抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者死亡率上昇の関連を示した5月22日のLancet誌掲載の観察試験1）は発表後すぐに疑問視され始め2）、この週末の日曜日5月28日にはとうとう世界の専門家120人以上3）がその方法やデータを懸念する公開書簡の通知に踏み切りました。幸い、英国で進行中の無作為化試験（RECOVERY）はこれまでのデータを検討したところMehra氏等によるLancet報告の結果とは異なっており、安全性懸念による患者組み入れ停止の必要はないとして計画通り続行されています4）。対照的に、世界保健機関（WHO）はRECOVERYと同様の無作為化試験（Solidarity）のヒドロキシクロロキン投与群被験者組み入れをいったん停止しました5）。Mehra氏等によるLancet掲載の試験は臨床研究の絶対的な拠り所である無作為化試験（RCT）ではなく観察試験であるとはいえ、患者数が約9万6,000人と多数であることなどを、WHOは重く見たのです。WHOは検討の後にヒドロキシクロロキン群の今後の扱いを来週頃までに決める予定です。一方、英国のRECOVERY試験運営者の対応は息を呑むほど素早く、22日のLancet報告から24時間と経たない翌日23日に急遽データが検討され、明くる日の24日には患者組み入れ続行が試験担当医師に通知されています6）。RECOVERY試験のヒドロキシクロロキンと死亡率の関連はMehra氏等のLancet報告に似つかず、ヒドロキシクロロキン群の被験者組み入れ停止を要するような安全性懸念はないと判断されました。英国医薬品庁（MHRA）もその判断に同意しています。多数の専門家が声を上げたことが示すようにMehra氏等のLancet報告に対する疑問点は多く、たとえばどういうわけか世界のどこでも肥満率や喫煙率がほぼ同じです7）。また、人工知能（AI）技術・機械学習や統計の標準的な手法を守っておらず、倫理レビューがなされていません。データを提供した国や病院の説明が不足しています。データ提供への謝辞もありません3）。残念ながらそれら数々の疑問を調べる手立てはありません。Natureのニュース7）によると試験の原資料は占有物となっており、データやプログラムが公表されていないため、他の研究者が手に入れて検証することが今のところ不可能です。データを提供した国や病院を開示することを著者は拒否しています。ただし、それらデータを所有している米国ミシガン州のSurgisphere社は29日のニュース8）で情報提供に向けて準備を進めていると言っており、その説明が本当なら喜ばしいことに他の研究者による検証はやがて可能になるでしょう。それにしてもMehra氏の報告はWHOも言及しているように被験者数が多く、一流誌とみなされているLancetに掲載されたことも手伝ってか影響が大きく、低用量ヒドロキシクロロキンによるCOVID-19予防を検討しているオックスフォード大学主催の国際試験COPCOVも被験者組み入れ停止に追い込まれています9）。これまでの観察試験ですでに旗色が軒並み悪いヒドロキシクロロキンが、Mehra氏等のLancet報告でいよいよ無作為化試験停止を強いられるほど窮地に立たされているのです。しかしそのように無作為化試験を停止に追いやっているMehra氏等のLancet報告で、皮肉にも無作為化試験なしでは何も決まらないと結論されているように、ヒドロキシクロロキンや別のマラリア薬クロロキンによるCOVID-19治療の益害の決着を付けるには同氏等のLancet報告のような観察試験ではなく、無作為化試験が必要です。試験続行を早々に決めたRECOVERY試験の運営者もそれはよく分かっています。RECOVERYはヒドロキシクロロキンやその他のCOVID-19薬候補の世界最大の無作為化試験であり、その被験者組み入れを継続することこそ確かな結論を導く最善手だと、同試験を率いるオックスフォード大学教授の2人・Peter Horby氏とMartin Landray氏は言っています4）。参考1）Mehra MR, et al. Lancet. May 22, 2020. [Epub ahead of print]2）Disputed Hydroxychloroquine Study Brings Scrutiny to Surgisphere3）Concerns regarding the statistical analysis and data integrity4）Recruitment to the RECOVERY trial continues as planned5）WHO Halts Hydroxychloroquine Trial Over Safety Concerns6）Recruitment to the RECOVERY trial (including the Hydroxychloroquine arm) REMAINS OPEN7）Safety fears over hyped drug hydroxychloroquine spark global confusion8）Response to Widespread Reaction to Recent Lancet Article on Hydroxychloroquine9）COPCOV study paused

　主に軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者の治療において、標準治療にヒドロキシクロロキン（HCQ）を併用しても、標準治療単独に比べ重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の陰性化の割合に差はなく、ウイルス除去効果は改善されないことが、中国・上海交通大学医学院のWei Tang氏らの検討で示された。また、HCQ併用で有害事象の発生率も増加した。研究の成果は、BMJ誌2020年5月14日号に掲載された。HCQは、COVID-19の治療薬としてin vitro研究や臨床試験で有望なデータが得られているが、その効果は十分に明確化されていないにもかかわらず、中国のガイドラインでは適応外使用が推奨されているという。また、HCQは、世界的に注目を集めたこともあり、その負の側面が目立たなくなっているが、マラリアやリウマチ性疾患の治療では、網膜症や消化器・心臓への副作用が報告されている。　本研究は、中国の16ヵ所の指定COVID-19治療センターが参加した非盲検無作為化対照比較試験であり、2020年2月11日～29日の期間に実施された（中国Emergent Projects of National Science and Technologyなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、上気道または下気道の検体を用いたリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）で確定されたCOVID-19入院患者であった。登録時の胸部CTによる肺炎所見は必須ではなかった。　被験者は、HCQ＋標準治療または標準治療単独を受ける群に、無作為に割り付けられた。HCQは、負荷投与量1,200mg/日を3日間投与後、維持投与量800mg/日を連日投与した。治療期間は、軽症～中等症患者は2週間で、重症患者は3週間とされた。　主要アウトカムは、28日以内のSARS-CoV-2の陰性化とし、intention to treat解析を行った。陰性化の定義は、24時間以上間隔を置いた2回の検査でSARS-CoV-2が連続して陰性で、試験終了までに陽性の報告がない場合とした。150例を登録、99％が軽症～中等症　150例が登録され、HCQ併用群に75例、標準治療単独群にも75例が割り付けられた。全体の平均年齢は46.1（SD 14.7）歳で、82例（55％）が男性であった。148例（99％）は軽症～中等症で、重症例が2例含まれた。　症状発現から無作為割り付けまでの平均期間は16.6（SD 10.5、範囲：3～41）日であった。無作為割り付け前に90例（60％）が併用薬物療法を受けており、52例（35％）には抗ウイルス薬が投与され、32例（21％）は抗HIV薬ロピナビル・リトナビルの投与を受けていた。割り付け後の抗ウイルス薬や抗菌薬の投与状況は、両群でほぼ同様であった。　2020年3月14日（データカットオフ日）の時点で、追跡期間中央値は、HCQ併用群が20日（IQR：3～31）、標準治療単独群は21日（2～33）であった。HCQ併用群のうち6例がHCQの投与を受けなかった。HCQ併用群の中等症の1例が、重症COVID-19に進行した。死亡例はなかった。28日陰性化割合：85.4％ vs.81.3％　28日以内に、109例（73％、HCQ併用群53例、標準治療単独群56例）でSARS-CoV-2が陰性化した。残りの41例（27％、22例、19例）は、ウイルスの陰性化が達成されなったため打ち切りとした。カットオフ日の時点で、最長SARS-CoV-2陽性期間は23日だった。　28日陰性化割合は、HCQ併用群が85.4％（95％信頼区間[CI]：73.8～93.8）、標準治療単独群は81.3％（71.2～89.6）とほぼ同様であり、群間差は4.1％（95％CI：－10.3～18.5）であった。陰性化までの期間中央値も、HCQ併用群が8日（5～10）、標準治療単独群は7日（5～8）と、ほぼ同様だった（ハザード比[HR]：0.85、95％CI：0.58～1.23、p＝0.34［log rank検定］）。　4、7、10、14、21日時の陰性化割合にも両群間に差はなかった。また、28日時の症状軽減例の割合（HCQ併用群59.9％ vs.標準治療単独群66.6％、群間差：－6.6％、95％CI：－41.3～28.0）および臨床症状軽減までの期間中央値（19日vs.21日、HR：1.01、95％CI：0.59～1.74、p＝0.97［log rank検定］）も、両群間に差を認めなかった。有害事象は30％、重篤2例、下痢10％　安全性の評価は、HCQ投与群（70例）と非投与群（80例）で行った（HCQ併用群のうちHCQの投与を受けなかった6例を非投与群、標準治療単独群のうちHCQの投与を受けた1例を投与群に含めた）。HCQ投与群のHCQ投与期間中央値は14日（範囲：1～22）だった。　有害事象は、HCQ投与群が21例（30％）、非投与群は7例（9％）で認められた。HCQ投与群は重篤な有害事象が2例（病勢進行、上気道感染症）で発現したが、非投与群では発現しなかった。　非重篤有害事象のうち、HCQ投与群で最も頻度が高かったのは下痢（7例、10％）であり、非投与群では下痢の報告はなかった。HCQ投与群で、霧視のため1例が投与を中止し、口渇を訴えた1例では減量が行われたが、いずれも一過性の有害事象であり、症状は1～2日で消散した。　著者は、「今回の研究は、COVID-19の治療におけるヒドロキシクロロキンのベネフィット・リスク評価に関する初期のエビデンスをもたらし、今後の研究を支援するリソースとして役立つ可能性がある」としている。

　米国では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬として、ヒドロキシクロロキンが広く投与されているが、その使用を支持する頑健なエビデンスはなかったという。同国コロンビア大学のJoshua Geleris氏らは、ニューヨーク市の大規模医療センターでCOVID-19入院患者の調査を行い、本薬はこれらの患者において気管挿管や死亡のリスクを抑制しないと報告した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年5月7日号に掲載された。ヒドロキシクロロキンは、マラリアやリウマチ性疾患の治療に広く使用されており、抗炎症作用と抗ウイルス作用を持つことから、COVID-19に有効な可能性が示唆されている。米国では、2020年3月30日、食品医薬品局（FDA）が緊急時使用許可（Emergency Use Authorization）を発出し、臨床試験に登録されていないCOVID-19患者への使用が認可された。ガイドラインでは、肺炎のエビデンスがある入院患者に本薬の投与が推奨されており、世界中の数千例の急性期COVID-19患者に使用されているという。米国の単施設のコホート研究　研究グループは、COVID-19患者におけるヒドロキシクロロキンの使用は、気管挿管および死亡のリスクを抑制するとの仮説を立て、これを検証する目的でコホート研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　対象は、2020年3月7日～4月8日の期間に、ニューヨーク市のマンハッタン区北部に位置する急性期病院であるニューヨーク・プレスビテリアン病院（NYP）-コロンビア大学アービング医療センター（CUIMC）に入院し、鼻咽頭または口咽頭拭い液を検体として用いた検査でSARS-CoV-2陽性の成人患者であった。　救急診療部受診から24時間以内に、気管挿管、死亡、他の施設へ転送となった患者は除外された。フォローアップは4月25日まで継続した。ヒドロキシクロロキンは、1日目に負荷投与量600mgを2回投与後、400mgを1日1回、4日間投与するレジメンが推奨された。　主要エンドポイントは気管挿管および死亡の複合としtime-to-event解析を行った。傾向スコアによる逆確率重み付けを用いた多変量Coxモデルを使用して、ヒドロキシクロロキンの投与を受けた患者と非投与患者を比較した。有益性、有害性とも排除されない、推奨はすでに削除　1,376例が解析の対象となった。フォローアップ期間中央値22.5日の時点で、346例（25.1％）に主要エンドポイントのイベントが発生した（挿管されずに死亡166例、挿管180例）。データのカットオフ時（4月25日）には、232例が死亡（66例は挿管後）し、1,025例が生存退院しており、119例は入院中（挿管なしは24例のみ）だった。　1,376例中811例（58.9％）にヒドロキシクロロキンが投与され（投与期間中央値5日）、565例（45.7％）には投与されなかった。投与群の45.8％は救急診療部受診後24時間以内に、85.9％は48時間以内に投与が開始された。　傾向スコアでマッチさせていない患者では、ヒドロキシクロロキン投与量は、年齢層や性別、人種/民族、BMI、保険の有無、喫煙状況、他の薬剤の使用状況の違いで異なっていた。また、ベースラインの重症度は、投与群が非投与群に比べて高く、動脈血酸素分圧（PaO2）/吸入気酸素濃度（FIO2）比中央値は投与群が223、非投与群は360であった。　傾向スコアでマッチさせた患者は、投与群が811例、非投与群は274例だった。　未補正の粗解析では、ヒドロキシクロロキン投与群は非投与群に比べ、主要エンドポイントのイベント発生率が高かった（32.3％［262/811例］vs.14.9％［84/565例］、ハザード比[HR]：2.37、95％信頼区間[CI]：1.84～3.02）。　一方、傾向スコアによる逆確率重み付けを用いた多変量解析では、ヒドロキシクロロキンとイベント発生率に有意な関連は認められなかった（HR：1.04、95％CI：0.82～1.32）。　著者は、「この観察研究の結果は、デザインと95％CI値を考慮すると、ヒドロキシクロロキン治療の有益性と有害性のいずれをも排除しないが、現時点では、有効性を検証する無作為化臨床試験以外では、その使用を支持しない」としている。なお、NYP-CUIMCでは、すでにガイダンスを改訂し、COVID-19患者におけるヒドロキシクロロキン治療の推奨は削除されたという。

