブロリズマブの有効性および安全性が示された　今回の適応拡大にあたっては、未治療の転移のある非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）患者を対象とした国際共同第III相KEYNOTE-189試験、未治療の転移のある非小細胞肺がん（扁平上皮がん）患者を対象とした国際共同第III相KEYNOTE-407試験、およびPD-L1陽性（TPS≧1%）の未治療の非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第III相臨床試験KEYNOTE-042試験のそれぞれにおいて、ペムブロリズマブの有効性および安全性が示された。　KEYNOTE-189試験では、PD−L1発現にかかわらず、未治療の転移を有する非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）患者616例において、ペムブロリズマブとペメトレキセド＋プラチナ製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）の併用療法が、標準化学療法であるペメトレキセド＋プラチナ製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）の併用療法と比較して、全生存期間（OS）を有意に改善した（HR＝0.49、95％CI：0.38～0.64、p＜0.00001）。ペムブロリズマブとペメトレキセド＋プラチナ製剤の化学療法併用群の91.9%に副作用が認められ、主な副作用（20%以上）は、悪心46.2%、貧血38.0%、疲労33.1%、好中球減少症24.9%および食欲減退20.7%であった。　KEYNOTE-407試験では、PD−L1発現にかかわらず、未治療の転移を有する非小細胞肺がん（扁平上皮がん）患者559例において、ペムブロリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセルとの併用療法が、プラセボとカルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセルの併用療法と比較して、OSを有意に改善した（HR=0.64、95% CI：0.49～0.85、p＝0.0008）。ペムブロリズマブと化学療法の併用群の95.3%に副作用が認められ、主な副作用（20%以上）は、脱毛症45.3%、貧血44.2%、好中球減少症34.9%、悪心30.6%、血小板減少症29.1%および下痢21.9%であった。　KEYNOTE-042試験では、PD-L1陽性（TPS≧1%）の未治療の非小細胞肺がん患者1,274例において、ペムブロリズマブ単独療法がプラチナ製剤併用化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）と比較してOSを有意に延長した（HR＝0.81、95％CI：0.71～0.93、p＝0.002）。ペムブロリズマブ群の62.7%に副作用が認められ、主な副作用（10%以上）は甲状腺機能低下症10.8%であった。　今回の適応拡大により、ペムブロリズマブは、PD-L1発現にかかわらず切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん患者に対する初回治療（PD-L1発現にかかわらず化学療法との併用療法。PD-L1陽性［TPS≧1%］の場合は単独療法も使用可能）に使用できる抗PD-1抗体となる。