膀胱炎に代表される尿路感染症はとてもありふれた感染症であり、とくに女性では一生涯で半数以上が経験すると言われている。膀胱炎に対して世界中で多くの抗菌薬が処方されることが薬剤耐性菌出現の一因になっていると考えられており、2010年に米国感染症学会（IDSA）と欧州臨床微生物感染症学会（ESCMID）は「女性の急性単純性膀胱炎および腎盂腎炎の治療ガイドライン」を改訂した。このガイドラインでは、急性単純性膀胱炎に対する第1選択薬としてnitrofurantoin monohydrateやfosfomycin trometamolなどを推奨しており、これらの薬剤の使用量が増加してきているが、治療効果を比較したランダム化試験はほとんど存在しなかった。　本試験は、妊娠をしていない18歳以上の女性を対象に、急性単純性膀胱炎に対するnitrofurantoinとfosfomycinの治療効果を検討したオープンラベルのランダム化比較試験である。少なくとも1つの急性下部尿路感染症状（排尿障害、尿意切迫、頻尿、恥骨上圧痛）を有し、尿亜硝酸塩あるいは白血球エステラーゼ反応陽性を示すものを対象とした。その結果、プライマリアウトカムである28日目の臨床的改善率はnitrofurantoin群70％、fosfomycin群58％であり、nitrofurantoin群で有意に高率だった（群間差：12％、95％信頼区間：4～21％、p＝0.004）。また、セカンダリアウトカムの1つである28日目の微生物学的改善率もnitrofurantoin群で有意に高率だった（74％ vs.63％、群間差：11％、95％信頼区間：1～20％、p＝0.04）。　本試験で検討された治療薬の用法は、それぞれnitrofurantoin100mgを1日3回・5日間経口投与とfosfomycin3gを単回経口投与であった。ガイドラインではnitrofurantoin100mgを1日2回・5日間経口投与が推奨されており、nitrofurantoinの至適投与方法は今後検討の余地がある。fosfomycinの単回投与は患者のコンプライアンスを考えると魅力的なレジメンであるが、臨床的改善率と微生物学的改善率の両方が有意に低率だったことは、今後の治療薬の選択に影響を与える結果であると考える。　本試験の治療成功率は、過去の報告と比較して低率だった。その理由の1つとして、大腸菌以外の細菌（Klebsiella sppやProteus sppなど）の割合が高かったことが挙げられており、尿路感染症の原因菌として大腸菌が多い地域であれば、もう少し治療成功率が高かった可能性はある。また、過去の試験より治療成功の定義が厳格であったことも影響したと考えられる。　実は、本試験で検討された2つの抗生物質はどちらも日本では発売されていない。日本で発売されているホスホマイシン経口薬はホスホマイシンカルシウムであり、fosfomycin trometamolとは異なる薬剤である。本邦における膀胱炎治療は、ST合剤、βラクタム薬、フロオロキノロンなどの中から選択することが多いと思われるが、地域での薬剤感受性情報や副作用を勘案し、総合的に判断することが求められる。

　スウェーデンでは、nationwideの国民の医療に関するビッグデータが登録されており、薬の副作用など各種のコホート研究を行うことができる。本研究では、2006年7月から2013年12月に、ニューキノロンを服用した36万88人と、傾向スコアでマッチングしたアモキシシリンを服用した36万88人で、服用60日以内の大動脈瘤、大動脈解離の発症を比較検討した。結果として、ニューキノロン群がアモキシシリン群に比較して、大動脈瘤、大動脈解離の発症が、ハザード比1.66と多かったという。　ニューキノロンは以前からアキレス腱などの腱障害を増加させると報告されている。その機序としては、抗菌以外の薬理作用として、マトリックスメタロプロテアーゼを活性化してコラーゲンなどの細胞外基質の変性を促進するとか、コラーゲンの産生を抑制するとか、酸化ストレスを亢進させるためといわれている。今回、動脈瘤や大動脈解離の発生頻度を増やしたのも同様の機序が働いたものと思われる。　そうすると、動脈硬化プラークの被膜の菲薄化も促進して、急性冠症候群の発症を増加させるかもしれない。このnationwideのregistryの次の解析に興味が持たれる。ニューキノロンは、ほかにも、心電図のQT時間を延長させ、致死性不整脈を誘発することがよく知られている。ウイルス性の感冒などに、ニューキノロンが安易に処方されることをよく見かけるが、不要な抗生物質の処方は慎むべきであろう。

　スウェーデン・カロリンスカ研究所のBjorn Pasternak氏らは、スウェーデン国内の登録データを用いたコホート研究を行い、経口フルオロキノロン系抗菌薬の使用が大動脈瘤のリスク増加と関連していることを報告した。フルオロキノロンには、血管壁の細胞外マトリックスの完全性を損なう可能性のある非抗菌的特性があり、最近の研究でフルオロキノロン系抗菌薬が大動脈瘤のリスクを増加させる懸念が高まっていた。BMJ誌2018年3月8日号掲載の報告。フルオロキノロンとアモキシシリンによる大動脈瘤/解離の発生を72万人を対象に比較　研究グループは、2006年7月～2013年12月のスウェーデンの全国患者登録、処方薬登録、統計局ならびに死因登録のデータを用い、コホート研究を実施した。対象は、フルオロキノロン系抗菌薬使用例36万88件（78％はシプロフロキサシン）と、傾向スコアでマッチングした対照のアモキシシリン使用例36万88件であった。　主要評価項目は、治療開始から60日以内の大動脈瘤/解離の初回診断（大動脈瘤/解離による病院/救急部への入院、または大動脈瘤/解離による死亡）とし、Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。フルオロキノロン系抗菌薬使用で、大動脈瘤/解離のリスクが66％増加　治療開始後60日間の大動脈瘤/解離の発生頻度は、フルオロキノロン系抗菌薬使用群1.2例/1,000人年、アモキシシリン使用群0.7例/1,000人年であった。両群の大動脈瘤/解離発生推定絶対差は、60日までの治療100万人当たり82例（95％信頼区間[CI]：15～181）で、フルオロキノロン系抗菌薬使用が大動脈瘤/解離のリスク増加と関連していることが認められた（ハザード比：1.66、95％CI：1.12～2.46）。　副次解析の結果、フルオロキノロン系抗菌薬使用に関連するハザード比は、大動脈瘤が1.90（95％CI：1.22～2.96）、大動脈解離が0.93（95％CI：0.38～2.29）であった。

　腸チフスは南アジアやサハラ以南アフリカなど、上下水道の設備が不十分な途上国を中心に流行を認めている疾患である。世界では小児を中心に年間2,000万人以上が罹患し、死亡者は20万人に及んでいる。日本においてここ数年は年間40～60例ほどの届け出がなされ、輸入例が多くを占めている。　現在、米国などで承認されている腸チフスワクチンとしては、経口弱毒生ワクチンであるTy21aとVi抗原に対する莢膜多糖体ワクチンの2つがある。ただし、いずれのワクチンも疾患感受性の高い2歳未満の小児への利用ができないことが問題だった。その理由は、生ワクチンはカプセル状で5歳未満の小児は内服が難しいためであり、莢膜多糖体ワクチンは2歳以下の小児での免疫原性が十分でなく、推奨できないためである。　2歳未満の小児への免疫原性を高めた蛋白結合型ワクチンとして、2001年にVi-rEPA（Vi-recombinant Pseudomonas aeruginosa exotoxin）の報告がなされ、2～5歳の小児に89％の有効性を示した。その後、蛋白結合型ワクチンの大規模試験がWHOの承認を得るべく計画されたものの、報告がない状況であった。　本研究は、英国在住の健常成人において、腸チフスに対する蛋白結合型ワクチンの安全性と有効性を調査した第IIb相のランダム化比較試験である。T細胞依存性の蛋白結合型ワクチン（Vi-tetanus toxoid：Vi-TT）群、莢膜多糖体ワクチン（Vi-polysaccharide：Vi-PS）群、コントロール群の3群に分け、ワクチン接種後、腸チフス菌の経口摂取を行い、ワクチンの予防効果を発症群と非発症群で比較した。　結果として、腸チフスの発症を菌血症または12時間以上の遷延する発熱と定義した場合、コントロール群での発症率は77％であった。Vi-TT群、Vi-PS群の発症率はともに35％であり、効果はVi-TT群54.6％（95％CI：26.8～71.8）、Vi-PS群52.0％（95％CI：23.2～70.0）とほぼ同等であった。SeroconversionはVi-TT群で100％、Vi-PS群で88.6％であり、抗体価もVi-TT群で高く、臨床的にもVi-TT群でより軽症となる傾向がみられた。重大な有害事象とワクチン接種との関連はなく、Vi-TTは今までのワクチンと同程度で安全に使用できると考えられた。　薬剤耐性への取り組みは世界的な課題となっているが、市販で抗菌薬を入手できる国々での過剰使用が、耐性菌発生の重要な要因となっている。実際、腸チフスでも、フルオロキノロン系抗菌薬への耐性が進んでいる。ワクチンによる予防で抗菌薬使用量を削減することは、薬剤耐性への取り組みの一環としても期待が大きい。　国内では、腸チフスワクチンの接種は流行地への渡航に際し推奨されているが、認可されたワクチン製剤はないため、輸入ワクチンを用いている。国内での使用機会は限られているが、世界的な普及に伴い流行地での罹患率の減少、ひいては薬剤耐性菌減少につながる。回りまわってその恩恵は国境を越えて全世界で享受されるだろう。さらなる蛋白結合型ワクチンに関する大規模試験での報告と今後の実地での利用拡大に期待したい。■参考「IASR（病原微生物検出情報）」　国立感染症研究所ホームページ