　ニューヨークの新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者において、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキン、抗菌薬アジスロマイシンまたはこれらの両薬を治療に用いた患者は、いずれも使用していない患者と比較して、院内死亡率に有意差はなかった。米国・ニューヨーク州立大学のEli S. Rosenberg氏らが、COVID-19入院患者の後ろ向き多施設共同コホート研究の結果を報告した。ヒドロキシクロロキンの単独またはアジスロマイシンとの併用は、COVID-19に対する治療法の候補と考えられているが、有効性や安全性に関するデータは限定的であった。JAMA誌オンライン版2020年5月11日号掲載の報告。無作為抽出したCOVID-19入院患者約1,400例を後ろ向きに解析　研究グループは、ニューヨーク都市圏の25施設に2020年3月15日～28日の間で24時間以上入院したCOVID-19患者7,914例（同期間でのニューヨーク都市圏におけるCOVID-19全入院患者の88.2％を占める）から、施設単位で無作為に抽出した1,438例について、治療薬、既往症、入院時臨床所見、転帰および有害事象に関するデータを解析した。最終追跡調査は2020年4月24日。　解析対象症例を入院期間中の治療に基づいて、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの両方を使用（併用群）、ヒドロキシクロロキンのみ、アジスロマイシンのみ、どちらも非投与の4群に分類し、院内死亡率（主要評価項目）、心停止および不整脈/QT延長の心電図異常所見など（副次評価項目）を評価した。ヒドロキシクロロキン服用群、非服用群と院内死亡率に有意差なし　解析対象の1,438例（男性858例［59.7％］、年齢中央値63歳）において、ヒドロキシクロロキン単独群（271例）、アジスロマイシン単独群（211例）および併用群（735例）は、非投与群よりも、糖尿病、呼吸数＞22回/分、胸部画像の異常所見、酸素飽和度90％未満、AST＞40U/Lの患者が多い傾向にあった。　院内死亡率は、全体で20.3％（95％信頼区間[CI]：18.2～22.4）であり、治療別では併用群25.7％（22.3～28.9）、ヒドロキシクロロキン単独群19.9％（15.2～24.7）、アジスロマイシン単独群10.0％（5.9～14.0）、非投与群12.7％（8.3～17.1）であった。　調整Cox比例ハザードモデルでは、非投与群と比較し、併用群（HR：1.35、95％CI：0.76～2.40）、ヒドロキシクロロキン単独群（1.08、0.63～1.85）およびアジスロマイシン単独群（0.56、0.26～1.21）で、院内死亡率に有意差は確認されなかった。　ロジスティック回帰モデルでは、非投与群と比較し、併用群（補正後オッズ比：2.13、95％CI：1.12～4.05）で心停止のリスクが有意に高かったが、ヒドロキシクロロキン単独群（1.91、0.96～3.81）とアジスロマイシン単独群（0.64、0.27～1.56）では有意差は確認されなかった。また、調整ロジスティック回帰モデルでは、心電図異常所見に相対的なリスクの差は認められなかった。

オリジナルのニュース重症COVID-19へのremdesivir、68%で臨床的改善か／NEJM(2020/04/16掲載)　たった53例のCOVID-19患者の、しかもCompassionate useのremdesivirの結果が、NEJM誌のOriginal Articleに掲載された。やや驚きである。いかに世界中がCOVID-19の治療薬を欲しているかがよくわかる。もともとは、エボラ出血熱の治療薬として開発されたものである。　急にこの世に現れ、致死率が高いにもかかわらず感染力が強く、あっという間にPandemicになってしまったCOVID-19である。当然、COVID-19を引き起こすSARS-CoV-2に対する特異的な治療薬などまだないため、抗HIV薬のロピナビルや抗マラリア薬のクロロキンなど、いろいろな薬剤が治療薬の候補として浮かび上がっていた。しかし、これらの薬剤は、臨床試験（randomized controlled trial）によりその有効性は、ほぼ否定されてきた。残る有望株が、このremdesivirである。Compassionate useであるので、重症者に対して投与された。北米、欧州、日本など先進国で行われた。53例中34例は挿管されていた最重症患者であるが、それでも82％が回復した（死亡率：18％）。全体で治療前の状態より改善したのは36例68％、悪化（死亡7例を含む）したのは8例15％であった。　微妙な結果である。COVID-19全体での死亡率は、地域や検査件数にもよるが2％以下と推定されている。いずれもLancet誌に掲載された3つの中国からの報告では、ARDSやICU管理を必要とする最重症例の死亡率は、38％、45％、65％と報告により異なるが、今回の結果（18％）よりはるかに高い。繰り返すが、微妙な結果である。重症の定義や医療レベルなどそれぞれであるため、単純な比較はできない。まもなく米国NIHが中心となったrandomized placebo-controlled trialの結果が出てくる。remdesivirの有効性に関する最終評価は、その結果を待ちたい。

＜先週の動き＞1.COVID-19診療医療機関の具体的な支援策が取りまとめられた2.地域でのがん患者、透析患者、妊産婦などへの医療提供体制がまとまる3.医療・介護現場で足りないマスク、防護具、消毒薬の対策が進む4.新型コロナウイルスに対する新薬開発状況が明らかに1.COVID-19診療医療機関の具体的な支援策が取りまとめられた新型コロナウイルス感染による重症患者を診療する医療機関に対して、17日に開催された中央社会保険医療協議会 総会（第455回）において、具体的な支援策が打ち出された。中等症・重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の受入れに係る特例的な対応は以下の3点にまとめられている。1）重症COVID-19患者の治療に係る評価体外式心肺補助（ECMO）や人工呼吸器による管理が必要な重症患者などへの対応として、救命救急入院料、特定集中治療室管理料またはハイケアユニット入院医療管理料を算定する病棟において、2倍の点数を算定できる。また、急性血液浄化（腹膜透析を除く）を必要とする状態、急性呼吸窮迫症候群または心筋炎・心筋症のいずれかに該当する患者については21日間、ECMOを必要とする状態の患者については35日間まで、算定日数が延長される。2）患者の重症化等を防ぐための管理および医療従事者の感染リスクを伴う診療の評価中等症以上のCOVID-19患者については、患者の重症化や他患者および医療従事者への感染拡大を防ぐための管理の評価として、救急医療管理加算の2倍相当（1,900点）を算定可能になった。さらに、人員配置に応じて、追加的に二類感染症患者入院診療加算に相当する加算を算定できる。3）受入れに伴い必要な手続き等への柔軟な対応救命救急入院料、特定集中治療室管理料およびハイケアユニット入院医療管理料と同等の人員配置とした病床において、COVID-19患者または本来当該入院料を算定する病床において受け入れるべき患者を受け入れた場合には、運用開始日や人員配置など簡易な報告をした上で、該当する入院料を算定できる。なお、救命救急入院料について、COVID-19患者の受入れなどにより、当該医療機関内の特定集中治療室管理料などを算定する病棟に入院できない場合には、患者の同意を得た上で、入院経路を問わず算定可能。（参考）新型コロナウイルス感染症患者（中等症・重症患者）への診療報酬における対応について（中医協 第455回総会）2.地域でのがん患者、透析患者、妊産婦などへの医療提供体制がまとまる地域で医療提供体制を協議する上で配慮が必要となるがん患者、透析患者、障害児者、妊産婦、小児に係る対応について、厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部が、都道府県などに向けて14日付で事務連絡を発出した。がん治療を受けている患者がCOVID-19に罹患した場合には、重症化する可能性を念頭に置き、がん治療を中断し、コロナに対応した医療機関への入院を原則とするなど、細心の注意を要する。日本透析医学会の報告によると、国内の透析患者の感染者数は累計47人だ。全体の死亡率は、8.5％（4/47人）と、基礎疾患のない患者と比較して高率であることも含め、適切な病床の確保などが望まれる。都道府県には、各学会から発出される情報を参考にし、医療機関への周知を行うなどの対応が求められている。（参考）新型コロナウイルス感染症に対応したがん患者・透析患者・障害児者・妊産婦・小児に係る医療提供体制について（厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部）透析患者における累積の新型コロナウイルス感染者数（2020年4月17日）（一般社団法人 日本透析医学会）3.医療・介護現場で足りないマスク、防護具、消毒薬の対策が進む厚生労働省は10日に「N95マスクは滅菌により2回までの再利用等が可能」とする事務連絡を出していたが、現場で増え続ける疑い症例への防護策として必要なマスクや防護具の不足に対して、新たな工夫をして乗り越えようとする動きが見られる。東京都医師会では、COVID-19の流行に伴うマスク不足を受け、「【縫わずに作れる！】簡易マスクの作り方」をホームページで公開している。フェイスシールドについても、100円ショップなどで入手可能なクリアファイルを利用して自作する代用案が動画サイトで共有されるなど、さまざまなアイデアが共有されている。消毒用アルコールについては、13日から若鶴酒造（富山県砺波市）が「砺波野スピリット77％」の発売開始、今月下旬からサントリースピリッツ大阪工場で医療機関等向けにアルコールの提供開始などが発表されており、不足が徐々に解消すると考えられる。また、17日に北里大学大村智記念研究所の片山 和彦教授らの研究グループが発表した「医薬部外品および雑貨の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）不活化効果について」により、一般の医薬部外品や生活雑貨の中でも、消毒用に使えるものが公開されている。（参考）N95 マスクの例外的取扱いについて（厚労省 事務連絡 令和2年4月10日/4月15日一部追記）消毒アルコール、酒で代替 品不足受け、業者次々参入―行政も柔軟対応・新型コロナ（時事通信）医薬部外品および雑貨の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）不活化効果について（学校法人 北里研究所）4.新型コロナウイルスに対する新薬開発状況が明らかに第94回 日本感染症学会学術講演会 特別シンポジウム（テーマ：COVID-19シンポジウム －私たちの経験と英知を結集して－）が18日に開かれた。最後の演題「臨床試験の進行状況と新知見」では、藤田医科大学の土井 洋平教授より、国内におけるファビピラビルの治療成績について観察研究の報告がされた。新型コロナウイルス感染患者300例に投与した結果、軽・中等症の患者で約9割、人工呼吸器が必要な重症・重篤患者で約6割に症状の改善が見られた一方、高尿酸血症や肝機能障害といった有害事象が17％で報告されたという。ほかにも、喘息治療に用いる吸入ステロイド薬シクレソニド（商品名：オルべスコ）、抗インフルエンザ薬のファビピラビル（同：アビガン）、エボラ出血熱の治療薬として開発されていた抗ウイルス薬レムデシビル（ギリアド・サイエンシズ）などが挙げられる。また、抗マラリア薬の一つで、新型コロナウイルスの治療薬として期待されるヒドロキシクロロキンについては、ブラジルで行われた治験で81例の被験者のうち11例が死亡し、臨床試験は6日目で中止となった。フランスでも同様の臨床試験に着手したが、副作用と心臓損傷のリスクのため直ちに中止になるなど、当初の期待通りとはいかないものもある。なお、日本感染症学会のCOVID-19シンポジウムについては、NHKチーフ・ディレクター市川 衛氏によるシンポジウム関連ツイートのまとめが掲載されている。（参考）アビガン投与2週間で重症者6割が改善、軽症者では9割…「それぞれの薬に長所と短所」（読売新聞）新型コロナ治療薬、開発急ピッチ　世界で治験650件（日経新聞）日本感染症学会ウェブセミナー COVID-19シンポジウムまとめ（市川衛＠医療の「翻訳家」/@mam1kawa）

