腸管移植片対宿主病（GVHD）は同種造血幹細胞移植における特徴的な合併症で、予後を左右するだけでなく、移植後の生活の質も低下させる。近年、腸管GVHDと腸内細菌叢との関連に注目した研究は増えているが、まだ不明な点も多い。　2025年2月27日～3月1日に開催された第47回日本造血・免疫細胞療法学会総会では、「腸内細菌叢とGVHD：治療への新たな道を切り開く」と題したシンポジウムが行われ、腸内細菌叢とGVHDとの関連についての研究が4名から報告された。急性GVHDのpathobiontの同定とファージ由来酵素を用いた新規治療法　植松 智氏（大阪公立大学大学院 医学研究科 ゲノム免疫学/東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター メタゲノム医学分野）らのグループは同種移植患者46例の腸内細菌叢の16SrRNA解析を行い、30例でEnterococcus属細菌が増加していることを確認した。また、患者糞便由来のE. faecalisを単離し、これが外分泌毒素サイトライシンを産生する強毒株で、バイオフィルム関連遺伝子群を豊富に有する系統と明らかにした。さらに、マウスを用いた実験で患者糞便由来E. faecalisが急性GVHD関連死亡を増加させることを確認した。　植松氏らのグループは以上の結果から、E. faecalisがGVHDの発症と関わるpathobiontであり、前処理で他の細菌が死滅するなか、サイトライシンを産生する強毒株のE. faecalisがバイオフィルムを形成することによって腸管に濃縮し、増殖した後、産生されたサイトライシンによる上皮細胞障害が腸管GVHDの増悪に寄与していると考え、E. faecalisの排除によりGVHD関連死亡を抑えられるのではないかと推測した。　そこで、患者糞便由来E. faecalisのゲノムを網羅的に解析し、E. faecalisに特異的に感染するバクテリオファージ由来のエンドライシン配列を抽出した後、多種類の株で共通に検出されたエンドライシンを合成。このE. faecalis特異的エンドライシンの溶菌効果とバイオフィルム溶解作用をin vitroで確認した後、マウスを用いた実験でGVHD関連死亡率が大幅に改善すること、さらに患者糞便を移植したマウスでもGVHD関連死亡率が大幅に改善することを確認した。　植松氏はこうした結果について、「実臨床でも使えるようなデータが得られたと感じた」と述べ、「今後、E. faecalis特異的エンドライシンは、GVHDの新規治療薬として期待される」とまとめた。造血幹細胞移植患者の移植早期から長期における腸内細菌叢に関する解析結果　福島 健太郎氏（大阪大学大学院 医学系研究科 血液・腫瘍内科学）は、造血幹細胞移植領域で近年行われた腸内細菌叢と予後の関連についての複数の研究に関し、「既報の多くは移植後のある一時点において多様性を評価していて、菌叢を構成する菌成分の違いや経時的な菌叢の変化についてはあまり着目した研究がなかった」と指摘した。　福島氏らのグループは、大阪大学医学部附属病院で造血幹細胞移植を行った患者から糞便を連日採取して16SrRNAメタゲノム解析を行った。その結果、移植前後で腸内細菌叢に変化がなく、多様性が保持された群は予後良好、菌叢に変化があり多様性が失われた群は予後不良であることが明らかになった。「菌叢の安定化が非常に重要である」ことがわかってきたと福島氏は述べ、とくに移植後1ヵ月のEnterococcus増加が予後の悪化に関連すると報告した。　また、移植後長期にわたって生存し、日常生活に戻った患者群の腸内細菌叢は健常人に近づいているという仮説を立てたが、移植後長期生存者の腸内細菌叢を実際に調べたところ、移植後3年未満、3～10年、10年以上のいずれでも、菌叢の多様性が回復しないということがわかったと報告した。　さらに、同種移植後にクローン病様の病変が認められた患者に糞便移植（FMT）を実施し、3ヵ月後に粘膜が正常化した症例を紹介したほか、移植前に腸内においてEnterococcusが優勢であった患者はFMT後1日目にドナーと同様の菌叢になるが、その後にEscherichiaなどが優勢になるという非常に興味深い結果となったと報告した。また、プロバイオティクスにも注目していると述べ、進めている研究について紹介した。　最後に、腸内細菌叢への介入として、先に講演した植松氏のファージについて「非常に魅力的な選択」と述べたほか、「FMT、プロバイオティクスなどさまざまなアプローチの可能性があって、産学連携が重要と考えている」とまとめた。移植前の口腔環境の改善が慢性GVHDの改善につながる可能性　藤原 英晃氏（岡山大学病院 血液・腫瘍内科）らのグループは、自院において2010～15年に造血細胞移植を行った273例を解析し、重症口内炎は慢性GVHDの発症率を上昇させるという関連を認めたほか、PTCyハプロ移植の71例のみの解析でも同様の関連を認めた。さらに、こうした患者の移植前後の口腔粘膜検体31例の解析で、慢性GVHD発症群では移植前から菌叢の多様性が低下し、生着後もそれが継続していたことがわかったと報告した。　そこでマウスによる検討のために、マウスの歯間に糸を留置して口腔内に歯周炎を引き起こすOLPという手法で口腔内dysbiosisを誘発し、骨髄移植を行った。その結果、慢性GVHDに関してはOLPマウスで慢性GVHDスコアが明らかに悪くなり、PTCyを用いたマウスモデルでも同様の結果が認められた。こうしたOLPマウスでは移植後における口腔内細菌叢の多様性が低下し、口腔内および糞便中細菌量の増加が認められ、とくにEnterococcusは移植前から口腔内・糞便中ともに増加していたと述べ、口腔内のEnterococcusが腸管に流れていき、定着するのではないかと指摘した。　また、OLPマウスでは移植前から所属リンパ節（頸部リンパ節）における抗原提示細胞の活性化が認められ、頸部リンパ節の免疫染色および培養検査によりEnterococcusの影響が強いことが明らかになったと述べた。さらに、OLP後にEnterococcusを塗布したマウスで移植後に慢性GVHDが悪化したこと、OLPを除去し歯周炎が改善した状態で移植を行うとOLPを維持した群より重症度が低下したことを示し、OLPの除去による口腔環境の改善が慢性GVHDの改善につながると述べた。なお、抗生剤による口腔炎症の改善で一定の効果が期待できることも実験で明らかになったと報告した。　最後に、「口腔内でdysbiosisが起きる状況にあると局所（頸部リンパ節）での反応が増幅し、それが全身の慢性GVHDに影響する。同様に腸管にも影響することにより長期的な予後に影響するのではないか」とまとめ、「移植前後の徹底した口腔ケアや歯科介入の重要性を確認することができた」と述べた。炎症記憶と腸内細菌によるGVHD重症化のメカニズム　橋本 大吾氏（北海道大学大学院医学研究院 血液内科）は、免疫寛容の破綻後に組織の恒常性を維持するメカニズムとして概念的に提唱されている「組織寛容」について冒頭で紹介し、豊嶋 崇徳氏（北海道大学）らのグループの研究から、腸幹細胞が腸の組織寛容を維持しているシステムではないかと指摘した。一方、GVHD回復後のFlareで腸管GVHDの発症が増加することが示されており、炎症後の組織幹細胞にエピジェネティックな変化が生じて炎症記憶として残るからではないかと考えられている。　そこで橋本氏らのグループは、同系造血細胞移植（syn-HCT）または同種造血幹細胞移植（allo-HCT）後のマウスの陰窩から作成したオルガノイド（「Syn」または「Allo」）のクロマチン構造をATACシーケンスで解析し、アクセシビリティに関してAlloがSynより有意に高い遺伝子457個を特定した。橋本氏は、この中で重要な領域として抗原処理と提示（とくにMHCクラスII［MHC-II］）に関与する遺伝子とインターフェロン（IFN）-γに対する反応に関与する遺伝子を挙げ、転写の準備ができているこれらのプロモーター領域が判明したことについて「まさに炎症記憶が本当にできていると知った瞬間だった」と述べた。なお、フローサイトメトリーによるタンパク質レベルでの確認でも、IFN-γ刺激による腸管上皮MHC-II発現が炎症記憶により亢進したうえ、オルガノイドを継代しても記憶が継承されることが明らかになったと述べた。　さらに、小山 幹子氏（米国・フレッド・ハッチンソンがん研究センター）のマウスを用いた研究で、レシピエントの腸管上皮MHC-IIの欠損でGVHDが軽減すること、腸内細菌がIFN-γ産生を誘導し、腸管上皮MHC-IIを発現させること、MHC-II誘導性細菌と抑制性細菌が存在し、抑制性細菌のマウスへの経口投与で上皮MHC-II発現が低下することなどが示されたと紹介した。　最後に、腸管のMHC-II発現は、腸内細菌叢の差により定常状態である程度の差があるうえ、GVHD後には炎症記憶の存在によりIFN-γ刺激によるMHC-II発現がさらに高まり、GVHD Flareにつながると考えられるとまとめた。今後は「組織寛容を上げて急性GVHDや慢性GVHDを起こさないようにし、移植片対白血病／リンパ腫（GVL）効果を誘導するのが究極的な目標」だと述べた。