　試薬カートリッジを用いて喀痰検体から直接、薬剤耐性結核菌の同定が可能な自動分子検査法について、研究開発中の試薬カートリッジを臨床評価した結果、イソニアジド、フルオロキノロン系薬、アミノグリコシド系薬への耐性と関連する結核菌の変異を、正確に検出可能であることが確認された。米国・国立アレルギー・感染症研究所のYingda L. Xie氏らが、NEJM誌2017年9月14日号で報告した。同検査法については、試薬カートリッジXpert MTB/RIFと解析器GeneXpertを用いたシステムが、2時間で結核菌群およびリファンピシン耐性遺伝子を検出可能であり、世界中の結核プログラムで使用されている。一方、フルオロキノロン系薬と注射二次薬は、多剤耐性結核の治療の柱であるが、これらに耐性を示す場合は超多剤耐性結核と定義される。開発中の試薬カートリッジは、そうした患者の迅速な検出や、リファンピシン耐性患者の適切な抗菌薬選択に有用なものと期待されていた。表現型薬剤感受性試験、DNAシーケンスと比較検証　研究グループは、中国の鄭州と韓国のソウルで結核症状を呈する成人を登録し、開発中の試薬カートリッジ（GeneXpertで分析）アッセイと、表現型薬剤感受性試験およびDNAシーケンスを比較する、前向き診断精度研究を行った。　各参加者の喀痰検体を用いて、まず、ダイレクトに開発中アッセイおよびXpert MTB/RIFアッセイを行い、さらに、喀痰検体を前処理後に塗抹法、液体培養、固体培養を行った。結核菌分離株を用いて、表現型薬剤感受性試験と、katG、gyrA、gyrB、rrsの各遺伝子と、eis、inhAのプロモーター領域のDNA塩基配列決定を行った。迅速ポイントオブケア検査としての将来性は十分　2014年6月～2015年6月に、総計405例が登録され、401例が試験適格基準を満たした。このうち、結核菌培養陽性であった308例が、主要解析集団に包含された。　308例において、表現型薬剤感受性試験を参照基準とした場合、開発中アッセイの表現型耐性検出の感度は、イソニアジドが83.3％（95％信頼区間[CI]：77.1～88.5）、オフロキサシンは88.4％（95％CI：80.2～94.1）、モキシフロキサシン（限界濃度0.5μg/mL）87.6％（95％CI：79.0～93.7）、モキシフロキサシン（限界濃度2.0μg/mL）は96.2％（95％CI：87.0～99.5）、カナマイシン71.4％（95％CI：56.7～83.4）、アミカシン70.7％（95％CI：54.5～83.9）であった。　また、表現型耐性検出の特異度は、モキシフロキサシン（限界濃度2.0μg/mL）については84.0％（95％CI：78.9～88.3）であったが、それ以外のすべての薬剤については94.3％以上であった。　DNA塩基配列決定を参照基準とした場合、開発中アッセイの耐性関連変異検出感度は、イソニアジド98.1％（95％CI：94.4～99.6）、フルオロキノロン系薬が95.8％（95％CI：89.6～98.8）、カナマイシン92.7％（95％CI：80.1～98.5）、アミカシンは96.8％（95％CI：83.3～99.9）であった。特異度はすべての薬剤について99.6％（95％CI：97.9～100）以上であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「開発中のアッセイは、結核患者の治療決定をガイドするための、迅速ポイントオブケア検査としての将来性が確信される」とまとめている。

　2017年6月1日、厚生労働省健康局結核感染症課は、薬剤耐性（AMR）対策の一環として「抗微生物薬適正使用の手引き　第一版」（以下「手引き」）を発行した。　世界的に不適正な抗微生物薬使用による薬剤耐性菌の脅威が叫ばれている中で、わが国でも適正な感染症診療に関わる指針を明確にすることで、抗微生物薬の適正使用を推進していくことを目指している。　今回の「手引き」の作成で、抗微生物薬適正使用（AMS）等に関する作業部会委員の座長として取りまとめを行った大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター病院 国際感染症センター長）に、作成の経緯や「手引き」のポイント、今後の展望について聞いた。極端に使用量が多い3種類の抗微生物薬　「手引き」作成までの経緯について簡単に述べると、まず、現在使用されている抗微生物薬に対して微生物が耐性を持ってしまい、治療ができなくなる状況がやってくる危険性への懸念があります。そのため2016年4月に「薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン」が決められ、議論が重ねられました。抗微生物薬を使う感染症診療の場で、あまり適切な使用が行われていないところがあるかもしれず、必要以上の抗微生物薬が使われていることが薬剤耐性を増悪させているかもしれない。では、抗微生物薬を適正に使用する「手引き」を作ろうとなったのが、作成の出発点です。　そして、このような形の「手引き」になった理由として、次の3点があります。1）日本の抗微生物薬の使用量自体は多くないものの、広範囲に有効であるセファロスポリン、マクロライド、キノロンの使用割合が諸外国と比べて極めて高いこと。2）内服か静注かの内訳調査では、大部分が内服剤であること（外来での多用が示唆される）。3）その外来でよく診療される感染症を考えた場合、頻度の高い急性気道感染症や腸炎、尿路感染症（今回の手引きでは割愛）などが挙げられ、その中でも、適切な見分けをしていけば抗微生物薬を使わずに済むケースも多く、かつ、診療もある程度の型が決まっているものとして、急性気道感染症と急性下痢症に絞られること。　以上を踏まえ、抗微生物薬の適正使用を総論として構成し、今回の「手引き」を作成しました。　「手引き」を熟読し診療に生かしていただきたいところですが、情報量も多いので、ゆくゆくはこの「手引き」を要約してポケットサイズのカードを作成し、いつでも臨床の現場で活用できるようにしたいと考えています。　また、一般臨床に携わる医師、医療従事者はもちろん、医学教育の場、保健衛生の場、一般の方々への啓発の場でも活用してもらい、抗微生物薬の適正使用への理解を深めていければと思います。「風邪」は単なる風邪ではないことへの理解　「手引き」の中でとくに読んでいただきたい所は、「本手引きで扱う急性気道感染症の概念と区分」（p.8）という、概念を理解するために作られた図です。　今回「急性気道感染症」をターゲット疾患としたのは、いわゆるウイルス性の感冒と急性鼻副鼻腔炎、急性咽頭炎、急性気管支炎に分けられることを知ってもらう狙いがあります。「『風邪』は風邪ではない」と理解することが大切で、きちんと診察し、必要な検査をすれば、これらをえり分けられます。それにより抗微生物薬が必要かどうかのマネジメントが異なってきます。ただ、患者さんが「風邪」を主訴に来院したとき、風邪以外の怖い病態（急性心筋炎など）も隠れているのが「風邪」だということを認識するのも同じく大事です。2020年に全体の抗微生物薬使用量を33％減　最後に展望として、AMR対策という観点からさまざまな広域抗菌薬の使用が抑えられて、2020年までにセファロスポリン、マクロライド、キノロンの使用量を半減させ、全体の使用量も33％減少させるという大きな目標があります。　ただ個人的には、少なくとも「手引き」の内容が浸透することで、これまで「風邪」と診断され、漠然と片付けられていた患者さんに正確で適切な診断がなされ、見逃してはいけない重大なリスクのある患者さんが早く拾い上げられて、個々の患者さんの健康に貢献すること、結果的には医療全体のレベルが上がることを最も期待しています。　今後もっと対象疾患を広げるかどうかなど、臨床現場の声や患者さんの声を取り入れて議論され、改訂の機会もあると思います。しかし、今回の「手引き」で示した基本的な考え方は、この5年や10年単位では変わらないものと考えています。　「手引き」で取り上げた疾患は、広い意味での「風邪」と「急性胃腸炎」ですが、この領域だけでも実臨床における、原則的な診療を示すことができたと思います。これらの実践により、診療は必ず良いものとなるだけでなく、診療者である医師の自信にもつながると考えます。　どうか「手引き」を活用していただきたいと思います。

