不眠症が死亡率と関連する可能性を示唆するエビデンスが蓄積されつつある。しかし、これらの調査結果に一貫性は認められていない。中国・蘭州大学のLong Ge氏らは、不眠症と死亡率との関連を明らかにするため、メタ解析を実施した。Sleep Medicine Reviews誌2019年12月号の報告。　18歳以上の成人を対象に不眠症、不眠症状と死亡リスクとの関連を評価したプロスペクティブコホート研究を、MEDLINE、EMBASEよりシステマティックに検索した。ランダム効果メタ解析を用いてサマリーハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。また、エビデンスの質は、GRADEシステムを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・159万8,628例（男性の割合：55.3％、平均年齢：63.7歳）を含むコホート研究29件が抽出された。フォローアップ期間の中央値は、10.5年であった。・入眠困難、熟眠困難は、すべての原因による死亡リスクの増加と有意な関連が認められた。　●入眠困難　HR：1.13、95％CI：1.03～1.23、p＝0.009、信頼性：中程度　●熟眠困難　HR：1.23、95％CI：1.07～1.42、p＝0.003、信頼性：高度・また、心血管疾患による死亡リスクとの有意な関連も認められた。　●入眠困難　HR：1.20、95％CI：1.01～1.43、p＝0.04、信頼性：中程度　●熟眠困難　HR：1.48、95％CI：1.06～2.06、p＝0.02、信頼性：中程度・入眠困難とすべての原因による死亡リスクとの関連は、中高年に限定的であった（信頼性：中程度）。・不眠症、睡眠維持困難、早朝覚醒と、すべての原因による死亡リスクおよび心血管疾患による死亡リスクとの関連は認められなかった。・不眠症状とがん関連の死亡リスクとの関連は認められなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義ループス腎炎（lupus nephritis: LN）は、全身性エリテマトーデス（SLE）患者でみられる腎炎であり、多くは糸球体腎炎の形をとる。蛋白尿や血尿を呈し、ステロイド療法、免疫抑制薬に反応することが多いが、一部の症例では慢性腎不全に進行する。SLEの中では、中枢神経病変と並んで生命予後に影響を及ぼす合併症である。■ 疫学SLEは人口の0.01～0.1％に発症するといわれ、男女比は約1:9で、好発年齢は20～40歳である。そのうち明らかな腎症を来すのは50％程度といわれている。通常の慢性糸球体腎炎では、尿所見や腎機能異常が発見の契機となるが、SLEでは発熱、関節痛や顔面紅斑、検査所見から診断されることが多い。しかし、尿所見や腎機能異常がない段階でも、腎生検を行うと腎炎が発見されることが多く（silent lupus nephritis）、程度の差はあるが、じつはほとんどの症例で腎病変が存在するという報告もある。■ 病因SLEにおける臓器病変は、DNAと抗DNA抗体が結合した免疫複合体が組織沈着するために起こる。しかし、その病因は不明である。LNでは、補体の活性化を介して免疫複合体が腎糸球体に沈着する。■ 症状SLE患者では、発熱、関節痛、皮疹、口腔内潰瘍、脱毛、胸水や心嚢水貯留による呼吸困難などを来すが、LNを合併すると蛋白尿や血尿が認められ、ネフローゼ症候群に進展した場合は、浮腫、高コレステロール血症が認められる。しかし前述のように、まったく尿所見、腎機能異常を示さない症例も存在する。LNが進行すると腎不全に陥ることもある。■ 分類長らくWHO分類が使用されていたが、2004年にInternational Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が採用された1）（表1）。IV型の予後が悪いこと、V型では大量の蛋白尿が認められることなど、基本的にはWHO分類を踏襲している。画像を拡大する■ 予後早期に診断し治療を開始することで、SLEの予後は飛躍的に改善しており、5年生存率は95％を超えている。しかし、LNに焦点を絞ると、2013年の日本透析医学会の統計報告では、新規透析導入患者では、年間258人がLNを原疾患として新規に透析導入となっている。しかも、導入年齢がそれ以前よりも3～4歳ほど高齢化している2）。生命予後のみならず、腎予後の改善が望まれる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）SLEの診断は、1997年に改訂された米国リウマチ学会の分類基準に基づいて行われていた3）。しかし、SLEの治療を行った患者で、この分類ではSLEとならず、米国では保険会社が支払いを行わないという問題が生じ、SLICC（Systemic Lupus lnternational Collaborating Clinics）というグループが、National Institute of Health （NIH）の支援を受けて、より感度の高い分類基準を提案したが4）、特異度は低下しており、慎重に使用すべきと考えられる。この度、米国リウマチ学会、ヨーロッパリウマチ学会合同で、SLE分類基準が改訂されたため、今後はこの分類基準が主に使用されることが予想される（表2）5,6）。日常診療で行われる検査のほかに、抗核抗体、抗二本鎖DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（IgGまたはIgM抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラント）を検査する。さらにLNの診断には、尿沈渣、蓄尿をしての蛋白尿の測定や、クレアチニンクリアランス、腎クリアランスなどの腎機能検査を行うが、可能な限り腎生検によって組織的な診断を行う。図に、ISN/RPS分類class IV-G（A）の症例を示す7）。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ ステロイド1）経口ステロイド0.8～1.0mg/kg/日 程度のプレドニゾロン（PSL）〔商品名：プレドニゾロン、プレドニン〕が使用されることが多いが、とくに抗DNA抗体高値や低補体血症の存在など、疾患活動性が高い場合、ISN/RPS分類のIV型の場合、あるいはネフローゼ症候群を合併した場合などは、1.0mg/kg/日 の十分量を使用する。初期量を4～6週使用し、その後漸減し、維持量に持っていく。維持量については各施設で見解が異なるが、比較的安全な免疫抑制薬であるミゾリビン（商品名：ブレディニン）やタクロリムス（同：プログラフ）の普及により、以前よりも低用量のステロイドでの維持が可能になっているものと考えられる。2）メチルプレドニゾロン（mPSL）パルス療法血清学的な活動性が高く、びまん性の増殖性糸球体腎炎が認められる場合に行われる。長期的な有効性のエビデンスは少なく、またシクロホスファミドパルス療法（IVCY）の方が有効性に優るという報告もあるが、ステロイドの速効性に期待して、急激に腎機能が悪化している症例などに行われる。感染症や大腿骨頭壊死などの副作用も多く、十分な注意が必要である。mPSLパルス療法は各種腎・免疫疾患で行われるが、LNでは1日1gを使用するパルス療法と、500mgを使用するセミパルス療法は同等の効果を示すという報告もある。■ 免疫抑制薬1）シクロホスファミド静注療法（IVCY）1986年に、National Institute of Health（NIH）グループが、LNにおけるIVCYの報告を行ってから、難治性LNの治療として、IVCYは現在まで世界各国で幅広く行われている。NIHレジメンは、シクロホスファミド0.5～1.0g/m2を、月に1回、3～6ヵ月間投与するものであるが、Euro Lupus Nephritis Trial（ELNT）のレジメンは、500mg/日を2週に1回、6回まで投与するものである。シクロホスファミドの経口投与では、不可逆性の無月経が重大な問題であったが、IVCYとすることでかなり減少したとされる。しかし、20代の女性で10人に1人程度の不可逆性無月経が出現するとされており、年齢が上がるとさらにそのリスクは増大する。挙児希望のある場合は、十分なインフォームドコンセントが必要である。長らく保険承認がない状態で使用されていたが、2010年に公知申請が妥当と判断され、同時に保険償還も可能となった。2）アザチオプリン（商品名：イムラン、アザニン）LNの治療に海外、国内ともに幅広く使用されているが、シクロホスファミド同様長らく保険承認がない状態で使用されていた。やはり2010年に公知申請が妥当と判断され、同時に保険償還も可能となった。シクロホスファミドに比べ骨髄障害の副作用が少なく、また、妊娠は禁忌となっていたが、腎移植などでの経験から大きな問題はないと考えられ、2018年に禁忌が解除された。3）シクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）“頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合のネフローゼ症候群”の病名で保険適用がある。血中濃度測定が保険適用になっており、6ヵ月以上使用する場合は、トラフ値を100ng/mL程度に設定する。投与の上限量が定められていないので、有効血中濃度が得られやすいことが利点である。トラフ値を測定するには、入院時は内服前の早朝に採血し、外来では受診日だけは内服しないように指導することが必要である。アザチオプリン同様、2018年に妊娠時の使用禁忌が解除された。4）ミゾリビン（同：ブレディニン）1990年にLNの病名で保険適用が追加された。最近は血中濃度を上昇させることの重要性が提唱され、150mgの朝1回投与や、さらに多い量を週に数回使用するパルス療法などが行われているが、「保険で認められている使用法とは異なる」というインフォームドコンセントが必要である。比較的安全な免疫抑制薬であるが、妊娠時の使用は禁忌であることに注意する必要がある。5）タクロリムス（同：プログラフ）LNの病名で保険適用がある。血中濃度測定が保険適用になっており、投与12時間後の濃度（C12）をモニタリングし、10ng/mLを超えないように留意する。しかし、LNでの承認最大用量3mg/日を使用しても、血中濃度が上昇しないことの方が多い。臨床試験において、平均4～5ng/mL（C12）で良好な成績を示したが、5～10ng/mLが至適濃度との報告もある。内服が夕方なので、午前の採血で血中濃度を測定するとC12値が得られる。併用禁忌薬、慎重投与の薬剤、糖尿病の発症や増悪に注意をする。アザチオプリン同様、2018年に妊娠時の使用禁忌が解除された。6）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）〔同：セルセプト〕MMFは生体内で速かに加水分解され活性代謝物ミコフェノール酸（MPA）となる、MPAはプリン生合成のde novo 経路の律速酵素であるイノシンモノホスフェイト脱水素酵素を特異的に阻害し、リンパ球の増殖を選択的に抑制することにより免疫抑制作用を発揮する。海外では、ACR（American College of Rheumatology）、EULAR（European League Against Rheumatism）、KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）LN治療ガイドラインにおいて、活動性LNの寛解導入と寛解維持療法にMMFを第1選択薬の一つとして推奨され、標準薬として使用されている8,9)。わが国では、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において検討された「ループス腎炎」の公知申請について、2015年7月31日の薬事・食品衛生審議会の医薬品第一部会で事前評価が行われ、「公知申請を行っても差し支えない」とされ、保険適用となった。用法・用量は、成人通常、MMFとして1回250～1,000mgを1日2回12時間毎に食後経口投与する。なお年齢、症状により適宜増減するが、1日3,000mgを上限とする。副作用には、感染症、消化器症状、骨髄抑制などがある。また、妊娠時は禁忌であることに注意が必要である。2019年に日本リウマチ学会から発行された、SLEの診療ガイドラインでは、MMFがLNの治療薬として推奨された10)。7）multi-target therapyミゾリビンとタクロリムスの併用療法の有効性が報告されている11,12)。両剤とも十分な血中濃度を確保することが重要な薬剤であるが、単剤での有効血中濃度確保ができないような症例に有効である可能性がある。また、海外を中心にMMFとタクロリムスの併用療法の有効性も報告されている13-15）。■ ACE阻害薬（ACEI）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）LNでの難治性の蛋白尿にACEIやARBが有効であるとの報告がある。筆者らは両者の併用を行い、さらなる有効性を確認している。特に、ループス膜性腎症で免疫抑制療法を行っても、難治性の尿蛋白を呈する症例では試みてもよいのではないかと考えている。4 今後の展望世界的に広く使用されていたシクロホスファミドとアザチオプリンが保険適用となり、使用しやすくなったため、わが国でのエビデンスの構築が望まれる。公知申請で承認されたMMFの効果にも、期待がもたれる。SLEに対する新規治療薬としては、BLysに対するモノクローナル抗体のbelimumabが非腎症SLEに対する有効性が認められFDAの承認を受け、さらにわが国でも使用可能になった。しかし、LNでの有効性についてはいまだ明らかではない。さらに、海外ではSLEの標準的治療薬であるハイドロキシクロロキンもわが国で使用可能になった。LNに対する適応はないが、再燃予防効果やステロイド減量効果が報告されており、期待がもたれる。5 主たる診療科リウマチ科・膠原病内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報全身性エリテマトーデス（難病情報センター）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ACRガイドライン（WILEYのオンラインライブラリー）EULAR/ERA-EDTAリコメンデーション（BMJのライブラリー）KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis（International Society of Nephrologyのライブラリー）公的助成情報全身性エリテマトーデス（難病ドットコム）（患者向けの医療情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者と家族の会）参考文献1）Weening JJ, et al. Kidney Int. 2004;65:521-530.2）日本透析医学会統計調査委員会. 図説 わが国の慢性維持透析療法の現況（2013年12月31日現在）;日本透析医学会.2014.3）Hochberg MC. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.4）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686. 5）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.6）Aringer M, et al. Arthritis Rheumatol. 2019;71:1400-1412.7）住田孝之. COLOR ATLAS 膠原病・リウマチ 改訂第3版. 診断と治療社;2016.p.30-53.8）Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1103-1112.9）Dooley MA, et al. N Engl J Med. 2011;365:1886-1895.10）厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等　政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班.日本リウマチ学会編. 全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン. 南山堂;2019.11）Kagawa H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012;16:760-766.12）Nomura A, et al. Lupus. 2012;21:1444-1449.13）Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:2001–2010.14）Ikeuchi H, et al. Mod Rheumatol. 2014;24:618-625.15）Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015;162:18-26.公開履歴初回2013年05月02日更新2019年12月10日