　中等症～重症の活動期クローン病（CD）の寛解導入療法および寛解維持療法における抗IL-23p19抗体ミリキズマブ（商品名：オンボー）の有用性と安全性を、プラセボと実薬対照である抗IL-12/IL-23p40抗体ウステキヌマブ（同：ステラーラ）と同時に比較検討した結果、ミリキズマブが寛解導入および維持療法においてプラセボと比べて有意な優越性を示し、さらに、ウステキヌマブと同等の有用性を示したことが2024年11月のLancet誌に掲載された。　わが国におけるクローン病に対する治療は、経腸栄養療法、5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤、ステロイド、アザチオプリンなど従来の薬物療法が行われてきたが、難治例に対してインフリキシマブやアダリムマブなどTNFα阻害薬が使用されるケースが増えている。しかし、以上のような治療を適切に行っても、寛解導入できない症例や寛解を維持できなくて再燃する症例がいまだ多くみられるのが現状であるため、さらに新たな薬剤が次々と開発されている。　新たな生物学的製剤としてミリキズマブと同じ抗サイトカイン抗体であるウステキヌマブ、リサンキズマブ（商品名：スキリージ）やJAK阻害薬のウパダシチニブ（同：リンヴォック）および抗インテグリン抗体であるベドリズマブ（同：エンタイビオ）がクローン病に対する保険適用を有している。なお、対象として日本人も参加している本試験の結果から、今後近いうちに、ミリキズマブもクローン病に対して保険適用となることが予想される。　今回の研究デザインで特徴的なのは、ミリキズマブの有効性を検証するために寛解導入試験の開始時にプラセボ群および実薬対照のウステキヌマブ群の3群に無作為割り付けして、治療開始12週時点での臨床的奏効率を比較した後、そのまま同じ薬剤の投薬を継続して52週時点での臨床的有効率および内視鏡的奏効率により比較検討した方法（treat-through study）という点である。従来、プラセボ対照試験として寛解導入できた症例を寛解維持療法の試験にエントリーして寛解維持率を比較検討する方法が多かったのであるが、今回のデザインはより臨床現場における治療方針の参考になるものと考えられる。　最後に、同じ抗サイトカイン抗体であるが、IL-23のp19サブユニットを標的とするミリキズマブとIL-12とIL-23を抑制するウステキヌマブの実薬同士の比較は非常に興味深いものと思われた。本研究結果からは両者間に有意な違いは認められなかったが、今後、IL-23p19のみを抑制するミリキズマブやリサンキズマブと、IL-12も同時に抑制するウステキヌマブとの長期的な有用性や安全性を比較する検証が期待された。

　中等症～重症の活動期クローン病患者の導入療法および維持療法において、プラセボまたはウステキヌマブと比較してヒト化抗ヒトIL-23p19抗体ミリキズマブは、安全性は既知の良好なプロファイルと一致し、かつ有効性に関する2つの複合エンドポイントがいずれも有意に良好であることが、ベルギー・ルーベン大学病院のMarc Ferrante氏らが実施した「VIVID-1試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年11月21日号に掲載された。国際的な第III相無作為化プラセボ/実薬対照比較試験　VIVID-1試験は、中等症～重症の活動期クローン病におけるミリキズマブの有効性と安全性の評価を目的とするtreat-throughデザインを用いた第III相二重盲検ダブルダミー無作為化プラセボ/実薬対照比較試験であり、2019年7月～2023年8月に日本を含む33ヵ国の324施設で患者の無作為化を行った（Eli Lilly and Companyの助成を受けた）。　年齢18～80歳、中等症～重症の活動期クローン病と診断され、過去に1つ以上の従来治療または生物学的製剤による治療で効果不十分、効果消失、不耐容であった患者を対象とした。　これらの患者を、ミリキズマブ900mgを0、4、8週目に静脈内投与し、その後300mgを12～52週目まで4週ごとに皮下投与する群、ウステキヌマブ約6mg/kgを0週目に静脈内投与し、その後90mgを8～52週目まで8週ごとに皮下投与する群、またはプラセボを投与する群に、6対3対2の割合で無作為に割り付けた。　主要複合エンドポイントは以下の2つで、発生率に関してプラセボ群に対するミリキズマブ群の優越性を評価した。（1）12週の時点での患者報告アウトカム（PRO）の臨床的奏効（排便回数または腹痛スコア、あるいはこれら両方の30％以上の減少、かつ両方ともベースラインより悪化しない）と52週時の内視鏡的奏効（SES-CD総スコアのベースラインから50％以上の低下）の複合、（2）12週時のPROの臨床的奏効と52週時のクローン病活動指数（CDAI）に基づく臨床的寛解（CDAIスコア＜150点）の複合。副次エンドポイントもすべて満たした　1,150例（安全性評価集団）を登録し、このうち1,065例（平均年齢36.2［SD 13.0］歳、女性44.9％）を有効性評価集団（ミリキズマブ群579例、ウステキヌマブ群287例、プラセボ群199例）とした。　2つの主要複合エンドポイントはいずれも達成された。このうち（1）の発生率は、プラセボ群が9.0％（18/199例）であったのに対し、ミリキズマブ群は38.0％（220/579例）と有意に優れた（補正後群間差：28.7％、99.5％信頼区間[CI]：20.6～36.8、p＜0.0001）。また、（2）の発生率は、プラセボ群の19.6％（39/199例）に対し、ミリキズマブ群は45.4％（263/579例）であり、有意に良好だった（補正後群間差：25.8％、99.5％CI：15.9～35.6、p＜0.0001）。　12週時のPROの臨床的奏効、12週時の内視鏡的奏効、12週時のCDAIに基づく臨床的寛解など10項目の副次エンドポイントは、すべてプラセボ群に比べミリキズマブ群で有意に優れた。　一方、ウステキヌマブ群との比較では、ミリキズマブ群は52週時の内視鏡的奏効については優越性を示せなかったものの（ミリキズマブ群48.4％ vs.ウステキヌマブ群46.3％、p＝0.51）、52週時のCDAIに基づく臨床的寛解は非劣性の基準（非劣性マージン10％、多重性を考慮）を満たした（54.1％ vs.48.4％、群間差：5.7％［95％CI：－1.4～12.8］）。重篤な有害事象は10.3％　プラセボ群に比べミリキズマブ群では、全有害事象および投与中止の発生率が低かった。ミリキズマブ群で頻度の高かった有害事象は、COVID-19（16.5％）、貧血（6.7％）、関節痛（6.5％）、頭痛（6.5％）、上気道感染症（6.0％）などであった。　重篤な有害事象は、ミリキズマブ群で10.3％、ウステキヌマブ群で10.7％、プラセボ群で17.1％に発生した。3例が死亡した（ウステキヌマブ群1例、プラセボ群2例［12週後にミリキズマブ群に切り換えた1例を含む］）が、試験薬関連死は認めなかった。　著者は、「これらの知見は、クローン病の発症機序におけるIL-23の重要性をより強固なものにし、中等症～重症の活動期クローン病患者において、ミリキズマブは良好なベネフィット・リスクプロファイルを有する治療法であることを示唆する」としている。

　COVID-19罹患は、さまざまな自己免疫疾患および自己炎症性疾患の長期リスクの上昇と関連していることが、韓国・延世大学校のYeon-Woo Heo氏らによる同国住民を対象とした後ろ向き研究において示された。これまでCOVID-19罹患と自己免疫疾患および自己炎症性疾患との関連を調べた研究はわずかで、これらのほとんどは観察期間が短いものであった。著者は「COVID-19罹患後のリスクを軽減するために、人口統計学的特性、重症度、ワクチン接種状況を考慮しながら、長期的なモニタリングと管理が重要であることが示された」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2024年11月6日号掲載の報告。　研究グループは、Korea Disease Control and Prevention Agency-COVID-19-National Health Insurance Service（K-COV-N）コホートを対象に、COVID-19罹患後の長期における自己免疫疾患および自己炎症性疾患のリスクを調べた。対象は、2020年10月8日～2022年12月31日にCOVID-19罹患が確認された住民（COVID-19罹患群）、2018年に一般健康診断を受けた住民（対照群）とした。　主要アウトカムは、COVID-19罹患後の自己免疫疾患および自己炎症性疾患の発症率とリスクとした。逆確率重み付け法を用いて、人口統計学的特性、一般的な健康データ、社会経済的状況、併存疾患などの共変量を調整して解析した。　主な結果は以下のとおり。・観察期間180日超のCOVID-19罹患者314万5,388例、対照376万7,039例の計691万2,427例（男性53.6％、平均年齢53.39［SD 20.13］歳）が解析に含まれた。・COVID-19罹患群でリスクが高かった疾患（調整ハザード比、95％信頼区間）は以下のとおりであった。　円形脱毛症（1.11、1.07～1.15）　全頭脱毛症（1.24、1.09～1.42）　尋常性白斑（1.11、1.04～1.19）　ベーチェット病（1.45、1.20～1.74）　クローン病（1.35、1.14～1.60）　潰瘍性大腸炎（1.15、1.04～1.28）　関節リウマチ（1.09、1.06～1.12）　全身性エリテマトーデス（1.14、1.01～1.28）　シェーグレン症候群（1.13、1.03～1.25）　強直性脊椎炎（1.11、1.02～1.20）　水疱性類天疱瘡（1.62、1.07～2.45）・人口統計学的特性（男性/女性、40歳未満/以上）別のサブグループ解析では、COVID-19罹患による自己免疫疾患および自己炎症性疾患のリスクは、性別や年齢によって異なることが示された。・とくに、ICU入室を要する重症COVID-19罹患、デルタ株優勢期の感染、ワクチン未接種はCOVID-19罹患後の自己免疫疾患および自己炎症性疾患のリスクが高かった。