第36回：急性副鼻腔炎に対する抗菌薬投与は、発症７～１０日以内で症状改善しない場合に考慮する監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 急性副鼻腔炎とは「急性に発症し、罹病期間が1カ月以内と短く、鼻閉、鼻漏、後鼻漏、咳嗽を認め、頭痛、頬部痛、顔面圧迫感などを伴う疾患」と定義されている1）。原因としてはウイルス性、細菌性が挙げられるが、最近はアレルギー性鼻副鼻腔炎も増加している2）。このため抗菌薬投与が効果を示す細菌性副鼻腔炎か否かを鑑別する必要があるが、実臨床で正確に判断することは難しい。日本鼻科学会からは、重症度スコアと、小児および成人の重症度別治療アルゴリズムが提唱されている3）。 これによると、軽症の場合は小児、成人いずれの場合においても抗菌薬は使用せず、5日間の経過観察を行い、症状が改善しない場合にはAMPCなどの抗菌薬を考慮することになっている。したがって、急性副鼻腔炎に対しては、ルーチンで抗菌薬を処方せず、適正な使用が求められる。 以下、American Family Physician　2016年7月15日号より4）急性副鼻腔炎は、外来診療におけるcommon diseaseの一つである。多くの場合は、ウイルス性上気道炎が原因である。臨床所見だけでは、抗菌薬が効く細菌性副鼻腔炎かどうかの判断は難しい。次の4項目の所見がある場合は、細菌性副鼻腔炎の可能性が高まる。症状の再燃膿性鼻汁血沈１時間値＞10mm鼻腔内の膿汁貯留ガイドラインによって違いはあるものの、7～10日間以内に副鼻腔炎症状が改善しない場合や、症状が増悪する場合は抗菌薬療法を考慮する。抗菌薬療法の第1選択は、AMPC（商品名：サワシリン）500mg 8時間毎、またはAMPC/CVA（同：オーグメンチン）500mg/125mg 8時間毎の5～10日間投与である。レスピラトリーキノロン（LVFX、MFLX）は、βラクタム系抗菌薬と比較して有益性は示されておらず、さまざまな副作用リスクを伴っているため、第1選択として推奨されていない。マクロライド系、ST合剤、第2世代および第3世代セファロスポリン系は、S.pneumoniaeやH. influenzaeに効かないことが多いため、初期治療として推奨されていない。最近のガイドラインでは、上気道症状を認めてから7～10日間の経過観察を推奨している。鎮痛薬、鼻腔内ステロイド投与、生食による鼻腔内洗浄による治療効果のエビデンスは乏しい。また、合併症のない急性副鼻腔炎の診断に対する放射線画像検査は推奨されない。治療反応性が乏しい症例では、合併症や解剖学的異常の有無について単純CTが有用である。十分に内科的治療を行っているにもかかわらず、症状が遷延する場合や、まれな合併症が疑われる場合は、耳鼻科への紹介が必要。専門医にコンサルトすべき一覧閉塞を引き起こすような解剖学的異常眼窩蜂窩織炎や骨膜下膿瘍、眼窩膿瘍、意識障害、髄膜炎、静脈洞血栓症、頭蓋内膿瘍、Pottʼs puffy tumorなどの合併症状を呈している（Pottʼs puffy tumorは1768年にSir Percival Pottが提唱した疾患概念で、前頭骨骨髄炎が原因で骨外に1つ以上の膿瘍を形成した状態をいう）アレルギー性鼻炎に対する免疫療法の評価頻回再発例（年3～4回の再発）真菌性副鼻腔炎、肉芽腫性疾患、悪性新生物の疑い免疫不全患者院内感染39度以上の発熱が続く重症感染症抗菌薬療法を延長投与したにもかかわらず治療効果がみられない場合非典型的な起炎菌、抗菌薬抵抗性起炎菌が検出された場合※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版 2） Suzuki K, Baba S: Local use of antibiotics for paranasal sinusitis. In: Proceedings of the XII international symposium of infection and allergy of the nose. Am J Rhinol 1994; 8: 306-307 3） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版(追補版). 4） Aring AM,et al. Am Fam Physician. 2016;94:97-105

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第25回となる今回は、「リケッチア症に気を付けろッ！　その3」です。前回からだいぶ時間が空いてしまいましたが、おそらく誰も気付いていないと思いますので、何食わぬ顔で続けたいと思います。今回は、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断と治療についてですッ！鑑別診断あれこれツツガムシ病と日本紅斑熱は、流行地域が一部重複しており、また臨床像も似ています。痂皮の大きさ、リンパ節腫脹の有無、皮疹の分布など細かい差異があることについては前回（第24回）ご説明しました。さて、それではリケッチア症以外に鑑別診断として考えるべき疾患にはどのようなものがあるのでしょうか。よく流行地域で問題になっているのは、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）との鑑別ですね。SFTSは第1、2回でご紹介したとおり、西日本で発生がみられるマダニ媒介性感染症です。発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛などの臨床像がリケッチア症と共通しており、またまれにSFTSでも皮疹がみられることもあるようです。流行地域は異なりますが、同様の臨床像を呈する疾患として、これまた第3、4回でご紹介したBorrelia miyamotoi感染症も挙げられます。これまでのところ報告は北海道に限られていますが、北海道以外の都道府県でもmiyamotoiを保有するマダニは分布しているといわれています。さらにさらに、第22回でご紹介したヒト顆粒球アナプラズマ症も臨床像は酷似しています。これらのマダニ媒介感染症は、リケッチア症における重要な鑑別診断すべき疾患といえるでしょう。しかし、これらのマニアックな鑑別診断だけではありません。それ以外にも発熱＋皮疹があり、気道症状があれば麻疹、風疹、水痘、パルボウイルスB19感染症、髄膜炎菌感染症などを考えなければなりませんし、海外渡航歴があればデング熱、チクングニア熱、ジカ熱などを考えなければなりません。これらに加えて、いわゆる「フォーカスがはっきりしない発熱」を呈する患者さんを診た場合には、表のような感染症を考えるようにしましょう。画像を拡大するどうするリケッチア症の確定診断さて、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査または抗体価検査で診断します。コマーシャルベースでの検査としては、ツツガムシ病の血清抗体検査があります。国内のリケッチア症検査において、ツツガムシ病の血清型Orientia tsutsugamushi Kato、Karp、Gilliamの3種の抗原のみが血清診断の体外診断薬として承認、保険適用となっています。急性期血清でIgM抗体が有意に上昇しているとき、あるいは、ペア血清で抗体価が4倍以上上昇したときが陽性となりますが、注意点としては1回の抗体検査では診断がつかないことが多いため、1回目が陰性であったとしても2〜4週後にペア血清を提出すべしッ！　です。また、もはや遠い過去になりましたが「リケッチア症に気を付けろッ！　その１」でお話したとおりタテツツガムシによる血清型Kawasaki/Kurokiに関しては交差反応による上昇で診断するしかなく、Kato、Karp、Gilliamの3種が上昇していないからといってツツガムシ病を否定することができないのが悩ましいところです。すなわちッ！　これらの抗体検査が陰性であっても強くツツガムシ病を疑う場合や日本紅斑熱を疑った際には、保健所を介して行ういわゆる「行政検査」になりますッ！　最寄りの保健所に連絡して、検査を依頼しましょう。地方衛生研究所では、抗体検査以外にもPCRが可能なことがあります。PCRを行うための検体は一般的には全血を用いますが、痂皮のPCRも有用であるという報告があります。地方衛生研究所によっては、痂皮のPCRを施行してくれるかもしれませんので確認しましょう。リケッチア症の治療このように、ツツガムシ病や日本紅斑熱は、ただちに診断がつくものではありません。だからといって診断がつくまで治療をせずにいると、重症化することも多々ありますので、これらのリケッチア症を疑った際には、エンピリック治療を開始すべきでしょう。「治療開始の遅れが、重症化のリスクファクターとなっていた」という報告もありますので、リケッチア感染症を疑い次第、ミノサイクリン（商品名：ミノマイシン）点滴もしくはドキシサイクリン（同：ビブラマイシン）内服での治療を開始しましょう。点滴であればミノサイクリン100mgを12時間ごと、内服であればドキシサイクリン100mgを1日2回になります。通常であれば72時間以内に解熱がみられることが多いとされています。妊娠や年齢などの問題でテトラサイクリン系が使用できない場合、ツツガムシ病ではアジスロマイシン（同：ジスロマック）が、日本紅斑熱ではニューキノロン系薬が第2選択薬になります。リケッチア症の種類によって第2選択薬が異なりますので、お間違えのないようにご注意ください。というわけで、3回にわたって国内の代表的なリケッチア症であるツツガムシ病と日本紅斑熱についてご紹介してきました。次回は、日本国内でみつかっているまれなリケッチア症についてご紹介したいと思いますッ！　まだまだ日本には、あまり知られていないリケッチア症が存在するのですッ!!1）Lee N, et al. Am J Trop Med Hyg. 2008;78:973-978.2）Kim DM, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:1296-1300.