フランスでの小規模試験の結果を受け、不整脈等の副作用が懸念されつつも新型コロナウイルス感染症（COVID-19）への効果が期待される抗マラリア薬・クロロキンやヒドロキシクロロキン。これらの薬剤を、医師や看護師等の医療従事者があらかじめ服用することでCOVID-19を予防できるかどうかを調べる、英国オックスフォード大学主催の大規模試験（COPCOV）が上手く行けば来週22日にも同国で始まります1,2）。試験は欧州・アジア・アフリカの3大陸で、医療従事者4万人を募って実施されます。アジアから参加する被験者はクロロキンかプラセボを3ヵ月間服用し、アフリカと欧州ではクロロキンではなくヒドロキシクロロキンが投与されます。被験者は1日2回体温を測り、ほかに症状があればそれらと共にアプリやウェブサイトを介して報告します。報告されたそれらデータに基づいて、クロロキンかヒドロキシクロロキン服用群とプラセボ群で、感染者の数や感染後の重症度、罹病期間が比較されます。「もしクロロキンやヒドロキシクロロキンに感染予防効果があって医療従事者がそれらを服用することができれば、医療に計り知れない恩恵をもたらす」と同試験を助成するウェルカム トラスト（Wellcome Trust）の代表Jeremy Farrar氏は言っています。COPCOV試験のような曝露前予防（PrEP）試験に加え、COVID-19患者と図らずも接触した医療従事者や家族等にヒドロキシクロロキンを短期間投与することで、COVID-19の発症を防いだりより軽症で済ませられるかどうかを調べる曝露後予防（PEP）の取り組みも始まっています。スペインのバルセロナで先月3月中旬に始まったHCQ4COV19試験では3）、COVID-19患者をHIV薬ダルナビル/コビシスタットとヒドロキシクロロキンで治療することに加えて、COVID-19患者と15分超過ごした経験がある人にヒドロキシクロロキンを7日間投与するPEPの効果も調べられています。同様の試験は米国のミネソタ州、ワシントン州、ニューヨーク州でも始まっています。先週10日、GoogleとAppleはそのようなPEP効果検証試験に役立つであろうCOVID-19接触者検出スマートフォン技術の共同開発を発表しました4,5）。行動が顕わになる恐れがあるGPSデータのような位置情報に基づくのではなく、各人が持つスマートフォンどうしがどれだけ接近したかをBluetooth通信を利用して記録することで、COVID-19患者が接触した人を突き止める機能が、数ヵ月以内に利用可能になるとのことです。上述のスペインでのHCQ4COV19試験にはCOVID-19患者への接触者1,000人以上がすでに参加しており、ヒドロキシクロロキンによるPEP群と非PEP群のひとまずの比較結果は、早くも今週15日頃に判明する見込みです。テクノロジー業界の2大巨頭が手を組んで開発されるプライバシー重視のCOVID-19接触者検出技術は、PEPの効果の更なる検証や検証後のPEPの普及を大いに助けるでしょう。参考1）Trials of drugs to prevent coronavirus infection begin in health care workers / Science2）COPCOV試験（ClinicalTrials.gov）3） HCQ4COV19試験（ClinicalTrials.gov）4）Apple and Google partner on COVID-19 contact tracing technology / Google5）AppleとGoogle、 新型コロナウイルス対策として、 濃厚接触の可能性を 検出する技術で協力 / アップル

番外編：新型コロナ危機に直面した米国ニューヨークの今米国は3月30日現在、世界1位の感染者数であり、その中心はニューヨークです。私はいま、最前線でCOVID-19の患者を数多く診療しており、今回はニューヨークの現状と私が勤務するMount Sinai Beth Israelの最新の状況をお伝えします。まず、基本的に一般生活は外出禁止令が出ており、厳しく制限されています。原則、仕事は在宅勤務です。例外的に、ライフラインに関わる医療従事者や薬局、スーパーなどは勤務が許されています。外出禁止といっても、1人でのランニングはできます。レストランは、持ち帰りのみの営業が許可されています。なお、小学校でもリモートラーニングのシステム整備が急ピッチで進められ、子供の教育が停滞しないよう対策が取られ始めています。日常生活では、握手をしない（日本では日常的ではありませんが）、顔を触らない、手指消毒が推奨されています。マスクは個人的に効くと思いますが、CDCは推奨していません。おそらく、少しでも医療従事者が使う数を確保するためだと思われます。私は元々、主に私服で仕事をしていましたが、現在は病院ですべてスクラブに着替え、使用済みスクラブは持ち帰りません。幸い、院内にスクラブの自動販売機のようなものがあり、使用済を持っていくと新しいものに取り替えられるため、持ち帰って洗濯する必要がありません。そして、帰宅したら風呂に直行です。米国の病院では、基本的に自分の携帯電話を診療に使います（日本のように配備品がないのです）。 ご存じのように、携帯電話はかなり汚いので扱いが難しいのですが、アルコール消毒すると壊れてしまうかもしれないので、帰宅後はビニール袋に入れておくといいのかもしれません。当院はすべての医療資源をCOVID-19対策に注ぐため、待機的手術は全て中止し、人工呼吸器およびICUの人員を確保しています。また基本的には救急医、内科医、集中治療医が主担当となりますが、他科の医師も診療に加わっている病院もあるようです。人工呼吸器については、トランプ大統領が戦時中の法案を発動させ、ゼネラルモーターズ（GM）に製造を命じました。日本においても対岸の火事と思わず、人工呼吸器を製造して来たるパンデミックに備えるべきと考えます。また、現段階の日本においても医療従事者は診る患者さんは、基本的にCOVID-19と考えて対応すべきだと思います。感冒症状や発熱、呼吸困難があれば疑うのはもちろんですが、腹痛、下痢、頭痛などの症状で来院することもあります。COVID-19によるストレスで例えば心筋梗塞が誘発されることもあるでしょう。タコツボ型心筋症が発症することもあるようです。したがって、急性心筋梗塞だと思って急いで対応をする前に、ひと呼吸おいて、感染防御をしてから対応することも必要であり、医療従事者の暴露を考えると、さまざまな侵襲的処置もひとまず保存的処置にならざるを得ないケースもあると思います。当初、病院ではN95を推奨していませんでしたが、今はN95の上にサージカルマスクを被せ、N95を週1で交換するというルールになっています。ガウンは手術用ではなく、薄いガウンを使用しています。ゴーグルも使用していますが、挿管など暴露が多い場合は、顔全体を覆うフェイスシールドを使用しており、長時間の処置が必要な場合は、スペーススーツなども使います。病院としては、ICUベッドを2～3倍に増やして対応を強化しようとしています。救急医、内科医、集中治療医だけではこの人類の脅威に対応しきれず、他科の協力も必須です。当院のCOVID-19治療は3月30日現在、陽性でも症状が自宅レベルであればできるだけ自宅に帰し、Physician Assistantが電話で症状をフォローするという方針を取っています。入院レベルの患者で胸部X線で肺炎像もしくはSpO2≦94％の低下があれば、ヒドロキシクロロキン（抗マラリア薬）を400mg 1日2回、2回目の後QT（QTc）延長がないかを確認後、400mgを1日1回で4日続けています。アジスロマイシンも効果があるかもしれないと言われており、こちらもQT（QTc）に注意しながら投与しています。現在は500mgを1回投与、その後、250mgで4日投与しています。重症例にはアクテムラを使っており、当院でも今後おそらくRCTが行われると思われます。採血はCRP以外にFerritin、D-Dimer、LDHを取っており、2日後に再度採血しています（米国では基本的にCRPを取りません）。これらの治療内容は日々刻々と変わっており、この内容が正しいとは限りませんので、その点をご留意ください。工野先生へのご質問がありましたら、ぜひこちらへお寄せください。Twitter：@ToshikiKuno

1 疾患概要■ 概念・定義トキソプラズマはトーチ症候群の1つで、胎児感染（先天性感染）を起こすと、胎児・新生児期より水頭症、脳内石灰化、小頭症、網脈絡膜炎、小眼球症、精神神経・運動障害、肝脾腫などを起こす。遅発型として、成人までに痙攣、網脈絡膜炎、精神神経・運動障害などを起こすことがある。小腸粘膜などから母体内に侵入したトキソプラズマ原虫は、マクロファージを含む白血球に侵入し、血流に乗って全身へ広がる。妊婦では、まず胎盤に感染して、その後胎児脳や肝臓などの実質臓器に感染する。胎盤はトキソプラズマ感染が生じやすい組織でシストを形成し持続感染する。母体感染から胎児感染の成立まで、数ヵ月かかる。胎児感染のリスクは母体が感染した時期によって異なり、妊娠14週までの初感染で胎児感染率は10％以下と低いが症状は重度である。15〜30週の初感染で胎児感染率は20％、31週以降では60〜70％と高いが不顕性や軽症が多くなる。生後数年して眼病変が確認され、先天性トキソプラズマ症と診断されるケースもある。■ 疫学わが国の妊婦のトキソプラズマ抗体保有率は2〜10％である。2011年の報告では、妊婦抗体スクリーニングと治療を行った状況下として、先天性トキソプラズマ感染児の発生は、10,000分娩あたり1.26人と推計されている1）。2019年の報告でも、妊娠第1三半期の初感染率は0.13％で、感染児の発生は10,000分娩あたり0.9人（北海道）〜2.6人（宮崎県）と推計されている2）。■ 病因トキソプラズマは、ネコ科動物を終宿主とする細胞内寄生原虫で、中間宿主として多くの恒温動物に感染する。ヒトには感染動物の筋肉に含まれるシストや、ネコ科動物の糞便中のオーシストに汚染された土、食物や水を介して経口感染する。丈夫な壁の内側に多数の虫体を含むシストやオーシストは、環境中でも長期間生存して感染源となる。病原体としては栄養型、シスト、オーシストの3型が知られている。眼、鼻の粘膜や外傷から感染する可能性はあるが、その頻度は低いと考えられる。栄養型は急増虫体と呼ばれており、細胞内に寄生して急激に増殖するが、消毒液や胃酸で容易に不活化されるため、経口摂取による感染はまれである。ヒトへの感染は主に、シストやオーシストの経口感染によって起こる。加熱不十分な食肉中のシスト、飼い猫のトイレ掃除、園芸、砂場遊びなどによって手に付いたオーシスト、または洗浄不十分な野菜や果物に付着していたオーシストが、口から体内に入り感染が成立することが多い。■ 症状本症の3主徴は網脈絡膜炎、脳内石灰化、水頭症であるが、臨床的にそろうことはまれである。そのほかに、小頭症、血小板減少による点状出血、貧血などがある。これらはサイトメガロウイルスやジカウイルスによる先天性感染症でも同様の症状を呈することがあるため、鑑別が必要になる。精神運動発達遅延、てんかん、視力障害などの神経学的・眼科的後遺症につながることがある。■ 予後本症の1〜2％が死亡や知的障害となり、4〜27％に網膜脈絡膜炎を引き起こし、永続的な片側視力障害を残す。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）本症の診断は次の通り行う。また、検査の留意点を下に示す。●AまたはBが確認されれば、先天性感染があると診断する。A. 生後12ヵ月以上まで持続するトキソプラズマIgG陽性（母体からの移行抗体は、通常生後6〜12ヵ月で陰性化）B. 生後12ヵ月未満の場合、以下の項目のうち1つ以上満たす（1）児血のトキソプラズマIgGが母親の抗体価と比べて高値で持続する、または上昇するとき（2）児血のトキソプラズマIgMが陽性（3）児血、尿、または髄液からトキソプラズマDNAがPCR検査で検出（4）トキソプラズマ初感染の母親から出生した児で、児血のトキソプラズマIgGが陽性でかつ、先天性トキソプラズマ症の臨床症状を有するとき■ 疫学新生児血のトキソプラズマIgM陽性は、先天性感染児の1/4程度であること、新生児血でトキソプラズマIgMが陰性であってもトキソプラズマDNAが陽性の症例や、新生児血でトキソプラズマIgMとトキソプラズマDNAがともに陰性だが、羊水でDNA陽性で、かつ出生時に頭蓋内石灰化が見つかり先天性トキソプラズマ症と診断されたわが国の報告1）があるので留意する。Bの項目がすべて無くとも、Aの生後12ヵ月の検査でトキソプラズマIgG陰性が証明されなければ、先天性感染無しとは診断できない。トキソプラズマIgM陽性妊婦からの出生児は所見がなくても全員、生後12ヵ月までフォローアップと血液検査が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）スピラマイシン（商品名：同）が2018年8月に保険適用となった。また、IgG avidityは、標準化された検査法ではなく、検査機関毎に基準値が異なるため、その臨床的な正確性は明らかではない。それらを踏まえて、「トキソプラズマ妊娠管理マニュアル」が改訂され、2020年1月10日に第4版が発行された。妊娠初期にトキソプラズマIgGを測定し、IgG陰性者に妊娠中の初感染予防のための教育と啓発を行う。妊娠後期にIgGを再測定し、妊娠中にIgGが陽性化した初感染妊婦を同定する。IgG陽転化妊婦からの出生児は、精査と診断、フォローアップや治療を行う。IgG陽性妊婦ではIgMを測定する。IgM陽性では初感染疑いとして、胎児超音波断層法などの精査とスピラマイシン治療を行う。必要であれば、同意を得てIgG avidity測定（自費）、IgGを再検する。トキソプラズマIgM陽性妊婦のうち、およそ7割はpersistent IgMないし偽陽性で本当の妊娠中の初感染ではない（図）。図　トキソプラズマの妊婦スクリーニング方法画像を拡大するスピラマイシンによる治療の開始は、IgM値、IgG値の変化、生肉や飲料水以外の水の摂取、洗浄不十分な野菜や果物の摂取、猫の排泄物との接触、土いじり、砂場遊び、海外旅行 （中南米・中欧・アフリカ・中東・東南アジア）などの感染リスク行動の有無、リンパ節腫脹や発熱など症状の有無、および胎児の超音波所見を総合的に評価して決める。不安が強い場合など、羊水中トキソプラズマDNAをPCR検査する選択肢もある。しかし、羊水トキソプラズマDNA PCR検査は標準化されておらず、先天性感染に対して偽陽性および偽陰性があることに留意する。トキソプラズマは細胞内寄生感染を起こすため、羊水PCR陰性でも胎児感染を完全には否定できない。羊水PCR陽性例などで、胎児感染と診断したケースの胎児治療では、スピラマイシンは効果がない。胎児治療として、妊娠16〜27週の間はピリメタミン（同:ダラプリム）＋スルファジアジン（同:同名）＋ホリナート（同:ロイコボリン）による治療を行う。ピリメタミンは催奇形性が報告されており、ピリメタミンとスルファジアジンによる治療は妊娠16週以降とする。妊娠28週以降のスルファジアジンの投与については新生児核黄疸のリスクがあるため、ピリメタミン、スピラマイシンに変更する。一方、欧米では胎児感染例に対しては、ピリメタミンとスルファジアジンが分娩まで使用される。胎児感染が確定的な症例などで、妊娠28週以降もピリメタミンとスルファジアジンで治療する場合は、核黄疸リスクに留意しながら同意を得て行う。核黄疸リスクを回避するため、胎児感染が確定的な症例では妊娠28週以降分娩までピリメタミン＋ロイコボリンで治療する場合もある。4 今後の展望保険適用の治療薬が使用できるようになったため、「トキソプラズマ初感染が疑われる妊婦」とは、トキソプラズマIgG陽性で問診などで症状があった、ないしIgM陽性の妊婦であると判断し、これら初感染疑いの妊婦にスピラマイシン投与が推奨される。現在のIgG avidityの測定は検査機関によって基準値は異なり、その臨床的な正確性は明らかではないため、この結果のみに基づいて保険適用薬の使用の可否を決めることは困難であり、誤って判断する危険性もある。したがって、今回の改定では、まだ標準化されていない保険収載のないIgG avidity検査を、妊婦スクリーニングに必須な検査として組み込むことを避けた。保険適用に向けて、IgG avidity検査を用いた妊婦のトキソプラズマ抗体スクリーニングは臨床研究として行われ、その有用性が証明されることが期待されている。5 主たる診療科産婦人科、小児科、耳鼻咽喉科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報神戸大学産科婦人科母子感染予防のホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）母子感染の予防と診療に関する研究班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報先天性トキソプラズマ&サイトメガロウイルス感染症 患者会「トーチの会」（患者とその家族および支援者の会）1）Yamada H, et al. J Clin Microbiol.2011;49:2552-2556.2）Yamada H, et al. J Infect Chemother.2019;25:427-430.公開履歴初回2020年02月17日