　潰瘍性大腸炎（UC）の治療は、軽症例には従来の治療法すなわち5-ASA製剤、ステロイド、アザチオプリン、6-MP等免疫抑制薬が使用されるが、寛解が困難である症例やステロイド依存症例の中等度から重度UCの治療には、生物学的製剤や低分子化合物を用いた治療が主流になっている。厚生労働省の難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班の治療指針によると、インフリキシマブやアダリムマブなどの抗TNF阻害薬、インターロイキン（IL）阻害薬のウステキヌマブやミリキズマブ、インテグリン拮抗薬であるベドリズマブ、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のトファシチニブやフィルゴチニブなどの使用が推奨されている。しかし、UC症例の中には新たな薬剤でも十分な効果が得られない患者や副作用により治療が中断される患者が少なくなく、さらなるアプローチが必要となっている。　今回、ステロイド依存性または免疫抑制薬やTNF阻害薬などの生物学的製剤や低分子化合物による治療によっても寛解しない活動期UC患者を対象として、炎症性腸疾患の発症に対する関与が示唆されているヒト腫瘍壊死因子様サイトカイン1A（TL1A）に対するモノクローナル抗体であるtulisokibartの寛解導入に対する有効性と安全性を評価することを目的とした国際共同試験の結果が2024年9月のNEJM誌に掲載された。試験の結果、tulisokibartはプラセボと比べて安全性には差がなく、治療開始12週目の臨床的寛解および内視鏡的改善効果が有意に高率であったことが示されている。なかでも、プラセボの臨床的寛解率が1％であるのに対して実薬で26％と高率であった点は、対象症例が治療抵抗性の高い集団であったことを意味している。　一般の診療現場では、市販されている薬剤に抵抗性を示す患者を対象として本試験のようにプラセボ対応のRCTによる新規薬剤の臨床的寛解効果、内視鏡的粘膜改善効果、組織学的粘膜改善および粘膜治癒の有効性を検証する研究結果が重要であり、さらに、簡便に使用可能な高感度CRPや糞便中カルプロテクチンなど、炎症のバイオマーカーによる評価の結果は一般臨床現場のUC診療にとって大きな助けになると思われる。　なお、本試験は第II相試験であるが、症状の改善効果が非常に早い時期に確認されており、今後、より多くの症例を対象として、より長期の寛解導入および寛解維持効果を検証する第III相試験の結果からTL1A阻害薬が臨床の現場で使用可能となることが期待される研究結果と思われた。　最後に、クローン病や潰瘍性大腸炎など炎症性腸疾患に対する新規薬剤が次々と上市されていることから、ガイドラインの改訂方法も考慮すべきであると同時に感染症などの有害事象にも注意が必要であることを忘れてはならない。

IBD関連消化管腫瘍のガイドラインが誕生！炎症性腸疾患（IBD）患者数は増加の一途をたどり、長期罹患患者では消化管癌が合併することが知られている。本ガイドラインではUC（潰瘍性大腸炎）関連消化管腫瘍とCD（クローン病）関連消化管腫瘍のそれぞれの解説に加え、計28のCQを最新のエビデンスに基づいて設定した。各施設からの貴重な切除標本や病理アトラスなどのカラー図も豊富に取り扱っており、まさに他の追随を許さないIBD関連消化管腫瘍診療に携わる医療者必携の1冊。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大する炎症性腸疾患関連消化管腫瘍診療ガイドライン 2024年版定価3,850円（税込）判型B5判頁数152頁（図数：9枚・カラー図数：42枚）発行2024年7月編集大腸癌研究会ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら紙の書籍の購入はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら紙の書籍の購入はこちら

　潰瘍性大腸炎（UC）の治療は、生物学的生物学的製剤や低分子化合物の出現により大きく変化している。わが国では、既存治療である5-ASA製剤、ステロイド、アザチオプリン、6-MP等に対して効果不十分または不耐容となったUC患者には、インフリキシマブやアダリムマブなどの抗TNF阻害薬、インターロイキン（IL）阻害薬のウステキヌマブやミリキズマブ、インテグリン拮抗薬であるベドリズマブ、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のトファシチニブやフィルゴチニブなどの使用が推奨されている（『潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 令和5年度改訂版（令和6年3月31日）』厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（久松班）令和5年度　総括・分担研究報告書）。しかしながら、中等度以上の活動性を有するUC症例の中には新たな薬剤でも十分な効果が得られない患者や副作用により治療が中断される患者が少なくなく、新たな作用機序を有する治療薬が次々と開発されている。　今回、日本人を含む中等度から重度のUC患者を対象としたUCの寛解導入および寛解維持に対する新たなIL阻害薬であるリサンキズマブの有効性と安全性を検証した国際共同試験の結果が2024年7月22日号のJAMA誌に掲載された。なお、わが国の保険診療現場ではIL阻害薬としてIL-12とIL-23に共通するp40サブユニットを標的とするウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）とIL-23に特有のp19サブユニットを標的とするミリキズマブ（同：オンボー）が使用されている。　リサンキズマブ（同：スキリージ）はIL-23p19サブユニットを選択的に標的としてIL-23受容体を介したシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体であり、わが国でクローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎の治療薬として、すでに薬事承認および保険適用を有している。今回は、中等度以上のUCに対する寛解導入および寛解維持目的とした治療薬として2024年6月に薬事承認を取得している。なお、リサンキズマブはウステキヌマブと同じIL-12ファミリーに属する炎症性サイトカインを標的とするが、IL-23のp19サブユニットに対してのみ特異的に結合して大腸粘膜の炎症を抑えることから感染症や悪性腫瘍の発生リスクを軽減する可能性が期待されている。　今回も昨年承認されたミリキズマブと同様、国際共同治験の成績がトップジャーナルに掲載される前に薬事承認されていることは驚きであるが、今後は国際共同治験の結果がジャーナルに掲載される前に保険適用の承認を取得する薬剤が増加するものと思われる。　一方、難治性のUCに対する薬物療法に関する臨床現場からの要望としては、既存の薬物治療に抵抗性を示す患者を対象として、プラセボを対照とした臨床試験の結果から次々に市販されている生物学的製剤それぞれの役割と具体的な使用方法に関するガイドラインの改訂が必要と思われる。

　完全治癒が見込めないクローン病（CD）に対する治療方針は、病気の活動性をコントロールして患者の寛解状態をできるだけ長く維持し、日常生活のQOLに影響する狭窄や瘻孔形成などの合併症の予防や治療が重要である。薬物治療に関しては、アミノサリチル酸塩（5-ASA）、免疫調整薬、ステロイドなどを用いた従来の治療法が無効な場合、ステロイド長期使用の副事象を考慮して、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブなど腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬が使用されることが多くなっている。しかし、中等症以上の活動性を有するCD症例の中には、抗TNF療法の効果が得られない患者、時間の経過とともに効果が消失する患者、あるいは副作用により治療が中断される患者が少なくなく、新たな作用機序を有する薬剤の追加が求められた結果、活動性とくに中等症から重症のクローン病に対しては、インターロイキン（IL）阻害薬（ウステキヌマブ、リサンキズマブなど）や抗インテグリン抗体薬（ベドリズマブ）などの生物学的製剤が使用されることが多くなっている。　新たに開発された生物学的製剤の有用性と安全性を検証するための臨床試験は薬事承認を目的としたものが多く、既存の治療において有効性に乏しい患者を対象としたプラセボ対照の無作為化比較試験（RCT）が常套手段となっており、実際の診療現場で治療方針に迷うことのある生物学的製剤同士を直接比較した検討は見当たらない。しかし、臨床現場での意思決定には先進的治療法の直接比較試験のデータがきわめて有意義である。　以前行われた唯一の直接比較試験として、中等症〜重症活動期のCD患者を対象として抗TNF薬のアダリムマブとIL阻害薬であるウステキヌマブ単剤療法の有効性を検討した結果、臨床的寛解率および種々の副次的評価項目（内視鏡的有効性、入院の低下率、ステロイドフリー率、腸管切除の減少率など、長期的な予後の改善に強く関連する項目）および安全性について両群間に有意な差は認められなかった（Sands BE, et al. Lancet. 2022;399:2200-2211.）。今回は、抗TNF療法が奏効しなかった中等症から重症の患者を対象として、IL阻害薬のリサンキズマブ（商品名：スキリージ）とウステキヌマブ（同：ステラーラ）の有用性と安全性を直接比較したオープンラベルの国際共同試験「SEQUENCE試験」の結果が2024年7月のNEJM誌に掲載された。24週目の臨床的寛解率は両群間に差がなかったが、48週目の内視鏡的寛解率はリサンキズマブ群が有意な優越性を示した結果であった。　オープンラベルでプラセボのない実薬同士の直接的な比較試験であり、成績には種々のバイアスが生ずると思われるが、診療の現場では個々の患者に対してどの薬剤が最適なのかに迷う機会が少なくなく、本試験のような高い有用性を有する薬剤同士の比較試験結果は診療現場にとって重要と思われる。今後、日本でも同様の精度の高いガチンコ勝負とともに、患者背景の違いにより薬剤の選択方法を示唆するような臨床研究を期待したい。