Q36 成人の化膿性椎体炎の治療期間はどれくらいが適切ですか？ 一般的には6週間が目安ですが、ドレナージ不良の膿瘍がある場合やMRSAが原因の場合、末期腎不全がある場合では延長を考慮します。 2015年に成人の化膿性椎体炎の治療期間について、ランドマーク的なランダム化比較試験（RCT）がBernard氏らによって発表されました1)。オープンラベル、非劣性RCTですが、6週間治療は12週間治療にプライマリーアウトカム、セカンダリーアウトカムすべて非劣性という結果でした（プライマリーアウトカム、セカンダリーアウトカムの詳細は論文本文を参照してください）。これを受けて2015年の米国感染症学会の化膿性椎体炎のガイドラインでは治療期間の推奨は軒並み6週間になっています（ブルセラによるものを除く）2)。ただ、6週間では不安が残るケースも実際には経験します。一律に6週間でいいのだろうか？ という目でみると、Bernard氏らの報告では黄色ブドウ球菌のうちMRSAは145例中8例のみでした。フランスで行われた多施設研究ですが、MRSAの多い地域で同じ結果になるだろうか？ という疑問が残ります。実際、Bernard氏らの研究でも黄色ブドウ球菌が原因菌であることは治療失敗のリスク因子として同定されています（論文のAppendix参照）。2016年に発表された韓国の多施設過去起点コホート研究によると、314症例中31例で再発があり、椎体炎再発のリスクは以下の3つでした3)。末期腎不全（ESRD）（調整オッズ比：6.58、95％CI：1.63～26.54、p=0.008）MRSA感染症（調整オッズ比：2.61、95％CI：1.16～5.87、p=0.02）ドレナージしていない傍脊柱膿瘍/腸腰筋膿瘍（調整オッズ比：4.09、95％CI： 1.82～9.19、p=0.001）これら3つをリスク因子にしてリスク因子すべてなし→低リスク3つのリスク因子のうちどれか1つあり→高リスクと分けた場合、高リスク群では6～8週間の治療でも約3割の再発があったということで、高リスク群では8週間以上治療したほうがよいかもしれません。私自身の経験では、末期腎不全があるだけで治療期間を延長しようと思うことはありませんでしたが、MRSAによるものやドレナージしていない膿瘍がある場合は、6週間では治療不十分になることがあり、結果的に延長していることが多かったので、実感としてしっくりくる研究結果だと思いました。また、Bernard氏らの研究ではフルオロキノロンをベースにして治療していることが多く（約半数）、その他の薬剤で同じことがいえるのかという疑問が残ります。静注期間の中央値が14日間というのもフルオロキノロンが多く使われているためだと思います。貧乏性なせいか、フルオロキノロン以外を使える状況でフルオロキノロンを使うのはもったいないお化けが出てきそうで若干の抵抗はありますが、早めに内服に変更して点滴を外すことができるのは大きなメリットだと思います。Bernard氏らの研究でもう1つ興味深い点は、6週間治療群、12週間治療群ともに1年後も腰痛を訴えた人が30％いたということです。椎体炎治療の指標として腰痛は大切なパラメーターの1つですが、治療自体はうまくいっていそうなのに、腰痛が残る人は一定数います。痛みだけを理由に抗菌薬投与を延ばすときりがなくなることがあります。画像的に悪化がなく、血液検査での炎症反応が落ち着いていれば6～8週間（高リスクの場合は適宜延長を考慮）で抗菌薬を終了し、腰痛が残るようであれば慢性疼痛として管理をするのがよさそうです。 1）Bernard L, et al. Lancet. 2015;385:875-882.2）Berbari EF, et al. Clin Infect Dis. 2015;61:e26-46.3）Park KH, et al. Clin Infect Dis. 2016;62:1262-1269.

Q35 急性前立腺炎を疑って治療を開始する際に、前立腺炎への移行性を考慮してフルオロキノロンで治療を開始するべきですか？ 「急性」前立腺炎であれば、基本的に移行性について考慮する必要はありません。大腸菌のフルオロキノロン耐性割合の多さを考えると、初期治療としてフルオロキノロン単剤治療は勧められるものではありません。 「臓器移行性」という言葉は一人歩きしやすいキーワードです。抗菌薬選択の際に考慮するべき要素ではありますが、それだけで決まるものではありません。前立腺は炎症がない状態では組織内へ移行する抗菌薬が限られていますが、急性炎症の存在下ではほとんどの抗菌薬が移行します1)。ですので、「急性」前立腺炎の初期治療を考えるうえでは臓器移行性はことさら考慮する必要はなく、地域や施設での耐性菌状況に応じて選択するべきだと思います。2014年のJANIS（厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業）のデータでは、レボフロキサシンに耐性を示す大腸菌の割合は36.1％でした2)。「移行性」だけで抗菌薬を選択すると失敗しかねません。初期治療としてはセフトリアキソンやセフタジジムといった第3世代のセファロスポリン（後者は院内発症で緑膿菌を考慮する場合）を選択することが多いです。敗血症性ショックでESBL産生菌まで外せない場合は初期治療としてカルバペネムを使用するのも妥当だと思います（感受性検査判明後にde-escalationします）。これに対して「慢性」前立腺炎は組織の炎症が乏しいため、組織内に移行する抗菌薬は限られます。耐性がなければフルオロキノロンが良い選択薬になります。フルオロキノロンに耐性がある場合は、ST合剤やテトラサイクリン系抗菌薬が移行性の観点からは使用可能です1)。 1）Lipsky BA, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1641-1652.2）公開情報 2014年1月～12月年報 院内感染対策サーベイランス検査部門．厚生労働省 院内感染対策サーベイランス事業．（参照 2016.6.20）

　経口フルオロキノロン系抗菌薬の服用と網膜剥離のリスクが注目され、その関連が議論されている。フランスNational Agency for Medicines and Health Products Safety（ANSM）のFanny Raguideau氏らは、医療データベースを用いた疫学研究により、経口フルオロキノロン服用開始後10日以内に網膜剥離を発症するリスクが有意に高いことを明らかにした。著者は、「経口フルオロキノロンの服用と網膜剥離発症リスクとの関連について、さらに検討しなければならない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年3月10日号の掲載報告。　研究グループは、経口フルオロキノロンの服用と網膜剥離（裂孔原性および滲出性）発症との関連を評価する目的で、フランスの医療データベースを用い、2010年7月1日～13年12月31日にかけて、網膜剥離の成人患者を対象に症例クロスオーバー研究を行った。網膜剥離発症の6ヵ月以内に網膜剥離や網膜裂孔、眼内炎、硝子体内注射、脈絡膜網膜硝子体内生検およびヒト免疫不全ウイルス感染症の既往歴または入院歴のある患者は除外された。　主要評価項目は、リスク期間中（網膜剥離の手術直前1～10日）の経口フルオロキノロンの服用で、対照期間（61～180日前）と比較した。また、中間リスク期間（最近［11～30日前］および過去［31～60日前］）における服用との関連や、経口フルオロキノロンや網膜剥離の種類別についても検討した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした網膜剥離患者2万7,540例（男性57％、年齢［平均±SD］61.5 ±13.6歳）中、663例が経口フルオロキノロンを服用していた。リスク期間中の服用が80例、対照期間（61～180日前）中が583例であった。・経口フルオロキノロン処方後10日間に、網膜剥離発症リスクの有意な増大が認められた（調整オッズ比：1.46、95％信頼区間[CI]：1.15～1.87）。・裂孔原性（調整オッズ比：1.41、95％CI：1.04～1.92）および滲出性（同：2.57、95％CI：1.46～4.53）いずれの網膜剥離も、有意なリスクの増大が認められた。・経口フルオロキノロンの最近服用（調整オッズ比：0.94、95％CI：0.78～1.14）および過去服用（同：1.06、0.91～1.24）は、網膜剥離発症のリスクと関連していなかった。