治療の基本はステロイド剤だが、無効例、高用量非忍容例では古典的免疫抑制剤も併用される。状況が動いたのは2015年だ。新たな機序を有する免疫抑制剤「ミコフェノール酸モフェチル」（商標名：セルセプト・カプセル）とマラリア治療薬「ヒドロキシクロロキン」（同：プラケニル錠）が、エリテマトーデス治療薬として承認をうけた。さらに2017年には、可溶型Bリンパ球刺激因子（BLyS）標的モノクローナル抗体製剤「ベリムマブ」（同：ベンリスタ注射薬）も承認に至った。現在、開発中の薬剤としては、インターロイキン（IL）-12、23を標的とするモノクローナル抗体でありウステキヌマブ（商標名：ステラーラ）のエリテマトーデスへの応用が検討され、2018年には、第II相試験の結果が以下の通り報告された。従来治療下において活動性を示す全身性エリテマトーデス102例を対象としたランダム化試験において、プラセボに比べ、24週間後の「SRI4レスポンダー」率はプラセボ群に比べ28%の有意高値だった（62% vs. 33%） [van Vollenhoven RF et al. Lancet 2018; 392: 1330] 。さらに48週間追跡でも、ウステキヌマブ群における「SRI4レスポンダー」率は63.3%を維持。56週間までの観察で、死亡、発がん、日和見感染、結核は１例もなし。１年間の有害事象発現率は、プラセボ群からの24週時クロスオーバー33例を含む、全ウステキヌマブ投与例の81.7%。重篤な有害事象に限れば、15.1%だった [van Vollenhoven RF et al. Arthritis Rheumatol. 2019 Nov 25] 。これらの結果を受け現在、500例を登録予定の第III相試験が、2023年12月末終了を目標に進行中である（NCT03517722）。本試験ではわが国でも患者登録が進められており、IL-12/23を標的とする唯一の薬剤として、期待が集まっている。また、完全ヒト化IgG1モノクローナル抗体（mAb）のBIIB059も、申請に近づいた。同剤は、形質細胞様樹状細胞に発現した血液樹状細胞抗原2（BDCA2）受容体に結合し、その結果、炎症性サイトカインであるタイプ-I インターフェロン（IFN-I）の産生を低下させる。IFN-Iはすでに、全身性エリテマトーデスの病態形成における極めて重要な役割が知られていた。2019年３月には、全身性エリテマトーデス12例を対象としたランダム化試験において、BIIB059によるBDCA2受容体の細胞内部移行、さらに皮膚病変部におけるIFN-I誘導たんぱくの減少が報告された [Furie R et al. J Clin Invest. 2019; 129: 1359] 。そして同年12月にはさらに、全身性エリテマトーデス132例を対象としたランダム化試験 “LILAC”の結果、BIIB059がプラセボに比べ、24週間後の「活動性を有する関節」数を有意に減少させたとの情報が、製造社より公表された（NCT02847598）。ただし現時点では、申請など今後の予定は、明らかにされていない。

　格安航空会社（LCC）の乗り入れによる海外旅行や海外商圏の広がりによる出張などで渡航する日本人の数は減少することがない。その一方で、海外に渡航し、現地で感染症に罹患するケースも後を絶たない。現地で病に臥せったり、国内には存在しない、または、まれな感染症を国内に持ち込んだりというケースもある。　こうした感染症の予防には、渡航前にワクチンを接種することが重要だが、具体的にどのようなワクチンを、いつ、どこで、誰に、どのようなスケジュールで接種するかは一部の専門医療者しか理解していないのが現状である。　そんな渡航前のワクチン接種について、医療者の助けとなるのが海外渡航者のためのワクチンガイドラインである。今回9年ぶりに改訂された『海外渡航者のためのワクチンガイドライン/ガイダンス2019』では、研究によるエビデンスの集積が困難な事項も多いトラベラーズワクチン領域にあって、現場で適切な接種を普及させるために、エビデンスのシステマティックレビューとその総体評価、益（疾病の予防効果、他）と害（副反応の可能性、他）のバランスなどを考量し、最善のアウトカムを目指した推奨を呈示すべくClinical Question（CQ）を設定した。また、今版では「I　ガイドライン編」と「II　ガイダンス編」の2構成となった。6つのCQで接種現場の声に答える　「I　ガイドライン編」では、大きく6つのCQを示すとともに、各々のエビデンスレベル、推奨グレードについて詳細に記載した。　たとえば「日本製と海外製のA型肝炎ワクチンの互換性はあるか」というCQでは、「互換性はある程度確認されており、同一ワクチンの入手が困難となった場合、海外製のA型肝炎ワクチンでの接種継続を提案する」（推奨の強さ〔2〕、エビデンスレベル〔C〕）と現場の悩みに答えるものとなっている。インバウンド向けの対応も詳しく記載　「II　ガイダンス編」では、総論として海外渡航者に対する予防接種の概要を述べ、高齢者や基礎疾患のある小児などのリスク者、小児・妊婦などの注意すべき渡航者、留学者など接種を受ける渡航者について説明するとともに、渡航先（地域）別のワクチンの推奨、わが国の予防接種に関する諸規定の解説、未承認ワクチンへの取り扱い、インバウンド対応（海外ワクチンの継続、宗教・文化・風習への対応など）が記載されている。　各論では、個々のワクチンについて、特徴、接種法、スケジュール、有効性、安全性、接種が勧められる対象などが説明されている。ワクチンは、A/B型肝炎、破傷風トキソイド・ジフテリアトキソイド・DT、DPT・DPT-IPV・Tdap、狂犬病、日本脳炎、ポリオ、黄熱、腸チフス、髄膜炎菌、コレラ、ダニ媒介性脳炎、インフルエンザ、麻しん・風しん・おたふくかぜ・水痘が記載されている。　その他、付録として、疾患別のワクチンがまとめて閲覧できるように「各ワクチン概要と接種法一覧」を掲載。さらに渡航者から相談の多い「マラリア予防」についても概説している。　2019年のラグビー・ワールドカップ、2020年の東京オリンピックと日本を訪問する外国人も増えることから、渡航者の持ち込み感染も予想される。本書を、臨床現場で活用し、今後の感染症対策に役立てていただきたい。