　中等症～重症のクローン病患者を対象としたリサンキズマブとウステキヌマブの直接比較試験において、リサンキズマブのウステキヌマブに対する、24週時の臨床的寛解の非劣性および48週時の内視鏡的寛解の優越性が認められたことが、28ヵ国187施設で実施された第IIIb相無作為化非盲検評価者盲検比較試験「SEQUENCE試験」で示された。フランス・Centre Hospitalier Regional Universitaire de NancyのLaurent Peyrin-Biroulet氏らが報告した。NEJM誌2024年7月18日号掲載の報告。24週時の臨床的寛解と48週時の内視鏡的寛解を直接比較　研究グループは、18～80歳で、3ヵ月以上前に中等症～重症のクローン病と診断され、1種類以上の抗TNF-α抗体製剤で効果不十分または不耐容の患者を、リサンキズマブ群またはウステキヌマブ群に1対1の割合に無作為に割り付け、標準用量を48週間投与した。　主要エンドポイントは2つで、24週時の臨床的寛解および48週時の内視鏡的寛解であった。臨床的寛解はクローン病活動指数（CDAI、範囲：0～600、高スコアほど疾患活動性が高い）が150未満、内視鏡的寛解は簡易版クローン病内視鏡スコア（SES-CD、範囲：0～56、高スコアほど重症）が4点以下かつベースラインから2点以上低下し、個々のサブスコアに1を超えるものがないこと、と定義した。　解析対象は、24週時の臨床的寛解については24週時の評価を完了した患者または試験から離脱した患者の最初の50％、48週時の内視鏡的寛解については全例であった。　主要エンドポイントは階層的に検定し、24週時の臨床的寛解で非劣性（両群のリスク差の95％信頼区間[CI]の下限が－10％より大きい）が検証された場合に、48週時の内視鏡的寛解について両側有意水準0.05で優越性を検定した（層別Cochran-Mantel-Haenszel検定）。　また、リサンキズマブまたはウステキヌマブを少なくとも1回投与されたすべての患者を対象として安全性を評価した。リサンキズマブは2つの主要エンドポイントを達成　計527例がリサンキズマブ群（262例）、ウステキヌマブ群（265例）に無作為化され、少なくとも1回の投与を受けた。リサンキズマブ群の7例が非標準用量投与のため除外され、リサンキズマブ群255例およびウステキヌマブ群265例が有効性解析対象集団（full intention-to-treat集団）となった。それぞれ230例（90.2％）および193例（72.8％）が割り付けられた治療を完了した。　2つの主要エンドポイントはいずれも達成された。24週時の臨床的寛解率は、リサンキズマブ群58.6％（75/128例）、ウステキヌマブ群39.5％（54/137例）、補正後群間差18.4ポイント（95％CI：6.6～30.3）であり、リツキシマブ群のウステキヌマブ群に対する非劣性が示された。　48週時の内視鏡的寛解率は、リサンキズマブ群31.8％（81/255例）、ウステキヌマブ群16.2％（43/265例）であり、補正後群間差15.6ポイント（95％CI：8.4～22.9、p＜0.001）で、リツキシマブ群のウステキヌマブ群に対する優越性が確認された。　有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現率は両群で同程度であった。

　ヤンセンファーマは、5月19日の「世界IBD（炎症性腸疾患）デー」に合わせIBD患者の就労上の課題、その解決に向けた取り組みの啓発にメディアセミナーを開催した。　IBDは小腸や大腸の粘膜に慢性炎症や潰瘍を引き起こす国の指定難病で、現在国内には患者が約29万人いると推定される。発症年齢のピークは男女ともに10代後半～30代前半で、治療と仕事の両立が患者にとっては課題となる。　メディアセミナーでは、専門医による治療と仕事の両立での課題、患者視点による就労上の問題や患者アンケ―トの結果、ヤンセンファーマが推進する「IBDはたらくプロジェクト」で行なったIBD患者の就労に関する調査結果などが講演された。IBD治療と仕事の両立に必要なのは社会のサポート　「IBD患者さんがはたらき続けるために」をテーマに小林 拓氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療センター センター長）が、IBD疾患の概要や診療、働き世代の患者フォローについてレクチャーを行った。　IBDは消化管に起こる炎症疾患の総称を指すが、感染性や薬剤性などの特異性と、主にクローン病や潰瘍性大腸炎などの非特異性の2つに大別される。この非特異性の両疾患は社会的によく知られており、現在では継続的な治療と日常のケアで良い状態を維持することができるようになっている。　環境要因、遺伝的要因、腸内細菌、免疫応答の4つがIBDの要因として考えられ、その患者数は急激に増加しており、両疾患ともトータルで約29万人（400人に1人）近くの患者が推定されているほか、患者分布では、いわゆる働き盛り世代の30～40歳代に多いとされる。そのため、いかに仕事を続けつつ、治療継続ができる環境作りを社会が構築できるかが重要となる。　クローン病、潰瘍性大腸炎の共通症状として「下痢」「血便」「腹痛」があり、クローン病では「体重減少」「発熱」「肛門の異常」などの症状が、潰瘍性大腸炎では「便意切迫」「貧血」などの症状がみられ、患者としては隠しておきたい症状が並ぶ。そして、これらは寛解と再燃を繰り返しながら慢性の経過をたどるために、継続的な治療と定期的な通院が必要となる。再燃の原因は、個々の患者で異なり、その原因は現在も不明である。　治療では、炎症を抑えるステロイド、5-ASA製剤、生物学的製剤、JAK阻害薬、インテグリン阻害薬などの経口薬、注射薬などの薬物療法、消化管の狭窄を広げる内視鏡的バルーン拡張術、外科手術が行われ、クローン病では栄養療法も行われている。また、患者が日常生活で気を付けることとして、食事、適量のアルコール、妊娠・出産、仕事、運動などがあるが、とくに「たばこ」についてはクローン病で悪化、再燃する可能性があり、注意が必要されている。　患者の労働環境につき小林氏は、「職場に潰瘍性大腸炎と言えず悪化した例」「クローン病ゆえに進学・就職などができなかった例」「潰瘍性大腸炎の治療を中断して悪化、入院した例」「クローン病の発症で就業制限された例」「潰瘍性大腸炎で大腸を摘出し、その後のQOLに影響が出た例」と5つの症例を示した。症例で共通していることは、いずれも人生で重要なステージである10～20代でIBDを発症したことで、進学や就職に多大な影響が出ていることであり、社会的な疾患への理解の必要性を訴えた。　最後に小林氏は、「難病のある人の雇用管理マニュアル」から治療と仕事の両立について資料を示し、難病でも仕事を無理なく続けられている人は3割に過ぎず、7割の人は仕事が続けられないか、病気に配慮のない環境で働いていることを示すとともに、「IBDは適切な治療で寛解を維持できれば、仕事や生活で制限はないので、『通院ができる』などの環境作りをサポートしてもらいたい」と語り、レクチャー終えた。患者の約6割が就職・転職で困っている　IBDネットワークの就労特任理事の仲島 雄大氏が「難病と就労の両立～当事者が話す、病気と付き合いながら働くということ」をテーマに、患者視点からIBD患者の悩みやアンケート結果などを説明した。　仲島氏は、病歴32年の潰瘍性大腸炎患者であり、自身の体験から患者は外面から難病と理解してもらえず困っていること、病状も寛解と再燃を繰り返すことが悩みであり、常に将来への不安がつきまとうなどと語った。同ネットワークが行った会員へのアンケ―ト（n＝64）によると発症は20～29歳が1番多く、働き方は会社員が最多で、重労働に従事している人も1割いた。長く働き続けられる理由としては、「職場の配慮」が1番多く、スムーズに受診をさせてもらえる仕組みが重要だった。仲島氏は、「今後はこうした内容を含め小冊子を作成する予定」と展望を語った。　ヤンセンファーマの村崎 仁美氏（メディカルアフェアーズ本部）が、同社が行った「IBD患者さんの抱える就労における課題－調査結果より」について、概要を説明した。　アンケートは2023年11月に実施され、クローン病または潰瘍性大腸炎と診断され、薬物治療を受けつつ、フルタイムで働いている男女の患者200人に行われた。　「就職・転職活動中の苦労や困ったこと」では、55.9％の人が「苦労や困ったことがあった」と回答し、「困ったこと、悩んだこと」の中でも「病気のことを伝えるかどうか悩んだ」という事項が1番多かった。　「病状悪化（再燃）による仕事への影響」では、全体で「急な欠勤をした」が1番多く、「仕事のスケジュールを変更した」、「休職した」の順で多かった。とくに症状が中等症以上の人はこれらの比率が高かった。　「治療と仕事の両立」では、全体で70％の人ができていたが、症状が中等症以上の人では53.3％と比率は下がった。　「自分らしく働くために必要なこと」では、「周囲（社会）の理解」が49.0％、「行政による支援」が39.0％、「医師の支援」が18.5％の順で多かった。　「IBDであることを伝えるか」では、「職場の人に伝えている」が80.0％、「直属の上司」が43.5％、「とくに気にせず伝えている」が28.5％の順で多かった。