　経口フルオロキノロン系薬の服用は、重篤な不整脈リスクを増大しない。これまでとは異なる所見が得られたことを、スウェーデン・ルンド大学のMalin Inghammar氏らがコホート研究の結果、報告した。デンマークとスウェーデンの2国住民を対象に、経口フルオロキノロン治療の関与を、不整脈誘発作用のないペニシリンV使用との比較で調べた結果、明らかになったものだという。BMJ誌オンライン版2016年2月26日号掲載の報告。デンマーク、スウェーデン一般成人を対象に分析　試験は、デンマーク（1997～2011年）、スウェーデン（2006～13年）の2国の40～79歳の住民を対象に、レジスターデータから処方、重篤不整脈の発症、患者特性を集めて分析した。　1対1の適合傾向スコア分析法で、フルオロキノロン系薬投与90万9,656例、ペニシリンV投与90万9,656例を包含して分析した。フルオロキノロン系薬の内訳は、シプロフロキサシン82.6％、ノルフロキサシン12.1％、オフロキサシン3.2％、モキシフロキサシン1.2％とその他フルオロキノロン系薬0.9％であった。　主要アウトカムは、重篤不整脈（致死的および非致死的）リスクで、フルオロキノロン系薬群とペニシリンV群を比較し評価した。着目したリスク期間は、現在服用（治療0～7日）であった。　サブグループ解析では、国、性別、年齢、心血管疾患歴あり、トルサードドポアント（TdP）リスク増大作用のある薬物併用、フルオロキノロン系薬の種別、不整脈リスクスコアなどで評価を行った。ペニシリンV群との比較で発症率比0.85　追跡期間中、重篤不整脈の発症は429例報告され、そのうち現在服用例は144例であった。66例がフルオロキノロン系薬群（発症率：3.4/1,000人年）、78例がペニシリンV群（同4.0）であり、率比は0.85（95％信頼区間[CI]：0.61～1.18）であった。　ペニシリンV群と比較した、フルオロキノロン系薬群の絶対リスク差は、100万投与当たり－13（95％CI：－35～16）例であった。　フルオロキノロン系薬の種別解析などあらゆるサブグループで、フルオロキノロン系薬治療群における重篤不整脈リスクの、統計的に有意な増大は認められなかった。　著者は、「以前の報告に反して、経口フルオロキノロン系薬治療は、デンマークおよびスウェーデンの一般成人集団において、重篤不整脈リスクとの関連はみられなかった。試験の統計的検出力は、相対リスクおよび絶対リスクのわずかな上昇もルールアウト可能なものであった」と述べている。ただし、使用されているフルオロキノロン系薬の内訳をみたときに、シプロフロキサシンが8割強を占めていたことに触れ、重篤不整脈リスクに対する差がクラス内にないとは言い切れないとしている。

　当然ながら、上気道感染症のほとんどに抗菌薬の処方は不要とされている。しかしながら、多くの病院やクリニックでは、安易に抗菌薬が処方されている。これは、患者からの希望、クリニックの評判、何か処方しないと満足度が得られない、抗菌薬が不要であることのインフォームドコンセントの時間が十分取れない、など医学的な側面以外の問題が影響しているかもしれない。当院でも、上気道症状を有する患者の多くは、すでに近医でフルオロキノロンを処方された状態で来院してくる。　この研究は、抗菌薬の不適切使用を減らすにはどうしたらよいかという疑問に基づいて、アメリカの47のプライマリケア施設で実施された臨床試験である。試験デザインは、クラスターランダム化比較試験で、同施設に勤務する248人の臨床医が登録され、合計18ヵ月間で介入を受けた。　具体的な介入方法としては、代替治療の提案（電子カルテで上気道炎に対して抗菌薬を処方しようとすると不適切使用のアラートが表示）、抗菌薬使用の理由をフリーコメント欄に記載（コメントは電子カルテ上に表示される）、同僚との比較（全参加者の中で自分の抗菌薬不適切使用の頻度を表示し、順位も定期的に配信）の3経路である。これら介入を単独あるいは組み合わせて実施された。また、全群で抗菌薬処方の教育が介入前に実施された。プライマリアウトカムは、介入前後の抗菌薬不適切処方の変化率である。どうだろう、どの手法が1番効果的と思われるだろうか。　その結果、抗菌薬の不適切使用の割合は、とくに処方理由を電子カルテにコメントさせること、同僚との順位付け比較を行うことで有意に減少した。そりゃそうだろう、という結果だ。抗菌薬が不適切だと電子カルテでも非難されて、それでもなお処方できる医師などそう多くはないはずである。　これら介入による弊害はどうだろうか。抗菌薬を処方しなかった患者のうち、細菌感染のため再受診した割合は、代替治療提案＋理由記載の群でのみ1.41％と有意な増加があったが、それ以外では有意差はなかった。　ふむふむ、不適切使用は確かに減るだろう。とくに理由を記載するというアイデアは良いと思う。しかし、順位付けというのが、どうしても過剰な介入に思えてならないのは私だけだろうか。おそらく、そうしたレベルを分けた介入を行うことも本研究の意図だったのだろう。　日本の場合、上気道炎や感冒という病名をつけて抗菌薬を処方する医師はいない。おそらく、細菌性肺炎、細菌性気管支炎など抗菌薬の処方が明らかに妥当と認識されるよう病名をつけることが多いだろう。保険診療の根幹に根付く こうした“しきたり”に介入できる試験は、いつの日か日本で実施可能だろうか。

　成人結核性髄膜炎患者に対し、最初の2ヵ月間高用量リファンピシン＋レボフロキサシンを併用する初期強化標準治療を行っても、標準治療のみの場合と比較して生存率は上昇しなかった。ベトナム・オックスフォード大学臨床研究所のA. Dorothee Heemskerk氏らが、無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験の結果、明らかにした。結核性髄膜炎はしばしば致命的であり、早期の抗結核治療とグルココルチコイドを用いた補助療法により生存率は改善するが、それでも患者の3分の1近くが死に至るとされている。研究グループは強化抗結核療法により、脳内結核菌への殺菌力が高まり死亡率を低下するのではないかと仮説を立て試験を行った。NEJM誌2016年1月14日号掲載の報告。4剤併用vs.高用量リファンピシン＋レボフロキサシンを追加した初期強化治療　試験は、2011年4月18日～14年6月18日に、ベトナム・ホーチミン市の結核専門病院または熱帯感染症専門病院に入院した18歳以上の結核性髄膜炎患者817例を対象とした（男性68.5％、年齢中央値35歳、疾患重症度[MRC]グレード1：38.9％、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]感染者349例・42.7％）。　強化治療群（408例）と標準治療群（409例）に無作為化し、どちらの治療群にも、標準治療（リファンピシン10mg/kg/日＋イソニアジド5mg/kg/日[最大300mg/日]＋ピラジナミド25mg/kg/日[最大2g/日]＋エタンブトール20mg/kg/日[最大1.2g/日]の4剤併用療法を3ヵ月間行い、同用量のリファンピシン＋イソニアジドを6ヵ月間）を行った。加えて強化治療群には最初の2ヵ月間、リファンピシン5mg/kg/日（標準治療と合わせると15mg/kg/日となる）＋レボフロキサシン20mg/kg/日を、標準治療群にはプラセボを、二重盲検法にて投与した。　主要評価項目は、無作為化後9ヵ月間の死亡とし、副次評価項目は9ヵ月時点での神経障害、神経学的イベント発現/死亡までの期間、および重篤有害事象などとした。9ヵ月後の全死亡および神経障害に差はなし　9ヵ月の追跡期間中に強化治療群で113例、標準治療群で114例が死亡した（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.73～1.22、p＝0.66）。イソニアジド耐性結核菌感染患者群では強化治療の有効性が示唆されたが（HR：0.45、95％CI：0.20～1.02、p＝0.06）、全例および他のサブグループでは強化治療群と標準治療群とで9ヵ月間の生存に有意差はなかった。　Cox回帰分析の結果、予後不良の予測因子として治療開始時の重篤な神経学的症状（MRCグレード1に対してグレード2のHR：2.41、グレード3のHR：6.31）、HIV感染（HR：2.53）、多剤耐性またはリファンピシン耐性（HR：4.72）などが認められた。　9ヵ月時点での神経障害ならびに神経学的イベント発現/死亡までの期間は、全例および各サブグループいずれにおいても両群で差はなかった。Grade3以上の有害事象は、強化治療群と標準治療群とで視覚障害（14例 vs.4例、p＝0.02）およびけいれん発作（23例 vs.11例、p＝0.04）に有意差がみられたが、治療中断に至った有害事象の総数に差はなかった（95例 vs.64例、p＝0.08）。　今回、先行研究と異なり高用量リファンピシンとフルオロキノロンによる初期強化治療の有効性が示されなかった理由として、著者はリファンピシンの用量不足などを挙げている。一方、以前の研究と比較して、疾患重症度が軽度（MRCグレード1）の患者が比較的多く、薬剤耐性菌感染症に対する2次治療やHIV感染症の管理が改善したことなどにより、全死亡率は低かったとも述べ、「結核性髄膜炎患者の生存の鍵を握るのはより早期の診断と治療である」とまとめている。