1 疾患概要■ 概念・定義表皮角化細胞の増殖あるいは角質の剥離障害によって、角質肥厚を主な病態とする疾患群を角化症という。なかでも炎症所見の顕著な角化症、つまり潮紅（赤くなること）と角化の両者を併せ持つ角化症を炎症性角化症と称するが、乾癬はその代表的疾患である1）。乾癬は、遺伝的要因と環境要因を背景として免疫系が活性化され、その活性化された免疫系によって刺激された表皮角化細胞が、創傷治癒過程に起こるのと同様な過増殖（regenerative hyperplasia）を示すことによって引き起こされる慢性炎症性疾患である2）。■ 分類1）尋常性（局面型）乾癬最も一般的な病型で、単に「乾癬」といえば通常この尋常性（局面型）乾癬を意味する（本稿でも同様）。わが国では尋常性乾癬と呼称するのが一般的であるが、欧米では局面型乾癬と呼称されることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の75.9％を占める3）。2）関節症性乾癬尋常性（局面型）乾癬患者に乾癬特有の関節炎（乾癬性関節炎）が合併した場合、わが国では関節症性乾癬と呼称する。しかし、この病名はわかりにくいとの指摘があり、今後は皮疹としての病名と関節炎としての病名を別個に使い分けていく方向になると考えられるが、保険病名としては現在でも「関節症性乾癬」が使用されている。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の14.6％を占める3）。3）滴状乾癬溶連菌性上気道炎などをきっかけとして、急性の経過で全身に1cm程度までの角化性紅斑が播種状に生じる。このため、急性滴状乾癬と呼ぶこともある。小児や若年者に多く、数ヵ月程度で軽快する一過性の経過であることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の3.7％を占める3）。4）乾癬性紅皮症全身の皮膚（体表面積の90％以上）にわたり潮紅と鱗屑がみられる状態を紅皮症と呼称するが、乾癬の皮疹が全身に拡大し紅皮症を呈した状態である。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の1.7％を占める3）。5）膿疱性乾癬わが国では単に「膿疱性乾癬」といえば汎発性膿疱性乾癬（膿疱性乾癬［汎発型］）を意味する（本稿でも同様）。希少疾患であり、厚生労働省が定める指定難病に含まれる。急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する重症型である。尋常性（局面型）乾癬患者が発症することもあれば、本病型のみの発症のこともある。妊娠時に発症する尋常性（局面型）乾癬を伴わない本症を、とくに疱疹状膿痂疹と呼ぶ。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の2.2％を占める3）。■ 疫学世界的にみると乾癬の罹患率は人口の約3％で、世界全体で約1億2,500万人の患者がいると推計されている4）。人種別ではアジア・アフリカ系統よりも、ヨーロッパ系統に多い疾患であることが知られている4）。わが国での罹患率は、必ずしも明確ではないが、0.1％程度とされている5）。その一方で、健康保険のデータベースを用いた研究では0.34％と推計されている。よって、日本人ではヨーロッパ系統の10分の1程度の頻度であり、それゆえ、国内での一般的な疾患認知度が低くなっている。世界的にみると男女差はほとんどないとされるが、日本乾癬学会の調査ではわが国での男女比は2：16）、健康保険のデータベースを用いた研究では1.44：15）と報告されており、男性に多い傾向がある。わが国における平均発症年齢は38.5歳であり、男女別では男性39.5歳、女性36.4歳と報告されている6）。発症年齢のピークは男性が50歳代で、女性では20歳代と50歳代にピークがみられる6）。家族歴はわが国では5％程度みられる6,7）。乾癬は、心血管疾患、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、うつ病の合併が多いことが知られており、乾癬とこれらの併存疾患がお互いに影響を及ぼし合っていると考えられている。膿疱性乾癬に関しては、現在2,000人強の指定難病の登録患者が存在し、毎年約80人が新しく登録されている。尋常性（局面型）乾癬とは異なり男女差はなく、発症年齢のピークは男性では30～39歳と50～69歳の2つ、女性も25～34歳と50～64歳の2つのピークがある8）。■ 病因乾癬は基本的にはT細胞依存性の免疫疾患である。とくに、細胞外寄生菌や真菌に対する防御に重要な役割を果たすとされるTh17系反応の過剰な活性化が起こり、IL-17をはじめとするさまざまなサイトカインにより表皮角化細胞が活性化されて、特徴的な臨床像を形成すると考えられている。臓器特異的自己免疫疾患との考え方が根強くあるが、明確な証明はされておらず、遺伝的要因と環境要因の両者が関与して発症すると考えられている。遺伝的要因としてはHLA-C*06:02（HLA-Cw6）と尋常性（局面型）乾癬発症リスク上昇との関連が有名であるが、日本人では保有者が非常に少ないとされる。また、特定の薬剤（βブロッカー、リチウム、抗マラリア薬など）が、乾癬の誘発あるいは悪化因子となることが知られている。膿疱性乾癬に関しては長らく原因不明の疾患であったが、近年特定の遺伝子変異と本疾患発症の関係が注目されている。とくに尋常性（局面型）乾癬を伴わない膿疱性乾癬の多くはIL-36受容体拮抗因子をコードするIL36RN遺伝子の機能喪失変異によるIL-36の過剰な作用が原因であることがわかってきた9）。また、尋常性（局面型）乾癬を伴う膿疱性乾癬の一部では、ケラチノサイト特異的NF-κB促進因子であるCaspase recruitment domain family、member 14（CARD14）をコードするCARD14遺伝子の機能獲得変異が発症に関わっていることがわかってきた9）。その他、AP1S3、SERPINA3、MPOなどの遺伝子変異と膿疱性乾癬発症とのかかわりが報告されている。■ 症状乾癬では銀白色の厚い鱗屑を付着する境界明瞭な類円形の紅斑局面が四肢（とくに伸側）・体幹・頭部を中心に出現する（図1）。皮疹のない部分に物理的刺激を加えることで新たに皮疹が誘発されることをKoebner現象といい、乾癬でしばしばみられる。肘頭部、膝蓋部などが皮疹の好発部位であるのは、このためと考えられている。また、3分の1程度の頻度で爪病変を生じる。図1　尋常性乾癬の臨床像画像を拡大する乾癬性関節炎を合併すると、末梢関節炎（関節リウマチと異なりDIP関節が好発部位）、指趾炎（1つあるいは複数の指趾全体の腫脹）、体軸関節炎、付着部炎（アキレス腱付着部、足底筋膜部、膝蓋腱部、上腕骨外側上顆部）、腱滑膜炎などが起こる。放置すると不可逆的な関節破壊が生じる可能性がある。膿疱性乾癬では、急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する8）（図2）。膿疱が融合して環状・連環状配列をとり、時に膿海を形成する。爪病変、頬粘膜病変や地図状舌などの口腔内病変がみられる。しばしば全身の浮腫、関節痛を伴い、時に結膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎などの眼症状、まれに呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがある10）。図2　膿疱性乾癬の臨床像画像を拡大する■ 予後乾癬自体は、通常生命予後には影響を及ぼさないと考えられている。しかし、海外の研究では重症乾癬患者は寿命が約6年短いとの報告がある11）。これは、乾癬という皮膚疾患そのものではなく、前述の心血管疾患などの併存症が原因と考えられている。乾癬性関節炎を合併すると、前述のとおり不可逆的な関節変形を来すことがあり、患者QOLを大きく損なう。膿疱性乾癬は、前述のとおり呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがあり、生命の危険を伴うことのある病型である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）多くの場合、先に述べた臨床症状から診断可能である。症状が典型的でなかったり、下記の鑑別診断と迷う際は、生検による病理組織学的な検索や血液検査などが必要となる。乾癬の臨床的鑑別診断としては、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、亜鉛欠乏性皮膚炎、ジベルばら色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、類乾癬、菌状息肉症（皮膚T細胞リンパ腫）、ボーエン病、乳房外パジェット病、亜急性皮膚エリテマトーデス、皮膚サルコイド、白癬、梅毒、尋常性狼瘡、皮膚疣状結核が挙げられる。膿疱性乾癬に関しては、わが国では診断基準が定められており、それに従って診断を行う8）。病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とする好中球性角層下膿疱を証明することが診断基準の1つにあり、診断上は生検が必須検査になる。また、とくに急性期に検査上、白血球増多、CRP上昇、低蛋白血症、低カルシウム血症などがしばしばみられるため、適宜血液検査や画像検査を行う。膿疱性乾癬の鑑別診断としては、掌蹠膿疱症、角層下膿疱症、膿疱型薬疹（acute generalized exanthematous pustulosisを含む）などがある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外用療法副腎皮質ステロイド、活性型ビタミンD3製剤が主に使用される。両者を混合した配合剤も発売されている。2）光線療法（内服、外用、Bath）PUVA療法、311～312nmナローバンドUVB療法、ターゲット型308nmエキシマライトなどが使用される。3）内服療法エトレチナート（ビタミンA類似物質）、シクロスポリン、アプレミラスト（PDE4阻害薬）、メトトレキサート、ウパダシチニブ（JAK1阻害薬）、デュークラバシチニブ（TYK2阻害薬）が乾癬に対し保険適用を有する。ただし、ウパダシチニブは関節症性乾癬のみに承認されている。4）生物学的製剤抗TNF-α抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル）、抗IL-12/23p40抗体（ウステキヌマブ）、抗IL-17A抗体（セクキヌマブ、イキセキズマブ）、抗IL-17A/F抗体（ビメキズマブ）、抗IL-17受容体A抗体（ブロダルマブ）、抗IL-23p19抗体（グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ）、抗IL-36受容体抗体（スペソリマブ）が乾癬領域で保険適用を有する。中でも、スペソリマブは「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている膿疱性乾癬に特化した薬剤である。また、多数の生物学的製剤が承認されているが、小児適応（6歳以上）を有するのはセクキヌマブのみである。5）顆粒球単球吸着除去療法膿疱性乾癬および関節症性乾癬に対して保険適用を有する。4 今後の展望抗IL-17A/F抗体であるビメキズマブは、現時点では尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に承認されているが、関節症性乾癬に対する治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には関節症性乾癬にもビメキズマブが使用できるようになる可能性がある。膿疱性乾癬に特化した薬剤であるスペソリマブ（抗IL-36受容体抗体）は静注製剤であり、現時点では「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている。しかし、フレア（急性増悪）の予防を目的とした皮下注製剤の開発が行われており、その治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には急性期および維持期の治療をスペソリマブで一貫して行えるようになる可能性がある。乾癬は慢性炎症性疾患であり、近年は生物学的製剤を中心に非常に効果の高い薬剤が多数出てきたものの、治癒は難しいと考えられてきた。しかし、最近では生物学的製剤使用後にtreatment freeの状態で長期寛解が得られる例もあることが注目されており、単に皮疹を改善するだけでなく、疾患の長期寛解あるいは治癒について議論されるようになっている。将来的にはそれらが可能になることが期待される。5 主たる診療科皮膚科、膠原病・リウマチ内科、整形外科（基本的にはすべての病型を皮膚科で診療するが、関節症状がある場合は膠原病・リウマチ内科や整形外科との連携が必要になることがある）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　膿疱性乾癬（汎発型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本皮膚科学会作成「膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン2014年度版」（現在、日本皮膚科学会が新しい乾癬性関節炎の診療ガイドラインを作成中であり、近い将来に公表されるものと思われる。一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本乾癬患者連合会（疾患啓発活動、勉強会、交流会をはじめとしてさまざまな活動を行っている。都道府県単位の患者会も多数存在し、本会のwebサイトから検索できる。また、都道府県単位の患者会では、専門医師を招いての勉強会や相談会を実施しているところもある）1）藤田英樹. 日大医誌. 2017;76:31-35.2）Krueger JG, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:ii30-36.3）藤田英樹. 乾癬患者統計.第32回日本乾癬学会学術大会. 2017;東京.4）Gupta R, et al. Curr Dermatol Rep. 2014;3:61-78.5）Kubota K, et al. BMJ Open. 2015;5:e006450.6）Takahashi H, et al. J Dermatol. 2011;38:1125-1129.7）Kawada A, et al. J Dermatol Sci. 2003;31:59-64.8）照井正ほか. 日皮会誌. 2015;125:2211-2257.9）杉浦一充. Pharma Medica. 2015;33:19-22.10）難病情報センターwebサイト.11）Abuabara K, et al. Br J Dermatol. 2010;163:586-592.公開履歴初回2019年9月24日更新2022年12月22日

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。さて、前回は誰も興味がないと思われる超マニアックなバベシア症について語りました。しかしッ！ 日本の医療従事者もバベシア症について知っておかなければならない時代が来ているのですッ！突然ですが、症例提示をしてよろしいでしょうか？原因不明の溶血の正体は何？症例：40歳日本人男性主訴：発熱、溶血現病歴：X年1月31日39℃台の発熱が出現2月2日ヘモグロビン尿が出現2月6日溶血性貧血の診断でA病院にてヒドロコルチゾン900mg/日の点滴と赤血球輸血を施行3月20日退院3月29日再びヘモグロビン尿が出現4月3日再入院しヒドロコルチゾン900mg/日を再開。溶血は改善したが原因精査のためB病院転院既往歴：出血性胃潰瘍でX－1年12月28日（A病院入院約1ヵ月前）に入院。赤血球10単位、FFP3単位の輸血を施行節足動物曝露：なし身体所見：体温 36.8℃、脈拍90/分、血圧152/84mmHg眼球結膜に黄疸あり、眼瞼結膜に貧血あり、表在リンパ節を触知せず、心肺異常なし、腹部圧痛なし、肝脾を触知せず、下肢に軽度の浮腫を認める血液検査：WBC 14,100/µL、RBC 1.87×106/µL、Hb 6.5g/dL、Ht 19.8％、Plt 25×104/µL、BUN 20mg/dL、Cre 0.68mg/dL、TP 5.7g/dL、Alb 2.9g/dL、T-BiL 1.6mg/dL、GOT 89IU/L、GPT 51IU/L、LDH 4,266IU/L、CRP 1.37mg/dL、Na 139mEq/L、K 4.1mEq/L、CL 106mEq/L尿検査：尿蛋白（＋）、尿潜血（4＋）、尿糖（－）症例患者の感染ルートはどこださて、この原因不明の溶血（再生不良性貧血として治療したが再燃）と、2ヵ月の経過で続く発熱、体重減少の症例…診断は何だと思いますでしょうか？ まあ、ここまで来といてバベシア症じゃなかったら怒られると思うんですが、そうです、バベシア症なんです！日本人ですよ？ 海外渡航歴なしですよ？ 本症例は日本国内発の初のバベシア症症例です1）。末梢血ギムザ染色を行い、図のような赤血球内に寄生するバベシア原虫の所見が得られ確定診断に至っています。画像を拡大するこの患者さんはマダニからの感染ではなく、出血性胃潰瘍のため輸血をした際にバベシア症に感染したと考えられています。この供血者についても判明しており、海外渡航歴のない方による供血だったそうです。つまり、日本国内でもバベシア症に感染する可能性があるのですッ！国内に潜むバベシア症このわが国初のバベシア症が報告された兵庫県2）だけでなく、北海道、千葉県、島根県、徳島県などでもこのB.microti様原虫（Babesia microti-like parasites）を持つ野生動物が見つかっており、ヤマトマダニからも分離されています3）。あー、ちゃばい。つまり、すでに日本のマダニだの野生動物だのは、バベシア原虫を持っているということです。いつ感染してもおかしくないって話です。でも、すでにマダニや動物が持っているなら、1例だけじゃなくもっとたくさんの症例が報告されていても、おかしくないはずですよね。そうなんです。もっと患者がいてもいいのに（よかないけど）、報告されていないんです。しかし、興味深い論文がありますのでご紹介します。千葉県の房総半島で1,335人のボランティアの方から採血をしたところ、その1.3％でバベシア原虫に対する抗体が陽性だったというのですッ4）！ そう、われわれは気付かないうちにバベシアに感染しているのかもしれないのですッ！というわけで、必ずしも日本では診ることがないとも言い切れないバベシア症についてお話いたしました。国内第2例目を診断するのは、あなたかもしれないッ！次回は「先進国イタリアでまさかのマラリア流行かッ!?」というお話をいたします。1）松井利充ほか. 臨床血液. 2000;41:628-634.2）Saito-Ito A, et al. J Clin Microbiol. 2004;42:2268-2270.3）Tsuji M, et al. J Clin Microbiol. 2001;39:4316-4322.4）Arai S, et al. J Vet Med Sci. 2003;65:335-340.

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。さて、これまで「次はバベシア症です」と言ってもう1年半くらい引っ張ってきましたが（まあ私の原稿が遅いからというのもありますが）、今回ようやくバベシア症についてご紹介するときが来ましたッ！ たぶん誰も興味ないと思いますが、バベシア症についてご紹介したいと思います！次回あらためてお話しいたしますが、日本国内ではまったく関係ない感染症、というわけではありませんので、少しでも知っておくと将来役立つ可能性が無きにしもあらずですッ！バベシア症の原因は“マダニ”まずバベシア症とは何か、ということですが赤血球内に寄生するバベシア原虫によるマダニ媒介感染症です。「赤血球内に寄生する」というと、マラリア原虫が思い浮かびますが、実際臨床像もマラリアによく似ています。名前の由来は、1888年に畜牛のヘモグロビン尿症の原因を診断したハンガリー人の病理学者・微生物学者であるVictor Babesの名をとって「バベシア症」と名付けられたとのことです。「ふーん」って感じですよね。初のヒト感染症はバベシア症発見から半世紀後に、クロアチア人で脾摘された牛飼いがB. divergensに感染した事例が報告されています。その後、アメリカ合衆国のナンタケット島で健康な成人のバベシア症患者が続き、バベシア症は「ナンタケット熱」と呼ばれたということで「ナンタケット島でアウトブレイクとはなんてこっとだ（ダジャレ）！」って感じですよね。うんうん。バベシア症の流行地域と感染経路さて、バベシア症を引き起こすバベシア原虫は100種類以上いますが、ヒトに感染するのは数種類のみであるとされています。アメリカで流行しているバベシア症の原因はBabesia microtiという種類であり、ヨーロッパではB. divergensという原虫によるバベシア症が報告されています。ちなみに媒介するマダニは、アメリカではシカダニ（Ixodes scapularis）、ヨーロッパではリシヌスマダニ（Ixodes ricinus）が知られています。また、バベシア症の流行地域、原虫種類および媒介するマダニの状況はこのサイトの図の通りです。マダニを介したヒトへの感染経路は図1のように、まず、1年目の春に成虫が卵を産み、夏になると幼虫となります。幼虫がバベシア原虫に感染したげっ歯類などを吸血すると、この際に幼虫はバベシア原虫を保有するようになります。翌年の春に幼虫は若虫となり、ヒトを吸血することでヒトがバベシア症になります。あるいは秋以降に成虫となったマダニがヒトを吸血してもヒトに感染します。画像を拡大するマラリアとの鑑別方法と診療バベシア症の臨床像ですが、非常にスペクトラムが広く、無症候性寄生虫血症から超重症まで広い臨床像を呈します。重症度は主に宿主の免疫により、「脾摘や脾臓低形成が最大の重症化リスクファクター」と言われていますが、その他にも新生児、高齢者、免疫抑制薬投与患者、臓器移植患者などもリスクとなるとされます。入院が必要な重症例では、死亡率6～9％、免疫不全患者では21％と報告されています。結構怖い病気ですね。潜伏期は感染したダニに噛まれてから1～4週で、発熱、頭痛、悪寒、咽頭痛、嘔吐、眼球結膜充血、体重減少などの臨床症状がみられ、身体所見では脾腫、黄疸、肝腫大、血液検査所見では軽度～中等度の溶血性貧血、血小板減少などが認められるそうです。この辺はガチでマラリアに似ていますね。診断もマラリアと同様に末梢血のギムザ染色で診断できます。他にも抗体検査やPCR検査でも診断できるようです。図2はバベシア症患者の血液のギムザ染色像です。画像を拡大する赤血球の中に輪っかのようなものがいるのが、おわかりでしょうか。これがバベシア原虫です。1つの赤血球内に複数の原虫がいるものもあります。これまたマラリアにおけるギムザ染色像と非常によく似ていますが、（1）バベシア原虫は赤血球外にもいることがある、（2）バベシア原虫はリングフォームの大きさがバラバラで多形性である、（3）バベシア原虫にはガメトサイトがない、（4）バベシア原虫にはhemozoinがない、という点がマラリア原虫との鑑別ポイントになります。いや～マニアックですねえ。治療では、「2つあるレジメンのうちいずれかで7～10日治療する」ということになっています。1つは、ニューモシスチス肺炎の治療や予防で使用することのあるアトバコンにアジスロマイシンを加えたレジメン、2つ目はマラリアの治療薬であるキニーネにクリンダマイシンを加えたレジメンです。一般的には1つ目のレジメンの方が、副作用での中断が少ないと言われています。また、重症（寄生率10％以上、重度の貧血、多臓器不全）では血漿交換療法をすることがあります。免疫不全患者では、持続寄生虫血症や再燃が起こりうるとされ、その場合は6週間（塗抹陰性化して2週間以上）の治療が必要となります。ということで、ここまでバベシア症の一般的な知識についてご紹介してきました。「日本で診療しているぶんには、まったく関係ないな！」と思われたかもしれませんが…実は日本国内でもバベシア症に感染するリスクがあるのですッ！次回は「日本におけるバベシア症」という、個人的に激アツ、沸騰中のお話をさせていただきますッ！1）Vannier E,et al. N Engl J Med. 2012;366:2397-2407.

　三日熱マラリア原虫（P.vivax）マラリアの患者に対し、tafenoquineの単回投与は、再発予防に関して、プリマキン14日間投与に対する非劣性は示されなかった。グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）活性が正常値の患者において、ヘモグロビン値低下の有意差は認められなかった。ペルー・Peruana Cayetano Heredia大学のA. Llanos-Cuentas氏らが行った、第III相二重盲検ダブルダミー無作為化試験の結果で、著者は「tafenoquineはP.vivaxマラリアの根治治療（radical cure）に有効ではあるが、プリマキンに対する非劣性は示されなかった」とまとめている。tafenoquineの単回投与は、“根治治療”と称されるP.vivax血症と休眠体の消失により、再発予防と関連することが示されていた。NEJM誌2019年1月17日号掲載の報告。tafenoquine単回投与vs.プリマキン14日間投与　研究グループは、2015年4月30日～2016年11月4日に、ペルー、ブラジル、コロンビア、ベトナム、タイの病院または診療所7施設を通じて、P.vivax血症が確認された患者251例を対象に試験を行った。被験者は、G6PD活性が正常値、または中等度G6PD欠損症が認められた女性患者だった。　被験者を無作為に2対1の2群に分け、一方にはtafenoquine 300mg単回投与、もう一方にはプリマキン15mgを1日1回14日間投与した。被験者全員に、クロロキンを治療初日から3日間投与した。追跡期間は180日。　主要安全性評価項目は、プロトコールで規定したヘモグロビン値の低下（ベースラインから3.0g/dL超または30％以上の低下、または6.0g/dL未満への低下）とした。　主要有効性評価項目は、6ヵ月時点でP.vivax血症再発が認められないこととした。同評価は、本試験とtafenoquineとプリマキンを検討したその他の第III相試験を含むper-protocol集団で計画された患者レベルのメタ解析（治験実施計画書に適合した対象集団についての解析）において評価し、非劣性マージンは再発のオッズ比1.45（tafenoquine vs.プリマキン）とした。tafenoquine vs.プリマキンの再発オッズ比は1.81　プロトコール定義によるヘモグロビン値の低下が認められたのは、tafenoquine群166例中4例（2.4％、95％信頼区間[CI]：0.9～6.0）、プリマキン群85例中1例（1.2％、同：0.2～6.4）で、群間差は1.2ポイント（95％CI：－4.2～5.0）だった。　患者レベルのメタ解析の結果で、6ヵ月時点での無再発患者の割合は、tafenoquine群（426例）は67.0％（95％CI：61.0～72.3）、プリマキン群（214例）は72.8％（同：65.6～78.8）だった。tafenoquine vs.プリマキンの再発オッズ比は、1.81（95％CI：0.82～3.96）で、tafenoquineのプリマキンに対する非劣性は示されなかった。　なお著者は、本試験では中等度G6PD欠損症の適格患者が1例のみだったため、安全性の評価は限定的であると述べている。

Q1　予想される原因菌は？赤痢菌※･･･9名下痢原性大腸菌･･･7名カンピロバクター･･･7名サルモネラ･･･7名赤痢アメーバ･･･6名腸炎ビブリオ･･･3名ノロウイルス、ロタウイルス･･･3名チフス･･･2名※細菌性赤痢の原因菌で、潜伏期1～5日（通常1～3日）で発症し、全身の倦怠感、悪寒を伴う急激な発熱、水様性下痢を呈する。発熱は1～2日続き、腹痛、しぶり腹（テネスムス）、膿粘血便などの症状が現れる。全数報告対象（3類感染症）であり、診断した医師は直ちに最寄りの保健所に届け出なければならない1)。抗菌薬から考える 奥村雪男さん（薬局）途上国旅行中に生じる下痢は、非常に多くの微生物が関与します2)。推奨される治療については、ガイドライン3)を参照すると、赤痢アメーバ腸炎、ランブル鞭毛虫症（ジアルジア症）であればメトロニダゾールを使用するクリプトスポリジウム症は免疫能が正常であれば自然治癒が見込めるサイクロスポーラ感染症ではST合剤を使用する以上から、現時点では原虫症は鑑別の上位にないように思います。また、腸管出血性大腸菌（EHEC）以外の下痢原性大腸菌は、経過観察か補液で自然軽快することがほとんどEHECでは早期にレボフロキサシンの投与を考慮するカンピロバクターは自然治癒するサルモネラは、健常者の軽症～中等症において抗菌薬の投与は推奨されていない細菌性赤痢の第一選択はレボフロキサシン、シプロフロキサシンである以上から、現時点で想定されている原因菌は、前述の原虫以外の細菌およびロタウイルスと考えます。旅行者下痢症は、特にempiric therapyを考慮するケースとされ、第一選択としてレボフロキサシン、 シプロフロキサシンが挙げられています。潜伏期間を考慮 清水直明さん（病院）現地で何かに感染したとすると、比較的潜伏期間が短い感染症を考える必要があります。厚生労働省検疫所（FORTH）によれば、フィリピンでは1 年を通じて、腸チフス（潜伏期間：1～3週）、アメーバ赤痢（2～4週）、細菌性赤痢（1～5日）、A型肝炎（2～7週）などのリスクがありますが、症状および潜伏期間から、この中で細菌性赤痢が最も当てはまります。カンピロバクター（2～4日）、サルモネラ（12～72時間）などもありえそうですが、重症度を考慮して、まずは細菌性赤痢を念頭に置いた治療で様子を見るということだと思います。処方内容、渡航先、症状を踏まえる ふな3さん（薬局）腸管毒素原性大腸菌（ETEC）、腸炎ビブリオ、カンピロバクター、サルモネラ、コレラ、赤痢菌などを想定した処方ではないかと思います。ただし、あくまで「処方から」予想される原因菌であって、渡航先と症状からは、ロタウイルス、ノロウイルス、赤痢アメーバなども考えられます。Q2　患者さんに確認することは？副作用歴と止瀉薬について 中堅薬剤師さん（薬局）副作用歴、止瀉薬の所持を必ず確認します。可能であれば、症状変化の詳細も聞いてみたいです。アレルギーや金属イオンを含む薬剤 奥村雪男さん（薬局）ニューキノロン系抗菌薬に対するアレルギーがないか確認します。酸化マグネシウムや鉄剤などの金属イオンを含む薬剤やサプリメントは、ノルフロキサシンの吸収を低下させてしまうため（併用注意記載あり）、確認します。現地での食事状況 JITHURYOUさん（病院）PPIやステロイドを服用している場合は、感染しやすくなっている可能性があります。水分や食事（薬剤）が取れるか？ 発熱は？ 点滴したかも確認します。赤痢菌は水系感染で、現地で水道の水などは飲んでいないと思いますが、氷でも感染する場合があります。水で汚染されている可能性がある果物類の他、魚介類や熱が十分に通っていない食材などを摂取したかも確認したいです。渡航先、渡航期間を医師に話したか ふな3さん（薬局）渡航先・渡航期間を医師に話したか、必ず確認します。渡航歴を伝えない患者、聞かない医師もいるからです。感染者が家族・職場などにいると、感染拡大する可能性もあります。できれば、菌の同定検査をしたか、同行者に同様の症状がないかも聞きたいです。食欲と水分補給について 清水直明さん（病院）「食欲はありますか？ 水分は取れそうですか？」もしも食欲がなくて水分・電解質が十分取れない状況ならば、脱水を引き起こす危険性があるため、点滴などの処置が必要になるかもしれません。ロコア®テープにも注意 児玉暁人さん（病院）併用禁忌確認のため、フロベン®（フルルビプロフェン）の内服をしていないか、ロコア®テープ（エスフルルビプロフェン）を使用中でないか確認します。ロコア®テープは貼付薬ながら血中濃度が上昇するため、併用禁忌にノルフロキサシンの記載があります。Q3　疑義照会する？する･･･4人なぜノルフロキサシン？ 清水直明さん（病院）細菌性赤痢であればキノロン系抗菌薬が第一選択になりますが、今どき、腸管感染症に対してノルフロキサシンを使うのかなと感じます。なぜレボフロキサシンやシプロフロキサシンではなく、ノルフロキサシンなのか聞いてみたいです。抗菌薬の用量 JITHURYOUさん（病院）ノルフロキサシンの投与量が少ないです。添付文書では腸チフスの場合、1回400mg 1日3回投与14日間とされています（症状から腸チフスではないようにも思いますが、可能性はあります）。整腸剤の変更 キャンプ人さん（病院）ラックビー®微粒Nはキノロン服用時の乳酸菌製剤としては効果が減弱するため、ミヤBM®への変更を依頼します。想定している原因菌について 荒川隆之さん（病院）ラックビー®微粒Nはキノロン系抗菌薬で失活する恐れがありますので、ビオスリー®などへの変更を提案します。提案するときに、医師が想定している原因菌についても同時に確認すると思います。また、旅行者下痢症は通常3～5日で回復しますので、投与期間は5日で妥当と考えます。しない･･･6人やや用量は少ないが･･･ 中堅薬剤師さん（薬局）JAID/JSC 感染症治療ガイドライン―腸管感染症―2015によれば、ノルフロキサシンの投与は1回2～4mg/kg、1日3回とされていて、22歳だと1回100mgはやや少ない気がしますが、疑義照会まではしないです。耐性乳酸菌に変える必要はない 中西剛明さん（薬局）疑義照会しません。エンテロノン® -Rなどの耐性乳酸菌を使う必要はないと思います。耐性乳酸菌を使うと、併用できる抗菌薬にノルフロキサシンが入っていないので、保険で査定されてしまう恐れがあります。ちなみに、乳酸菌製剤は死菌で十分効果があるという説もあります。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？光線過敏の副作用について 中堅薬剤師さん（薬局）具合が悪いので外で紫外線を浴びることは少ないかもしれませんが、ノルフロキサシンによる光線過敏の可能性を話しておきます。止瀉薬は使わないこと、水分は経口補水液を少量ずつ摂取することなども説明します。服用方法についての説明例 ふな3さん（薬局）「抗菌薬は5日間飲みきってください。8時間ごととなっていますが、生活パターン上、服薬が難しいようなら、7～9時間の間隔であれば大丈夫です。食前・食後でも大丈夫ですが、カルシウムなどのミネラルを摂取すると薬の吸収が悪くなることがあるので、カルシウムやマグネシウムなどのサプリメントなどは控えてください。飲み忘れた場合は、すぐに1回分を飲んで、できるだけ1日3回の服用を続けてください」「帰宅後、激しい嘔吐、発熱、強い腹痛、血便、便意があるのに便がほとんど出ない状態を繰り返す（しぶり腹）など体調変化があった場合、また、3日以上経過しても症状が改善しない場合は、すぐに再受診してください」抗菌薬の服用前後2時間は牛乳などを避ける 清水直明さん（病院）「牛乳などの乳製品や一部の制酸薬、貧血の薬（鉄剤）と一緒に服用すると効果が弱くなる可能性があるので、抗菌薬服用の前後2時間は、それらの摂取を避けるようにしてください。」家族の感染対策 キャンプ人さん（病院）家族などの同居者にも、感染対策するよう指導します。服用時間について わらび餅さん（病院）症状がひどいうちは食事が取れないだろうと考えて、用法を8時間ごととしたのだろうと思います。ですが、厳密に8時間ごととする必要はなく、内服は多少時間がずれても構わないことを伝えます。Q5　その他、気付いたことは？脱水予防 JITHURYOUさん（病院）とにかく脱水予防が必要です。吐き気などで経口できない場合は、補液がファーストだと考えます。抗菌薬はセフトリアキソンなどでしょうか。経口可能であればニューキノロン系抗菌薬、特にレボフロキサシンなどがよいと思いますが、耐性化が進んでいるのでアジスロマイシンなども候補とします。原因菌の特定は重要であり、報告義務のある赤痢菌、コレラの検出であれば、その消失を確認しないといけない旨を伝えます。寄生虫検査は複数回行われる場合があり、周囲のへの感染予防も必要です。腸炎ビブリオの可能性 ふな3さん（薬局）なぜレボフロキサシンではなく、わざわざノルフロキサシンを選んだのか気になります。レボフロキサシンとノルフロキサシンを比較すると、レボフロキサシンでは適応菌種として腸炎ビブリオが含まれていないので（キノロン系抗菌薬ではノルフロキサシンのみに適応あり）、ひょっとしたら腸炎ビブリオが最も疑われているのかもしれない、と思います。注）添付文書上、適応菌種には記載されていないが、JAID/JSCガイドライン2015―腸管感染症―において、レボフロキサシンは腸炎ビブリオに第一選択（ただし重症例に対して）になっている。後日談（担当した薬剤師から）患者は医学生で、熱帯医療のサークルでフィリピンに滞在していたそうです。今回は4回目の渡航で、赤痢を警戒し、食事や水には非常に気を使っていたとのことです。赤痢アメーバは内視鏡で否定され、検査結果は腸炎ビブリオで、ブドウ球菌の毒素も絡んでいる可能性もあるとのことでした。帰国前に魚料理を食べており、これが原因かもしれないということでした。1）NIID 国立感染症研究所．細菌性赤痢とは．2）青木眞．レジデントのための感染症マニュアル．第2版．東京、医学書院、2008．3）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会．JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015‒腸管感染症‒．一般社団法人日本感染症学会、2016．[PharmaTribune 2017年8月号掲載]

胎児へのトキソプラズマ垂直感染を抑制する抗原虫薬「スピラマイシン錠150万単位」今回は、「抗トキソプラズマ原虫薬スピラマイシン（商品名：スピラマイシン錠150万単位）」を紹介します。本剤は、妊娠中にトキソプラズマに初感染した妊婦が服用することで、胎児の先天性トキソプラズマ症の発症を抑制します。＜効能・効果＞本剤は先天性トキソプラズマ症の発症抑制の適応で、2018年7月2日に承認され、2018年9月25日より販売されています。トキソプラズマのタンパク合成を阻害することで、増殖抑制効果を示します。＜用法・用量＞通常、妊婦に1回2錠（スピラマイシンとして300万国際単位）を1日3回経口投与します。抗体検査や問診などにより妊娠成立後のトキソプラズマ初感染が疑われる場合に使用します。＜患者さんへの指導例＞1.妊娠中に初めてトキソプラズマに感染した場合に、胎児が感染することで発症する恐れのある「先天性トキソプラズマ症」を防ぐための薬です。2.胎児への感染が確認されないうちは、分娩まで続けて服用します。3.薬によって腸内細菌のバランスが崩れると、便が緩くなったり、おなかが痛くなったりすることがあります。4.高熱、激しい腹痛を伴う血便、めまい、動悸、胸痛などの症状がありましたら、服用をやめてすぐに医師の診察を受けてください。5.母乳中に移行することが報告されているため、本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞トキソプラズマは人畜共通の寄生原虫であり、猫を終宿主としますが、豚、牛、鶏、羊、馬などのほか、食肉用の動物以外も含めて、ほぼすべての哺乳類や鳥類に感染します。ヒトへの主な感染経路としては、加熱不十分な食肉、猫の糞便や洗浄不十分な野菜などによって、トキソプラズマ原虫を経口的に摂取することが挙げられます。また、園芸などの土いじりや砂場遊びが原因になることも考えられます。通常、健康な成人がトキソプラズマに感染した場合、風邪様の症状が出現することもありますが、多くの場合は無症状のまま潜伏感染に移行します。しかし、妊婦がトキソプラズマに初感染すると、胎盤を介して胎児に感染し、先天性トキソプラズマ症を発症する可能性があります。先天性トキソプラズマ症は流産・死産の原因になったり、生まれた子供に水頭症、網脈絡膜炎による視力障害、脳内石灰化、精神・運動機能障害などといった重大な臨床症状が認められたりすることがあるため、胎児への感染を抑制する必要があります。本剤は、抗菌活性に加え、抗トキソプラズマ活性を有する16員環のマクロライド系抗菌薬で、海外の診療ガイドラインではトキソプラズマに初感染した妊婦に対し、本剤が標準的治療薬として推奨されています。しかし、わが国ではこれまでトキソプラズマを適応症として承認されている薬剤はなかったため、日本産科婦人科学会より開発の要望がなされていました。本剤の抗原虫作用はトキソプラズマに対する増殖抑制であり、感染後早期に服用を開始することで、垂直感染が約60％低下するという報告があります。ただし、殺原虫効果はないため、胎児への感染が疑われる場合には、本剤の投与・継続の適否について慎重に検討する必要があります。実際には先天性トキソプラズマ症で生まれてくる児はわずかですが、加熱不十分な食肉を食べること、素手での飼い猫の糞便の処理や土いじりは、トキソプラズマ感染を引き起こすリスクがあることを薬剤師も再認識し、妊娠中または妊娠を予定している患者さんに対して調理方法や手袋の着用、十分な手洗いなどの注意喚起を行えるとよいでしょう。

　マラリア対策は、広範囲にわたる殺虫剤抵抗性マラリア媒介蚊の存在によって、進展が脅威にさらされている。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のNatacha Protopopoff氏らは、近年開発された2つのマラリア媒介蚊の対策製品である、共力剤ピペロニルブトキシド（PBO）含有長期残効性殺虫剤ネットと、殺虫剤ピリミホス-メチルの長時間屋内残留タイプの噴霧製品を評価する検討を行った。いずれも、標準的な長期残効性殺虫剤ネットと比べて、ピレスロイド系薬抵抗性媒介蚊によるマラリアが流行している地域で、マラリア伝播コントロールの改善が示されたという。Lancet誌オンライン版2018年4月11日号掲載の報告。クラスター無作為化対照試験で有効性を評価　研究グループは、PBO長期残効性殺虫剤ネットと標準的長期残効性殺虫剤ネットの単独介入の効果を比較し、また、ピリミホス-メチル屋内残留噴霧を組み合わせた場合の効果について、2×2要因デザインを用いた4群クラスター無作為化対照試験を行った。　タンザニア北西部にあるカゲラ州の40村から48集団を集めて、「標準的長期残効性殺虫剤ネット群」「PBO長期残効性殺虫剤ネット群」「標準的長期残効性殺虫剤ネット群＋屋内残留噴霧群」「PBO長期残効性殺虫剤ネット＋屋内残留噴霧群」の4群に無作為に割り付けた。標準ネットとPBOネットは2015年に配布、噴霧は2015年に1回だけ実施した。住民と血液検体を採取した現地調査スタッフには、受け取ったネットのタイプは知らされなかった。　主要評価項目は、生後6ヵ月～14歳の小児のマラリア感染症有病率で、介入後4、9、16、21ヵ月時点に断面サーベイを行い評価した。屋内残留噴霧の評価のエンドポイントは9ヵ月時点、PBOネットについては21ヵ月時点であった。マラリア感染症の有病率、両製品の単独使用で標準的ネット使用よりも有意に低下　1万560世帯のうち7,184（68.0％）世帯が、介入後調査対象に選択された。また、4回のサーベイの適格児1万7,377例のうち1万5,469例（89.0％）がintention-to-treat解析に包含された。　2つの噴霧群に割り付けられた878世帯のうち、827世帯（94％）が噴霧を受けた。長期残効性殺虫剤ネットの使用は全体で、1年後の時点では住民1万5,341/1万9,852例（77.3％）だったが、2年目は1万2,503/2万1,105例（59.2％）に減少していた。　9ヵ月時点のマラリア感染症有病率について、PBO長期残効性殺虫剤ネットを受け取った2群は、標準的長期残効性殺虫剤ネットを受け取った2群よりも有意に低率であった（531/1,852児［29％］vs.767/1,809児［42％］、オッズ比[OR]：0.37、95％信頼区間[CI]：0.21～0.65、p＝0.0011）。　同一の評価時点で、屋内残留噴霧を受けた2群は、同噴霧を受けなかった群と比べて、マラリア感染症有病率が有意に低率であった（508/1,846児［28％］vs.790/1,815児［44％］、OR：0.33、95％CI：0.19～0.55、p＜0.0001）。PBO長期残効性殺虫剤ネットと屋内残留噴霧の間には、組み合わせた場合に冗長性（redundancy）が示され、両者間の相互作用のエビデンスが認められた（OR：2.43、95％CI：1.19～4.97、p＝0.0158）。　PBO長期残効性殺虫剤ネットの効果は21ヵ月後も持続しており、標準的長期残効性殺虫剤ネット群よりも、マラリア感染症有病率が有意に低率であった（865/1,930児［45％］vs.1,255/2,034児［62％］、OR：0.40、95％CI：0.20～0.81、p＝0.0122）。　結果を踏まえて、WHOは現在、PBO長期残効性殺虫剤ネットの適用範囲拡大を推奨しているという。なお、PBO長期残効性殺虫剤ネット＋ピリミホス-メチル屋内残留噴霧は、PBO長期残効性殺虫剤ネット単独の場合や、標準的長期残効性殺虫剤ネット＋屋内残留噴霧と比べて、付加的なベネフィットは得られなかったという。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。ラッサ熱を疑ったら、次の対応は？前回は私のリハビリも兼ねてラッサ熱の疫学、臨床症状などについて、いつにも増してまったりとご紹介させていただきました。今回は国内における診断、治療、そして日本での報告、さらには現在のナイジェリアでのアウトブレイクについてご紹介いたします。まず、国内での診断についてです。前回も触れましたように、ラッサ熱は一類感染症に指定されていますので、ラッサ熱が疑われる事例では日本全国約50施設ある特定感染症指定医療機関または第一種感染症指定医療機関で診療することになっております。だいたい各都道府県に1施設はあります。東京なんか、わが国立国際医療研究センター以外にも、都立墨東病院、都立駒込病院、荏原病院、自衛隊病院と5つもの施設がひしめく激戦区です（まあ別に戦ってないんですが）。ではどのような場合に、こうした病院に搬送することになるのでしょうか。名著といわれている『輸入感染症A to Z』に記載のあるとおり、輸入感染症の診断の基本は「渡航地・潜伏期・曝露歴」の3つが重要です。渡航地：ラッサ熱の流行地域（リベリア、ギニア、シエラレオネ、ナイジェリア　　　　など）に渡航後潜伏期：渡航後3週間以内に発症した曝露歴：マストミスとの接触歴のある症例このような症例を診た場合に、ただちに管轄の保健所に連絡して指示を仰いでください。このうち必ずしもすべてが該当しない場合も、疑わしければ保健所に相談するのが無難です。さて、これらの感染症指定医療機関で行われる診療についてです。診断は血清を用いたPCRまたは抗体検査です。検査自体は普通ですね。しかし、これらは当然ながら普通に院内の検査室ではできませんので、国立感染症研究所（村山庁舎）などで検査を行うことになります。ラッサ熱の治療薬リバビリン一般的にウイルス性出血熱の治療として有効な薬剤はほぼなく、対症療法を行うというのが原則なのですが、ラッサ熱に関してはリバビリン（商品名：レベトール、コペガス）の有効性が証明されています。リバビリンですよ、リバビリン。C型肝炎の治療薬で一世を風靡した（かどうかは知りませんが）あのリバビリンです。眉唾かと思われるかもしれませんが、実際にラッサ熱にリバビリンが有効であるとする報告は数十年前から存在します。抗RNA ウイルス薬の1つであるリバビリンは、in vitroでラッサウイルスの増殖を抑制し、発症早期に投与されれば治療効果が期待できるとされます。絶対に覚えなくてもいいと思いますが、一応書いておきますとリバビリンの静注投与は、初めに32mg/kg/doseで投与し、次いで16mg/kg/doseを6時間毎に4日間、さらに8mg/kg/doseを8時間毎に6日間投与します。ラッサ熱なんて診ることはないから、知らなくてもいいだろうと思われる読者諸氏も多いことと思います。実際そのとおりかもしれませんが、他のウイルス性出血熱に比べるとラッサ熱を診る可能性の方は少し高いかもしれません。ラッサ熱の輸入例（流行地域で感染し非流行地域で診断された事例）は約30例もあり、これはウイルス性出血熱の中では圧倒的に多い症例数です。大半がヨーロッパでの報告ですが、アメリカでも報告があります。そして…なんと日本でも報告例があるのですッ!!　いや、マジで。冗談ではなく。国内例、あるんですよ、ラッサ熱。意外と知られていない事実ですが、過去に日本はウイルス性出血熱を実は経験しているのですッ！31年前に日本でラッサ熱!?そう、あれは1987年のこと…（といっても僕が小学生の頃ですのでまったく知りませんが）。シエラレオネに水道関係の仕事で訪れていた40代の男性が、帰国後に発熱、筋肉痛、頭痛などの症状で東京大学医科学研究所附属病院を受診しました。来院時の血液検査では、白血球・血小板の減少と肝機能異常がみられ、マラリアが疑われましたが末梢血ギムザ染色は陰性。しばらく様子が見られていましたが、激しい下痢などの症状を経て、入院１ヵ月後に自然軽快したとのことです。原因がわからずいろんな検査が行われた結果、最終的にラッサ熱の抗体が陽性となり本症と診断された、とのことです。この事例から約30年が経っていますが、ウイルス性出血熱はけっして対岸の火事ではないということがわかる教訓的な一例です、はい。詳しく知りたい方は、倉田 毅先生（元 国立感染症研究所所長）の興味深いお話が過去の『週刊 医学界新聞』に掲載されておりますのでご参照ください。 ナイジェリアの現在の様子最後にアウトブレイク情報ですが、前回も触れたように現在ナイジェリアでは、ラッサ熱が大流行しています。ちょっと最近なかったレベルの大流行です。2018年1月から現在までに1,000例を超える疑い例と、90例を超える死亡者が報告されています。図1がナイジェリア国内での流行状況ですが、とくにEdo州、 Ondo州、 Ebonyi州といった地域で症例が多く報告されています。画像を拡大するまた、図2はラッサ熱の流行曲線ですが、2018年2月下旬～3月上旬くらいが症例数のピークとなっています。一見すると流行は終息に向かっているようにも見えますが、まだまだダラダラ報告が続いており予断を許さない状況です。ナイジェリア帰国後の発熱では頭の片隅にラッサ熱を置いておきましょう！画像を拡大するというわけで、前回から2回にわたってラッサ熱についてご紹介いたしました。ウイルス性出血熱の中では、日本に入ってくる可能性が比較的高い感染症ですので、概要は知っておいてもよろしいかと思います。さて、次回こそはようやくホントに「バベシア症」についてご紹介したいと思いますッ！1）国際感染症センター 国際感染症対策室　Resource内「ウイルス性出血熱診療の手引き2017」2）Nigeria CDC. An update of Lassa fever outbreak in Nigeria.

1 疾患概要■ 概念・定義全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）は、自己免疫異常を基盤として発症し、多彩な自己抗体の産生により多臓器に障害を来す全身性炎症性疾患で、再燃と寛解を繰り返しながら病像が完成される。全身に多彩な病変を呈しうるが、個々人によって障害臓器やその程度が異なるため、それぞれに応じた管理と治療が必要となる。■ 疫学本疾患は指定難病に指定されており、令和元年（2019年）度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は6万1,835件であり、計算上の有病率は10万人中50人である。男女比は1対9で女性に多く、発症年齢は10～30代で大半を占める。■ 病因発症要因として、遺伝的背景要因に加えて、感染症や紫外線などの環境要因が引き金となり、発症することが考えられているが、不明点が多い。その病態は、抗dsDNA抗体を主体とする多彩な自己抗体の出現に加え、多岐にわたる免疫異常によって形成される。自然免疫と獲得免疫それぞれの段階で異常が指摘されており、樹状細胞・マクロファージを含めた貪食能を持つ抗原提示細胞、各種T細胞、B細胞、サイトカインなどの異常が病態に関与している。体内の細胞は常に破壊と産生を繰り返しているが、前述の引き金などを契機に体内の核酸物質が蓄積することで、異常な免疫反応が惹起され、自己抗体が産生され免疫複合体が形成される。そして、それらが各臓器に蓄積し、さらなる炎症・自己免疫を引き起こし、病態が形成されていく。■ 症状障害臓器に応じた症状が、同時もしくは経過中に異なる時期に出現しうる。初発症状として最も頻度が高いものは、発熱、関節症状、皮膚粘膜症状である。全身倦怠感やリンパ節腫脹を伴う。関節痛（関節炎）は通常骨破壊を伴わない。皮膚粘膜症状として、日光過敏症や露光部に一致した頬部紅斑のほかに、手指や四肢体幹部に多彩な皮疹を呈し、脱毛、口腔内潰瘍などを呈する。その他、レイノー現象、腎炎に関連した浮腫、肺病変や血管病変と関連した労作時呼吸困難、肺胞出血に伴う血痰、漿膜炎と関連した胸痛・腹痛、神経精神症状など、さまざまな症状を呈しうる。■ 分類SLEは障害臓器と重症度により治療内容が異なる。とくに重要臓器として、腎臓、中枢神経、肺を侵すものが挙げられ、生命および機能予後が著しく障害される可能性が高い障害である。ループス腎炎は組織学的に分類されており、International Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が用いられている。神経精神ループス（Neuropsychiatric SLE：NPSLE）では大きく中枢神経病変と末梢神経病変に分類され、それぞれの中でさらに詳細な臨床分類がなされる。■ 予後生命予後は、1950年代は5年生存率がおよそ50％であったが、2007年のわが国の報告では10年生存率がおよそ90％、20年生存率はおよそ75％である1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見として、抗核抗体、抗（ds）DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、β2GPⅠ依存性抗カルジオリピン抗体など）が陽性となる。また、血清補体低値、免疫複合体高値、白血球減少（リンパ球減少）、血小板減少、溶血性貧血、直接クームス陽性を呈する。ループス腎炎合併の場合はeGFR低下、蛋白尿、赤血球尿、白血球尿、細胞性円柱が出現しうる。SLEの診断では1997年の米国リウマチ学会分類基準2）および2012年のSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）分類基準3）を参考に、他疾患との鑑別を行い、総合的に判断する（表1、2）。2019年に欧州リウマチ学会と米国リウマチ学会が合同で作成した新しい分類基準4）が提唱された。今後はわが国においても本基準の検証を元に診療に用いられることが考えられる。画像を拡大する表2　Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012分類基準画像を拡大するループス腎炎が疑われる場合は、積極的に腎生検を行い、ISN/RPS分類による病型分類を行う。50～60％のNPSLEはSLE診断時か1年以内に発症する。感染症、代謝性疾患、薬剤性を除外する必要がある。髄液細胞数、蛋白の増加、糖の低下、髄液IL-6濃度高値であることがある。MRI、脳血流シンチ、脳波で鑑別を進める。貧血の進行を伴う呼吸困難、両側肺びまん性浸潤影あるいは斑状陰影を認めた場合は肺胞出血を考慮する。全身症状、リンパ節腫脹、関節炎を呈する鑑別疾患は、パルボウイルス、EBV、HIVを含むウイルス感染症、結核、悪性リンパ腫、血管炎症候群、他の膠原病および類縁疾患が挙がるが、感染症を契機に発症や再燃をすることや、他の膠原病を合併することもしばしばある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SLEの基本的な治療薬はステロイド、免疫抑制薬、抗マラリア薬であるが、近年は生物学的製剤が承認され、複数の分子標的治療が世界的に試みられている。ステロイドおよび免疫抑制薬の選択と使用量については、障害臓器の種類と重症度（疾患活動性）、病型分類、合併症の有無によって異なる。治療の際には、（1）SLEのどの障害臓器を標的として治療をするのか、（2）何を治療指標として経過をみるのか、（3）出現しうる合併症は何かを明確にしながら進めていくことが重要である。SLEの治療選択については、『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』の記載にある通り、重要臓器障害があり、生命や機能的予後を脅かす場合は、ステロイド大量投与に加えて免疫抑制薬の併用が基本となる5）（図）。ステロイドは強力かつ有効な免疫抑制薬でありSLE治療の中心となっているが、免疫抑制薬と併用することで予後が改善される。ステロイドの使用量は治療標的臓器と重症度による。ステロイドパルス療法とは、メチルプレドニゾロン（商品名：ソル・メドロール）250～1,000mg/日を3日間点滴投与、大量ステロイドとはプレドニゾロン換算で30～100mg/日を点滴もしくは経口投与、中等量とは同じく7.5～30mg/日、少量とは7.5mg/日以下が目安となるが、体重により異なる6）（表3）。ステロイドの副作用はさまざまなものがあり、投与量と投与期間に依存して必発である。したがって、副作用予防と管理を適切に行う必要がある。また、大量のステロイドを長期に投与することは副作用の観点から行わず、再燃に注意しながら漸減する必要がある。画像を拡大する画像を拡大する寛解導入療法として用いられる免疫抑制薬は、シクロホスファミド（同：エンドキサン）とミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）が主体となる（ループス腎炎の治療については別項参照）。治療抵抗性の場合、免疫抑制薬を変更するなど治療標的を変更しながら進めていく。病態や障害臓器の程度により、カルシニューリン阻害薬のシクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）、タクロリムス（同：プログラフ）やアザチオプリン（同：イムラン、アザニン）も用いられる。症例に応じてそれぞれの有効性と副作用の特徴を考慮しながら選択する（表4）。画像を拡大するリツキシマブは、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）および欧州リウマチ学会（European League Against Rheumatism：EULAR）/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association：ERA-EDTA）の推奨7,8）においては、既存の治療に抵抗性の場合に選択肢となりうるが、重症感染症や進行性多巣性白質脳症の注意は必要と考えられる。わが国ではネフローゼ症候群に対しては保険承認されているが、SLEそのものに対する保険適用はない。可溶型Bリンパ球刺激因子（B Lymphocyte Stimulator：BLyS）を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体であるベリムマブ（同：ベンリスタ）は、既存治療で効果不十分のSLEに対する治療薬として、2017年にわが国で保険承認され、治療選択肢の1つとなっている9）。本稿執筆時点では、筋骨格系や皮膚病変にとくに有効であり、ステロイド減量効果、再燃抑制、障害蓄積の抑制に有効と考えられている。ループス腎炎に対しては一定の有効性を示す報告10）が出てきており、適切な症例選択が望まれる。NPSLEでの有効性はわかっていない。ヒドロキシクロロキン（同：プラケニル）は海外では古くから使用されていたが、わが国では2015年7月に適用承認された。全身症状、皮疹、関節炎などにとくに有効であり、SLEの予後改善、腎炎の再燃予防を示唆する報告がある。短期的には薬疹、長期的には網膜症などの副作用に注意を要し、治療開始前と開始後の定期的な眼科受診が必要である。アニフロルマブ（同：サフネロー）はSLE病態に関与しているI型インターフェロンα受容体のサブユニット1に対する抗体製剤であり、2021年9月にわが国でSLEの適応が承認された。臨床症状の改善、ステロイド減量効果が示された。一方で、アニフロルマブはウイルス感染制御に関与するインターフェロンシグナル伝達を阻害するため、感染症の発現リスクが増加する可能性が考えられている。執筆時点では全例市販後調査が行われており、日本リウマチ学会より適正使用の手引きが公開されている。実臨床での有効性と安全性が今後検証される。SLEの病態は複雑であり、臨床所見も多岐にわたるため、複数の診療科との連携を図りながら各々の臓器障害に対する治療および合併症に対して、妊娠や出産、授乳に対する配慮を含めて、個々に応じた管理が必要である。4 今後の展望本稿執筆時点では、世界でおよそ30種類もの新規治療薬の第II/III相臨床試験が進行中である。とくにB細胞、T細胞、共刺激経路、サイトカイン、細胞内シグナル伝達経路を標的とした分子標的治療薬が評価中である。また、異なる作用機序の薬剤を組み合わせる試みもなされている。SLEは集団としてヘテロであることから、適切な評価のためのアウトカムの設定方法や薬剤ごとのバイオマーカーの探索が同時に行われている。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、皮膚科、腎臓内科、その他、障害臓器や治療合併症に応じて多くの診療科との連携が必要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　全身性エリテマトーデス（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者とその家族の会）1）Funauchi M, et al. Rheumatol Int. 2007;27:243-249.2）Hochberg MC, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.3）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686.4）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.5）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班），日本リウマチ学会（編）：全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019．南山堂，2019.6）Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722.7）Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:797-808.8）Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782.9）Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.10）Furie R, et al. N Engl J Med. 2020;383:1117-1128.公開履歴初回2018年04月10日更新2022年02月25日