　尿中の黄色色素としてウロビリンが同定されているが、この発見から125年以上の間、ウロビリンの産生に関与する酵素は不明とされていた。しかし、米国・メリーランド大学のBrantley Hall氏らの研究グループが腸内細菌叢由来のビリルビン還元酵素（BilR）を同定し、この分子がビリルビンをウロビリノーゲンに還元し、ウロビリノーゲンが自然に分解されることで尿中の黄色色素ウロビリンが産生されることを明らかにした。また、BilRは健康成人ではほぼ全員に存在していたが、新生児・乳児や炎症性腸疾患（IBD）患者で欠損が多く認められた。本研究結果は、Nature Microbiology誌2024年1月3日号で報告された。　研究グループは、ビリルビンをウロビリノーゲンへ還元する酵素を同定し、微生物によるビリルビンの還元と健康との関係を検討することを目的として本研究を実施した。腸内細菌のスクリーニングと比較ゲノム解析により、ビリルビンを還元する候補分子を探索した。また、黄疸を発症しやすい生後1年未満の新生児・乳児（4,296例）、血清ビリルビン濃度が変化していることの多いIBD患者（1,863例）、健康成人（1,801例）を対象としてメタゲノム解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・ビリルビンをウロビリノーゲンに還元する酵素としてBilRが同定され、Firmicutes門に属する腸内細菌が多くコードしていた。・BilRが検出されない割合は、健康成人（1,801例）では0.1％であったが、生後1ヵ月未満の新生児（1,341例）は約70％（p＜2.2×10－16）、クローン病患者（1,224例）および潰瘍性大腸炎患者（639例）はいずれも30％以上（いずれもp＜2.2×10－16）であった。・1歳までに、ほとんどの乳児でBilRが検出された。　本研究結果について、著者らは「新生児では、ビリルビンを還元する微生物が腸内に存在しないか少ないために、新生児黄疸が発生・悪化するという仮説を支持するものであった。IBD患者では、ビリルビンを還元する微生物が存在する割合が低いことから、ビリルビン代謝の破綻と非抱合型胆汁酸の増加が組み合わさることで、ビリルビンカルシウム胆石の発生率が上昇している可能性があると考えられる」と考察している。ただし、「結論を出すにはさらなる研究が必要である」とも述べている。

　アトピー性皮膚炎（AD）の小児および成人は、炎症性腸疾患（IBD）のリスクが高く、そのリスクは年齢、AD重症度、IBDの種類によって異なることが、米国・ペンシルベニア大学医学大学院のZelma C. Chiesa Fuxench氏らによる住民ベースのコホート研究で明らかにされた。これまで、ADとIBDの関連に関するデータは一貫性がなく、ADまたはAD重症度と潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病（CD）リスクとの関連を個別に検討した研究はほとんどなかった。著者は、「今回示された所見は、ADとIBDの関連について新たな知見を提供するものである。臨床医は、とくにADと消化器症状が合併する可能性がある患者に対してADの全身治療を行う際に、これらのリスクに留意する必要がある」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年8月30日号掲載の報告。　研究グループは、住民ベースのコホート研究を実施し、小児および成人のAD患者におけるIBD、UC、CDの新規発症リスクを調べた。AD患者1例に対し、背景因子をマッチングさせた対照を最大5例組み込んだ。AD重症度は治療の内容に基づき判断した。　AD患者および対照の情報は、英国の電子医療記録データベースHealth Improvement Networkの1994年1月1日～2015年2月28日のデータより取得し、2020年1月8日～2023年6月30日にデータ解析を行った。注目したアウトカムは、IBD、UC、CDの発症であった。ロジスティック回帰法を用いて、ADの小児および成人と対照を比較して、それぞれの発症リスクを調べた。　主な結果は以下のとおり。・小児コホートは、小児AD患者40万9,431例（軽症93.2％、中等症5.5％、重症1.3％）と、背景因子をマッチングさせた小児対照180万9,029例から構成された。年齢中央値は4～5歳（範囲：1～10歳）であり、男児が多く（対照93万6,750例［51.8％］、軽症ADが19万6,996例［51.6％］、中等症ADが1万1,379例［50.7％］、重症ADが2,985例［56.1％］）、社会経済的状況は同様であった。・成人コホートは、成人AD患者62万5,083例（軽症65.7％、中等症31.4％、重症2.9％）と、背景因子をマッチングさせた成人対照267万8,888例から構成された。年齢中央値は45～50歳（範囲：30～68歳）であり、女性が多かった（対照144万5,589例［54.0％］、軽症ADが25万6,071例［62.3％］、中等症ADが10万9,404例［55.8％］、重症ADが1万736例［59.3％］）。・完全補正後モデルにおいて、小児AD患者はIBDリスクが44％高く（ハザード比[HR]：1.44、95％信頼区間[CI]：1.31～1.58）、CDのリスクは74％高かった（同：1.74、1.54～1.97）。それらのリスクはADの重症度が高いほど増大した。・一方で、小児AD患者において、UCのリスク増大はみられなかった（HR：1.09、95％CI：0.94～1.27）。ただし、重症AD例ではリスクが高かった（同：1.65、1.02～2.67）。・成人AD患者は、IBDリスクが34％高く（HR：1.34、95％CI：1.27～1.40）、CDリスクは36％高く（同：1.36、1.26～1.47）、UCリスクは32％高かった（同：1.32、1.24～1.41）。それらのリスクはADの重症度が高いほど増大した。