　米国・マウントサイナイ医科大学のPenny A. Asbell氏らは、ARMOR研究の最初の5年間に採取された眼由来臨床分離株の耐性率と傾向について調査した。ARMOR研究は、眼感染症の病原体に関する唯一の抗生物質耐性サーベイランスプログラムである。その結果、黄色ブドウ球菌分離株は多くが多剤耐性を示し、メチシリン耐性が蔓延していることを明らかにした。眼以外の感染症由来黄色ブドウ球菌株で報告されている耐性傾向と一致しており、5年間で、眼由来臨床分離株の耐性率は増加していなかったという。著者らは、「眼由来臨床分離株の継続的な調査は、眼感染症の経験的治療に用いる局所抗菌薬の選択に重要な情報を提供する」と述べている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2015年10月22日号の掲載報告。　2009年1月1日～13年12月31日の5年間に、眼由来臨床分離株（黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS）、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌および緑膿菌）を集め、2015年1月16日～5月15日に中央の施設にて抗生物質耐性について分析した。　米国臨床検査標準委員会（CLSI）のガイドラインに基づく微量液体希釈法で、各種抗生物質に対する最小発育阻止濃度（MIC）を測定し、ブレイクポイントに基づき感受性、中間、耐性で表記した。　主な結果は以下のとおり。・72施設から眼由来臨床分離株計3,237株が集まった（黄色ブドウ球菌1,169株、CoNS 992株、肺炎レンサ球菌330株、インフルエンザ菌357株、緑膿菌389株）。・メチシリン耐性は、黄色ブドウ球菌493株（42.2％、95％信頼区間[CI]：39.3～45.1％）、CoNS 493株（49.7％、95％CI：46.5～52.9％）で確認された。・メチシリン耐性分離株は、フルオロキノロン系、アミノグリコシドおよびマクロライド系抗生物質に対しても同時に耐性を示す可能性が高かった（p＜0.001）。・3種類以上の抗生物質に耐性の多剤耐性菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が493株中428株（86.8％）、メチシリン耐性CoNSが493株中381株（77.3％）であった。・すべての黄色ブドウ球菌分離株は、バンコマイシン感受性であった。・肺炎レンサ球菌はアジスロマイシン耐性株が最も多く（330株中113株、34.2％）、一方、緑膿菌およびインフルエンザ菌は検査した抗生物質に対する耐性は低かった。・米国南部で分離された高齢患者由来の黄色ブドウ球菌株は、メチシリン耐性株が多かった（p＜0.001）。・5年間で、黄色ブドウ球菌株のメチシリン耐性は増加しなかった。一方、CoNS株およびメチシリン耐性CoNS株のシプロフロキサシン耐性、ならびにCoNS株のトブラマイシン耐性はわずかに減少した（p≦0.03）。

　腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療は、薬剤耐性菌の増加と蔓延によって選択できる薬剤が限られ、困難な状況に直面している。セファロスポリン系の注射薬であるセフトロザンとタゾバクタムの合剤である、セフトロザン/タゾバクタムは、βラクタマーゼを産生するグラム陰性桿菌に効果を有するとされ、これまで腹腔内感染症や院内肺炎で評価が行われてきた。今回、複雑性尿路感染症例を対象とした第III相試験が行われ、その効果と副作用が検証され、Lancet誌に発表された。用いられたランダム化比較試験　成人に1.5 gを8時間ごとに投与を行った、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験であり、欧州・北米・南米など25ヵ国で実施された。膿尿があり、複雑性下部尿路感染症ないし腎盂腎炎と診断された入院例を、ランダムにセフトロザン/タゾバクタム投与群と高用量レボフロキサシン投与群（750mg /日）に割り付けた。投与期間は7日間とし、微生物学的に菌が証明されなくなり、かつ、治療開始5～9日後に臨床的に治癒と判断できた状態をエンドポイントとした（Microbiological modified Intention-to-treat：MITT）。同時に、合併症・副作用の内容と出現頻度を比較した。レボフロキサシンに対して優れた成績　参加した1,083例のうち、800例（73.9％）で治療開始前の尿培養などの条件が満たされ、MITT解析を行った。うち656例（82.0％）が腎盂腎炎であり、2群間で年齢やBMI、腎機能、尿道カテーテル留置率、糖尿病・菌血症合併率に差はなかった。また776例は単一菌の感染であり、E. coliがほとんどを占め（629例）、K. pneumoniae（58例）、P. mirabilis（24例）、P. aeruginosa（23例）がこれに次いだ。なお、開始前（ベースライン）の感受性検査では、731例中、レボフロキサシン耐性は195例、セフトロザン/タゾバクタム耐性は20例に認めた。　結果として、セフトロザン/タゾバクタム群の治癒率は76.9％（398例中306例）、レボフロキサシン群のそれは68.4％（402例中275例）であり、さらに尿中の菌消失効果もセフトロザン/タゾバクタム群が優れていることが判明した。菌種別にみても、ESBL産生大腸菌の菌消失率はセフトロザン/タゾバクタムで75％、レボフロキサシンで50％であった。合併症と副作用に及ぼす影響　セフトロザン/タゾバクタム群では34.7％、レボフロキサシン群では34.4％で何らかの副作用が報告された。ほとんどは頭痛や消化器症状など軽症であり、重い合併症（腎盂腎炎や菌血症への進行、C. difficile感染症など）はそれぞれ2.8％、3.4％であった。副作用の内容を比べると、下痢や不眠はレボフロキサシン群で、嘔気や肝機能異常はセフトロザン/タゾバクタム群で多かった。今後のセフトロザン/タゾバクタムの位置付け　セフトロザン/タゾバクタムは抗緑膿菌作用を含む幅広いスペクトラムを有し、耐性菌の関与が大きくなっている主要な感染症（複雑性尿路感染症、腹腔内感染症、人工呼吸器関連肺炎）で結果が得られつつある。今回の検討は、尿路感染症に最も多く用いられているフルオロキノロンを対照に置き、その臨床的・微生物効果を比較し、セフトロザン/タゾバクタム群の優位性と忍容性を示したものである。　しかしながら、ベースラインでの耐性菌の頻度からみれば、レボフロキサシン群の効果が劣るのは説明可能であるし、尿路の基礎疾患（尿路の狭窄・閉塞）による治療効果への影響についても本報告はあまり言及していない。そもそも緑膿菌も、さらにESBL産生菌も視野に入れた抗菌薬を当初から開始することの是非は、今回の検討では顧みられていない。また、腸管内の嫌気性菌抑制効果も想定され、これが常在菌叢の著しいかく乱と、カルバぺネム耐性腸内細菌科細菌のような耐性度の高いグラム陰性桿菌の選択に結び付くことは十分ありうる。実際に、治療開始後のC. difficile感染症はセフトロザン/タゾバクタム群でみられている。　セフトロザン/タゾバクタムをいずれの病態で使用する場合でも、その臨床応用前に、適応について十分な議論がなされることを期待する。販売し、いったん市場に委ねてしまうと、適応は不明確になってしまう。本剤のような抗菌薬は、適応の明確化のみならず、使用期間の制限が必要かもしれない。

Q15-1 尿路感染症でニューキノロン系の経口抗菌薬を出す先生が多いですが、本当に第1選択薬でいいのでしょうか？ 国内のガイドラインでは第1選択として挙がっていますが、筆者の好みではありません。 2013年のJANIS（厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業）のデータでは、レボフロキサシンに耐性を示す大腸菌の割合は約35％でした1)。（入院検体ですので、外来検体も含めればもう少し低くなるかもしれません）。急性腎盂腎炎の第1選択薬として使うのはちょっと怖いなと思います。 1）公開情報 2013年1月～12月年報 院内感染対策サーベイランス検査部門．厚生労働省 院内感染対策サーベイランス事業．（参照 2015.6.15）Q15-2 ミノサイクリンは尿路感染症に使用できますか？ ミノサイクリンは尿路への移行があまりよくないので、積極的には使いませんが、ほかに選択肢がない場合に使用することはあります。