　2019年10月、日本初の『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』が発刊された。全身性エリテマトーデス（SLE）はさまざまな全身性疾患を伴うため、治療の標準化が困難であったことからガイドラインの作成着手までに時間を要してきた。全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019は専門医を対象とし、SLEの臨床的多様性に対応する総合的なガイドラインとして作成されている。　サノフィ株式会社は2019年10月30日、メディアラウンドテーブル「本邦初の全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン発行～SLE診療の現在 医師と患者の立場から～」を開催。全身性エリテマトーデス診療ガイドライン統括委員会の委員長を務めた渥美 達也氏（北海道大学大学院医学研究院免疫・代謝内科学教室 教授）が「SLE診療の標準化～全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン～」について講演した。会の後半では患者代表の後藤 眞理子氏（全国膠原病友の会神奈川県支部 支部長）を交えてトークセッションが行われた。臨床的多様性が強い疾患、全身性エリテマトーデスの治療目標　高血圧症は血圧を下げる、糖尿病は血糖値を下げるなど治療目的が非常に明確である。一方、全身性エリテマトーデスは多様な臓器病変を呈する症候群であることから、症状の出方や治療ゴールが個々によって異なり、ガイドラインの作成自体が困難を極めていた。また、これまでの治療では全身性エリテマトーデスの非可逆的な臓器病変やグルココルチコイドの長期大量投与に伴う合併症によって患者の生活の質の低下が問題になっていた。このことから渥美氏はガイドライン作成の前提条件について「“SLEの社会的寛解の維持”を治療目標に設定」とコメント。加えて、「患者さんにとって、生活活動を維持してもらうことが重要。とくに若年女性の労働生産性を落とさず家庭への生活ウェイトも置けるよう、患者の多様性を考慮したモニタリング項目が記載されている」とも説明した。　この“社会的寛解の維持“という定義については、「子供の運動会に参加するなど、自分の生活目標が達成されること。総合指標やそれぞれの臓器についての寛解を評価することが目的」と渥美氏は語った。全身性エリテマトーデス診療ガイドラインの日本と海外の違いは？　米国や欧州では2012年頃から全身性エリテマトーデスの臓器病変からループス腎炎を切り出したガイドラインなどが発刊され、日常臨床に用いられてきた。2018年には英国リウマチ学会がガイドラインを発刊、症状の時期や重症度が表で示されており利便性がある。その反面で「NHS（National Health Service：国営医療サービス）のためのガイドラインであるため、作成目的が医療費の償還である」と、海外ガイドラインの怖い側面について指摘した。　日本の全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019はこれとは異なり、さまざまな医療に対応でき、世界で1つの全身性エリテマトーデス診療アルゴリズムが盛り込まれている点が特徴的である。このアルゴリズムには二次療法の記載がなく、初回療法で寛解に入らない場合は三次治療に進む。これについて同氏は「初回療法はエビデンスがあるのに対し、二次治療としてのエビデンスが少ないため」とコメントした。このほか、推奨の強さは3段階に設定、重症度分類は英国GLに準じ、 軽症・中等症・重症に区分される。さらに、システマティックレビュー（腎炎、神経精神病変、皮膚病変、血液病変）またはナラティブレビューに基づく推奨文とその合意度も参照可能である。　全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019の制作は厚生労働省の自己免疫研究班SLE分科会と日本リウマチ学会による共同作業で、日本臨床免疫学会、日本腎臓学会、日本小児リウマチ学会、日本皮膚科学会の協力を得ている。全身性エリテマトーデス診療ガイドラインでは治療ゴールを明確にした　続いて、渥美氏と後藤氏によるトークセッションが行われた。後藤氏は「全身性エリテマトーデスの症状なのか薬の副作用なのか言葉にしがたい症状が生じた時、それらを医師にうまく伝えられないのは辛い。たとえば、倦怠感という概念の受け捉え方は患者も医師も人それぞれ。なので医師に具体的な表現を求める」と、症状の言語化できない問題について訴えた。これに対し、渥美氏は「寛解後の特有症状である倦怠感には医学的改善方法がないため、医師は“そうですか”と受け流すような返答になってしまう。医師は活動性指標の1つとして患者の訴えをきちんと評価すべき」と回答した。また、「薬剤の追加がネックで症状変化を医師に伝えないこともある」との後藤氏のコメントに対して、渥美氏は「どんな治療を行い、どんな治療目標とするのか。これを話せる医師が現時点では少ないため、今回のガイドラインではそのゴールを明確にした」と答えた。　最後に後藤氏は「GLが作成されたことによって全国どこでも標準的な治療が受けられるのは嬉しい。これによって患者会のメンバーの人生が広がればと感じた」と喜びを漏らした。渥美氏は「SLEの病態は例外が多いため、改善しなかった場合の対応策の盛り込み、まれな症状に対するエビデンス構築などが必要」と、今後の課題を語った。

第1回　外来超音波診療の実際第2回　MPS（筋膜性疼痛症候群）第3回　エコーガイド下穿刺第4回　肩こり第5回　腰臀部痛（前編）「特異的圧痛点」第6回　腰臀部痛（後編）「筋膜性疼痛症候群」第7回　五十肩（前編）第8回　五十肩（後編）第9回　膝痛 「肩が痛い」、「腰が痛い」、「膝が痛い」・・・そんな訴えをしてくる外来患者に湿布と痛み止めの処方だけで終わらせていませんか？外来超音波診療の達人Dr.白石が、外来で行う運動器　エコーの診療について、実技や実際の診療映像を用い、解説します。エコーのあて方や画像診断はもちろんのこと、身体診察、治療、フォローアップまでをしっかりとカバー。さらに痛みを軽減する手技”ハイドロリリース/Hydrorelease”の方法やコツについても詳しくお教えします。明日からの外来でちょっとエコーをあててみませんか？あなたの外来がガラリと変わります。第1回　外来超音波診療の実際初回は外来法音波診療の実際について解説します。外来のどのような場面で超音波が使えるか、あるいはどのように使えばいいのか、実際の症例の映像を使用しながら解説します。腰痛はもちろん、肋骨骨折、粉瘤、痛風、ばね指など、外来のさまざまな場面で超音波を使って診断、治療ができます。第2回　MPS（筋膜性疼痛症候群）今回はMPS：Myofascial Pain Syndrome（筋膜性疼痛症候群）についてです。MPSの定義や診断基準、トリガーポイントについて、詳しくお教えします。なぜ痛みが発生するのか、関連痛はどのようにして起こるのかをまずはしっかりと確認しましょう。そのうえで、痛みを取るために行う治療、エコー下のFascia（ファシア）を液体でリリースするHydroreleaseについて、実際の症例の映像を見ながら解説します。第3回　エコーガイド下穿刺今回はエコーガイド下で行う穿刺について実技を交えて解説します。さらには、穿刺や異物除去の練習の実際もレクチャー。明日からの超音波診療のためにまずは練習してみませんか？さらには、外来でのプローブの選択や使い方まで、Dr.白石の豊富な経験をもとにお教えします。第4回　肩こりさて、いよいよそれぞれの症状に合わせた診療について入っていきます。肩こりを訴える人は多いもの。しかしながら、これといった治療を行うことはないのが現状ではないでしょうか？そこで外来超音波診療です。今回は肩の筋肉の触診の仕方から、エコーのあて方・見方、Hydroreleaseによる治療、そして、その後の生活指導まで。Dr.白石が実技を交えてしっかりとお教えします。エコーを用いることによって、どこの筋肉が発痛源かがわかり、その治療は即時的な効果を得ることができます。ぜひ、明日からの診療に取り入れてみませんか？第5回　腰臀部痛（前編）「特異的圧痛点」腰痛を訴える患者の80～85％程度は、非特異的腰痛、すなわち、原因のわからない腰痛だと言われています。実は、その非特異的腰痛の多くはワンポイントの圧痛で特定できます。なんと78％は診断可能なのです。腰痛の診察では、まず。特異的腰痛を除外したのち、その圧痛点を探していくことです。触診で圧痛点が確認できたら、そこからはエコーの出番です！エコーで圧痛点を同定し、そのまま治療へと進めていくことができます。腰痛の診断に必要な診療テクニックを、実演および実際の症例を基にDr.白石が詳しく解説します。第6回　腰臀部痛（後編）「筋膜性疼痛症候群」腰臀部痛の中でもとくに多い筋膜性疼痛症候群（MPS）を症例を通して紹介します。腰臀部痛のMPSで代表されるのは「ぎっくり腰」。ぎっくり腰の患者さんにはどのように対処していますか？痛み止めを出すだけでなく、罹患した筋肉をリリースするだけで、劇的に痛みが改善します！そのためにも腰の筋肉をきちんと理解しておくことが重要です。Dr.白石の実演で、エコーをあてながら、腰のそれぞれの筋肉を確認していきます。皆さんも実際にエコーを当てながら、触診することで、触診の技術も向上します。この番組を見て、腰痛の患者さんへエコーをあててみませんか？第7回　五十肩（前編）今回は五十肩（肩関節周囲炎）の超音波診療について取り上げます。五十肩は、肩峰下滑液包炎、腱板断裂、上腕二頭筋長頭腱炎、変形性肩関節症、石灰沈着性腱板炎、凍結型などの疾患が含まれています。その中でX線で診断できる疾患は変形性肩関節症、石灰沈着性腱板炎のみで、五十肩のうちのわずか10％程度であると考えられます。五十肩の原因は肩関節周囲の軟部組織に原因があることが多く、エコーを用いることで診断することができ、さらには治療も可能となります。この番組では、身体診察から、エコーによる診断、治療について、実技と実際の症例を交え、解説します。第8回　五十肩（後編）今回はさらに一歩上の五十肩診療についてみていきます。前回紹介した五十肩の6～7割の患者の痛みを軽減させる「肩峰下滑液包へのヒアルロン酸注射」。その注射後も痛みが取れない場合、考えられる原因とその治療法を提示します。また、肩関節の可動域が制限される凍結肩に対しては行う手技「サイレントマニピュレーション」についても実際の症例映像を見ながら解説します。サイレントマニピュレーションは非観血的肩関節授動術のことで、覚醒下で徒手的に行います。エコーを用いることで、より安全により確実に行うことが可能です。第9回　膝痛膝が痛い、水がたまったなどという訴えは多いもの。その際、どう対応していますが、膝の関節穿刺では太い針を使うので、患者から「痛い！」といわれると心が折れませんか？エコーを使用することで、関節穿刺、注射がより安全にかつ正確に行うことができます。膝痛の患者に対する身体診察方法や、エコーのあて方、見方を実技を交えて、しっかりとお教えします。内側側副靭帯損創、関節液貯留、ベーカー嚢胞、変形性膝関節症など、実際の症例も多数提示。明日からの外来診療で、エコーを使ってみませんか？

　乳がんの根治的切除術時の麻酔法として、局所的な麻酔/鎮痛（傍脊椎ブロックとプロポフォール）は、全身麻酔（揮発性麻酔［セボフルラン］とオピオイド）と比較して、乳がんの再発を抑制しないことが、米国・クリーブランドクリニックのDaniel I. Sessler氏らBreast Cancer Recurrence Collaborationの検討で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年10月20日号に掲載された。手術時のストレス応答、揮発性吸入麻酔の使用、鎮痛のためのオピオイドは、がん手術の周術期因子であり、いずれも再発に対する宿主防御を減弱させるという。一方、これらの因子はすべて、局所的な麻酔/鎮痛によって改善するとされている。8ヵ国13施設が参加、2つの仮説を検証する無作為化試験　研究グループは次の2つの仮説を立て、これを検証する目的で無作為化対照比較試験を行った（アイルランド・Sisk Healthcare Foundationなどの助成による）。　（1）傍脊椎ブロックとプロポフォールを用いた局所麻酔/鎮痛は、揮発性麻酔薬セボフルランとオピオイド鎮痛による全身麻酔に比べ、治癒が期待される根治的切除術後の乳がんの再発を抑制する（主要仮説）、（2）局所麻酔/鎮痛は、乳房の持続性の術後痛を低減する（副次仮説）。　8ヵ国（アルゼンチン、オーストリア、中国、ドイツ、アイルランド、ニュージーランド、シンガポール、米国）の13病院で、治癒が期待される根治的切除術（初回）を受ける乳がん女性（85歳未満）が登録され、局所麻酔/鎮痛を受ける群または全身麻酔を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、局所または転移を有する乳がん再発とし、intention-to-treat解析を行った。副次アウトカムは、6ヵ月後と12ヵ月後の術後痛であった。再発率：10％ vs.10％、1年後の術後痛：28％ vs.27％　2007年1月30日～2018年1月18日の期間に、2,108例の女性が登録され、1,043例（平均年齢53［SD 12］歳）が局所麻酔/鎮痛群に、1,065例（53［11］歳）は全身麻酔群に割り付けられた。1,253例（59％）が北京市、404例（19％）がダブリン市、170例（8％）はウィーン市からの患者であった。　ベースラインの患者背景は両群間でバランスがよくとれていた。追跡期間中央値は、両群とも36ヵ月（IQR：24～49）だった。　乳がんの再発は、局所麻酔/鎮痛群が102例（10％）、全身麻酔群は111例（10％）で報告され、両群間に有意な差は認められなかった（補正後ハザード比[HR]：0.97、95％信頼区間[CI]：0.74～1.28、p＝0.84）。　術後痛は、6ヵ月の時点では局所麻酔/鎮痛群が856例中442例（52％）、全身麻酔群では872例中456例（52％）で報告され、12ヵ月時にはそれぞれ854例中239例（28％）、852例中232例（27％）で報告された（全体の中間補正後オッズ比：1.00、95％CI：0.85～1.17、p＝0.99）。　神経障害性の乳房痛の発生には麻酔術による差はなく、6ヵ月時には局所麻酔/鎮痛群が859例中87例（10％）、全身麻酔群は870例中89例（10％）で認められ、12ヵ月時はそれぞれ857例中57例（7％）、854例中57例（7％）にみられた。　著者は、「乳がん再発と術後痛に関しては、局所麻酔と全身麻酔のどちらを使用してもよい」としている。

●今回のPoint1）発症様式に要注意！ 安易に胃腸炎と診断するな！2）お腹が軟らかくても安心するな！ 血管病変を見逃すな！3）陥りやすいエラーを知り、常に意識して対応を！【症例】66歳女性。来院当日の就寝前に下腹部痛を自覚した。自宅で様子をみていたが、症状改善せず救急外来を受診。担当した医師は、お腹は軟らかいので消化管穿孔はないと判断し一安心。しかし、痛みの訴えが強いためルートを確保し、アセトアミノフェンを点滴から投与し、まずは腹部単純CT検査をオーダーし、ほかの患者を診ることとしたが…。●搬送時のバイタルサイン意識1/JCS血圧148/92mmHg　脈拍102回/分（整）　呼吸24回/分　SpO298％（RA）体温35.9℃　瞳孔3/3mm＋/＋既往歴高血圧、脂質異常症内服薬アムロジピン（商品名：アムロジン）、アトルバスタチン（同：リピトール）腹痛診療は難しい!?腹痛は、救急外来、一般外来どちらでも頻度の高い症候です。ところが、問題なく帰宅とした患者さんが再受診することも珍しくありません。救急外来を受診し、72時間以内に再受診した患者のうち、最も頻度の高い症候が「腹痛」であったと報告されています1）。「心窩部痛で来院して、その後虫垂炎と判明した」「胃腸炎だと思ったら糖尿病ケトアシドーシスだった」「急性膵炎だと思ったらアルコール性ケトアシドーシスだった」など、誰もが経験あるでしょう。さらに、急性心筋梗塞、大動脈解離、腹部大動脈瘤切迫破裂、上腸間膜動脈塞栓症、精巣捻転、女性であれば異所性妊娠や卵巣捻転など、見逃してはならない疾患も複数存在するため、心して診療する必要があります。重篤な腹痛の見極め方救急外来など、発症早期に受診する場において、確定診断するのは簡単ではありませんが、目の前の患者が重篤なのか、緊急性が高いのかを判断することは、意外と難しくありません。危険な疼痛を見逃さないために着目するポイントは、表の6つです。腹痛を例に1つずつ確認していきましょう。表　危険な疼痛を見逃すな ―常に意識すべき6つのこと―1）痛みの訴えが強い場合は要注意！患者さんが痛みを強く訴えている場合には、慎重に対応する必要があります。当たり前のようですが、バイタルサインが安定しているケースで、検査で異常を見いだせない場合は、「大げさだなぁ」と思ってしまいがちです。また、発症早期の場合には検査上、異常がないことはよくあることです。さらに、今回の症例のように、単純CT検査ではなかなか腸管や血管の病変の詳細な評価が困難なことは容易に想像がつくでしょう。初療をしつつ、痛みはなるべく早期に取り除くようにしましょう。苦痛を取り除き、詳細な病歴を聴取し、十分な身体所見をとるのです。鎮痛薬を使用することで診断が遅れることはありません。むしろ適切な判断ができるでしょう2,3）。絞扼性腸閉塞、上腸間膜動脈塞栓症は、単純CTや造影CT検査で異常がなく問題なしと判断され、見逃される典型です。患者さんの訴えを重視し、対応しましょう。2）突然発症の疼痛は要注意！Sudden onsetの病歴はきわめて重要です。腹痛では大動脈解離、上腸間膜動脈閉塞症、腹部大動脈瘤切迫破裂などが代表的です。来院時にバイタルサインや痛みが安定しているようでも、発症様式が“突然”であった場合には、注意する必要があることはあらためて理解しておきましょう。大動脈解離や腹部大動脈瘤切迫破裂では、失神を主訴に来院することもあります。失神は瞬間的な意識消失発作でしたね（第13～15回を参照）。どちらの疾患も裂け止まっていると、バイタルサインも症状も落ち着いているものです。発症様式から具体的な疾患を想起し、意識して所見をとりにいきましょう。鑑別に挙げなければ、血圧の左右差を確認することもないですし、腹部の拍動、さらにはエコーで見るべきところを見忘れてしまいます。3）増強する疼痛は要注意！アセトアミノフェンの静注薬が使用可能となり、来院早期から鎮痛薬を使用することが多くなったのではないでしょうか。患者さんの痛みを早期に取り除くことは、望ましい対応ですが、1つ注意点があります。“鎮痛薬の使用は原則1回まで！”、これを意識しておきましょう。使いやすく投与時間が短い（15分）ため、繰り返し使用したくなりますが、一度使用し効果が乏しい場合には、その時点で“まずい”と判断し、対応する必要があります。もちろん、鎮痛薬使用前に評価は行いますが、同時に複数の患者を診ることが多いのが通常でしょうから、痛みは速やかにとりつつ、効果が乏しければ1時間様子をみるなどせず、次のアクションに移りましょう。絞扼性腸閉塞や上腸間膜動脈閉塞症では、痛みが持続し、増強していきます。時間が経てば誰でも判断可能ですが、その前の状態で拾い上げるためには、「経静脈的な鎮痛薬でも効果が乏しい」ということを意識しておくとよいでしょう。4）非典型的な経過は要注意！腹痛で見逃されやすい代表疾患の1つに虫垂炎があります。発症早期で疑いながらも診断へ至らないことも多いですが、胃腸炎と誤診されることも少なくありません。異所性妊娠も同様に胃腸炎と誤診されやすいことも合わせて覚えておいてください。これを防ぐのは意外と簡単です。胃腸炎の典型例を知ること、これだけでだいぶ違うでしょう。胃腸炎には満たすべき条件が3つ存在します。それが（1）嘔吐・腹痛・下痢の3症状あり、（2）上から下の順に（1）の症状が出現、（3）摂取してからの時間経過が合致、です4）。虫垂炎は心窩部痛→嘔気・嘔吐→右下腹部痛が典型的です。異所性妊娠も腹痛の後に嘔吐を認めることが多いでしょう。その他、腸閉塞や急性膵炎、胆管炎や尿管結石などなど、意識すれば拾い上げられる疾患は多岐にわたります。（3）は中毒との鑑別に有用です。食べた物によって消化管の症状が生じるには最低でも30分、通常数時間のタイムラグが生じます。食事中に、または食べてすぐに嘔吐などの症状を認める場合には、中毒を疑い、混入物などに気を配ったほうがいいでしょう。5）Common is common！腹痛を訴える30代の女性が、顔面に蝶形紅斑様、四肢の関節痛の症状を認めたら何を考えるでしょうか。蝶形紅斑とくれば全身性エリテマトーデス（SLE）と考えがちですが、それ以上に頻度の高い疾患が存在します。それが伝染性紅斑、いわゆる「りんご病」です。疫学は非常に重要であり、それを無視してしまうと、診療は複雑化し、さらに患者は不安をあおられます。頻度の高い疾患の非典型的症状と、頻度の低い疾患の典型的症状は、どちらが遭遇する頻度が高いかといえば、一般的には前者です。今回の例でいえば、伝染性紅斑は成人に起こると、発熱、関節痛がメインに出て、小児で認められるようなレース状皮疹を認める頻度は下がります。子供の間で流行していると、そこから接触時間の長い母親や保育士さんへ感染するのです。それに対して、SLEは名前こそ有名ですが、救急外来でSLEの初発症状に出くわすことはまれです。頻度の高い疾患から考え、対応し、確定できれば、重篤な疾患もルールアウトできるのですから、きちんと“common disease”を理解しておくことは重要なのです。「お子さんの学校で、りんご病流行っていませんか？」「息子さん、最近りんご病にかかりませんでしたか？」と問診し、「YES」と回答があればその時点で診断確定でしょう。抗核抗体をとりあえず提出、膠原病の可能性を患者に伝えてしまうと、患者は不安で仕方なくなってしまうでしょう。腹痛患者に皮疹を認める場合には、網状皮斑（livedo）であれば、ショックと考え焦る必要があります。その他、腹痛に加え関節痛、紫斑を認めれば、IgA血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）も考えましょう。6）病歴・身体診察・Vital signsは超重要！病歴（History）、身体診察（Physical）、Vital signs、これらは常に超重要です。Hi-Phy-Vi（ハイ・ファイ・バイ）を軽視し、検査を行うとまず見逃します。意識すべき病歴は前述のとおりであり、ここでは身体診察、Vital signsのポイントをコメントしておきましょう。（1）身体診察診察上、腹膜炎を示唆するカッチカチの腹部所見であれば、悩むことは少ないでしょう。それに対して、本症例のように腹部が軟らかい場合には判断を誤りがちです。漏れているのが消化液の場合（消化管穿孔など）には腹部がカッチカチとなりますが、血液の場合（腹部大動脈瘤切迫破裂や異所性妊娠）には軟らかいままです。腹部が軟らかいのに反跳痛を認める場合には、これらの疾患を積極的に疑い、エコーなど精査を迅速に進めましょう。（2）Vital signs呼吸数、意識にとくに注目しましょう。発熱がないから、頻脈でないから、血圧が保たれているからと、重症度を見誤ることがあります。内服薬の影響、糖尿病・アルコール多飲者・パーキンソン病などでは、自律神経障害の影響などによって、見た目の重症度がマスクされることがあります。呼吸数や意識状態に影響する薬剤を常時内服している人はまれであるため、頻呼吸を認める、意識障害を認める場合には“まずい”サインと認識し、精査を進めましょう。本症例の66歳の女性は、突然発症ではなかったものの、痛みの程度は強く、アセトアミノフェン投与後も症状は大きく変化しませんでした。単純CT検査では明らかな閉塞機転は見いだすことができず、対応に困って研修医から相談があった一例です。エコーでは、初診時に認めなかった少量の腹水を認め、その他腹痛を説明しうる所見が認められなかったため、来院後の経過から「絞扼性腸閉塞の疑い」として外科へコンサルトし緊急手術となりました。検査は以前と比較しオーダーしやすくなりました。しかしそのために、検査で異常を見いだせないと患者の訴えを無視してしまいがちです。Hi-Phy-Viに重きを置き、検査前確率を意識して適切な検査のオーダーと解釈を心掛けましょう。1）Soh CHW, et al. Medicina (Kaunas). 2019;55. pii:E457. doi:10.3390/medicina55080457.2）Ranji SR, et al. JAMA. 2006;296:1764-1774.3）坂本 壮. medicina.2019;56:1620-1623.4）坂本 壮. 見逃せない救急・見逃さない救急. プライマリ・ケア. 2019;4.（in press）

　不眠症患者の夜間の反応性に対するデュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORA）スボレキサントの安全性プロファイルについて、米国・Thomas Roth Sleep Disorders and Research CenterのChristopher L. Drake氏らが、二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験により検討を行った。Journal of Clinical Sleep Medicine誌2019年9月15日号の報告。　不眠症患者（DSM-5診断）12例を対象に、スボレキサント10mg群、スボレキサント20mg群、プラセボ群にランダムに割り付けた。薬物最大血中濃度に達した時点で、安定期N2睡眠中に聴覚刺激音を再生し、目覚めるまで5デシベル（db）ずつ増加した。覚醒時のdbを聴覚刺激覚醒閾値（AAT）とし、群間比較を行った。また、85db超の割合についても比較を行った。最終的に、閾値周辺（80db、90db）を用いて感度分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・スボレキサント群は、プラセボ群と比較し、平均AATに有意な差は認められなかった。・AAT85dbで覚醒しなかった患者の割合についても、差は認められなかった。・スボレキサント20mg群では、プラセボ群と比較し、中途覚醒の減少および総睡眠時間の増加が認められた。　著者らは「スボレキサントのようなDORAは、不眠症改善効果が期待できる一方で、夜間の聴覚刺激に対する覚醒を可能とすることが示唆された」としている。

　ホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性進行乳がんを対象とした、CDK4/6阻害薬アベマシクリブ＋フルベストラントの併用療法とフルベストラント単独療法との比較試験（MONARCH-2試験）の結果が、スペインで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・スタンフォード大学のGeorge W.Sledge氏によって発表された。MONARCH-2試験でアベマシクリブ群のOS中央値が9.4ヵ月延長・国際共同二重盲検第III相比較試験・対象：HR陽性HER2陰性乳がんで、術前ホルモン療法中か術後ホルモン療法の12ヵ月以内に再発・病勢進行（PD）が認められた症例、または進行再発がんに対する1次内分泌療法中のPD症例（閉経状況問わず。進行再発がんに対する化学療法薬の投与は認められていない）・試験群：アベマシクリブ150mg×2回/日＋フルベストラント500mg/回（アベマシクリブ群）・対照群：プラセボ×2回/日＋フルベストラント500mg/回（プラセボ群）・アベマシクリブ群とプラセボ群に2対1の割合で割り付け・評価項目： ［主要評価項目］主治医判定による無増悪生存期間（PFS） ［副次評価項目］全生存期間（OS） ［探索的解析］化学療法施行までの期間　MONARCH-2試験の主要評価項目のPFSについては、過去に統計学的に有意にアベマシクリブ群が有効であることの発表がなされていた。今回は副次評価項目であるOSの発表がメインであり、これは事前に規定された中間解析の結果である。　MONARCH-2試験の主な結果は以下のとおり。・今回のアップデートでもPFS中央値はアベマシクリブ群16.9ヵ月、プラセボ群9.3ヵ月、ハザード比（HR）：0.536、95%信頼区間（CI）：0.445～0.645、p＜0.0001とアベマシクリブ群の有意性が再現されていた。・データカットオフは2019年6月20日で、観察期間中央値は47.7ヵ月。登録症例数はアベマシクリブ群で446例、プラセボ群で223例の合計669例であった。この時点ではまだアベマシクリブ群の17％、プラセボ群の4％の症例で投薬が継続中であった。・OS中央値は、アベマシクリブ群で46.7ヵ月、プラセボ群で37.3ヵ月と9.4ヵ月の延長が見られ、HRは0.757（95％CI：0.606～0.945）、p＝0.0137とアベマシクリブ群が有意にOSを延長していた。この中間解析では、統計学的に意味のあるp値は0.0208と設定されており、今回の解析結果はこれを下回っていた。・探索的解析である化学療法までの期間中央値は、アベマシクリブ群50.2ヵ月、プラセボ群22.1ヵ月で、HR：0.625（95％CI：0.501～0.779）、p＜0.0001と、有意にアベマシクリブ群で延長していた。・投薬中止後の治療は、分子標的薬がアベマシクリブ群28.5％、プラセボ群43.9％、内分泌療法がアベマシクリブ群41.7％、プラセボ群57.0％で行われ、化学療法がアベマシクリブ群44.8％、プラセボ群61.0％で行われた。逐次的にCDK4/6阻害薬の投与を受けたのは、アベマシクリブ群で5.8％、プラセボ群で17.0％であった。・安全性については、既報と同様の内容であり、新たな有害事象の発現はなかった。

　大地震は極度のストレスを引き起こし、認知機能に悪影響を及ぼす可能性がある。新潟大学の中村 和利氏らは、2004年新潟県中越地震後の心理的苦痛と認知症との関連について検討を行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2019年8月19日号の報告。　本研究は、10～12年フォローアップを行ったレトロスペクティブコホート研究である。対象者は、2004年新潟県中越地震後に年次健康診断を行った40歳以上の小千谷市民（2005年6,012人、2006年5,424人、2007年5,687人）。Kessler Psychological Distress Scale（K10）を用いて心理的苦痛を評価し、K10スコアが10以上を心理的苦痛ありと定義した。フォローアップ期間中の地方自治体からの介護保険データベースより、認知症発症を特定した。毎年の認知症発症に対する心理的苦痛のハザード比（HR）は、性別、年齢、職業、BMI、住居の物理的破損などの共変量について未調整および調整後に評価した。　主な結果は以下のとおり。・平均年齢は、2005年64.6歳、2006年64.6歳、2007年65.2歳であった。・心理的苦痛を有する人は、対照群と比較し、調整HRが有意に高かった（HR：1.20～1.66）。・とくに、2005～07年のすべての年において、心理的苦痛を有する人は、調整HRが高かった（HR：2.89）。　著者らは「心理的苦痛、とくに持続的な苦痛は、大災害の犠牲者において認知症発症のリスク因子である」としている。

　日本人の睡眠時間は世界でダントツ短い。厚生労働省の『平成27年 国民健康・栄養調査』によると、睡眠時間6時間未満の人がわずか8年で11％も増加し、全体の4割を占めている。睡眠不足が日常的に継続した先には、健康被害はおろか経済損失としても影響がでるという。　2019年9月2日、働くひとの眠り方改革「Biz×Sleep」プロジェクト始動に先駆けたオープニングイベントが開催され、枝川 義邦氏（早稲田大学リサーチイノベーションセンター 研究戦略部門教授）が「『働き方改革』成功の鍵は“眠り方改革”！」について講演、問題解決の糸口について語った。トークセッションでは、お笑い芸人TKO（木本 武宏氏、木下 隆行氏）が、眠りの悩みについて打ち明けた。6時間寝ていても油断は禁物　枝川氏はまず日本と世界の睡眠状況を示すために、OECD（経済協力開発機構）加盟国の平均睡眠時間のグラフを提示し、「日本の平均的な睡眠時間は7時間22分で、加盟国で最も短い（OECDの平均は8時間25分）。ただし、この統計は15歳以上の睡眠時間を算出しているので、10代の睡眠が十分とれている者が含まれている」と述べた。　睡眠不足が積み重なった状態を『睡眠負債』というが、同氏は、「気づかないくらいわずかな睡眠不足でも、蓄積すると大きな影響を及ぼす可能性がある」とし、「実は、6時間未満で熟眠感を得ている人でも睡眠負債の可能性がある。睡眠不足が日常的な習慣になっている可能性もあり、自覚がないことも特徴」と警鐘を鳴らした。この現象は2003年に発表された論文1）で明らかとなり、2週間分の負債が蓄積することによるパフォーマンスの低下は、徹夜による負債に匹敵することが示された。 睡眠削減・労働時間多い＝仕事がデキるの発想は時代遅れ!?　睡眠負債を抱えた人が働きに出れば、仕事効率に影響を及ぼしパフォーマンス低下は避けられない。2018年度『企業の睡眠負債』実態調査によると、仕事中に眠気を感じているのは8割近く、うち2割は毎日眠気を感じていた。回答者の6割近くが生産性への影響を訴えたという。　この“出勤しているにもかかわらず従業員のパフォーマンスが上がらない“残念な状態は、プレゼンティーイズムと呼ばれ、従業員の健康関連コストの8割弱を占める。同氏は「睡眠不足が原因の場合、1人あたり約3.4万円/年もの損失を職場に与えてしまう。以前は睡眠時間を削ってでも夜遅くまで働くことがカッコいいとされ、長時間労働を自負していた。しかし、今は規則正しい生活を行う人こそが素敵」とし、「睡眠負債は個人の問題ではなく、会社全体の問題として捉えることが重要」と強調した。遅寝遅起きでも◯、睡眠リズムとコーヒーナップが大切　睡眠不足にならない生活習慣を心がけることが一番だが、睡眠不足が避けられない場合もある。そのような時に、同氏は「コーヒーナップがお薦め」だという。コーヒーに含まれるカフェインの効果は摂取後20～30分後に効果を発揮する。また、人間の脳の活動は起きてから約12時間後に低下傾向に陥ることから、「（脳の活動が低下する前）昼食時にコーヒーを飲んで仮眠をとると、カフェインの効果で目が覚めやすく、午後の仕事が効率的にできる」と、それぞれのメカニズムを上手く利用した睡眠負債の対処法を推奨し、「まとまった睡眠時間が取れない人も、仕事中に眠気が襲ってきたときに10～15分の昼寝を取り入れることで、脳がスッキリして業務効率も上がる」とも述べた。　TKOとのトークセッションにおいて、木下氏は「不規則な生活が続いてしまう」と、悩みを吐露。それに対し枝川氏は、「睡眠はリズムが大切。前半と後半で役割が違うので、なるべくまとまった時間を睡眠にあてることが望ましい。短い睡眠時間を足し算するのは、最後の手段にしてほしい」とアドバイスした。

　近年、最も一般的な睡眠障害の1つである不眠症とがんとの関連について新たな研究が発表されているが、それらの結果は一貫していない。社会の発展や生活スピードの加速により、不眠症を経験する人は増加している。中国・Anhui Medical UniversityのTingting Shi氏らは、不眠症とがんとの関連を明らかにするため、メタ解析を実施した。Journal of Sleep Research誌オンライン版2019年7月28日号の報告。　関連文献は、7つのデータベースおよび補足検索により収集した。厳密なスクリーニング後、対象者57万8,809例とがんイベント7,451件を含む8つのコホート研究（プロスペクティブ研究：7件、レトロスペクティブ研究：1件）が抽出され、分析に組み込まれた。　主な結果は以下のとおり。・不眠症患者は、非不眠症者と比較し、全体的ながんリスクが24％増加していた。・感度分析では、安定した相関関係が認められた。・サブグループ解析では、女性を対象とした研究においてがん発症リスクが有意に高かったが（HR：1.24、95％CI：1.01～1.53）、男性では認められなかった（HR：1.28、95％CI：0.90～1.80）。・特定のがん種については、甲状腺がんのみで、プールされたHRが有意に高く（HR：1.36、95％CI：1.12～1.65）、他のがん種では認められなかった（p＞0.05）。　著者らは「本調査結果より、不眠症はがん発症の早期警告として機能する可能性と、早期発見と早期介入の機会を提供する可能性が示唆された。限定的な研究数と潜在的なバイアスのため本調査結果は慎重に扱う必要があり、さらなる追加研究が必要性である」としている。

　ノルウェー科学技術大学のEivind Schjelderup Skarpsno氏らは、仕事に関連した精神的疲労と不眠症状リスクとの将来にわたる関連性を調査し、余暇がこの関連性に影響を及ぼすかについて、検討を行った。Behavioral Sleep Medicine誌オンライン版2019年7月15日号の報告。　対象は、ノルウェーHUNT研究の調査に2回連続で参加した女性8,464人と男性7,480人。1995～97年のベースライン時に、不眠症状の認められない就労者に関する縦断的なデータを調査した。2006～08年のフォローアップ期間において、ベースライン時の仕事に関連した精神的疲労と、余暇の身体活動に関連した不眠症状の調整リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、ポアソン回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・就労日後、常に精神的疲労を経験していた人は、経験したことがない、またはめったにない人と比較し、不眠症状のRRが女性2.55（95％CI：1.91～3.40）、男性2.61（95％CI：1.80～3.78）であった。・この関連は、余暇の身体活動による強い修正効果は認められなかったが、常に精神的疲労を経験している就労者の不眠症状のRRは、低い身体活動で3.17（95％CI：2.28～4.40）、高い身体活動で2.52（95％CI：1.89～3.39）であった。　著者らは「高認知作業負荷によって引き起こされる仕事に関連した精神的疲労は、不眠症状の強いリスク因子であることが示唆された。余暇の身体活動に明らかな修正効果は認められなかったが、低い身体活動を伴う仕事に関連した精神的疲労を経験した就労者で、不眠症状リスクが最も高かった」としている。

　商用車ドライバーの交通事故の主な原因として、日中の過度な眠気（excessive daytime sleepiness：EDS）が挙げられる。アルコール消費は、睡眠に直接的な影響を及ぼし、翌日の注意力やパフォーマンスに悪影響を及ぼす。順天堂大学のRonald Filomeno氏らは、日本の商用トラックドライバーにおけるアルコール消費とEDSとの関係および、このことが公衆衛生に及ぼす影響について横断的研究を実施した。Occupational Medicine誌オンライン版2019年7月2日号の報告。　対象は、東京都および新潟県の商用車ドライバー。対象者は、年齢、BMI、アルコール消費量、エプワース眠気尺度（ESS）、タバコ消費量の詳細を含む自己管理型アンケートに回答した。対象者の酸素飽和度低下指数は、対象者が自宅に持ち帰ったパルスオキシメーターで評価された。　主な結果は以下のとおり。・全日本トラック協会に登録されている20～69歳の男性ドライバー1,422人が回答した。・43歳未満のドライバーにおいて、非飲酒者と比較したEDSの多変量調整オッズ比（OR）は、軽度飲酒者で0.81（95％CI：0.47～1.40）、中等度飲酒者で0.93（95％CI：0.51～1.70）、大量飲酒者で0.61（95％CI：0.21～1.79）であった。・43歳以上のドライバーにおいて、非飲酒者と比較したEDSの多変量調整ORは、軽度飲酒者で1.42（95％CI：0.59～3.45）、中等度飲酒者で1.53（95％CI：0.63～3.75）、大量飲酒者で3.37（95％CI：1.14～9.96）であった（P for interaction＝0.05）。　著者らは「ESSとアルコール摂取との関連について、アルコール消費量の増加とともにEDSレベルが上昇することが示唆され、とくに43歳以上ではその関連がより顕著である」としている。

　透析を受ける中国人患者の貧血治療において、経口roxadustatは非経口製剤のエポエチンアルファに対して非劣性であることが示された。中国・上海交通大学医学院のNan Chen氏らが、roxadustatの有効性および安全性を評価した第III相無作為化非盲検実薬対照比較試験の結果を報告した。roxadustatは、経口投与が可能な低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬で、赤血球造血を刺激し鉄代謝を調整することが実証されている。透析施行中の貧血患者に対する治療薬として、標準治療である赤血球造血刺激因子製剤と比較した場合の有効性と安全性に関して、さらなるデータが必要とされていた。NEJM誌オンライン版2019年7月24日号掲載の報告。エポエチンアルファ投与中の透析患者約300例を対象に無作為化試験を実施　研究グループは、エポエチンアルファ治療を6週間以上受けている透析患者を、roxadustat群またはエポエチンアルファ群に2対1の割合で無作為に割り付け、週3回26週間投与した。各群、ヘモグロビン（Hb）値が10.0～12.0g/dLに維持されるよう投与量を調整し、鉄剤投与はレスキュー療法以外での使用は控えることとした。　主要評価項目は、投与23～27週におけるベースラインからの平均Hb値変化量であった。roxadustat群とエポエチンアルファ群の群間差の両側95％信頼区間（CI）の下限が－1.0g/dL以上の場合に非劣性とした。また、有害事象および臨床検査値異常により安全性を評価した。　合計305例が無作為化され（roxadustat群204例、エポエチンアルファ群101例）、256例が26週間の治療を完遂した（それぞれ162例、94例）。ベースライン時の平均Hb値は10.4g/dLであった。roxadustatの有効性は、エポエチンアルファに対して非劣性　投与23～27週におけるベースラインからの平均Hb値変化量（±SD）は、roxadustat群0.7±1.1g/dL、エポエチンアルファ群0.5±1.0g/dLで、群間差0.2±1.2g/dL、95％CIは－0.02～0.5であり、roxadustatの非劣性が検証された。　エポエチンアルファ群と比較してroxadustat群では、トランスフェリン値の増加（群間差：0.43g/L、95％CI：0.32～0.53）、血清鉄の維持（群間差：25μg/dL、95％CI：17～33）、トランスフェリン飽和度低下の抑制（群間差：4.2ポイント、95％CI：1.5～6.9）が認められた。　27週時において、総コレステロール値の低下は、roxadustat群がエポエチンアルファ群より大きく（群間差：－22mg/dL、95％CI：－29～－16）、LDLコレステロール値も同様であった（群間差：－18mg/dL、95％CI：－23～－13）。平均ヘプシジン値の低下も、roxadustat群（－30.2ng/mL、95％CI：－64.8～－13.6）がエポエチンアルファ群（－2.3ng/mL、95％CI：－51.6～6.2）より大きかった。　有害事象は、roxadustat群で高カリウム血症および上気道感染症、エポエチンアルファ群で高血圧の発現頻度が高かった。

1 疾患概要■ 概念・定義間質性膀胱炎（interstitial cystitis：IC）という名称は、1887年に膀胱壁に炎症と潰瘍を有する膀胱疾患を報告したSkeneによって最初に用いられた。そして1915年、Hunnerが、その膀胱鏡所見と組織所見の詳細を報告したことから、ハンナ潰瘍（Hunner's ulcer）と呼ばれるようになった。しかし、ハンナ潰瘍と呼ばれた病変は、胃潰瘍などで想像する潰瘍とは異なるため（詳細は「2 診断-検査」の項参照）、潰瘍という先入観で膀胱鏡を行うと見逃すことも少なくなく、現在はハンナ病変（Hunner's lesion）と呼ぶことになった。以前は米国・国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases：NIDDK）による診断基準（1999年）が用いられたが、これは臨床研究のための診断基準で厳し過ぎた。『間質性膀胱炎診療ガイドライン 第2版』では、「膀胱の疼痛、不快感、圧迫感と他の下部尿路症状を伴い、混同しうる疾患がない状態」の総称を間質性膀胱炎/膀胱痛症候群（interstitial cystitis/bladder pain syndrome：IC/BPS）とし、このうち膀胱内にハンナ病変のあるものを、「IC/BPS ハンナ病変あり（IC/BPS with Hunner lesion）」、それ以外を「IC/BPS ハンナ病変なし（IC/BPS without Hunner lesion）」とすることとした。これまでは、ハンナ病変はないが点状出血を認めるIC/BPSを非ハンナ型ICとしていたが、これもIC/BPSハンナ病変なしに含まれることになる。要は、ハンナ病変が確認されたIC/BPSのみが「間質性膀胱炎」であり、ハンナ病変がなければ、点状出血はあってもなくても「膀胱痛症候群」となる。本症の名称については、前述の経緯も含め変遷があるが、本稿では「間質性膀胱炎（ハンナ型）」の疾患名で説明をしていく。■ 疫学過去のICに関する疫学調査の対象はIC/BPS全体であり、0.01～2.3％の範囲である。疾患に対する認知度が低いために、疫学調査の結果が低くなっている可能性がある。2014年に行ったわが国での疫学調査では、治療中のIC患者数は約4,500人（0.004％：全人口の10万人当たり4.5人）であった。性差は、女性が男性の約5倍とされる。■ 病因尿路上皮機能不全として、グリコサミノグリカン層（glycosaminoglycan：GAG layer）異常が考えられている。GAG層の障害は、尿路上皮の防御因子の破綻となり、尿が膀胱壁へ浸潤して粘膜下の神経線維がカリウムなどの尿中物質からの影響を受けやすくなり、疼痛や頻尿を引き起こすと考えられる。しかし、GAG層が障害される原因は解明されていない。このほか、細胞間接着異常、上皮代謝障害、尿路上皮に対する自己免疫が推測されている。また、肥満細胞の活性化によりサイトカインなどの炎症性メディエータが放出され、疼痛、頻尿、浮腫、線維化、粘膜固有層内の血管新生などが引き起こされるとされる。これら以外にも免疫性炎症、神経原性炎症、侵害刺激系の機能亢進、尿中毒性物質、微生物感染など、複数の因子が関与していると考えられている。■ 症状IC/BPSの主な症状には、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿意亢進、膀胱不快感、膀胱痛などがある。尿道、膣、外陰部痛、性交痛などを訴えることもある。不快感や疼痛は膀胱が充満するに従い増強し、そのためにトイレにいかなければならず、排尿後には軽減・消失する場合が多い。■ 分類膀胱鏡にてハンナ病変が確認されたIC/BPSに限り「IC/BPS ハンナ病変あり」とし、ハンナ病変がないIC/BPSは「IC/BPS ハンナ病変なし」と分類する。「IC/BPS ハンナ病変あり」は、間質性膀胱炎（ハンナ型）として2015年1月1日に難病指定された。■ 予後良性疾患であるので生命への影響はない。1回の経尿道的ハンナ病変切除・焼灼術で症状改善が生涯持続することもあるが、繰り返しの手術を必要とし、疼痛コントロールがつかなかったり、自然経過あるいは手術の影響によって膀胱が萎縮したりして、膀胱摘出術が必要となることもまれにある。症例によって経過はさまざまである。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断のフローは、『間質性膀胱炎・膀胱痛症候群診療ガイドライン』（2019/6発刊）に詳しく紹介されているので参照いただきたい。本稿では、エッセンスだけにとどめる。■ 検査1）症状IC/BPSを疑う症状があることが、最も重要である（「1 疾患概要-症状」の項参照）。2）排尿記録排尿時刻と1回排尿量を24時間連続して記録する。蓄尿時膀胱・尿道部痛または不快感により頻尿となるため、1回排尿量が低下し、排尿回数が増加している症例が多い。多くの場合、夜間も日中同様に頻尿である。3）尿検査多くの場合、尿所見は異常を認めない。赤血球や白血球を認める場合は感染や尿路上皮がんとの鑑別を行う必要がある。4）膀胱鏡ハンナ病変（図）を認める。ハンナ病変とは、膀胱粘膜の欠損とその周囲が毛細血管の増生によりピンク色に見えるビロード状の隆起で、しばしば瘢痕形成を伴う。表面にフィブリンや組織片の付着が認められることがある。膀胱拡張に伴い病変が亀裂を起こし、裂け、そこから五月雨状あるいは滝状に出血するため、拡張前に観察する必要がある。図　IC/BPSハンナ病変ありの膀胱鏡所見画像を拡大する■ 鑑別診断過活動膀胱、細菌性膀胱炎、慢性前立腺炎、心因性頻尿との鑑別を要するが、子宮内膜症との鑑別はともに慢性骨盤痛症候群であるから非常に難しい。しかし、最も注意すべきは膀胱がん、とくに上皮内がんである。膀胱鏡所見も、瘢痕を伴わないハンナ病変は、膀胱上皮内がんとよく似ており鑑別を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）病因が確定されていないため根治的な治療はなく、対症療法のみである。また、IC/BPS ハンナ病変あり/なしを区別した論文は少ない。なお、わが国で保険収載されている治療は「膀胱水圧拡張術」だけである。■ 保存的治療患者の多くが食事療法を実行しており、米国の患者会である“Interstitial Cystitis Association”によればコーヒー、紅茶、チョコレート、アルコール、トマト、柑橘類、香辛料、ビタミンCが、多くのIC/BPS患者にとって症状を増悪させる飲食物とされている。症状を悪化させる食品は、個人によっても異なる。膀胱訓練は決まった方法はないものの有効との報告がある。■ 内服薬治療三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン（商品名：トリプタノール）は、セロトニンやノルアドレナリンの再取り込みを抑制して中枢神経の痛み刺激の伝達を抑えるほか、ヒスタミンH1受容体をブロックして肥満細胞の活動を抑制するなどの作用機序があると考えられ、有効性の証拠がある。トラマドール（同：トラマール）、抗けいれん薬であるガバペンチン（同：ガバペン）も神経因性疼痛に対するある程度の有効性があるとされる。また、肥満細胞の活性化抑制を目的として、スプラタスト（同：アイピーディ）、ロイコトリエン受容体拮抗薬のモンテルカスト（同：キプレス、シングレア）がある程度有効である。免疫抑制薬のシクロスポリンA、タクロリムス、プレドニゾロンはある程度の有効性はあるが、長期使用による副作用に十分注意が必要であり、安易な使用はしない。このほかNSAIDs、選択的COX-2阻害薬、尿のアルカリ化のためのクエン酸もある程度の有効性がある。■ 膀胱内注入療法ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide：DMSO）は炎症抑制、筋弛緩、鎮痛、コラーゲンの分解、肥満細胞の脱顆粒などの作用があるとされ、IC/BPSに有効性のエビデンスがある。ハンナ病変ありのIC/BPSには効果があるとの報告もある。わが国では、現在臨床試験中である。ヘパリン、ヒアルロン酸はGAG層の欠損を補うことにより症状を緩和すると考えられ、IC/BPSに対してある程度の有効性のエビデンスがある。リドカインは短時間で疼痛の軽減が得られるが、その効果は短期間である。ボツリヌス毒素の膀胱壁内（粘膜下）注入、ステロイドのハンナ病変および辺縁部膀胱壁内注入も、ある程度の有効性のエビデンスがある。■ 手術療法膀胱水圧拡張術が、古くからIC/BPSの診断および治療の目的で行われてきた。有効性のエビデンスは低く、奏効率は約50％、奏効期間は6ヵ月未満との報告が多い。IC/BPSハンナ病変ありには、経尿道的ハンナ病変切除・焼灼術が推奨される。反復治療を要することが多いが、症状緩和には有効である。膀胱全摘出術や膀胱部分切除術＋膀胱拡大術は、他の治療がすべて失敗した場合にのみ施行されるべきである。ただし、膀胱全摘出術後も疼痛が残存することがある。4 今後の展望これまではIC/BPS ハンナ病変あり/なしを区別、同定して行われた研究は少ない。世界的に「IC/BPSハンナ病変あり」は1つの疾患として、他のIC/BPSとは分けて考えるという方向になった。以前の非ハンナ型ICを含む「IC/BPSハンナ病変なし」は、heterogeneousな疾患の集合であり、これから「IC/BPSハンナ病変あり」（ハンナ型IC）を分けることによって、薬の開発も行われやすく、薬の効果評価も明確なものになると期待される。5 主たる診療科泌尿器科膀胱水圧拡張術を保険診療として行うためには、施設基準が必要である。間質性膀胱炎（ハンナ型）（「IC/BPSハンナ病変あり」のこと）は、難病指定医により申請が可能である。日本間質性膀胱炎研究会ホームページに掲載されている「診療に応じる医師」が参考になるが、このリストは医師からの自己申告に基づくものであり、診療内容は個々の医師により異なる。日本排尿機能学会認定医のような、排尿障害に関する専門医が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本間質性膀胱炎研究会（Society of Interstitial Cystitis of Japan：SICJ）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 間質性膀胱炎（ハンナ型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本間質性膀胱炎研究会　ガイドライン作成委員会 編集. 間質性膀胱炎・膀胱痛症候群診療ガイドライン. リッチヒルメディカル;2019. 2）Hanno PM,et al. J Urol. 1999;161:553-557.3）Yamada Y,et al. Transl Androl Urol. 2015;4:486-490.4）Tomoe H. Transl Androl Urol. 2015;4:600-604.5）Tomoe H, et al. Arab Journal of Urol. 2019;17:77-81.6）Whitmore KE, et al. Int J Urol. 2019;26:26-34.公開履歴初回2019年7月9日

1 疾患概要■ 概念・定義意識障害には脳機能障害以外に多くの原因があるが、肝機能低下に伴う意識障害が肝性脳症とされている。肝性脳症は多くの場合、肝硬変や劇症肝炎患者などの肝障害が進行した状況において発生する。傾眠傾向といった軽度のものから、重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す合併症で、肝不全の特徴的徴候の1つである。顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態を「ミニマル脳症」と呼ぶ。■ 疫学わが国では数十万人の肝硬変患者が存在するとされており、病状の悪化に伴い、いずれの患者においても肝性脳症を発症しうる。ミニマル脳症については、肝硬変患者の1/3が有しているとの報告もあり、ミニマル脳症患者のうち約20％が半年以内に顕性脳症に移行するとされている。急性型の劇症肝炎の発症数は減少しているものの、肝硬変を基礎疾患として急性増悪を来す“Acute-on chronic liver failure（ACLF）”がアルコールを原因とするものとして近年増加している。■ 病因急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。最近では肝硬変などの慢性肝疾患が急性増悪して、急激に肝不全症状を呈した場合を“Acute on chronic”と呼ぶことが提唱されている。慢性型では肝硬変によるものが臨床的に最も多い。肝硬変では、門脈大循環短絡路を形成していることが多く、その程度により治療反応性と予後が異なることから、短絡路の評価を行ったうえで治療法を決定する。頻度は高くないものの、先天性尿素サイクル異常症も、念頭において診療に当たることが必要である。アンモニア高値のみを示す成人では、オルニチントランスカルバミラーゼ （OTC）欠損症とシトルリン血症などの可能性が考えられる。■ 症状肝性脳症は、傾眠傾向といった軽度のものから重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す。わが国で広く使用されている犬山シンポジウムの分類を表1に示す。先に述べたミニマル脳症は、臨床的には診断できないためナンバーコネクション（数字追跡）試験などの精神神経学的テストで判断する。なお、このテストはiPadなどにダウンロードして使用でき、日本肝臓学会のホームページから無料でダウンロードできるようになっている。表1　肝性脳症の犬山分類画像を拡大する■ 分類顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態をミニマル脳症と呼ぶ（表2）。欧米での肝性脳症の分類を表3に示す。表2　臨床病型分類画像を拡大する表3　欧米における肝性脳症の分類画像を拡大する表3に示したように、肝性脳症は大きく（A）急性型、（B）バイパス型、（C）肝硬変型に分けられる。型別頻度は、急性型28％、慢性型のうち再発型54％、末期昏睡型18％といわれており、初回脳症時の生存率は慢性再発型で76％であるのに対し、末期昏睡型では23％と報告されている。救急外来を受診した意識障害患者において、肝性脳症の頻度は約2％とされており、頻度が高いものではないが常に念頭に置くべき疾患の1つである。急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。■ 予後肝性脳症が出現した患者の予後は悪いことが知られている。海外の報告では脳症出現後の1年生存率は約35％、2年で30％、3年で20％、5年で15％とされている。慢性型では肝硬変によるものが最も多いが、脳症の出現は予後を悪化させる合併症であり、脳症の出現した肝硬変患者の生存率は30～40％と考えられる。また、ACLFに関しても、脳症出現が重症度分類に加えられていることから、脳症の出現は肝疾患全体に関する予後決定因子の1つと考えられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床症状に加えて検体検査、画像検査、精神神経機能検査などを行って総合的に診断する。身体所見としては肝不全に伴う皮膚黄染（黄疸）、浮腫、腹部膨隆（腹水貯留）を認める場合が多い。羽ばたき振戦や、肝性口臭などは急性型、慢性型のいずれにもみられるが、手掌紅斑、くも状血管腫、腹壁静脈怒張などは慢性型を疑う所見となる。ミニマル脳症は臨床的所見による診断が困難である。わが国では顕性脳症の昏睡度分類として主に表1の犬山分類が用いられる。脳症の昏睡度I度は臨床的には判定困難なことが多く、振り返って初めて診断できることも少なくない。II度になると、羽ばたき振戦など診断は比較的容易であるが、羽ばたき振戦は尿毒症や低血糖症でも出現することがあるので鑑別が必要である。1）検体検査肝不全を判定するため、一般肝機能検査、肝予備能（アルブミン、プロトロンビン時間、コリンエステラーゼなど）とともにアンモニア値を測定する。シトルリン血症などの尿素サイクル異常症では、アンモニア以外の肝機能は正常であることが多い。BCAA/AAAモル比（フィッシャー比）の低下を認めるが、最近では簡便な指標としてBCAA/チロシン比であるBTRが用いられることが多い。また、脱水や消化管出血が誘因となっている場合は、BUN（血液尿素窒素）/Cr（血中クレアチニン）比の上昇がみられ、利尿剤使用による低カリウム血症などの電解質異常を認める場合も多い。2）画像検査腹部超音波、CT検査などで慢性肝疾患や脾腫、短絡路の有無などを検索する。また、頭部MRI検査などで中枢神経系の疾患を除外する。深昏睡では脳浮腫の有無も評価する。慢性再発型ではMRI T1強調検査で淡蒼球の高信号が特徴的とされている。3）精神神経機能検査症状に乏しいミニマル脳症を疑う患者に対しては数字追跡試験、WAIS（Wechsler Adult Intelligence Scale）式成人知能検査などによる評価を行う。脳波は三相波が出現し、進行とともに低振幅徐波となっていく。意識障害を伴っている患者の場合、頭部CT、MRI検査や髄液検査などの検査を行い、中枢神経系の疾患を除外することが大切である。さらに、糖尿病性ケトアシドーシスや低血糖症など代謝性疾患の除外のため、血糖、尿中ケトン体、血液ガス検査なども行う。肝性脳症初期の症状は、睡眠パターン変化、人格変化、被刺激性、精神反応の鈍化など軽微で非特異的な症状であり、臨床的診断は困難である。必要に応じて、定量的精神神経機能検査（数字追跡試験、WAIS式成人知能検査など）や電気生理学的神経検査（脳波[三相波がみられる]、大脳誘発電位など）を組み合わせて診断を試みる。アンモニア値が低いからといって肝性昏睡を否定できないことに注意が必要である。逆にアンモニア値が高くても意識障害を認めない症例も多数あるため、肝性脳症の診断には家人を含めた詳細な問診が必要となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）肝性脳症の治療は、誘因の除去および食事療法による一般療法と薬物療法に分けられる。1）誘因の除去タンパク質の過剰摂取、便秘、下痢などの便通異常、脱水、感染症、利尿剤や睡眠剤、安定剤の過剰投与などは、非代償性肝硬変患者において容易に肝性脳症を誘発するため、普段より生活指導を行うことが重要である。2）食事療法肝性脳症時の食事療法は、低タンパク食（0.4～0.6kg/標準体重）が基本であるが、長期間のタンパク制限は栄養不良を助長し、予後に悪影響を及ぼすことが懸念されるため、漫然と継続しないことに注意する。3）薬物療法アンモニアの生成および吸収抑制のため（1）合成二糖類、（2）難吸収性抗生物質を用いる。（2）に関して、これまではカナマイシンや硫酸ポリミキシンBが使われてきたが、いずれも保険適用外であり、長期投与による聴力障害や腎機能障害を生じるなどの問題があった。2016年に、海外では30年以上前から使用されていたリファキシミン（商品名：リフキシマ）が、肝性脳症に対してわが国でも使用が認可された。海外のガイドラインでは難吸収性抗生物質は、合成二糖類に併用投与が推奨されている。リファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類や分岐鎖アミノ酸（BCAA）製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの報告がある。亜鉛補充は、これまで各施設で硫酸亜鉛などを調剤していたが、ウイルソン病治療薬である酢酸亜鉛（同：ノベルジン）が肝疾患の低亜鉛血症に対して適応拡大となった。4 今後の展望最新の認知症ガイドラインにおいて、早期認知症との鑑別すべき疾患の1つとして肝性脳症が挙げられている。最近問題となっている車の運転における逆走などは、ミニマル脳症の患者も同様のハイリスクを有していることから、ミニマル脳症を含めた早期治療介入の重要性が今後注目されると思われる。さらにリファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから、第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類やBCAA製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの複数の報告もなされている。肝性脳症を含めて肝硬変領域においては、この数年間で多くの新薬が上市された。2019年には非代償期のC型肝硬変患者に対する直接的抗ウイルス治療薬（DAA）製剤も認可されており、今後肝硬変診療は新たなパラダイムシフトに向かっていくと思われる。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本消化器病学会ガイドライン閲覧サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本肝臓学会肝性脳症診断ツールダウンロード（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2019年6月11日

　軽症喘息の成人患者では、ブデソニド＋ホルモテロールの頓用はalbuterol（日本ではサルブタモールと呼ばれる）頓用に比べ喘息増悪の予防に優れることが、ニュージーランド・Medical Research Institute of New ZealandのRichard Beasley氏らが行った「Novel START試験」で示された。研究の詳細はNEJM誌2019年5月23日号に掲載された。これまでの二重盲検プラセボ対照比較試験で、ブデソニド＋ホルモテロール頓用は、短時間作用性β2刺激薬（SABA）の頓用に比べ、重度の喘息増悪のリスクが低く、ブデソニド維持療法＋SABA頓用とほぼ同じと報告されていた。3群で年間喘息増悪発生率を比較　本研究は、ニュージーランド、英国、イタリア、オーストラリアの16施設が参加した52週間の非盲検無作為化対照比較試験であり、2016年3月～2017年8月に患者登録が行われた（AstraZenecaなどの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、登録前の3ヵ月間に単独の喘息治療としてSABAを使用し、患者報告で2回以上のSABA使用があるが、直近4週間の1日平均使用回数が2回以下の喘息患者であった。　被験者は、次の3つの群の1つに無作為に割り付けられた。（1）albuterol群：加圧噴霧式定量吸入器で、1回100μgを2吸入、発作時に頓用、（2）ブデソニド維持療法群：ブデソニド（タービュヘイラーで1吸入200μgを1日2回）＋albuterol頓用、（3）ブデソニド＋ホルモテロール群：タービュヘイラーで、ブデソニド200μgとホルモテロール6μg（1吸入）を頓用。薬剤の使用量の測定には、吸入器の電子モニタリングを用いた。　主要アウトカムは、喘息増悪の年間発生率であった。重度の喘息増悪の回数も有意に少ない　668例が登録され、albuterol群に223例（平均年齢35.8±14.0歳、女性50.7％）、ブデソニド維持療法群に225例（34.9±14.3歳、57.3％）、ブデソニド＋ホルモテロール群には220例（36±14.1歳、55.5％）が割り付けられた。　ベースラインの過去1週間のACQ-5（0～6点、点数が高いほど喘息コントロールが不良）の平均値は1.1点（軽症喘息）で、患者の7.3％で過去1年間に重度の喘息増悪がみられ、54％で過去4週間のSABA使用が週2回以下であった。　ブデソニド＋ホルモテロール群の年間喘息増悪発生率は、albuterol群よりも有意に低く（絶対的発生率：0.195 vs.0.400、相対的発生率：0.49、95％信頼区間[CI]：0.33～0.72、p＜0.001）、ブデソニド維持療法群とは発生率に有意差はなかった（絶対的発生率：ブデソニド＋ホルモテロール群0.195 vs.ブデソニド維持療法群0.175、相対的発生率：1.12、95％CI：0.70～1.79、p＝0.65）。　重度の喘息増悪の回数は、ブデソニド＋ホルモテロール群がalbuterol群（9回 vs.23回、相対リスク：0.40、95％CI：0.18～0.86）およびブデソニド維持療法群（9回 vs.21回、0.44、0.20～0.96）に比べ、有意に少なかった。　吸入ブデソニドの平均（±SD）使用量は、ブデソニド＋ホルモテロール群が107±109μg/日、ブデソニド維持療法群は222±113μg/日であった。　有害事象の発生率と種類は、先行試験および実臨床での使用報告と一致していた。最も頻度の高い有害事象は、3群とも上気道感染症で、次いで鼻咽頭炎、喘息の順だった。　著者は、「この知見は、患者が喘息の増悪に気付いた状況で、吸入グルココルチコイドを気管支拡張薬との併用で頓用することで、患者が緊急治療を求めるほどに増悪が重症化するリスクを低減する可能性を示唆する」とし、「ブデソニド維持療法は、喘息症状のコントロールに優れるため、増悪よりもむしろ症状を最大の苦痛とする患者にとって価値があると考えられる」と指摘している。

　ひと昔前は「80代に心臓手術の適応があるか？ ないか？」と真剣に議論されていた（ちなみに結論は「ケース・バイ・ケース」がお約束）が、手術患者は明らかに高齢化しており、そんなのいまや日常的。ただ、高齢者に多い併存症の1つに貧血がある。一方、心臓外科の2割前後はいわゆる「急ぎ」の症例で、その方々は自己血貯血どころではなく、昨今の情勢では待期手術でも、まったりした術前入院など許されない。だから心臓手術の患者に貧血があって、何か即効性のある良いことができないか、というのはきわめて現実的なシナリオである。　本論文は、貧血を男性Hb 13、女性Hb 12（g/dL）未満、鉄欠乏を血清フェリチン100（ng/mL）未満と定義し、スイスのチューリッヒ大学病院での約3年半の開心術（バイパス、弁、バイパス＋弁）約2,000例のうち、上記の定義に該当した505例に対する前向き二重盲検試験である。平均年齢は68歳とやや若く、35％が女性。平均BMIは27前後と肥満傾向で、貧血に該当する患者と、鉄欠乏に該当する患者がほぼ同数だったため、術前Hbは12.8～12.9と実はさほど低くなかった。実薬群は、手術前日に20mg/kgの鉄剤の静注、40,000単位のエリスロポエチンαの皮下注、1mgのビタミンB12の皮下注、5mgの葉酸薬の経口投与を行い、対照群にはplaceboを投与した。この投薬の赤血球輸血節減効果（輸血関係の研究だが、例によってFFPと血小板はほぼ無視）と採血データ等が、90日後まで検討された。　輸血基準は術中とICUではHb 7～8未満、ICUを出てからはHb 8未満であった。　この投与量だが、鉄剤は許容最高用量（本邦の用量は40～120mgだが化合物が異なり、比較が難しい）で、エリスロポエチンαは本邦では通常3,000～12,000単位、自己血貯血時のみ24,000単位が許容されていることから、これは相当な大量。ビタミンB12と葉酸も最高用量なので、要するに「豪華盛り合わせ」。上天丼に海老天を2本追加した、ぐらいのイメージである。　結果は、有害事象はなかった。赤血球輸血量は7日時点で実薬群1.5±2.7単位、対照群1.9±2.9単位、90日時点だとそれぞれ1.7±3.2単位（中央値0）、2.3±3.3単位（中央値1）で、ともに有意差がつき、赤血球1単位を節減できたと結論している。ところが赤血球1単位は212.5スイス・フランなのに、「豪華盛り合わせ」のお値段は682スイス・フラン。本稿執筆時点で1スイス・フランは108.57円なので、約51,000円の赤字である。　さらに貧血と鉄欠乏と区別してサブグループ解析すると、貧血患者では同様の輸血節減効果がある（ただしn数減少のため有意差は消滅）が、鉄欠乏患者では7日時点での輸血量が実薬群1.0±2.2単位、対照群1.3±2.8単位、90日時点でそれぞれ1.1±2.5単位（中央値0）、1.7±3.1単位（中央値0）と差がなく、薬価分74,000円はほぼ完全な「持ち出し」になった。著者らは、実薬群では後日のHbが上がっているから、この増加分を金銭換算すると赤字は相殺される、と、なかなか苦しい主張を展開しているが、少なくともオトク感は皆無に近い。おまけに本邦では保険も通らない。　エリスロポエチンの効果が出始めるのに2～3日はかかるといわれているのを、本論文は前日の投与でもなにがしかの違いがあることを示したわけで、立派な成果だとは思う。しかしHb 9以下など高度貧血では輸血はどだい不可避で、今回のように大柄な患者さんでちょっと貧血、なんていう場合に無輸血でいける可能性が上がる、という程度のパワーである。少々コスパが悪くても輸血合併症が多ければ輸血量削減の意義は大きいし、心臓外科医は私も含め輸血に関してPTSD状態で、つい無輸血にこだわってしまうが、日赤はじめ関係各位にあらためて感謝すべきことに、近年の深刻な輸血合併症は素晴らしく低率である（「PTSD心臓外科医のこだわりと肩すかし」）。　今回の造血薬「豪華盛り合わせ」のお金は、膨らむ一方の医療費の節減か、食の「豪華盛り合わせ」でないまでも、別の使途に振り向けたほうがよろしいのではないだろうか。

　青年期の睡眠時間とうつ病との関連について、再現性の懸念が高まっていることを考慮し、米国・ミネソタ大学のA. T. Berger氏らは、青年期の睡眠と精神的ウェルビーイングとの関連を新たなデータセットを用いて、これまでの分析を概念的に再現した。Sleep Health誌2019年4月号の報告。　START研究のベースラインデータを用いて、以前の分析（Sleep Health, June 2017）を概念的に再現した。START研究は、高校の始業時間を遅らせた際、青年期の体重変化に対する睡眠時間の影響を自然実験で評価した縦断的研究である。STARTとそれ以前の研究において、学校がある日の就寝、起床時間、6項目のうつ病サブスケールアンケートを学校で自己報告により回答してもらった。睡眠変数（睡眠時間、起床時間、就寝時間）と一連のアウトカムとの関連性および95％信頼区間（CI）を、ロジスティック回帰モデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・両分析において、睡眠時間が長いほど、抑うつ気分の6つの指標すべてのオッズ比が低くかった（p＜0.0001）。・START研究における6つの睡眠時間の推定値のうち5つ、および起床時間の6つの推定値のうち4つは、以前の分析の95％CI内に入っていた。・しかし、起床時間とアウトカムとの関連は、2つの研究の分析で異なっていた。　著者らは「本調査結果は、睡眠時間の短さとうつ病との関連を示唆するエビデンスを強く裏付けた。青年期の睡眠時間が短くなっていることや、学校のスケジュールが睡眠に及ぼす潜在的な影響を考慮すると、この問題は学区内での注目に値するであろう」としている。

　鉄欠乏または貧血がみられる待機的心臓手術患者では、手術前日の鉄/エリスロポエチンアルファ/ビタミンB12/葉酸の併用投与により、周術期の赤血球および同種血製剤の輸血量が減少することが、スイス・チューリッヒ大学のDonat R. Spahn氏らの検討で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年4月25日号に掲載された。貧血は、心臓手術が予定されている患者で高頻度に認められ、赤血球輸血量の増加や、死亡を含む有害な臨床アウトカムと関連する。また、鉄欠乏は貧血の最も重要な要因であり、鉄はエネルギーの産生や、心筋機能などの効率的な臓器機能に関与する多くの過程で中心的な役割を担っている。そのため、貧血と関連がない場合であっても、術前の鉄欠乏の治療を推奨する専門家もいるという。術前の超短期間の薬物併用治療による、輸血量削減効果を評価　本研究は、術前の超短期間の薬物併用投与による、周術期の赤血球輸血量の削減と、アウトカムの改善の評価を目的に、単施設（チューリッヒ大学病院臨床試験センター）で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間比較試験であり、2014年1月9日～2017年7月19日に患者登録が行われた（Vifor Pharmaなどの助成による）。　対象は、貧血（ヘモグロビン濃度が、女性は＜120g/L、男性は＜130g/L）または鉄欠乏（フェリチン＜100mcg/L、貧血はない）がみられ、待機的心臓手術（冠動脈バイパス術［CABG］、心臓弁手術、CABG＋心臓弁手術）が予定されている患者であった。　被験者は、手術の前日（手術が次週の月曜日の場合は金曜日）に、カルボキシマルトース第二鉄（20mg/kg、30分で静脈内注入）＋エリスロポエチンアルファ（40,000U、皮下投与）＋ビタミンB12（1mg、皮下投与）＋葉酸（5mg、経口投与）を投与する群（併用治療群）またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、手術施行日から7日間の赤血球輸血とした。赤血球輸血コストは低いが、総コストは高い　修正intention-to-treat集団は484例であった。243例（平均年齢69歳［SD 11］、女性35％）が併用治療群に、241例（67歳［12］、34％）はプラセボ群に割り付けられた。　手術日から7日間の赤血球輸血中央値は、併用治療群では0単位（IQR：0～2）であり、プラセボ群の1単位（0～3）に比べ、有意に低かった（オッズ比[OR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.50～0.98、p＝0.036）。また、術後90日までの赤血球輸血も、併用治療群で有意に少なかった（p＝0.018）。　輸血された赤血球の単位が少なかったにもかかわらず、併用治療群はプラセボ群に比べ、術後1、3、5日のヘモグロビン濃度が高く（p＝0.001）、網赤血球数が多く（p＜0.001）、網赤血球ヘモグロビン含量が高かった（p＜0.001）。　新鮮凍結血漿および血小板輸血量は、術後7日および90日のいずれにおいても両群で同等であったが、同種血製剤の輸血量は術後7日（0単位［IQR：0～2］vs.1単位［0～3］、p＝0.038）および90日（0［0～2］vs.1［0～3］、p＝0.019）のいずれにおいても併用治療群で有意に少なかった。　術後90日までの赤血球輸血の費用は、併用治療群で有意に安価であったが（中央値0スイスフラン［CHF、IQR：0～425］/平均値370 CHF［SD 674］vs.231 CHF［0～638］/480 CHF［704］、p＝0.018）、薬剤費を含む総費用は、併用治療群で有意に高額であった（682 CHF［682～1,107］/1,052 CHF［674］vs.213 CHF［0～638］/480 CHF［704］、p＜0.001）。　副次アウトカムは、重篤な有害事象（併用治療群73例［30％］vs.プラセボ群79例［33％］、p＝0.56）および術後90日までの死亡（18例［7％］vs.14例［6％］、p＝0.58）を含め、そのほとんどで両群に有意差はみられなかった。　著者は、「待機的心臓手術を受ける患者では、ヘモグロビンと鉄のパラメータをルーチンに測定し、手術前日であっても貧血/鉄欠乏への併用薬物治療を考慮する必要がある。この点は、急性心イベントから数日以内に行われる待機的心臓手術の割合が増加している現状との関連で、とくに重要と考えられる」としている。