このコンテンツでは、乾癬の治療法について解説していきます。日常診療のアップデートに、ぜひご活用ください。講師紹介多くの乾癬患者さんたちからは、「ずっと同じ薬ばっかりで良くならない」というお声を多く頂きます。乾癬の治療は塗り薬しかない、と思っておられる方も多いかもしれません。しかし、そうではありません。乾癬は治療に苦労する皮膚疾患でありますが、ここ10年ほどで大変多くの治療薬が出てきました。皮膚の症状は大半の方でコントロール可能になりました。今、患者さんの乾癬はどんな状態でしょうか？患者さんのライフスタイルに応じて、適切な治療方針を選ぶための参考にしていただけると幸いです。治療がうまくいかないとき、マンネリ化したときに、次の一手を考えるヒントになってくれると思っております。このページでは、乾癬について保険適用のある治療について解説しています。乾癬には尋常性乾癬、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）、乾癬性紅皮症、汎発性膿疱性乾癬、滴状乾癬の5種類があります。薬によって適用が異なりますので、ご注意ください。1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬1-1．ステロイド外用薬ステロイド外用薬は皮膚疾患に幅広く使われていますが、もちろん乾癬にも有効です。今のところ、乾癬に一番多く使われているお薬です。多くの乾癬患者さんは、一度は塗ったことがあると思います。ステロイドは昔からある薬ですが、ここにも進歩があります。ステロイド外用薬の弱点は長期に使うと副作用が出てくる点なのですが、それを和らげるための手だてとしてシャンプーになっている薬が出ました。コムクロシャンプー（一般名：クロベタゾールプロピオン酸エステル）というもので、15分だけつける、という方法を用いて副作用を減らす工夫がなされています。また、シャンプーは薬を塗りにくい頭という場所の特性を生かした大変興味深い方法です。なお、ステロイドの飲み薬は乾癬には通常使用しません。長期的なステロイド外用薬の副作用を避けるためにも、ステロイド外用薬単体での長期的な治療は避ける必要があります。治療が長引いてきた場合は方法を見直しましょう。1-2．ビタミンD3外用薬乾癬患者さんの塗り薬で、一番大切なのはビタミンD3です。効果が出てくるまで時間がかかりますが、一度改善すると再発しにくいこと、長期間塗っても副作用が出にくいことが大切なポイントです。ただし、大量に塗ると血液中のカルシウムが増え過ぎて二日酔いのような症状（高カルシウム血症）が出る可能性がありますので、注意が必要です。皮膚の増殖を抑えるのが主な効き目ですが、IL-17という乾癬の皮膚症状に重要な役割を果たすタンパクを作りにくくすることにも役立ちます。1日2回塗ることが推奨されています。カルシポトリオール（商品名：ドボネックス）：軟膏マキサカルシトール（商品名：オキサロール）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファハイ）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファ）：軟膏、ローション、クリーム1-3．配合外用薬配合外用薬も、ここ10年の進歩の1つです。ステロイドとビタミンD3の2つを配合させた薬がデビューし、乾癬の治療に幅広く使われるようになりました。昔は、ステロイド外用薬とビタミンD3外用薬を薬局で混ぜてもらって処方されることが多かったと思います。お薬の性質上、単純に混ぜるだけでは効果が落ちてしまいます。そのため、ステロイドとビタミンD3の両方を使いたい場合は、重ねて塗るか、両方とも特殊な製法で配合した塗り薬を使う必要があります。乾癬の塗り薬が効かない人は、まず混ぜた薬を使っていないか確認する必要があります。国内では、現在2種類の配合外用薬が使用可能です。カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（商品名：ドボベット）：軟膏、ゲル、フォームゲル剤があるので頭皮の中に塗るのにも向いています。頭皮の中に塗る際は、意外にベタつくことに注意が必要です。また、フォーム剤もデビューしました。フォーム剤は塗りやすさから海外で多く使われているようです。上手に使わないと飛び散るので注意が必要です。マキサカルシトール／ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（商品名：マーデュオックス）：軟膏ページTOPへ2．経口薬2-1．アプレミラスト（商品名：オテズラ）PDE4（ホスホジエステラーゼ4）という酵素をブロックする薬です。頭痛、吐き気、下痢などの副作用が最初に出ることが多いので、お薬に体を慣らしていくためのスターターパックがあります。副作用は使っていくうちに慣れてくることが多いです。長期的に内服すると体重減少の副作用もあります。効果はゆっくり出てくるので、焦らず使用することが大切です。痒みや関節の痛みにも効果があります。注射薬のような劇的な効果ではないですが、症状が軽くなるので塗り薬を塗るのが面倒な方や小さなぶつぶつがたくさん出ている方には向いています。当院では小さなぶつぶつがたくさん出て塗りにくい方、頭のぶつぶつやかさぶたが治りにくい方、少し関節が痛い方、手足に分厚いかさぶたができて治りにくい方などに使っています。また、生物学的製剤の治療が終了した、もしくは何らかの理由で中断せざるを得なかった方にも使用できます。腎機能が低下している方は、半分の量で内服する必要があります。2-2．シクロスポリン（商品名：ネオーラル）乾癬が出てくるのに重要な働きをするT細胞の働きを抑える薬です。効果は比較的速やかで、量を多くすると生物学的製剤に近いくらいの効果を得ることもできます。ただし、血圧上昇などの副作用があることは注意が必要です。長期間内服すると、腎臓にダメージが起こります。海外のガイドラインでは1年程度の服用にとどめるように勧められています。これらの理由もあり、定期的な血液検査を必要としています。2-3．メトトレキサート（商品名：リウマトレックス）リウマチではよく使われている薬ではありますが、乾癬でも最近保険適用になりました。リウマトレックスだけがジェネリックも含め乾癬に保険適用となっています。日本皮膚科学会の生物学的製剤使用承認施設でのみ乾癬に使用できます。妊娠計画の少なくとも3ヵ月前から男性、女性とも内服を中断しなければなりません。腎機能障害のある方には使用できません。副作用対策として葉酸製剤を内服することがあります。2-4．エトレチナート（商品名：チガソン）エトレチナートはビタミンA誘導体であり、免疫を落とさないことにより光線療法との併用が可能です。表皮細胞の異常増殖を抑えてくれることで効果を発揮します。唇が荒れる、手足の皮がむける、皮膚が薄くなるなどの副作用があります。催奇形性といって、お腹の赤ちゃんに奇形を起こす副作用が報告されています。そのため女性は服用中止後2年間、男性は半年間避妊することが必要になります。2-5．ウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）乾癬性関節炎（関節症性乾癬）に適応があります。JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬という新しいメカニズムの治療薬です。もともと関節リウマチの治療薬として使用されていました。皮膚にも効果があります。15mg錠を1日1回内服します。帯状疱疹のリスクが高まることが知られていますので、この治療薬を検討されている方には事前に帯状疱疹ワクチンの接種を強くお勧めしています。深部静脈血栓症、肺塞栓症といった血栓のリスクが高まります。そのための注意が必要になります。また、生物学的製剤と同様に事前に結核の検査をする必要があります。2-6．デュークラバシチニブ（商品名：ソーティクツ）2022年11月デビューの内服薬です。既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。比較的副作用の少ない薬ですが、TYK2という分子をブロックするJAK阻害薬というジャンルに入っているため、日本皮膚科学会の分子標的薬使用承認施設のみで投与可能となっています。成人にはデュークラバシチニブとして1回6mgを1日1回経口投与します。ページTOPへ3．光線療法治療の位置付けとしては、寛解導入、すなわち週2～3回程度の細かい間隔で照射し、ぶつぶつをできるだけ消失させるのを最初の目的としています。効果が出て皮膚症状が寛解したら間隔をのばしていく、ないしは中止します。ナローバンドUVBは発がん性が上昇するリスクは今のところ報告されていません。しかし、紫外線であるため、ダラダラと継続して無駄な照射をしないように気を付けることも大切です。ページTOPへ4．顆粒球吸着除去療法アダカラムという特殊な体外循環装置を使い、白血球の一部である、活性化した顆粒球を取り除く方法です。膿疱性乾癬に保険適用があります。薬剤の投与をしないため、妊娠中でも実施できます。ページTOPへ5．生物学的製剤乾癬の治療は、2010年に生物学的製剤が使えるようになってから劇的に変化しました。今までの治療で効果がなかった患者さんも、この薬の投与を開始してから皮膚や関節の症状と無縁の生活を送れるようになってきました。このように非常によく効く薬なのですが、大変高額です。そのため、高額療養費制度の理解や活用も大切になってきます。どんどん薬剤の開発が進み、10年で10種類以上のお薬が乾癬に対して使えるようになってきました。生物学的製剤が使えない方、注意が必要な方活動性の結核を含む重い感染症がある方は使用できませんので、事前にしっかりと検査を行い、必要な対処を行ってから投与する必要があります。また、悪性腫瘍のある方は投与禁忌ではありませんが、投与に当たっては（がん治療の）主治医としっかり相談・確認して慎重に進めなければなりません。現在、乾癬に使える生物学的製剤だけで、こんなにたくさんの種類があります（2023年9月現在）。画像を拡大する（各薬剤の電子添付文書を基にケアネット作成）5-1．TNF-α阻害薬TNF-αというタンパクをブロックする薬です。TNF-αは体のあちこちで作られ、乾癬を悪化させていきます。内臓脂肪からも作られます。メタボ気味の人は内臓脂肪からのTNF-αが増えてきます。すると、インスリン抵抗性といって血糖が上がりやすい状態になってしまうこともあります。これをブロックすることで、全身のさまざまな炎症を抑えてくれることも期待されています。また、関節炎にも効果が高いです。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の症状が進行すると骨びらんという骨へのダメージが来るのですが、TNF-α阻害薬は骨破壊を抑え、回復させてくれる効果が期待できます。インフリキシマブ（商品名：レミケード）唯一、これだけが点滴で投与する薬です。効果不十分時に増量ないし投与期間を短縮することが可能です。アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）2週間に1回皮下注射する薬です。効果不十分時に増量することが可能です。シリンジだけでなく、ペン型の注射器具があるため自己注射が簡単に行えます。セルトリズマブ ペゴル（商品名：シムジア）この薬剤は製法が特殊であり、胎盤をお薬が通過しにくいことがわかっています。そのため唯一、妊娠中でも使える生物学的製剤です。TNF-α阻害薬が使えない人うっ血性心不全のある方多発性硬化症などの脱髄性疾患をお持ちの方TNF-α阻害薬はどんな人に向いている？乾癬性関節炎（関節症性乾癬）で、とくに関節の症状が強い人メタボ気味の人炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病）の既往がある人体重が重い人インフリキシマブは体重1kg当たり5mgの量を投与します。体重がかなり重い方は十分な薬剤量を行きわたらせるためにインフリキシマブを選択することがあります。5-2．IL-23阻害薬IL-12/23 p40阻害薬のウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）が最初に出ました。IL-23はp40とp19というタンパクが合体しているものです。p40はIL-12という別のタンパクにも含まれている構造のため、IL-12/23 p40阻害薬は乾癬に関係のない細胞の働きも弱めてしまいます。そこで、ウステキヌマブ以降に出た次世代型のIL-23阻害薬は、p19をブロックすることでよりピンポイントな効き目を実現させています。すべての薬剤にある特長は、効果が持続しやすい、投与間隔が長いという点、副作用が少ないことです。ウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）2011年から使用されている薬剤です。効果不十分な場合に増量できるのが特徴です。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）掌蹠膿疱症にも適応があります。維持投与期は8週間に1回の投与を行います。リサンキズマブ（商品名：スキリージ）維持投与期は12週間に1回という長さが魅力です。チルドラキズマブ（商品名：イルミア）尋常性乾癬のみに適応があります。この薬剤も維持投与期は12週間に1回です。IL-23阻害薬はどんな人に向いている？治りにくい尋常性乾癬の方仕事が忙しくて通院が大変な方自分で注射を打つのが怖い方5-3．IL-17阻害薬IL-17とは乾癬を発症させるのに大変重要な役割を果たすタンパクです。IL-17にはIL-17AからFまでの6つのサブファミリーがあります。とくにIL-17ファミリーの中で乾癬の成り立ちに重要な役割を果たすタンパクが、IL-17AとIL-17Fです。治療効果が早く出ること、そして4種類の薬剤それぞれ非常に高い効果が得られることが特長です。セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブは維持投与期に自己注射をすることが可能です。セクキヌマブ（商品名：コセンティクス）最初の1ヵ月に毎週注射をすることで効果を早く出せることが特長です。完全ヒト型抗体であり、中和抗体が出にくいのが特徴です。成人には300mgを投与しますが、状況により減量が可能です。生物学的製剤の中で唯一小児にも適応があります。通常、6歳以上の小児にはセクキヌマブ（遺伝子組換え）として、体重50kg未満の患者には1回75mgを、体重50kg以上の患者には1回150mgを皮下投与します。なお、体重50kg以上の患者では、状態に応じて1回300mgを投与することができます。イキセキズマブ（商品名：トルツ）IL-17Aを阻害します。薬剤の特長として高い治療効果が早期から出てくることが多いです。効果がいまひとつだったり、安定しなかったりするとき、つまり使用開始後12週時点で効果不十分な場合には、投与期間を短縮することが可能です。乾癬の皮膚や関節症状が強い方、安定しない方に向いています。ブロダルマブ（商品名：ルミセフ）この薬剤は、乾癬の治療薬ではIL-17の受容体であるIL-17RAをブロックする薬です。そのため、IL-17A、IL-17A/F、IL-17C、IL-17E、IL-17Fが受容体に結合するのをブロックすることができます。皮膚症状に対しては、かなり有効性が期待できる薬剤です。ビメキズマブ（商品名：ビンゼレックス）IL-17A、IL-17Fをブロックできる薬剤です。尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）には適応がありません。今までの治療でうまくいかなかった人でも鋭い効果を出すことが期待されています。IL-17阻害薬が使えない方炎症性腸疾患のある方IL-17は腸管のバリア機能を保つために重要な役割を果たします。炎症性腸疾患のある方は、IL-17をブロックすることで悪化する可能性があります。真菌感染症のある方IL-17は真菌（カビ）の防御に大切な働きをします。そのため、これらの感染症がある方は、IL-17をブロックすることで悪化させてしまう可能性があります。IL-17阻害薬はどんな人に向いている？皮膚の症状がかなり重度な方自分で注射を打てる方素早い効果を期待している方5-4．IL-36受容体阻害薬スペソリマブ（商品名：スペビゴ）抗IL-36受容体抗体であるスペソリマブが主成分です。膿疱性乾癬における急性症状の改善、という適応で保険収載されました。投与開始1週後に有意な膿疱の減少、12週後には84.4％の患者で膿疱が消失という劇的な効果を呈することが知られています。ページTOPへまとめ乾癬の治療薬、治療法はたくさんあることがおわかりいただけたと思います。乾癬の治療に絶対の正解はありませんが、いろいろな治し方を知り、治療方針を決めていく参考になればと思っております。乾癬の治療薬は、まだたくさん開発されています。内服薬（RORγtインバースアゴニスト）、外用薬（アリル炭化水素受容体モジュレーター）などが治験中です。今後も多くの治療選択肢ができることで、乾癬患者さんたちの未来は明るくなっていくのではと期待しています。1）森田明理ほか. 乾癬の光線療法ガイドライン. 日皮会誌. 2016;126:1239-1262.2）佐伯秀久ほか. 乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス（2022年版）. 日皮会誌. 2022;132:2271-2296.3）各薬剤の電子添付文書

　米食品医薬品局（FDA）は8月24日、再発型の多発性硬化症（MS）に対する点滴静注薬であるタイサブリ（一般名ナタリズマブ）の初のバイオシミラー（バイオ後続品）であるTyruko（一般名natalizumab-sztn）を承認したことを発表した。バイオシミラーとは、FDAがすでに承認済みの生物学的製剤と類似性が極めて高く、臨床的効果に大きな差のない生物学的製剤のことを指す。　Tyrukoの使用は、1）臨床的に孤立した症候群（初めて単一のMS症状が出現した状態）、2）再発寛解型MS（症状が現れる再発と症状が治る寛解を交互に繰り返す）、3）二次性進行型MS（再発寛解型MSを経て、徐々に再発がなくても症状が進行していく状態）の3つのタイプのMSに対して承認された。なお、Tyrukoはタイサブリと同様に、従来のクローン病治療薬やTNF（腫瘍壊死因子）-α阻害薬が奏効しない、あるいは忍容性のない中等度から重度の活動性のクローン病患者において、臨床的な応答と寛解の誘導を目的に使用することも可能である。　FDA医薬品評価研究センター（CDER）のPaul R. Lee氏は、「バイオシミラーは新たな治療選択肢を提供するものであり、Tyrukoの承認は再発型MS患者における治療アクセスを増やす可能性がある。今回の承認は、MS患者が自分の症状をコントロールする上で有意義なものとなるだろう」と述べている。　Tyrukoの承認は、同薬剤とタイサブリとの間に、安全性、純度、力価（すなわち、安全性と有効性）において意味のある差がないことを示すエビデンスに基づいている。Tyrukoやタイサブリを含めたナタリズマブ製剤の添付文書の枠組み警告には、脳のウイルス感染症である進行性多巣性白質脳症（PML）のリスク増加に関して記載されている。FDAは、ナタリズマブ製剤を処方する際には、PML発症のリスク因子である、抗JCウイルス（JCV）抗体の有無、治療期間の長期化、免疫抑制剤の使用歴などを考慮すべきであると指摘している。　このようなPML発症リスクの存在から、ナタリズマブ製品は、特定の制限付き薬物流通プログラムの下で、リスク評価および緩和戦略（REMS）に従って提供される。REMSは、ナタリズマブ製剤を処方する医療専門家とその調剤を担う薬局に対して特定の認定資格を求め、また患者もREMSに登録される必要がある。REMSの要件の一部を挙げると、処方者は初回注入の3カ月後と6カ月後、その後は6カ月ごとに、また治療を中止する場合は中止直後とその6カ月後に、患者を評価する必要がある。　添付文書には、ヘルペス感染、血小板減少、免疫抑制、アナフィラキシーなどの重篤なアレルギー反応、肝毒性などのリスクに関する警告が追加されている。副作用として最も頻繁に生じるのは、関節痛、尿路感染症、下気道感染症、胃腸炎、膣炎、うつ病、四肢痛、腹部不快感、下痢、発疹である。　Tyrukoの承認はSandoz社に対して付与された。

　多くの人々に鎮痛薬や抗炎症薬として使用されている非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）は、クロストリディオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile；C. difficile）への感染により生じる消化管感染症（C. difficile感染症；CDI）を悪化させることが報告されている。こうした中、マウスを用いた研究でこの機序の解明につながる結果が得られたことを、米ペンシルベニア大学のJoshua Soto Ocana氏らのグループが発表した。詳細は、「Science Advances」に7月21日号に掲載された。　C. difficileは世界の抗菌薬関連下痢症の主要な原因菌である。CDIは、軽度の下痢から複雑な感染症まで多様な症状を引き起こし、死亡の原因になることもある。先行研究では、インドメタシンやアスピリン、ナプロキセンといったNSAIDsが、CDI患者だけでなく、クローン病や潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患（IBD）の患者の消化管に有害な影響を与えることが示されていた。　また、長期間のNSAIDsの使用は、胃潰瘍や小腸壁の出血および穿孔といったさまざまな問題を引き起こすことがある。その理由には、NSAIDsによるシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害が関与しており、そのプロセスによって炎症や痛みが抑制される一方で、上部消化管の粘膜機能が障害される可能性が示唆されている。さらに、NSAIDsが、本来の標的とは異なる細胞内小器官のミトコンドリアと相互作用して脱共役を起こし、ATP産生を低下させるなど、ミトコンドリアの機能を阻害するオフターゲット効果を持つことを示した研究報告もあるという。　研究グループは今回、in vitroおよびCDIマウスを用いた研究で、NSAIDsの一種であるインドメタシンの存在下で大腸上皮細胞の透過性を評価し、NSAIDsがどのようにCDIを悪化させるのかを明らかにしようと試みた。　その結果、インドメタシンとC. difficile由来の毒素の両方が上皮細胞のバリア透過性と炎症性細胞死を増加させることが明らかになった。この効果は相乗的であり、毒素とインドメタシンの両方が細胞透過性を高める作用は、それぞれ単独で作用した場合よりも大きかった。また、インドメタシンは、大腸の粘膜細胞のミトコンドリアにオフターゲット効果を与えて、C. difficile由来の毒性によるダメージを大きくする可能性のあることも示された。ただし、動物実験の結果が必ずヒトに当てはまるとは限らない。　論文の上席著者で、米ペンシルベニア大学病理診断学助教のJoseph Zackular氏は、「われわれの研究は、CDI患者にとってNSAIDsが臨床的に問題となることをさらに示したものだ。なぜNSAIDsとC. difficileの二つが組み合わさるとこのような有害な影響がもたらされるのか、その理由を解明するための一助となる知見が得られた」と述べている。　Zackular氏はさらに、「この知見は、C. difficile感染時のミトコンドリアの機能への影響について理解を深めるための研究の第一歩となるものだ。今回の研究から得られたデータはまた、NSAIDsを介したミトコンドリア脱共役が、小腸損傷やIBD、大腸がんといった他の疾患に与える影響についての有用な情報となる可能性がある」との見方を示している。　なお、本研究は、米国立衛生研究所（NIH）の助成を受けて実施された。

　うつ病または抑うつ症状の既往歴のある患者は、炎症性腸疾患（IBD）リスクが高いといわれている。イタリア・Humanitas UniversityのDaniele Piovani氏らは、うつ病または抑うつ症状とその後の新規IBD（クローン病、潰瘍性大腸炎）発症との関連を調査するため、縦断的研究を実施した。その結果、うつ病歴を有する患者は、たとえ診断から数年たっていたとしても、軽度から中程度のIBDリスクが上昇する可能性が示唆された。Inflammatory Bowel Diseases誌オンライン版2023年6月10日号の報告。　うつ病または抑うつ症状とその後の新規IBD発症との関連を調査した研究を、MEDLINE/PubMed、Embase、Scopusよりシステマティックに検索した。検証されて評価尺度によりうつ病または抑うつ症状の確定診断に至った研究も対象に含めた。診断バイアスと逆因果関係に関する懸念を制御し、うつ病または抑うつ症状とアウトカムとの関係を評価するため、報告された最長タイムラグに対応した推定値を算出した。独立した2人の研究者が、データを抽出し、各研究のバイアスリスクを評価した。最大限に調整された相対リスク（RR）推定値は、ランダム効果モデルおよび固定効果モデルを用いて、算出した。　主な結果は以下のとおり。・5,307件の研究のうち、13件（900万例、コホート研究：8件、ネステッドケースコントロール研究：5件）が適格基準を満たした。・うつ病は、クローン病（RRランダム：1.17、95％信頼区間[CI]：1.02～1.34、7研究、1万7,676例）および潰瘍性大腸炎（RRランダム：1.21、95％CI：1.10～1.33、6研究、2万8,165例）との有意な関連が確認された。・プライマリ研究では、関連する交絡因子が考慮された。・うつ病または抑うつ症状からIBD発症までの期間は、平均すると数年を要した。・重要な異質性、出版バイアスは見当たらなかった。・サマリ推定値は、バイアスリスクが低く、結果は多重感度分析で確認した。・時間経過による関連性の低下については、明確な結論に至らなかった。・これらの因果関係を明らかにするためには、さらなる疫学やメカニズムの研究が求められる。

　炎症性腸疾患（IBD）患者は脳卒中リスクが高いことを示唆するデータが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のJiangwei Sun氏らの研究によるもので、詳細は「Neurology」に6月14日掲載された。この研究結果はIBDと脳卒中との間に因果関係が存在することは示していないが、「IBD患者と医師はそのリスクを認識しておく必要がある。IBD患者の脳卒中リスク因子のスクリーニングとその管理は、緊急の臨床課題であるかもしれない」とSun氏は述べている。　この研究の対象は、1969～2019年にスウェーデンで、生検によって診断されたIBD患者8万5,006人（クローン病2万5,257人、潰瘍性大腸炎4万7,354人、未分類のIBD1万2,395人）と、年齢、性別、居住地域が一致するIBDでない一般住民40万6,987人。平均12年追跡して、脳卒中リスクを比較検討した。　追跡期間中の脳卒中発生件数は、IBD群では3,720件（1万人年当たり32.6）、非IBD群では1万5,599件（同27.7）だった。肥満や高血圧、心疾患などの脳卒中リスクに影響を及ぼし得る因子を調整後、IBD群は非IBD群に比べて13％ハイリスクであることが分かった〔調整ハザード比（aHR）1.13（95％信頼区間1.08～1.17）〕。　脳卒中のタイプ別に見ると、IBD群でのリスク上昇は虚血性脳卒中でのみ認められ〔aHR1.14（同1.09～1.18）〕、出血性脳卒中のリスク差は非有意だった〔aHR1.06（0.97～1.15）〕。虚血性脳卒中のリスク上昇は全てのIBDサブタイプで認められた。調整ハザード比は以下の通り。クローン病1.19（1.10～1.29）、潰瘍性大腸炎1.09（1.04～1.16）、未分類のIBD1.22（1.08～1.37）。また、脳卒中のリスク差はIBD診断から25年経っても存在しており、Sun氏によると、「それまでの間にIBD患者93人につき1人の割合で、脳卒中イベントがより多く発生していたと計算される」という。　この研究では、遺伝的背景の影響も考慮された。ほかの多くの疾患と同様に、IBDや脳卒中も遺伝的因子が発症リスクに関与していることが知られている。そこで、IBD群の患者のきょうだいの中で、IBDや脳卒中の既往のない10万1,082人を比較対象とする解析が行われた。その結果、IBD群はそのきょうだいと比べても、脳卒中リスクが11％高いことが明らかになった。　以上より著者らは、「IBD患者はIBDのサブタイプにかかわりなく、脳卒中、特に虚血性脳卒中のイベントリスクが高い。リスク差はIBD診断後25年が経過しても続いていた。これらの知見は、IBDの臨床において、患者の脳卒中イベントリスクを長期間にわたって留意する必要のあることを意味している」と結論付けている。　一方、研究の限界点としては、本研究は前述のように1969～2019年にIBDと診断された患者を対象としているが、この間にIBDや脳卒中の診断方法・基準が変化しており、それが解析結果に影響を及ぼした可能性を否定できないことが挙げられるという。また、解析対象者の脳卒中リスクに影響を及ぼし得る、食事・喫煙・飲酒などの既知のリスク因子の全てを把握して調整できたわけではないとも追記されている。

　慢性かつ再発性の炎症性腸疾患であるクローン病（CD）の治療に関しては、病気の活動性をコントロールして患者の寛解状態をできるだけ長く保持し、日常生活のQOLに影響する狭窄や瘻孔形成などの合併症の治療や予防が非常に重要である。すなわち、十分な症状緩和と内視鏡的コントロールを提供する新しい作用機序の治療法が求められる中、最近、活動性とくに中等症から重症のCDに対しては、生物学的製剤により寛解導入した後、引き続いて同じ薬剤で寛解維持に対する有用性を検証する臨床試験が多く施行されている。今回は、CDの寛解導入および寛解維持療法における経口選択的低分子のJAK阻害薬であるウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）の有効性を示すRCTの結果が、2023年5月のNEJM誌に報告された。ウパダシチニブの導入療法および維持療法の主要評価項目である臨床的寛解および内視鏡的効果に関して、プラセボより有意に優れた結果を示すと同時に安全性に関しても許容範囲であった。この報告と同時に米国FDAは難治性CDの寛解導入と寛解維持を目的としたウパダシチニブを承認している。　リンヴォック錠は1日1回投与の経口薬で、わが国でも2020年に難治性の関節リウマチ（RA）に対して保険収載され、その後も2021年には関節症性乾癬およびアトピー性皮膚炎、2022年には強直性脊椎炎に対する治療薬として適応追加が承認されている。CDについては2023年6月26日、既存治療で効果不十分な中等症から重症の活動期CDの寛解導入および維持療法の治療薬として適応追加が承認された。　このように難治性CDに対しては潰瘍性大腸炎（UC）と同様にさまざまな生物学的製剤が開発されているが、一般臨床現場で注意すべきは重篤な感染症である。今回のJAK阻害薬であるウパダシチニブ、トファシチニブおよびフィルゴチニブは、わが国でもRAなどに対して比較的長い間使用されているが、自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化はよく知られており、感染症および悪性疾患の発生には留意する必要がある。とくに、本研究でも述べられているように、JAK阻害薬には血管血栓症や帯状疱疹の発生リスク上昇の可能性も報告されており、薬理作用に精通した長期的な患者管理が重要であろう。

　中等症～重症のクローン病患者において、ウパダシチニブによる寛解導入療法および維持療法はプラセボと比較し優れることが、43ヵ国277施設で実施された第III相臨床開発プログラム（2件の寛解導入療法試験「U-EXCEL試験」「U-EXCEED試験」と1件の維持療法試験「U-ENDURE試験」）の結果で示された。米国・Mayo Clinic College of Medicine and ScienceのEdward V. Loftus氏らが報告した。ウパダシチニブは経口JAK阻害薬で、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、関節症性乾癬、アトピー性皮膚炎および強直性脊椎炎に対して承認されており、クローン病治療薬としても開発中であった。NEJM誌2023年5月25日号掲載の報告。ウパダシチニブvs.プラセボ、寛解導入療法と維持療法の有効性および安全性を比較　研究グループは、中等症～重症のクローン病で18～75歳の患者を対象とし、「U-EXCEL試験」では1剤以上の既存治療または生物学的製剤で効果不十分または不耐容の患者を、「U-EXCEED試験」では1剤以上の生物学的製剤で効果不十分または不耐容の患者を、ウパダシチニブ45mg群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、1日1回12週間投与する寛解導入療法試験を行った（二重盲検期）。さらに、両試験において臨床的奏効が認められた患者は、維持療法試験「U-ENDURE試験」に移行し、ウパダシチニブ15mg、同30mgまたはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、1日1回52週間の投与を受けた。　主要エンドポイントは、寛解導入療法（12週）、維持療法（52週）のいずれにおいても、臨床的寛解および内視鏡的改善とした。臨床的寛解は、クローン病活動指数（CDAI、スコア範囲：0～600、高スコアほど疾患活動性が重症であることを示す）のスコアが150点未満と定義した。内視鏡的改善は、中央判定による簡易版クローン病内視鏡スコア（SES-CD、スコア範囲：0～56、高スコアほど重症度が高いことを示す）が、ベースラインから50％超減少（ベースラインのSES-CDが4点の患者ではベースラインから2点以上の減少）と定義した。　U-EXCEL試験では526例、U-EXCEED試験では495例、U-ENDURE試験では502例が各群に無作為に割り付けられた。臨床的寛解、内視鏡的改善ともにウパダシチニブが有意に優れる　臨床的寛解を達成した患者の割合（ウパダシチニブ45mg群vs.プラセボ群）は、U-EXCEL試験で49.5％ vs.29.1％、U-EXCEED試験で38.9％ vs.21.1％、同じく内視鏡的改善は、U-EXCEL試験で45.5％ vs.13.1％、U-EXCEED試験で34.6％ vs.3.5％であり、プラセボ群と比較してウパダシチニブ45mg群で有意に高かった（すべての比較でp＜0.001）。　また、U-ENDURE試験の52週時において、臨床的寛解を達成した患者の割合はウパダシチニブ15mg群37.3％、同30mg群47.6％、プラセボ群15.1％、同じく内視鏡的改善はそれぞれ27.6％、40.1％、7.3％であり、いずれもウパダシチニブの両用量群がプラセボ群より有意に高かった（すべての比較でp＜0.001）。　安全性については、帯状疱疹の発現率は、ウパダシチニブ45mg群および30mg群がプラセボ群より高く、肝障害ならびに好中球減少症の発現率は、ウパダシチニブ30mg群が他の維持療法群より高かった。消化管穿孔が、ウパダシチニブ45mg群で4例、ウパダシチニブ30mg群ならびに15mg群で各1例に発現した。