　成人市中肺炎疑い患者へのβラクタム系抗菌薬単独療法は、マクロライド系抗菌薬との併用療法やフルオロキノロン系抗菌薬単独療法に比べ、90日死亡率に関して非劣性であることが示された。オランダ・ユトレヒト大学メディカルセンターのDouwe F. Postma氏らが、3群で約2,300例の患者を対象に行った試験の結果、報告した。NEJM誌2015年4月2日号掲載の報告より。90日死亡率を非劣性マージン3％で検証　市中肺炎が疑われ入院した患者（ICU以外）に対する経験的抗菌薬治療の選択について、エビデンスが少ない。Postma氏らは、3つの経験的治療戦略について、クラスター無作為化クロスオーバー試験を行った。　βラクタム系抗菌薬単独療法、βラクタム系抗菌薬・マクロライド系抗菌薬併用療法、フルオロキノロン系抗菌薬単独療法を、それぞれ4ヵ月ごとに交代で実施し、90日死亡率を比較。両側90％信頼区間を用いて、非劣性マージンは3％としてβラクタム系抗菌薬単独療法の非劣性について検証した。90日死亡リスク、併用療法＋1.9ポイント、フルオロキノロン単独療法は－0.6ポイント　被験者は、βラクタム戦略期間656例、βラクタム・マクロライド戦略期間739例、フルオロキノロン戦略期間888例で、各戦略の順守率はそれぞれ93.0％、88.0％、92.7％だった。被験者の年齢中央値は70歳だった。　結果、補正前90日死亡率は、それぞれ9.0％、11.1％、8.8％だった。　intention-to-treat分析の結果、死亡リスクはβラクタム戦略よりも、βラクタム・マクロライド戦略が1.9ポイント高く（90％信頼区間：－0.6～4.4％）、一方フルオロキノロン戦略は0.6ポイント低く（同：－2.8～1.9）、βラクタム戦略の非劣性が示された。　なお、入院期間の中央値はいずれの戦略でも6日で、経口投与開始までの期間の中央値は、フルオロキノロン戦略で3日、それ以外の戦略では4日だった。

Q9 急性腎盂腎炎の標準的治療期間は10～14日とされますが、外来診療において単純性であれば治療開始後数日で解熱することが多く、抗菌薬を2週間も継続する必要はないのではと思われる症例が多々あります。実際1週間で治療終了しても再燃しない方がほとんどですが、いかがお考えでしょうか？ 『サンフォード感染症治療ガイド2014』によれば、腎盂腎炎の治療期間は14日間（シプロフロキサシンを使用する場合は7日間、750mgのレボフロキサシンを使用する場合は5日間）と記載されています1)。 14日間なんて長すぎる！と思う人も少なくないでしょう。かくいう筆者もそう思ったことがあります。 腎盂腎炎に限らず、感染症の治療期間に関する推奨は強い根拠に裏付けされているものは案外多くありません。近年、感染症全般に治療期間短縮化の傾向がありますが、現在の14日間というのはどれくらい根拠があるのか、それを探るために歴史を紐解いてみたいと思います。 1999年のIDSA（米国感染症学会）ガイドラインを読むと、昔は静注薬で6週間の治療が薦められていた時代もあったそうです2)。つまり、それほど治りにくく再発しやすい感染症という認識だったのでしょう。1987年のStammらの報告によれば、2週間と6週間の治療期間を比較し、両者は遜色なかったという結果でした3)。ほかにも比較試験ではありませんが、1980～1990年代の研究で10～14日間の治療でも結構大丈夫そうだということがわかりました4)-6)。一方、βラクタム薬を用いた1週間と3週間あるいは4週間治療の比較では、1週間治療のほうが再発は多かったとされます7)-8)。まとめると、1週間は短すぎるものの、2週間ならどうも大丈夫なようだということで、2週間治療に落ち着いたという経緯だったようです。筆者の単なる推測ですが、6週間治療が薦められていた1960～1970年代は腹部エコー・CT検査などの画像検査が今ほど発達していなかったでしょうから、腎膿瘍との区別が難しく、短期間治療での再発が多かったのではないかと思います。2000年以降になると、フルオロキノロンを用いた研究でさらに治療期間短縮が模索されます。シプロフロキサシンなら7日間、レボフロキサシン750mg/日なら5日間でも従来の治療期間と治療効果は遜色ないことが示されました9)-12)。2013年に発表されたメタ分析によると、菌血症症例を含む急性腎盂腎炎で7日間以下の治療は7日間よりも長い治療と比べて治療効果はほぼ差がないという結果でした13)。ただし、尿路に異常のある症例では、短期間治療のほうが再発のリスクが高くなるようです（リスク比1.78、95％信頼区間1.02～3.1）13)。尿路に異常があるようないわゆる複雑性腎盂腎炎でなければ、フルオロキノロンを用いる場合には、7日間治療でも十分そうです。しかし、国内では尿路感染症の代表的な起因菌である大腸菌のフルオロキノロンに対する耐性化が進んでいます。2013年のJANIS（厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業）のデータでは、レボフロキサシンに耐性を示す大腸菌の割合は約35％でした14)（入院検体ですので、外来検体も含めればもう少し低くなるかもしれません）。フルオロキノロンは腎盂腎炎の治療に第1選択薬としては使用しづらくなっています。筆者にとってフルオロキノロンはトランプに例えるとジョーカーのような存在です。スペクトラムは広く、肺炎球菌や緑膿菌、マイコプラズマやレジオネラにも活性があり、腸管吸収もよいので内服での外来治療にも向いています。しかし、トランプでジョーカーを使える機会が限られているように、フルオロキノロンは使用すると比較的容易に耐性を獲得されて使えなくなってしまいます。外来での尿路感染症治療が「ここぞ」という場面かどうかは個人の価値観によりますが、貴重なジョーカーが乱用されてしまった結果、すでに「ここぞ」という場面で使えなくなってしまっているのは非常に残念です。βラクタム薬やST合剤による急性腎盂腎炎の7日間治療を標準的治療にするには、まだデータが乏しいように感じますので、現状では14日間治療を標準と考えておいたほうがよいと思います。短期間治療でも再発が増える程度と考えれば、再発した場合に仕切り直す余裕がある場合は、慎重にフォローアップを行うという前提で、短期間で終了することもオプションの1つかもしれません。 参考文献 1） Gilbert DN, et al. 日本語版サンフォード感染症治療ガイド2014: ライフ・サイエンス出版; 2014. 2） Warren JW, et al. Clin Infect Dis. 1999; 29: 745-758. 3） Stamm WE, et al. Ann Intern Med. 1987; 106: 341-345. 4） Johnson JR, et al. J Infect Dis. 1991; 163: 325-330. 5） Ward G, et al. 1991; 20: 258-261. 6） Safrin S, et al. Am J Med. 1988; 85: 793-798. 7） Jernelius H, et al. Acta Med Scand. 1988; 223: 469-477. 8） Ode B, et al. Acta Med Scand. 1980; 207: 305-307. 9） Talan DA, et al. JAMA. 2000; 283: 1583-1590. 10） Klausner HA, et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 2637-2645. 11） Peterson J, et al.Urology. 2008; 71: 17-22. 12） Sandberg T, et al. Lancet. 2012; 380: 484-490. 13） Eliakim-Raz N, et al. J Antimicrob Chemother. 2013; 68: 2183-2191. 14） JANIS. 公開情報 2013年1月～12月 年報 院内感染対策サーベイランス 検査部門(参照 2015.2.12)

■在宅高齢者の肺炎の多くが誤嚥性肺炎在宅高齢者の発熱の原因として最も多いのは肺炎である1)。在宅医療を受けている患者の多くは嚥下障害を起こしやすい、脳血管性障害、中枢性変性疾患、認知症を患っており、寝たきり状態の患者や経管栄養を行っている患者も含まれていて、肺炎のほとんどは誤嚥性肺炎である。日本呼吸器学会は2005年に「成人市中肺炎診療ガイドライン（改訂版）」を、2008年には「成人院内肺炎診療ガイドライン」を作成したが、在宅高齢者の肺炎診療に適するものではなかった。その後、2011年に「医療介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン」が作成された。NHCAPの定義と発症機序は表1 2)および表2 2)に示されるように、在宅療養患者が該当しており、その特徴は市中肺炎と院内肺炎の中間に位置し、その本質は高齢者における誤嚥性肺炎を中心とした予後不良肺炎と、高度医療の結果生じた耐性菌性肺炎の混在したもの、としている。本稿では、NHCAPガイドライン（以下「ガイドライン」と略す）に沿って、実際に在宅医療の現場で行っている肺炎診療を紹介していく。表1　NHCAP の定義1.長期療養型病床群もしくは介護施設に入所している（精神病床も含む）2.90日以内に病院を退院した3.介護を必要とする高齢者、身障者4.通院にて継続的に血管内治療（透析、抗菌薬、化学療法、免疫抑制薬などによる治療）を受けている・介護の基準PS3： 限られた自分の身の回りのことしかできない、日中の50％以上をベッドか椅子で過ごす、以上を目安とする表2　NHCAP の主な発症機序1.誤嚥性肺炎2.インフルエンザ後の2次性細菌性肺炎3.透析などの血管内治療による耐性菌性肺炎（MRSA肺炎など）4.免疫抑制薬や抗がん剤による治療中に発症した日和見感染症としての肺炎を受けている■在宅での肺炎診断在宅患者の診察では、平素より経皮的酸素飽和度（SpO2）を測定しておき、発熱時には変化がないかを必ず確認する。高齢者は、咳や痰などの一般的症状に乏しいが、多くの場合で発熱を伴う。しかし、発熱を伴わない場合もあるので注意する。聴診所見では、必ずしも特異的な所見がなく、脱水を伴っている場合はcoarse crackleは聴取しにくくなる。血液検査では、発症直後でも上昇しやすい白血球数を参考にするが、数が正常でも左方移動がみられれば有意と考える。CRPは、発症直後には上昇しにくいので、発症当日のCRP 値で重症度を評価することはできない。必要に応じてX線ポータブル検査を依頼する。■NHCAPにおける原因菌ガイドラインによると原因菌として表3 2)が考えられている。表3　NHCAP における原因菌●耐性菌のリスクがない場合肺炎球菌MSSAグラム陰性腸内細菌（クレブシエラ属、大腸菌など）インフルエンザ菌口腔内レンサ球菌非定型病原体（とくにクラミドフィラ属）●耐性菌のリスクがある場合（上記の菌種に加え、下記の菌を考慮する）緑膿菌MRSAアシネトバクター属ESBL産生腸内細菌ガイドラインでは、在宅療養している高齢者や寝たきりの患者では、喀出痰の採取は困難であり、また口腔内常在菌や気道内定着菌が混入するため、起因菌同定の意義は低く、診断や治療の相対的な判断材料として用い、抗菌薬の選択にはエンピリック治療を優先すべきである、とされている。実際の現場では、喀出痰が採取できる患者は肺炎が疑われた場合、抗菌薬を開始する前にグラム染色と好気性培養検査を依頼し、初期のエンピリック治療に反応が不十分な場合、その結果を参考に抗菌薬の変更を考慮している。■ガイドラインで示された治療区分とはガイドラインでは、市中肺炎診療ガイドラインで示しているような重症度基準（A-DROP分類）では、予後との関連がはっきりしなかったため、治療区分という考え方が導入された。この治療区分（図1）2)に沿って抗菌薬が推奨されている（図2）2)。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大するここでのポイントは、耐性菌のリスクの有無（90日以内の抗菌薬の投与、経管栄養があり、MRSAが分離された既往歴）が、問われていることである。■在宅患者における肺炎の重症度判断PSI（pneumonia severity index）は、患者を年齢、既往歴、身体所見・検査所見の異常など20因子による総得点により、最も正確に肺炎の重症度判定ができる尺度として有名である。そこで筆者の診療所では在宅診療対象患者のみを対象に、血液検査・画像所見の結果がなくても肺炎の重症度を推定できる方法はないかを検討した。身体所見や患者背景から得られた総得点をPSI for home-care based patients（PSI-HC）と名付け、この得点を基に患者を分類したところ、血液検査や画像所見がなくても予後を反映するものであった3)。当院ではそれを基に「発熱フェイスシート」を作成し、重症度の把握と家族への説明に利用している（図3）。なお、図中の死亡率は1年間における97人の肺炎患者をレトロスペクティブにみた値であり、今後さらなる検討が必要な参考値である。画像を拡大する■在宅における肺炎治療の実際実際の現場では、治療区分で入院が必要とされるB群でも、連日の抗菌薬投与ができるようであれば在宅での治療も可能である。先述したように、喀出痰が採取できない症例が多いため、在宅高齢者の肺炎の起因菌についての大規模なデータはないが、グラム陰性菌、嫌気性菌が主な起因菌であるといわれている。グラム陰性菌に抗菌力が強く、ブドウ球菌や肺炎球菌などのグラム陽性菌や一部の嫌気性菌を広くカバーする、ニューセフェムやレスピラトリーキノロンを第1選択としている。●経口投与の場合：レボフロキサシン（商品名：クラビット[LVFX]）、モキシフロキサシン（同：アベロックス[MFLX]）LVFXは1日1回500mgを標準投与量・法とする。腎排泄型の抗菌薬であり、糸球体濾過量（GFR）に応じて減量する。MFLXは主に肝代謝排泄型の抗菌薬であり、腎機能にかかわらず、1日1回400mgを標準投与量とする。●静脈投与の場合：セフトリアキソン（同：ロセフィン[CTRX]）血中半減期が7～8時間と最も長いので1日1回投与でも十分な効果を発揮し、胆汁排泄型であることからGFRの低下を認める高齢者にも安心して使用できる。CTRXは緑膿菌に対して抗菌力がほとんどなく、ブドウ球菌、嫌気性菌などにも強い抗菌力はないといわれており、ガイドライン上でも誤嚥性肺炎には不適と記載されているが、筆者らは誤嚥性肺炎を含む、肺炎初期治療としてほとんどの患者に使用し、十分な効果を認めている。また、過去90日以内に抗菌薬の使用がある場合にも、同様に効果を認めている。3日間投与して解熱傾向を認めないときには、耐性菌や緑膿菌を考慮した抗菌薬に変更する。嫌気性菌をカバーする目的で、クリンダマイシン内服の併用やブドウ球菌や嫌気性菌に、より効果の強いニューキノロン内服を併用することもある。■入院適用はどのような場合か在宅では、病院と比較すると正確な診断は困難である。しかし、全身状態が保たれ、介護する家族など条件に恵まれれば、在宅で治療可能な場合が多い。筆者らは、先述した在宅患者の肺炎の重症度（PSI-HC）を利用して重症度の把握、家族への説明を行ったうえで、患者や家族の意思を尊重し、入院治療にするか在宅治療にするかを決定している。在宅高齢者が入院という環境変化により、肺炎は治癒したけれども、認知機能の悪化やADL低下などを経験している場合も少なくない。過去にそのような体験がある場合には、在宅でできる最大限の治療を行ってほしいと所望されることが多い。ただ、医療的には、高度の低酸素血症、意識低下や血圧低下を伴う重症肺炎や、エンピリック治療で正しく選択された抗菌薬を使い、3日～1週間近く治療を行っても改善傾向が明らかでない場合に入院を検討している。また、介護面では重症度にかかわらず、介護量が増えて家族や介護者が対応できない場合にも入院を考慮している。■肺炎予防と再発対策誤嚥性肺炎の治療および予防として表42)が挙げられる。表4　NHCAP における誤嚥性肺炎の治療方針1）抗菌薬治療（口腔内常在菌、嫌気菌に有効な薬剤を優先する）2）PPV 接種は可能であれば実施（重症化を防ぐためにインフルエンザワクチンの接種が望ましい）3）口腔ケアを行う4）摂食・嚥下リハビリテーションを行う5）嚥下機能を改善させる薬物療法を考慮（ACE阻害薬、シロスタゾール、など）6）意識レベルを高める努力（鎮静薬、睡眠薬の減量、中止、など）7）嚥下困難を生ずる薬剤の減量、中止8）栄養状態の改善を図る（ただし、PEG〔胃ろう〕自体に肺炎予防のエビデンスはない）9）就寝時の体位は頭位（上半身）の軽度挙上が望ましいガイドラインではNHCAPの主な発症機序として誤嚥性肺炎のほか、インフルエンザと関連する2次性細菌性肺炎の重要性が提案されており、わが国でも高齢者施設におけるインフルエンザワクチン、そして肺炎球菌ワクチンの効果がはっきり示されたこともあり、両ワクチンの接種が勧められる4)。日々の生活の中では、口腔ケアや摂食嚥下リハビリテーションは重要であり、歯科医師・歯科衛生士や言語聴覚士との連携で、より質の高いケアを提供することができる。●文献1）Yokobayashi K,et al. BMJ Open. 2014 Jul 9;4(7):e004998.2）日本呼吸器学会 医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン作成委員会. 医療・介護関連肺炎診療ガイドライン. 2011.3）Ishibashi F, et al. Geriatr Gerontol Int. 2014 Mar 12 . [Epub ahead of print].4）Maruyama T,et al. BMJ. 2010 Mar 8;340:c1004.●関連リンク日本呼吸器学会　医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン