第39回：眠れない≠睡眠導入剤監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 眠れないという患者の訴えに対し、睡眠導入剤を処方する医師が多いと思いますが、本当にそれだけでよいのでしょうか？睡眠導入剤内服を開始して、どんどん薬が効かなくなっていって、どんどんお薬の強さや量が増えていって……というケースをよく見ます。 今回取り上げるarticleは、慢性の不眠症に対する薬物療法以外のマネジメントについてです。睡眠導入剤以外の治療について非常に勉強になったため、ご紹介いたします。また本邦でも厚生労働科学研究班 日本睡眠学会のワーキンググループによる「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン」が閲覧できるので、ご一読をお勧めします。 以下、American family physician 2015年12月15日号1) より不眠症は、人口の10～30%に影響を与え、年間925～1,075億ドルの医療費が掛かっている。睡眠障害国際分類第3版では、不眠症の診断の基準として、（1）入眠障害、（2）睡眠の維持の障害、（3）早朝覚醒、（4）日中の機能障害―の4項目について、週に3回以上、1ヵ月以上続くこととしている。また、日中の機能障害としては、（1）疲労や倦怠感、（2）注意力や集中力の低下、（3）社会的または職業的・教育的障害、（4）気分障害や過敏症、（5）日中の眠気、（6）モチベーションやエネルギーの低下、（7）エラーや事故の増加、（8）多動性・衝動性または攻撃性などの行動上の問題、（9）睡眠に関する継続的な心配―があり、いずれか1つを満たせばよい。不眠症に寄与する要因として、精神疾患、医学的な問題、薬物の使用、薬物の乱用は除外されるべきである。また、不眠症の非薬理学的療法には、睡眠衛生、認知行動療法、リラクゼーションセラピーなどがある。アメリカ睡眠医療学会によると、慢性の不眠症に対しては、初期治療として睡眠導入剤の使用は避けることが推奨されており、認知行動療法等の非薬物療法の提供を推奨している。またアメリカ老年医学会は、不眠症、せん妄等に対しての初期治療として、ベンゾジアゼピンやその他の鎮静作用のある睡眠薬の使用をしないよう推奨している。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Am Fam Physician. 2015 Dec 15;92:1058-1064. 2） International Classification of Sleep Disorders, 3rd ed. Darien, Ill.: American Academy of Sleep Medicine; 2014. 3） 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療療ガイドライン―出口を見据えた不眠医療マニュアル―

1 疾患概要■ 概念・定義「難病の患者に対する医療等に関する法律」（いわゆる難病法）の制定によってわが国の難病制度は大きく変化し、指定難病数は法制化前の56疾患から平成29年4月1日には330疾患へと大幅に増加した。多くの疾患とともに成人スティル病（ASD）も新たに難病として指定された。診療レベルの向上を目指して、厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業における自己免疫疾患に関する調査研究班（代表；住田孝之　筑波大学教授）で、住田氏と筆者が責任者としてエビデンスに基づいた本症の診療ガイドラインを作成した。関連学会にも承認され、現在書籍化を急ピッチで進めている。主症状として「繰り返す高熱（1日中に39℃まで達するが、その後平熱に戻る；弛張熱）」、「関節炎」、「皮疹」を示す原因不明の疾患で、小児慢性炎症性疾患のスティル病（Still's disease；現在の全身型若年性特発性関節炎〔sJIA〕）に、その臨床所見が類似している成人症例を成人発症スティル病（Adult Onset Still's Disease；AOSD）と称する1）。リウマトイド因子陰性で、通常は副腎皮質ステロイドに反応するが、再発・再燃を来すことが多い。広義の自己炎症性疾患に属する。不明熱の代表的疾患で鑑別診断が重要である。上記のとおりに成人発症例をAOSDと呼び、sJIA（16歳以上）になったものも合わせて、「成人スティル病」（Adult Still's Disease；ASD）と定義する。■ 疫学2011年の厚生労働省研究班（研究代表者;住田 孝之）による全国疫学調査では、罹病者は4,760人と推定され、人口10万人当たり3.9人である2）。発症は若年に多いが、高齢発症者もあり、発症平均年齢は 46歳±19、男女比ではやや女性に多い。家族内発症はない。■ 病因病因・原因は不明であるが、ウイルス感染などを契機とした単球・マクロファージの活性化により炎症性サイトカイン（インターロイキン［IL］-1、IL-2、IL-6、IL-18、腫瘍壊死因子［TNF］-α、インターフェロン-γなど）が、持続的かつ過剰に産生・放出されることが本態であると考えられている。自己抗体や自己反応性T細胞は認めず、自己免疫疾患というより、自然免疫系の制御異常による自己炎症性疾患に属すると理解される。■ 症状1）自覚症状発熱は94％にみられ、午前中は平熱で夕方から夜にかけて上昇し、39℃以上まで達する弛張熱となることが多い。関節痛は80％以上の頻度で主に手指、手、膝関節の多発関節炎で骨びらんや骨性強直を認める場合もある。皮疹は60％以上に典型的皮疹（サーモンピンク疹；四肢や体幹の淡いピンク色の平坦な皮疹で、掻痒感はほとんどなく平熱時には消褪する）を認める。ほかに咽頭痛（60％程度）などがある2）。2）他覚症状リンパ節腫脹、肝脾腫などが認められる。20％程度に薬剤アレルギーがあることに注意する。■ 分類臨床経過から病型は、（1）単周期性全身型（30～40％）（2）多周期性全身型（30～40％）（3）慢性関節型（20～30％）の3つに分類される。全身型は高熱など全身症状が強いのが特徴で、そのうち単周期型は自然軽快する場合もある。一方、慢性関節型は末梢関節炎が持続し、関節リウマチのように関節破壊（主に骨性強直）を来す場合がある。■ 予後一般的に重篤な合併症がなければ、予後は比較的良好と考えられるが、合併症によっては予後不良の可能性がある。重篤な合併症には、マクロファージ活性化症候群/反応性血球貪食症候群があり、その頻度は12～14％で通常の膠原病に比して多い。その他、播種性血管内凝固（DIC）や肺障害（急性肺障害、間質性肺炎）、漿膜炎（胸膜炎、心膜炎）、心筋炎などがある。長期間の炎症反応高値持続症例では、アミロイドーシスも合併し得る。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は、国際的にも頻用されている山口らの成人スティル病分類基準3）による（表１）。表１　ASD診断基準●大項目1.39℃以上の発熱が1週間以上持続2.関節痛が2週間以上持続3.定型的皮疹4.80％以上の好中球増加を伴う白血球増加（10,000/mL以上）●小項目1.咽頭痛2.リンパ節腫脹または脾腫3.肝機能異常4.リウマトイド因子陰性および抗核抗体陰性●除外項目I.  感染（とくに敗血症、伝染性単核球症）II. 悪性腫瘍（とくに悪性リンパ腫）III.膠原病（とくに結節性多発動脈炎、悪性関節リウマチ）除外診断に当たらないことを確認したうえで、大項目2つを含む5項目以上でAOSDと診断する。近年は、これに血清フェリチン高値（正常値の5倍以上）を参考値として加える場合がある。検査所見では、白血球増多、血小板増多、CRP高値、赤沈亢進、肝酵素上昇、フェリチン著増が認められる。保険適用外であるが血清IL-18も著増となる。鑑別診断では、除外診断にも挙げられている、感染症、悪性腫瘍および他の膠原病が重要である4）。1）感染症細菌感染症（とくに敗血症や感染性心内膜炎）やウイルス感染（Epstein-Barr［EB］ウイルス、パルボB19ウイルス、サイトメガロウイルスなど）の鑑別が必要。鑑別のポイントは、ウイルスの血清学的検査、ASDにおけるフェリチン異常高値である。2）悪性腫瘍悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）、白血病が鑑別疾患として挙げられる。悪性疾患の可能性を否定できなければ、ガリウムシンチグラフィー、リンパ節生検、骨髄穿刺などのより高度・専門的な検査も必要となる。3）膠原病全身性エリテマトーデス（CRP陰性、抗核抗体陽性、低補体血症）、関節リウマチ（リウマトイド因子/抗CCP抗体陽性）、血管炎症候群、サルコイドーシス、キャッスルマン病やリウマチ性多発筋痛症などとの鑑別を要する。弛張熱、血清フェリチン著増、白血球高値、皮疹などが鑑別のポイントとなる。その他、自己炎症性疾患では家族歴が参考になる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）発症早期に寛解導入を目的として、主に副腎皮質ステロイド（CS）中等量（プレドニン換算で0.5mg/kg）以上を用いる。初期治療にて、解熱、炎症反応（CRP）陰性化、血清フェリチン値正常化がなければ、CSの増量（プレドニン換算で1mg/kgまで）、CSパルス療法、免疫抑制薬（メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムスなど）または生物学的抗リウマチ薬（トシリズマブ、TNF阻害薬など）の併用が一般的である。なお、海外も含めたエビデンスを基に作成した前記診療ガイドラインでは、表2のようにASD治療薬の推奨度を示している。CSは初期量にて反応があれば、通常の膠原病治療に準じて減量する。CSの減量困難時にも免疫抑制薬の併用が選択される。ただし、免疫抑制薬はASDには保険適用外である。CS不応、免疫抑制薬効果不十分例に関しては、生物学的抗リウマチ薬の使用を考慮する。IL-6刺激阻害薬（トシリズマブ；抗IL-6受容体抗体）の有効性が近年多数報告されている。とくに、sJIA（当初のスティル病）に対して保険適用もあり、セカンドライン治療薬として有効であるトシリズマブは、類似の病態があると想像されるAOSDに対しても有効な可能性がある。しかし、バイアスを排除したエビデンスレベルに基づく診療ガイドラインではIL-6刺激阻害薬はTNF阻害薬とともに弱い推奨度である。トシリズマブをはじめとした生物学的抗リウマチ薬は、ASDには保険適用外であることを理解し、安易な使用は避け、使用に際しては十分な対策が必要である。慢性関節型に対しては、経口抗リウマチ薬が有効である。画像を拡大する4 今後の展望生物学的抗リウマチ薬として、IL-6受容体抗体（TCZ）、およびIL-1受容体阻害薬（アナキンラ、カナキヌマブ）が有望視されていることから、今後保険適用を取得する可能性がある。また、海外では新規IL-1阻害薬やIL-18阻害薬が臨床研究段階にある。その他、自己炎症性疾患という見方をすれば、インフラマソームの制御異常が病態の中心に位置する可能性もあり、将来的にはインフラマソーム制御薬の応用も予想される。5 主たる診療科鑑別診断の複雑さや合併症発症時の重症度および治療難度から考えて、大学病院や総合病院の内科系リウマチ膠原病科に紹介されるべきである。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　成人スチル病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Bywaters EGL. Ann Rheu Dis.1971;30:121-133.2）Asanuma YF, et al. Mod Rheumatol. 2015;25:393-400.3）Yamaguchi M, et al. J Rheumatol.1992;19:424-430.4）Mahroum N, et al. J Autoimmunity.2014;2-3:48-49/34-37.公開履歴初回2015年6月23日更新2017年8月29日

　日本臨床運動療法学会（会長　木村 穣氏　関西医科大学 健康科学センター 教授）は、2017年9月2日（土）・3日（日）に、第36回の学術集会を大阪市にて開催する。テーマは「臨床医学と運動のさらなる融合」で、臨床における運動、スポーツ、身体活動に関する講演のほか、実技実習も予定されている。また、今回は学会初となる、参加者の不活動を予防する仕組みとして、セッションの合間に「レッツBSL（Break Sedentary Lifestyle）」と称したストレッチビデオの上映を行う。開催概要【開催日】2017年9月2日（土）・3日（日）【会場】メルパルク大阪（新大阪）　会場案内はこちら【主要プログラム】・会長講演　　「臨床医学と運動のさらなる融合」　　演者：木村 穣氏（関西医科大学 健康科学センター 教授）・特別講演　　「エピジェネティクス入門　－その分子基盤から臨床応用まで－」　　「ACSM EIM National Center 韓国および各国の現状と課題　The challenge of EIM Korea」・シンポジウム　　「疾患別（乳がん、COPD、糖尿病、メタボなど）運動療法」　　「運動指導士の臨床への架け橋をどう築くか」ほか・パネルディスカッション　　「指定運動療法施設ガイドライン設立に向けての実態調査」（EIM Japan共同開催）　　「糖尿病エネルギー必要量と身体活動」・教育講演　　「運動療法の心理的恩恵－感情に注目した運動の効果－」　　「サルコペニアと運動療法」ほか・実技実習　　「CPX実習 ＆ CPX症例検討会」　　「木剣体操」ほか・ランチョンセミナー　　「植え込みデバイス患者の包括的な心臓リハビリテーションを考える」　　「CGM（持続血糖測定）の最新情報」※一般演題など詳細は、学会ホームページのプログラムをご覧ください。■参考第36回日本臨床運動療法学会学術集会ホームページフェイスブック

　IgA腎症に関する診療ガイドラインでは、尿蛋白≧1g/日かつCKDステージG1～2の腎機能が維持されているIgA腎症では、短期間高用量経口ステロイド療法とステロイドパルス療法のいずれも推奨グレードBで推奨されている1,2)。しかし、尿蛋白0.5～1.0g/日のIgA腎症でのステロイド療法に関しては十分なエビデンスはなく、エキスパートの意見として推奨されている（推奨グレードC1）にすぎない。糸球体ろ過量（GFR）60未満のCKDステージ3～5のIgA腎症に関しては、十分なエビデンスはない。　本研究で対象となったIgA腎症患者は尿蛋白≧1g/日であるが、GFR＜50ml/min/1.73m2が両群に約40％含まれていた。本研究では経口メチルプレドニゾロン治療は腎予後を改善したが、重篤な有害事象、とくに感染症が有意に多かったため、その有用性に関しては明確な結論を出すに至っていない。　従来、IgA腎症の治療におけるステロイドの有効性は示されてきており、ガイドラインにも記載されてきた。しかし、われわれはステロイドによる感染症発症がその有用性を相殺する可能性を常に考えながら治療に当たらなければならない、という初心を思い出させた点で本研究は重要である。今後、本研究結果は、本邦におけるガイドラインの記載に影響を与えることになると思われる。

　暑さや寒さへの曝露が心血管死亡リスクにどの程度影響しているのかについて、テヘラン医科大学のMohammad Taghi Moghadamniaらが系統的レビューとメタ解析で調べた。PeerJ誌2017年8月4日号に掲載。　本研究では、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses （PRISMA）ガイドラインの優先報告項目に基づいて系統的レビューとメタ解析を行った。著者らは、MEDLINE、Web of Science、Scopusデータベースで、気温と心血管死亡率に関する2000年1月～2015年末の研究を検索し、統合された短期的効果の大きさについて、高温曝露と寒冷曝露で別々に計算した。また、メタ回帰により、緯度、経度、曝露から死亡までのlag（日）、年平均気温について、それぞれの単位当たりの変化による気温と心血管死亡率の用量反応関係を評価した。　主な結果は以下のとおり。・タイトル・抄録・全文を審査し、計26報のメタ解析を行った。・心血管死亡率は、寒冷曝露で5％（相対危険度[RR]：1.055、95％信頼区間[CI]：1.050～1.060）、高温曝露で1.3％（RR：1.013、95％CI：1.011～1.015）増加した。・男性の心血管死リスクに対する寒冷および高温曝露の短期的影響は、それぞれ3.8％（RR：1.038、95％CI：1.034～1.043）、1.1％（RR：1.011、95％CI：1.009～1.013）であった。・女性の心血管死リスクに対する寒冷および高温暴露の短期の影響は、それぞれ4.1％（RR：1.041、95％CI：1.037～1.045）、1.4％（RR：1.014、95％CI：1.011～1.017）であった。・高齢者では、高温および寒冷の曝露で心血管死リスクの増加はそれぞれ8.1％、6％であった。・lagについては、寒冷曝露での心血管死リスクは14日で最大（RR：1.09、95％CI：1.07～1.010）であり、高温曝露では7日で最大（RR：1.14、95％CI：1.09～1.17）であった。・寒冷暴露では、緯度・経度と心血管死リスクの間に有意な用量反応関係がみられ、緯度および経度が1度上がるごとに、それぞれ心血管死リスクが0.02％（95％CI：0.006～0.035）、0.007％（95％CI：0.0003～0.014）、有意に上昇した。・高温曝露では、緯度が上がるにつれて心血管死リスクが増加した（0.07％、95％CI：0.0008～0.124）。

　WHO死亡データベースから、46ヵ国における1993～2012年の喘息死亡の動向について、ニュージーランド・Medical Research InstituteのStefan Ebmeier氏らが分析し、結果を発表した。同死亡率は1980年代後半から減少傾向がみられるが、2006年以降5～34歳の同死亡率の明らかな変化はみられないという。結果を踏まえて著者は、「推奨ガイドライン適用で喘息死亡の約半数は回避可能だが、それには確立されたマネジメント戦略のより良好な実施が必要である。一方で、喘息死亡のさらなる実質的な減少には、新たな戦略も必要かもしれない」と述べている。Lancet誌オンライン版2017年8月7日号掲載の報告。5～34歳の喘息死亡率を照合　研究グループは、WHOのオンライン死亡データベースから、46ヵ国の5～34歳の年齢標準化・国別の喘息死亡率を照合した。解析包含の条件は、各国が1993～2012年のうち10年間の完全データを有していることとした。整合性がとれた正確な喘息有病率と処方データがない場合、LOESS（locally weighted scatter plot smoother）曲線を用いた。5～34歳群の各国人口に重み付けを行い、喘息死亡率の世界的な動向を経時的に示した。　解析には46ヵ国を包含した。そのうち36ヵ国は高所得国、10ヵ国は中所得国であった。2006年と2012年の死亡率に明らかな変化なし　世界的な喘息死亡率のLOESS推定値は、1993年には人口10万当たり0.44（90％信頼区間[CI]：0.39～0.48）であったが、2006年は同0.19（0.18～0.21）であった。　2006～2012年にかけて、一部の国および地域では明らかなさらなる低下が認められたが、2012年の世界の喘息死亡率のLOESS推定値は人口10万当たり0.19（90％CI：0.16～0.21）であり、全体的には明らかな減少は認められなかった。　なお、日本の動向分析には1995～2011年のデータが用いられており、LOESS推定値は、1995年0.65、2006年0.13、2011年0.06となっている。

　IgA腎症で蛋白尿1g/日以上の患者において、経口メチルプレドニゾロンの服用は重篤有害事象のリスクを、とくに感染症のリスクを増大することが、国際多施設共同無作為化試験「TESTING」の結果、示された。筆頭著者の中国・北京大学第一病院のJicheng Lv氏らは、「結果は潜在的な腎ベネフィットと合致しているが、試験が早期終了となったため、治療ベネフィットについて最終的な結論を示すことはできない」としている。ガイドラインでは、IgA腎症および持続性蛋白尿を認める患者に対しコルチコステロイドの使用を推奨しているが、その影響は明らかになっていなかった。JAMA誌2017年8月1日号掲載の報告。有効性、安全性についてプラセボ対照無作為化試験　TESTING（Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global）試験は、オーストラリア・シドニー大学の研究部門（The George Institute for Global Health）がコーディネートしたマネジメント委員会監督の下で、中国、オーストラリア、インド、カナダ、マレーシアの最高100施設で実行するようデザインされた。研究者主導、二重盲検プラセボ対照で、血圧コントロールやレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬投与など適切な支持療法を受けるIgA患者における、経口メチルプレドニゾロン服用の腎アウトカムへの重大リスクを検討した。　適格患者（蛋白尿1g/日以上、eGFR値20～120mL/分/1.73m2、RAS阻害薬で血圧をコントロール）を、経口メチルプレドニゾロン（0.6～0.8mg/kg/日；最大用量48mg/日）または適合プラセボを受ける群に1対1の割合で無作為に割り付け、2ヵ月間投与。その後4～6ヵ月をかけて漸減し離脱に至った。　主要アウトカムは、末期腎不全、腎不全による死亡、またはeGFR値40％低下の複合とした。また、事前に規定した安全性アウトカムは、重症感染症、糖尿病の新規発症、消化管出血、骨折/骨壊死、心血管イベントの発生であった。ステロイド投与群で重症感染症が過剰に発生、試験は中止に　試験は、必要サンプルサイズ750例、主要アウトカム発生335例、平均追跡期間は5年と推算され開始されたが、262例が無作為化を受け、追跡期間中央値2.1年時点で、重篤有害事象の発生が過剰に認められたため中止となった。　262例（メチルプレドニゾロン群136例、プラセボ群126例）は、平均年齢38.6歳（SD 11.1）、女性96例（37％）、eGFR値59.4mL/分/1.73m2、蛋白尿2.40g/日であった。　報告された重篤有害事象は24例で、メチルプレドニゾロン群で20例（14.7％）が報告された。プラセボ群は4例（3.2％）で（p＝0.001、リスク差：11.5％［95％信頼区間[CI]：4.8～18.2］）、メチルプレドニゾロン群の有意な増大は、重症感染症の過剰な発生（11例［8.1％、2例は死亡］vs.0例）によるものであった（リスク差：8.1％［95％CI：3.5～13.9］、p＜0.001）。　主要複合腎アウトカムの発生は、メチルプレドニゾロン群では8例（5.9％）であったのに対し、プラセボ群では20例（15.9％）報告された（ハザード比：0.37［95％CI：0.17～0.85］、リスク差：10.0％［95％CI：2.5～17.9］、p＝0.02）。

　非ST上昇型急性冠症候群（NSTE-ACS）の患者に対し、早期侵襲治療は待機的侵襲治療と比べて全死因死亡リスクを有意に低下しなかった。ただし、糖尿病患者や75歳以上の患者などハイリスク患者については、早期侵襲治療が待機的侵襲治療に比べ有益である可能性が示された。ドイツ・リューベック大学心臓センターのAlexander Jobs氏らが、8件の無作為化試験をメタ解析した結果で、Lancet誌オンライン版2017年8月1日号で発表された。NSTE-ACSの患者に対しては、臨床ガイドラインでルーチンの侵襲治療を推奨しているものの、その最適なタイミングについては明確に定義されていない。これまでに行われた臨床試験では、治療のタイミングが及ぼす死亡への影響を検出する力が不足しており、研究グループはメタ解析にて評価を行った。無作為化試験8試験をメタ解析し30日以降の全死因死亡率を比較　検討は、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Embaseから、NSTE-ACSに対する侵襲治療のタイミングに関して、早期戦略と待機的戦略を比較していた無作為化試験を検索して行われた。また、院内無作為化から30日以上経過後の全死因死亡率を報告しており、試験研究者の了解（個々の患者データや標準化した一覧データの提供など）を得られた試験を包含した。　ランダム効果モデルを用いてプール解析を行い、ハザード比（HR）を求めた。75歳以上では早期侵襲治療群で死亡リスクが35％減　メタ解析に包含されたのは無作為化試験8件（被験者総数5,324例）で、追跡期間の中央値は180日（IQR：180～360）だった。　早期侵襲治療群は待機的侵襲治療群と比較し、有意な全死因死亡率の低下はみられなかった（HR：0.81、95％信頼区間[CI]：0.64～1.03、p＝0.0879）。　しかしながら事前規定のハイリスク患者グループの解析で、早期侵襲治療群の全死因死亡率が待機的侵襲治療群に比べ、より低率であったグループが認められた。具体的には、ベースラインで心臓バイオマーカー上昇が認められた患者グループで、ハザード比は0.761（95％CI：0.581～0.996）、また、糖尿病患者群で0.67（同：0.45～0.99）、 GRACEリスクスコア140以上群で0.70（同：0.52～0.95）、75歳以上の患者群では0.65（同：0.46～0.93）だった。ただしいずれのサブグループでも、交互作用検定で有意差は確認できなかった。

　院外心停止患者に対する低体温療法の、至適施行時間を検討する国際多施設共同無作為化試験が、デンマーク・オーフス大学病院のHans Kirkegaard氏らにより行われた。国際的な蘇生ガイドラインで推奨される標準の24時間と、より長時間の48時間施行を比較した結果、長時間の施行としても6ヵ月後の神経学的アウトカムは、改善を示したが有意差は認められなかった。しかしながら結果について著者は、「本試験は、臨床的に意味のある差の検出能に限界があり、さらなる検討を行うことが是認される結果であったと思われる」と述べている。JAMA誌2017年7月25日号掲載の報告。6ヵ国10ヵ所のICUで無作為化優越性試験　国際的な蘇生ガイドラインが推奨する院外心停止・意識消失患者への低体温療法は、摂氏33～36度で少なくとも24時間施行するとされているが、至適施行時間は不明である。研究グループは、33度48時間の施行で、現行推奨されている標準時間の24時間施行と比べ、神経学的アウトカムがより良好になるかを調べた。　検討は、欧州6ヵ国にわたる大学病院10施設の集中治療室（ICU）10ヵ所において、並行群プラグマティックに行われた優越性試験。研究者主導でアウトカム評価者は盲検化がなされた。2013年2月16日～2016年6月1日に907例を登録後、試験適格であった355例の成人患者が、低体温療法（33±1度）48時間施行群（176例）または24時間施行群（179例）に無作為に割り付けられた。施行後は両群とも0.5度/時ずつ37度まで復温した。　主要アウトカムは良好な6ヵ月神経学的アウトカムとし、Cerebral Performance Categories（CPC）スコア1または2で定義した。副次アウトカムは、6ヵ月死亡率、死亡までの期間、有害事象の発生、ICUリソース使用であった。最終フォローアップは2016年12月27日。無作為化を受けた355例（平均年齢60歳、男性295例［83％］）のうち、試験を完遂したのは351例（99％）であった。48時間としても改善の有意差は示されなかったが試験結果は限定的　6ヵ月神経学的アウトカムが良好であったのは、48時間群69％（120/175例）、24時間群64％（112/176例）であった（差：4.9％、95％信頼区間[CI]：－5～14.8％、相対リスク[RR]：1.08、95％CI：0.93～1.25、p＝0.33）。　6ヵ月死亡率は、48時間群27％（48/175例）、24時間群34％（60/177例）（差：－6.5％、95％CI：－16.1～3.1％、RR：0.81、95％CI：0.59～1.11、p＝0.19）。死亡までの期間について両群間で有意な差はなかった（ハザード比：0.79、95％CI：0.54～1.15、p＝0.22）。　有害事象は、48時間群（97％）が24時間群（91％）よりも頻度が高かった（差：5.6％、95％CI：0.6～10.6％、RR：1.06、95％CI：1.01～1.12、p＝0.04）。　ICUの滞在期間は、48時間群が24時間群よりも有意に長かったが（中央値151 vs.117時間、p＜0.001）、入院期間は、24時間群のほうが長かった（11 vs.12日、p＝0.50）。　なお試験の限界の1つとして著者は、主要アウトカムの6ヵ月神経学的アウトカムに関する群間の絶対差を事前に15％と設定したことを挙げている。今回の試験結果で示された95％CI値から、15％の差がつく可能性は低く、群間差の5％超値には臨床的に意味のある可能性があると指摘。ただし、それには約3,000例の大規模試験規模の実施が必要だとしている。また、ICU入室時の脳幹反射の有無についてなど重要データが施設間でばらついていた可能性があり、CPCスコア1または2を良好とした評価指標についても厳格さに乏しく、介入の潜在的効果について結論付けができないと述べている。

　双極性障害（BD）患者に対する抗うつ薬の長期使用の有効性および安全性は、依然として議論の余地が残っている。中国・the Second Xiangya Hospital of Central South UniversityのBangshan Liu氏らは、BD患者の長期抗うつ薬使用の有効性と安全性を調査したランダム化比較試験（RCT）のメタ解析を行った。Journal of affective disorders誌オンライン版2017年7月11日号の報告。　Pubmed、EMBASE、CENTRAL、PsycINFO、Clinicaltrials.govより、2016年8月までのピアレビュージャーナルに掲載された英語文献をシステマティックに検索した。追加論文は、最新ガイドライン、エキスパートコンセンサス、システマティックレビューから、手作業で検索した。適格としたのは、BD患者に対する4ヵ月以上の長期抗うつ薬治療の有効性と安全性を調査したRCTだった。本論文の著者のうち2人が、独立してデータ抽出を行った。新規抗うつ薬エピソードおよび新規躁/軽躁症状エピソードについては、リスク比（RR）、NNT、NNHを算出した。サブグループ分析は、治療レジメン（抗うつ薬単独療法または気分安定薬併用療法）、抗うつ薬の種類、資金提供、双極性サブタイプ、治療期間に基づき行われた。　主な結果は以下のとおり。・11件の研究よりBD患者692例が抽出された。・バイアスリスク評価では、中程度のバイアスリスクが示された。・BD患者に対する抗うつ薬使用は、単独療法と気分安定薬併用療法ともに、新規躁/軽躁症状エピソードのリスクを増加させることなく、新規うつ病エピソードの減少においてプラセボよりも優れていた。・サブグループ解析では、BD-IよりもBD-IIにおいて大きなベネフィットと低いリスクを達成させる可能性が明らかとなった。・しかし、気分安定薬単独療法と比較し、抗うつ薬単独療法は、新規うつ病エピソード予防の改善を伴わないaffective switchのリスクを有意に増加させた。　著者らは「新規うつ病エピソードの減少は、BDの新規躁/軽躁症状リスク、とくにBD-II患者のリスクを有意に増加させることなく、長期の抗うつ薬治療によって達成される可能性がある。気分安定薬単独療法と比較した抗うつ薬単独療法のaffective switchのリスク上昇は、躁/軽躁エピソードの減少に対する気分安定薬の保護効果に起因する可能性がある。本知見を検証するためには、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事日本人双極性障害患者のリチウム治療反応予測因子：獨協医大双極性障害に対する抗うつ薬使用の現状は双極性障害に抗うつ薬は使うべきでないのか

第44回：ガイドラインのとらえ方は日本と米国で違うのか（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマ

　日本動脈硬化学会が、先般「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」を改訂した。2012年から5年ぶりとなる。今回の改訂のポイントとしては、従来、NIPPON DATA80を使用していた絶対リスク評価を吹田スコアに変更したことと、動脈硬化性疾患の2次予防のLDL-C管理目標値が100mg/dLから70mg/dLに変更され、より厳格化されたことなどが挙げられる。　以下、主だった改訂点を紹介する。1.クリニカルクエスチョンとシステマティックレビューの導入　「危険因子の評価における脂質異常症」「動脈硬化性疾患の絶対リスクと脂質管理目標値」「生活習慣の改善における食事療法と薬物療法」を取り扱う項において、クリニカルクエスチョンとシステマティックレビューを初めて導入した。システマティックレビューの対象文献は2015年末までに報告されたものとなる。2.絶対リスクの算出法に吹田スタディを採用　リスクの評価については、絶対リスクで行うことを今改訂でも継続する。ただし、リスクの算出方法については、NIPPON DATA80から吹田スコアに変更された。従来のNIPPON DATA80は、スタチンがない時代にベースライン調査が行われており、自然歴の観察に適しているなど有用性は高いものの、アウトカムが「発症」ではなく「死亡」であること、LDL-CやHDL-Cの情報がないことなど、いくつかの問題点があった。一方、吹田スタディは冠動脈疾患の「発症」がアウトカムであり、全体リスク評価を冠動脈疾患発症率とすることにより、各リスクの重要性がより明確に提示できるようになる。3.高リスク病態の追加　動脈硬化リスクをより広く集めるという観点から、高リスク病態として従前挙げていた糖尿病や高血圧に加え、高尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群も考慮すべき病態として新たに追加した。動脈硬化病変への関与やその程度についてはそれぞれ差があるものと考えられるが、包括的管理の観点から念頭に置くべきとしている。4.2次予防における高リスク病態でのLDL-C管理の厳格化　家族性高コレステロール血症や急性冠症候群など、2次予防での高リスク病態においては、従来のLDL-C管理目標値を「＜100mg/dL」から「＜70 mg/dL」に変更。より厳格なLDL-C管理が提言されている。5.家族性高コレステロール（FH）の記載拡充　PCSK9阻害薬などの新薬が登場したことや、小児FHへのスタチン適応拡大（2015年6月より10歳以上の小児FHに対しピタバスタチンを適応）などに伴い、FHの診断・治療についての記載がより詳細に。とくに治療法に関してはフローチャートを用いて明解に記されている。6.エビデンスレベルと推奨レベルは前回同様　エビデンスレベルは治療介入と疫学調査で、それぞれ表記方法を分けている。診断・治療に関するエビデンスレベルに関しては、1+（質の高いRCTなどがある）～4（エビデンスレベルの弱い研究）の5分類。疫学に関しては、E-1a（コホート研究のメタアナリシス）～E-3（記述研究）の4分類となっている。新規採用の吹田スコア、算出アプリも開発　今改訂で新たに採用された吹田スコアは、（1）年齢（2）性別（3）喫煙（4）血圧（5）HDL-C（6）LDL-C（7）耐糖能異常（8）早発性冠動脈疾患家族歴、の8項目の合計点により算出する。ただ、同スコアの算出が煩雑な点を鑑み、日常診療で容易に使えるものにするため、日本動脈硬化学会は独自のアプリを作成。医療従事者向けであり、同学会のホームページや、ガイドラインに記載されたQRコードからダウンロードでき、（1）～（8）を入力すると、冠動脈疾患発症の予測パーセンテージと、リスク分類（低・中・高）および脂質管理目標値が表示される。■参考日本動脈硬化学会

　心不全はしばしば心臓外の臓器に合併症（併存症）を持つ。欧州心不全学会の急性、慢性心不全の診断と治療ガイドライン2012年版には、「ほとんどの併存症は心不全の状態が不良であることや予後不良因子と関係する。したがって貧血など一部の併存症はそれ自体が治療対象となる」と記載された。　併存症は高齢者心不全においてとくに重要であり、2016年に上梓されたわが国の高齢心不全患者の治療に関するステートメントでは、「感染症、貧血、腎不全、脳梗塞、認知症、骨折や関節症などによるロコモティブ症候群、甲状腺疾患、閉塞性肺疾患、悪性疾患などの併存症の多くが独立した心不全の予後規定因子である」と表現された。　なかでも貧血は重要な併存症である。貧血の治療には輸血、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）や鉄剤の投与などがあるが、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者にESAを投与したRED-HF試験では有効性を示すことができなかった。一方、HFrEF患者の約半数に鉄欠乏がみられること、貧血よりもむしろ鉄欠乏が生活機能の低下や死亡の独立した予測因子になることが報告されている。鉄剤の静脈内投与が心不全の再入院を低下しQOLを改善したことから（FAIR-HF試験、CONFIRM-HF試験）、欧州の心不全治療ガイドライン2016年版は鉄の静脈内投与を推奨した（クラスIIa）。実際HFrEF患者の鉄欠乏は、ミトコンドリア機能低下、筋のサルコメア構造の異常、左室収縮機能と関係することが示されている。　鉄欠乏を伴うHFrEF患者に経口で高用量鉄補充療法を行っても運動耐容能は改善しないことが、IRONOUT HF試験で示された。鉄欠乏は他の試験と同様に、貯蔵鉄を表す血清フェリチン値15～100ng/mLまたはトランスフェリン飽和度＜20％で定義した。経口鉄補充は16週時のフェリチンを有意に増加しなかったが、これはカルボキシマルトース鉄静注を用いたFAIR-HF試験で24週時にフェリチンが有意に増加したのとは対照的であった。　高齢者の貧血では潜在的な出血や食事からの鉄の摂取不足が原因となることが多く、経口の鉄補充が有効であることも多い。しかし、慢性炎症では肝臓で産生されるhepcidinが増加し、腸管からの鉄吸収が阻害されるため経口の鉄補充はあまり有効ではない。心不全でもNYHA 1、2度の時期よりhepcidinが増加していることが報告されており、抗血栓治療とならんで鉄欠乏の原因ではないかと推測されている。　Lewis氏、Braunwald氏らが本試験にて何を証明しようとしたのかはよくわからないが、実際hepcidinが高いとフェリチンが上昇しないという関係がしっかりと示されており、経口的な鉄補充が有効でないという結果は当然と考えられる。貯蔵鉄の上昇なしに最大酸素摂取量の改善はありえない。ちなみに、わが国で静注のカルボキシマルトース鉄製剤は認可されていない。

　眼内出血リスクは、新規経口抗凝固薬でワルファリンの約5分の1に低下することが、オーストラリア・アデレード大学のMichelle T. Sun氏らによるメタ解析の結果、明らかとなった。新規経口抗凝固薬のベネフィットは、心房細動患者と静脈血栓塞栓症患者とで類似していた。今回の結果は、自然発生的な網膜または網膜下出血の高リスク患者にとってとくに問題であり、著者は、「周術期には新規経口抗凝固薬を使用したほうが良いかもしれないことが示唆された。今後、眼疾患と心血管疾患の両方を有する患者の最適な管理についての研究が必要である」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年7月6日号掲載の報告。　研究グループは、ワルファリンと新規経口抗凝固薬の眼内出血リスクを比較する目的で、システマティックレビューとメタ解析を行った。　MEDLINEおよびClinicalTrials.govを用い、2016年8月までに発表された無作為化臨床試験を検索し、特定された臨床試験の論文および他の総説の引用文献についてもマニュアル検索をした。心房細動患者または静脈血栓塞栓症患者が対象であり、新規経口抗凝固薬（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンまたはエドキサバン）とワルファリンを比較した第III相無作為化臨床試験で、眼内出血に関するデータが記録された試験をメタ解析の対象とした。　眼内出血に関するデータは、逆分散重み付け固定効果モデルを用いて統合した。データの要約と質の評価はPRISMAガイドラインに従うとともに、2人の研究者が独立してデータを抽出。主要評価項目は、ワルファリンに対する新規経口抗凝固薬の眼内出血イベントとリスク比であった。　主な結果は以下のとおり。・12件の臨床試験（合計10万2,627例）がレビューに組み込まれた。・新規経口抗凝固薬は、ワルファリンと比較し相対的に眼内出血が22％減少した（リスク比：0.78、95％信頼区間[CI]：0.61～0.99）。・有意な異質性は認められなかった（I2＝4.8％、p＝0.40）。・サブグループ解析でも、新規経口抗凝固薬の眼内出血リスクの低さは同様にみられ、新規経口抗凝固薬の適応症（異質性のp＝0.49）または種類（異質性のp＝0.15）によって有意差はなかった。・要約推定値は、ランダム効果モデルを用いた場合でも大きな違いはなかった。

　日本老年医学会は7月20日に「高齢者高血圧診療ガイドライン（JGS-HT2017）」を発表した。本ガイドラインでは、日常診療で生じる問題に基づいてClinical Question（CQ）を設定しており、診療における方針決定をするうえで、参考となる推奨を提示している。　高齢者においては、生活習慣病管理の目的は脳血管疾患予防だけでなく、生活機能全般の維持という側面もあるため、フレイルや認知症などの合併症を考慮したガイドラインが重要と考えられている。そのため、高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、治療介入によるアウトカムを認知症や日常生活活動（ADL）に設定して行われたシステマティックレビューが基盤となっている。以下にその概略を紹介する。高齢者の高血圧診療は高度機能障害がなければ年齢にかかわらず降圧治療　高齢者の高血圧診療の目的は健康寿命の延伸である。高齢者においても降圧治療による脳卒中や心筋梗塞、心不全をはじめとする脳血管疾患病や慢性腎臓病の1次予防、2次予防の有用性は確立しているため、高度に機能が障害されていない場合は、生命予後を改善するため年齢にかかわらず降圧治療が推奨される。ただし、病態の多様性や生活環境等に応じて個別判断が求められる、としている。生活習慣の修正についても、併存疾患等を考慮しつつ、積極的に行うことが推奨されている。高齢者高血圧には認知機能にかかわらず降圧治療は行うが服薬管理には注意　高齢者への降圧治療による認知症の発症抑制や、軽度認知障害（MCI）を含む認知機能障害のある高齢者高血圧への降圧治療が、認知機能悪化を抑制する可能性が示唆されているものの、一定の結論は得られていない。よって、現段階では認知機能の評価により、降圧治療を差し控える判断や降圧薬の種類を選択することにはつながらないため、原則として認知機能にかかわらず、降圧治療を行う。ただし、認知機能の低下がある場合などにおいては、服薬管理には注意する必要がある。　一方、過降圧は認知機能障害のある高齢者高血圧において、認知機能を悪化させる可能性があるので注意を要する。また、フレイルであっても基本的には降圧治療は推奨される。高齢者高血圧への降圧治療で転倒・骨折リスクが高い患者へはサイアザイド推奨　高齢者高血圧への降圧治療を開始する際には、骨折リスクを増大させる可能性があるので注意を要する。一方で、サイアザイド系利尿薬による骨折リスクの減少は多数の研究において一貫した結果が得られているため、合併症に伴う積極的適応を考慮したうえで、転倒リスクが高い患者や骨粗鬆症合併患者では積極的にサイアザイド系利尿薬を選択することが推奨される。しかし、ループ利尿薬については、骨折リスクを増加させる可能性があるため、注意が必要である。高齢者高血圧への降圧治療でCa拮抗薬・ループ利尿薬は頻尿を助長する可能性　高齢者高血圧への降圧治療でもっとも使用頻度が高く、有用性の高い降圧薬であるCa拮抗薬は夜間頻尿を助長する可能性が示唆されている。そのため、頻尿の症状がある患者においては、本剤の影響を評価することが推奨される。また、腎機能低下時にサイアザイド系利尿薬の代わりに使用されるループ利尿薬も頻尿の原因になり得る。　一方で、サイアザイド系利尿薬は夜間頻尿を増悪させる可能性が低い。しかし、「利尿薬」という名称から、高齢者高血圧患者が頻尿を懸念して内服をしない・自己調節することが少なくないため、患者に「尿量は増えない」ことを丁寧に説明する必要がある。高齢者高血圧の降圧薬治療開始や降圧目標は個別判断が必要なケースも　高齢者高血圧の降圧目標としては、日本高血圧学会によるJSH2014と同様に、65～74歳では140/90mmHg未満、75歳以上では150/90mmHg未満（忍容性があれば140/90mmHg未満）が推奨されている。また、年齢だけでなく、病態や環境により、有用性と有害性を考慮することが提案されており、身体機能の低下や認知症を有する患者などでは、降圧薬治療開始や降圧目標を個別判断するよう求めている。エンドオブライフにある高齢者においては、降圧薬の中止も積極的に検討する。高齢者高血圧の「緩徐な降圧療法」の具体的な方法を記載　高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、第1選択薬についてはJSH2014の推奨と同様に、原則、Ca拮抗薬、ARB、ACE阻害薬、サイアザイド系利尿薬となっている。心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対しては、β遮断薬を第1選択薬として考慮する。　また、高齢者高血圧の降圧療法の原則の1つである「緩徐な降圧療法」として、「降圧薬の初期量を常用量の1/2量とし、症状に注意しながら4週間～3ヵ月の間隔で増量する」などといった、具体的な方法が記載されている。さらには、降圧薬の調整に際し、留意すべき事項としてポリファーマシーやアドヒアランスの対策などのポイントが挙げられている。

　抗うつ薬治療の効果が不十分な大うつ病性障害（MDD）患者を対象とした、抗うつ薬の切り替え療法（bupropion単独療法）と追加療法（bupropionまたはアリピプラゾール）の効果を比較する無作為化試験において、アリピプラゾール追加療法が切り替え療法よりも、12週間の治療中の寛解率の尤度が、わずかだが統計的に有意に増大したことが示された。米国・退役軍人（VA）コネチカット・ヘルスケアシステムのSomaia Mohamed氏らによる検討で、結果について著者は「アリピプラゾールも効果サイズは小さく、有害事象が認められる。費用効果などを含むさらなる検討を行い、このアプローチの真の有用性を明らかにする必要がある」と述べている。MDD患者のうち、第1選択の抗うつ薬で寛解に至るのは3分の1未満であり、残る患者には大半のガイドラインで、代替治療として切り替えや追加が推奨されている。JAMA誌2017年7月12日号掲載の報告。bupropionに切り替えvs. bupropion追加vs. アリピプラゾール追加を評価　試験は、MDDへの代替療法として推奨されている3つの方法について、相対的な有効性と安全性を確認するもので、2012年12月～2015年5月の間に、35ヵ所の米国退役軍人健康管理局管轄下の医療施設で、1,522例の患者を対象に行われた。非精神病性MDDと診断され、1つ以上の効果不十分の抗うつ薬治療コース（用量と投与期間の最低限の基準は満たしている）を有する患者を、3つの治療群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、最長36週間の評価を行った。3つの治療は、（1）異なる抗うつ薬（bupropion）に切り替え（511例）、（2）現行治療にbupropionを追加（506例）、または（3）アリピプラゾールを追加（505例）で、12週間の投与（急性期治療フェーズ）および最長36週間の長期フォローアップ（維持フェーズ）を行った。　主要アウトカムは、急性期治療フェーズにおける寛解達成（16項目の簡易抑うつ症状尺度自己報告［16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated：QIDS-C16］スコアが、受診2回連続で5以下）であった。副次アウトカムは、反応率（QIDS-C16スコアまたは臨床全般印象度［Clinical Global Impression Improvement：CGI］スコアが50％以上減少）、再発、有害事象などであった。アリピプラゾール追加の反応率が他の2群よりも高い　無作為化を受けた1,522例（平均年齢54.4歳、男性85.2％）のうち、1,137例（74.7％）が急性期治療フェーズを完遂した。　12週時点での寛解率は、切り替え群22.3％（114例）、bupropion追加群26.9％（136例）、アリピプラゾール追加群28.9％（146例）であった。寛解においてアリピプラゾール追加群は切り替え群よりも有意に優れていたが（相対リスク[RR]：1.30［95％信頼区間[CI]：1.05～1.60］、p＝0.02）、bupropion追加群との比較において有意差は示されなかった。　反応率は、アリピプラゾール追加群（74.3％）が、他の2群よりも高かった。切り替え群は62.4％（RR：1.19、95％CI：1.09～1.29）、bupropion追加群は65.6％（1.13、1.04～1.23）であった。再発については、3群間で有意な差はみられなかった。一方で不安症について、2つのbupropionを投与した群（切り替え群と追加群）の発現頻度が高かった。切り替え（bupropion単独）群は24.3％（124例）、bupropion追加群は22.5％（114例）で報告された。これに対してアリピプラゾール追加群の発現頻度は16.6％（84例）であった。また、アリピプラゾール追加群で発現頻度が高かったのは、傾眠、アカシジア、体重増加などであった。

　2017年7月27日（木）から3日間にわたって、第15回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、プレナリーセッションをはじめ、「免疫・細胞療法」「Precision medicine」「AYA世代のがん治療」「緩和・支持療法」の4つのテーマにおける注目トピックが紹介された。　このうち、「緩和・支持療法」については西森 久和氏（岡山大学病院 血液・腫瘍内科 助教）が登壇した。以下、西森氏のコメントと注目演題を紹介する。【西森 久和氏コメント】　緩和・支持療法とは、がんに伴うさまざまな苦痛や症状、抗がん薬の副作用などを和らげるための治療である。がんを告知された患者さんは、がんに伴う痛みだけでなく、精神的にも不安やいらだちを感じ、社会的にも仕事を継続できなくなるなどの問題を抱えており、医療者は「苦痛」を全人的に捉えたうえで、サポートをしていく必要がある。がん対策基本法での緩和ケアの推進により、よりよい緩和医療が提供されるようになってきているが、いまだ不十分な点も多いのが現状といえる。本学会では、最新の緩和ケアに関するトピックスに加え、現状を直視したうえでよりよい方向性を見出すためのシンポジウムを数多く準備している。　医学の進歩により、さまざまな抗がん薬が開発され、それに伴う副作用も多様化している。一般的な抗がん薬による治療のイメージは、吐き気や嘔吐がつらい、脱毛など美容上の問題がある、などネガティブなものが多いかと思われるが、新しい制吐薬の開発など支持療法の分野も進歩しており、より効果的な抗がん薬をより安全に、やさしく患者さんに投与できる時代になってきている。本学会では支持療法に関しても、エビデンスに基づき患者さんの生活の質を保つことのできる情報を多く提供する予定である。　また、会期中神戸国際会議場では「患者・家族向けプログラム～いつでも、何処でも、最適のがん医療を受けるために～」が開催され、その模様がJunko Fukutake Hall（岡山大学鹿田キャンパス）でライブ中継される。各日午後には、両会場で相互交流を図る患者発のプログラムが予定されており、医療者にとっても「患者目線」を知ることができる機会となっている。　【注目演題】合同シンポジウム（日本緩和医療学会 / 日本臨床腫瘍学会）「緩和ケアに関わるガイドラインの変更と解説」日時：7月28日（金）10：20～12：20場所：Room 4（神戸国際展示場1号館2F　Hall A）セミプレナリーセッション「「予後2年」の望ましい伝え方：どのようながん患者がどのような台詞を好むか？」日時：7月29日（土）8：20～10：20場所：Room 4（神戸国際展示場1号館2F　Hall A）シンポジウム「症状スクリーニングと緩和治療―早期からの緩和ケアを目指して―」日時：7月27日（木）14：50～16：30　場所：Room 3（神戸国際展示場2号館1F　コンベンションホール北）「口腔のケア・がん口腔支持療法を推し進めるために―論拠に基づいた実践を目指して」日時：7月28日（金）8：20～10：20場所：Room 5（神戸国際展示場1号館2F　Hall B）「口腔のケア・がん口腔支持療法を推し進めるために―人材を養成する体制から在り方を問う」日時：7月28日（金）10：20～12：20　場所：Room 5（神戸国際展示場1号館2F　Hall B）「Whole Person Care 〜 Care for cancer patients 〜」日時：7月28日（金）17：00～18：30　場所：Room 4（神戸国際展示場1号館2F　Hall A）「チームで取り組む分子標的薬の副作用マネジメント　患者へベネフィットをもたらす支持療法」日時：7月29日（土）10：20～12：20　場所：Room 2（神戸国際展示場2号館1F　コンベンションホール南）「外来がんリハビリテーション　エビデンス&プラクティス」日時：7月29日（土）15：00～17：00場所：Room 2（神戸国際展示場2号館1F　コンベンションホール南）ワークショップ「緩和ケア病棟転院時の患者・家族の見捨てられ感について～安心して転院できますか」日時：7月27日（木）9：20～11：00 場所：Room 3（神戸国際展示場2号館1F　コンベンションホール北）「がん治療中の患者の decision making のサポート―がん治療する？しない？―」日時：7月27日（木）13：00～14：40 場所：Room 3（神戸国際展示場2号館1F　コンベンションホール北）教育講演「がん患者とのコミュニケーション」日時：7月27日（木）14：00～14：30場所：Room 10（神戸国際会議場1F　メインホール）「緩和ケアにおける EBM」日時：7月29日（土）9：20～9：50　場所：Room 10（神戸国際会議場1F　メインホール）「がん化学療法後のＢ型肝炎ウイルス再活性化のリスクとその対策」日時：7月29日（土）9：50～10：20　場所：Room 10（神戸国際会議場1F　メインホール）「がん連携における在宅支持療法」日時：7月29日（土）10：20～10：50　場所：Room 10（神戸国際会議場1F　メインホール）「がんのリハビリテーション」日時：7月29日（土）10：50～11：20　場所：Room 10（神戸国際会議場1F　メインホール）「がん患者の家族へのサポート」日時：7月29日（土）11：20～11：50　場所：Room 10（神戸国際会議場1F　メインホール）【第15回日本臨床腫瘍学会学術集会】■会期：2017年7月27日（木）～29日（土）■会場：神戸コンベンションセンター、Junko Fukutake Hall（岡山大学鹿田キャンパス）■会長：谷本 光音氏（岡山大学大学院 血液・腫瘍・呼吸器内科 特任教授）■テーマ：最適のがん医療— いつでも、何処でも、誰にでも —第15回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　2013年改訂の米国心臓病学会/米国心臓協会（ACC/AHA）の脂質異常症管理ガイドラインでは、アテローム性心血管疾患の1次予防のためのスタチン使用の推奨が拡大されたが、その費用対効果について他のガイドラインとの比較はなされていない。今回、米国・マウントサイナイ医科大学のDavid J. Heller氏らが費用対効果を比較したところ、ACC/AHAガイドラインは、集団レベルでは男女共により多くの人々を治療し、より多くの命を救い、費用はATP IIIガイドラインより削減されると推計された。個人レベルではスタチンの長期使用から恩恵を受けるかどうかは、心血管リスクの程度よりも錠剤数の負担（pill burden）による負の効用（disutility）に大きく左右されるという。Circulation誌オンライン版2017年7月7日号に掲載。　本研究では、心血管疾患（CVD）Policy Modelを使用し、2016～25年の10年間で、ACC/AHAガイドラインを用いた場合の費用対効果について、現在の使用、Adult Treatment Panel III（ATP III）ガイドライン、45～74歳のすべての男性と55～74歳のすべての女性における中強度スタチンの使用と比較した。主要アウトカムは、増分費用効果比（ICER）および質調整生存年当たり10年間の治療必要数（NNT/QALY）とした。　主な結果は以下のとおり。・各々の方法は現状より大幅なベネフィットと正味の費用削減をもたらすと推定された。・ATP IIIガイドラインを完全に順守した場合、現状よりスタチン使用者が880万人多くなり、NNT/QALYは35である。・ACC/AHAガイドラインは、ATP IIIガイドラインよりもスタチン使用者が最大1,230万人多くなる可能性があり、限界NNT/QALYは68である。・45～74歳の男性と55～74歳の女性における中強度スタチン使用は、ACC/AHAガイドラインよりスタチン使用者が2,890万人多くなり、限界NNT/QALYは108である。・ベネフィットはすべての場合において女性より男性で大きい。・これらの結果はスタチン開始やスタチンの毒性に関するリスクの違いにより異なるが、日々の薬物使用（錠剤数の負担）による負の効用に大きく依存する。

1 疾患概要■ 概念と疫学血管新生に重要な役割を持つTGF-β/BMPシグナル経路の遺伝子異常により、体のいろいろな部位に血管奇形が形成される疾患である。わが国では「オスラー病（Osler disease）」で知られているが、世界的には「遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）」の病名が使われる。常染色体優性遺伝をするため、子供には50％の確率で遺伝するが、世代を超えて遺伝することはない。その頻度は5,000～8,000人に1人とされ、世界中で認められる。性差はなく、年齢が上がるにつれ、ほぼ全例で何らかのHHTの症状を呈するようになる。■ 病状繰り返し、誘因なしに鼻出血が起り、特徴的な皮膚・粘膜の毛細血管拡張病変（telangiectasia）が鼻腔・口唇・舌・口腔・顔面・手指・四肢・体幹などの好発部位に認められ、脳・肺・肝臓の血管奇形による症状を呈することもある。消化管の毛細血管拡張病変から慢性の出血が起こる。鼻出血や慢性の消化管出血による鉄欠乏性貧血が認められる。脳の血管奇形（頻度10％）により、脳出血や痙攣が起こる。肺の動静脈奇形（頻度50％）により呼吸不全、胸腔内出血、喀血、右→左シャントによる奇異性塞栓症で脳膿瘍や脳梗塞が起こる。肝臓の血管奇形（頻度70％）が症候性になることは少ないが、高齢者、とくに後述の2型のHHTの女性では、心不全、胆道系の虚血、門脈圧亢進症を呈することがある。頻度は低いが、脊髄にも血管奇形が起こり（頻度1％）、出血による対麻痺や四肢麻痺を呈する。　原発性肺高血圧症や肝臓の血管奇形による高心拍出量による心不全から二次性の肺高血圧症をまれに合併する。HHTは知識と経験があれば、問診・視診・聴診のような古典的な診療で診断可能な疾患であり、まずはこの疾患を疑うことが肝要である。■ 病因と予後家族内の親子・兄弟に同じ病的遺伝子変異があっても、必ずしも同じ症状を呈するわけではない。現在までにわかっているHHTの原因遺伝子は、Endoglin、ACVRL1、SMAD4遺伝子の3つであり、これら以外にも未知の遺伝子があるとされる。Endoglin変異によるHHTを1型（HHT1）といい、ACVRL1変異によるHHTを2型（HHT2）という。1型のHHTには、脳病変・肺病変が多く、2型のHHTには肝臓病変が多いが、1型に肝臓病変が、2型に脳病変・肺病変が認められることもある。遺伝子検査を行うと、1型と2型のHHTで約90％を占め、SMAD4遺伝子の変異は1％以下である。1型と2型の割合は地域・国によって異なり、わが国では1型が1.4倍多い。約10％で遺伝子変異を検出できないが、これは遺伝子変異がないという意味ではない。SMAD4遺伝子の変異によりHHTの症状に加え、若年性ポリポーシスを特徴とするため「juvenile polyposis（JP）/HHT複合症候群(JPHT)」と呼ばれる。このポリポーシスは発がん性が高いとされ、定期的な経過観察が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ HHTの臨床的診断基準2000年に提唱された臨床的診断基準（表）には、以下の4項目がある。(1)繰り返す鼻出血(2)粘膜・皮膚の毛細血管拡張病変(3)肺、脳・脊髄、肝臓などにある血管奇形と消化管の毛細血管拡張病変(4)第1度近親者（両親・兄弟姉妹・子供）の1人がHHTと診断されているこれら4項目のうち、3つ以上あると確診（definite）、2つで疑診（probable）、1つ以下では可能性は低い（unlikely）とされる。この診断基準は、16歳以上の患者に関しては、その信頼性は非常に高いが、小児では無症状のことが多いため使えない。画像を拡大する遺伝子検査は、Endoglin、ACVRL1、SMAD4遺伝子の変異の検査を行う。成人のHHTの確定診断に遺伝子検査は必ずしも必要なく、臨床的診断基準の3～4項目があれば確定する。遺伝子検査では、約10％に遺伝子変異はみつからないが、これによりHHTが否定された訳ではない。家族内で発端者の遺伝子変異がわかっている場合、遺伝子検査は、その家族、とくに無症状の小児の診断に有用である。発端者の既知遺伝子変異がその家族にない場合に、はじめてHHTが否定される。オスラー病の疑いまたは確定した患者に対して、肺、脳、肝臓のスクリーニング検査を行うことが勧められる。通常、消化管と脊髄のスクリーニング検査は行われない。臨床的診断基準で、家族歴と鼻出血または毛細血管拡張症の2項目でHHT疑いの場合、内臓病変のスクリーニング検査を行い、3項目にしてHHTの確診にする場合もある。■ 部位別の特徴1）肺動静脈奇形まず酸素飽和度を検査する。次にバブルを用いた心臓超音波検査で右→左シャントの有無の検査する。同時に肺高血圧のスクリーニングも行う。これで肺動静脈奇形が疑われれば、肺の非造影CT検査（thin slice 3mm以下）を行う。バブルを用いた心臓超音波検査では、6～7％の偽陽性があるため、超音波検査を行わず、最初から非造影CT検査を行う場合も多い。コイル塞栓術後の経過観察には造影CT検査や造影のMR検査を行う場合がある。肺高血圧（平均肺動脈圧＞25mmHg）が疑われれば、心臓カテーテル検査が必要であり、原発性肺高血圧と二次性肺高血圧を鑑別する。2）脳動静脈奇形頭部MR検査（非造影検査と造影検査）を行う。MRアンギオグラフィーも行う。脳動静脈奇形や陳旧性の脳出血・脳梗塞も検査する。T1画像、T2画像、FLAIR画像、T2＊画像を得る。造影T1画像は3方向thin sliceで撮像し、小さな脳動静脈奇形を検出する。通常、小児例では造影検査は行わない。3）脊髄動静脈奇形頻度が1％とされ、スクリーニング検査は行われない。検査をする場合、全脊髄のMR検査になる。4）肝臓血管奇形スクリーニング検査として、腹部超音波検査が勧められる。拡張した肝動脈や門脈、胆道系などを検査する。Dynamic CT検査で、動脈相と静脈相の2相の撮像を行えば、arterio-venous shunt、arterio-portal shuntの検出・鑑別が可能である。シャントがあると太い肝動脈（＞10mm）が認められる。肝動脈を含め腹腔動脈に動脈瘤がしばしば認められる。Porto-venous shuntがあれば、脳MR検査のT1強調画像で、マンガンの沈着による基底核、とくに淡蒼球に左右対称性の高信号域が描出される。5）消化管病変通常、スクリーニング検査は行われない。上部消化管に毛細血管拡張病変が多い。上部消化管と下部消化管の検査にはファイバー内視鏡を用い、小腸の検査はカプセル内視鏡で行う。鼻出血の程度では説明できない高度の貧血がある場合には、消化管病変の検査を行う。中年以降の患者の場合、悪性腫瘍の合併の可能性も念頭において、その検査適応を考える。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点では、HHTに対する根治的な治療はなく、種々の症状への対症療法が主となっている。1）鼻出血出血の予防に必ず効く方策はなく、どんな治療も対症療法であることを患者に説明する。エストロゲンやトラネキサム酸の内服、軟膏塗布、点鼻スプレーなどが試みられるが、トラネキサム酸以外の有用性は証明されていない。現実的には、通気による鼻粘膜の外傷をできるだけ減らすために、1日数回、鼻孔にワセリン軟膏を塗布し、湿潤（乾燥させない）が勧められる。抗VEGF薬のベバシズマブは国外で試されているが、その点鼻の効果は、生理的食塩水の点鼻と同じであった。外科的治療には、コブレーターやアルゴンレーザーによる焼灼法、鼻粘膜皮膚置換術、外鼻孔閉塞術が行われるが、どの治療も根治性はない。出血時の対応法として、通常の鼻出血ではボスミンガーゼ挿入が効果的であるが、HHTでは病変の血管が異常なためボスミンガーゼ挿入にはあまり効果がなく、逆にガーゼの抜去時に再出血を惹起するので勧められない。出血側の鼻翼を指で外から圧迫するのが効果的とされ、それでも止血できない場合、サージセルなどを挿入し、止血する。鼻出血による鉄欠乏性貧血には、鉄剤を内服投与し、内服できない場合は静注投与する。鼻出血が継続する限り、データ上、貧血が改善しても、鉄剤投与の継続が必要である。悪心・吐気などの消化器症状の少ない経口鉄剤（商品名：リオナ）が最近認可された。高度貧血には積極的な輸血を行う。心不全があれば、高度の貧血はさらに心不全を悪化させる。定期的な血液検査で貧血のチェックが必要である。2）脳動静脈奇形無症候性の脳動静脈奇形の侵襲的治療に否定的な研究結果（ARUBA study）が報告されて以来、脳動静脈奇形の治療は症例ごとに検討されるようになった。MR検査で、脳動静脈奇形が認められれば、カテーテルによる脳血管撮影が行われ、詳細な検討を行い、治療戦略を練る。治療方法には、開頭による外科的摘出術・カテーテル塞栓術・定位放射線療法がある。HHTにおける脳動静脈奇形の出血率は、非HHTの脳動静脈奇形よりも低いとされ、自然歴やそれぞれの治療に伴うリスクを鑑み、治療方針を立てる。3）肺動静脈奇形栄養動脈が径3.0mm以上の場合、コイルや血管プラグを用いた塞栓術が第1選択となる。3.0mmより小さい病変でも、治療が可能な場合は、塞栓術の対象とされる。塞栓術においてはシャント部の閉塞が必要であり、栄養動脈の近位塞栓を避ける。非常に大きな病変や複雑な構造の病変で、塞栓術に適さない場合は外科的な切除術が選択される。治療後は、5年に1度、CT検査で経過をみる。妊娠する可能性のある女性は、妊娠前のコイル塞栓術が強く勧められる。スキューバ・ダイビングは禁忌とされ、肺動静脈奇形の治療後も勧められない。4）肝臓血管奇形塞栓術は適応とならず、逆にリスクが大きく禁忌である。症候性の心不全・胆道系の虚血・門脈圧亢進症などは、利尿剤など積極的な内科的管理が行われる。内科的治療が、困難な状況では、肝移植が考慮される。5）消化管病変予防的な治療は行わない。出血例では、内視鏡下でアルゴンプラズマ凝固（APC）が行われる。高度貧血には積極的な輸血を行う。4 今後の展望HHTは、その認知度が低いため、診断・治療が遅れることが多い。本症は常染色体優性遺伝し、年齢とともに必ず発症するが、スクリーニングにより脳と肺病変は発症前に対応ができる病変でもある。この疾患の認知度を上げることが重要であり、さらに国内での診療体制の整備、公的助成の拡充が必要とされる。遺伝子検査は、2020年から保険収載されたが、検査が可能な施設は限定されている。将来的には、発症を遅らせる・発症させない治療も期待される。TGF-β/BMPシグナル経路の遺伝子変異により血管新生に異常が起こる疾患であり、抗血管新生薬のベバシズマブの効果が期待されているが、副作用の中には重篤なものもあり、これらのHHTへの適応が模索されている。同様に抗血管新生のメカニズムの薬剤であるサリドマイドの限定的な投与も考えられる。5 主たる診療科疾患の特殊性から、単一の診療科でHHT診療を行うことは困難である。したがって複数科の専門家による治療チームが担当し、その間にコーディネーターが存在するのが理想的であるが、現実的には少ない診療科による診療が行われることが多い。そのなかでも脳神経外科、放射線科、呼吸器内科、耳鼻咽喉科、循環器内科、小児科、遺伝子カウンセラーなどが窓口になっている施設が多い。HHT JAPAN （日本HHT研究会）では、HHTを診察・加療を行っている国内の47施設をweb上で公開している。HHTの多岐にわたる症状に必ずしも対応できる施設ばかりではないが、その場合は、窓口になっている診療科から、症状に見合う他の診療科・他院へ紹介することになっている。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究情報難病情報センター：オスラー病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾患情報センター：遺伝性出血性末梢血管拡張症（オスラー病）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）HHT JAPAN （日本HHT研究会)（医療従事者向けのまとまった情報）脳血管奇形・血管障害・血管腫のホームページ（筆者のホームページ）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）オスラー病のガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本オスラー病患者会（患者とその家族および支援者の会）公開履歴初回2017年07月11日更新2022年01月27日

　元来、anaplastic lymphomaや炎症性筋線維芽細胞性腫瘍で報告されていた受容体チロシンキナーゼであるALKは、肺がんの数％程度で遺伝子変異が認められ、とりわけ腺がんで検出されやすい。そして、ALK阻害薬は従来の化学療法に比べ、ALK遺伝子を有する肺がんに大きな治療効果をもたらしている。初めて上梓されたクリゾチニブ（ザーコリ）はマルチキナーゼ阻害薬でALK阻害活性も有する薬剤だが、一方、アレクチニブ（アレセンサ）はALKを標的として創薬された二番目のALK阻害薬である。日本肺癌学会編　肺癌診療ガイドライン2016では、ALK遺伝子転座陽性でPS（performance status）2までのIV期非小細胞肺がんに対する一次治療は、アレクチニブ（グレードA）またはクリゾチニブ（グレードB）が推奨されている。　本論文（ALEX試験）はNEJMに発表されたもので、切除不能ALK陽性肺がんに対して両薬剤のいずれが有効性、認容性、中枢神経病変制御に優れるかを比較した国際共同無作為化非盲検第III相試験の途中報告である。全生存期間の解析が終了していないため、あくまで中間報告的論文であることを意識しておきたい。また、分子標的治療薬のなかでもEGFR（epidermal growth factor receptor、上皮成長因子受容体）阻害薬の効果には人種差があるが、ALK阻害薬に明確な人種差はないようで欧米からの報告を本邦でも取り入れることが可能と思われる。　結果はある程度予想されたように、PFS（無増悪生存期間）中央値はアレクチニブ群未到達、クリゾチニブ群11.1ヵ月であり、アレクチニブ群でPFSの有意な延長が認められた。また、中枢神経病変の進行は、アレクチニブ群18例（12％）、クリゾチニブ群68例（45％）で確認され、アレクチニブ群で有意に低かった。さらに薬剤関連有害事象もアレクチニブ群で少なかった。加えて、日本でも同様の比較試験（J-ALEX試験）が実施されており、その中間報告が2017年5月10日にLancetにEpub掲載された。やはりアレクチニブ投与群で明確なPFS延長が示されたため、中間解析において早期有効中止に至っている。なお、J-ALEXのアレクチニブ投与はALEXの半量である。　現時点で、進行したALK遺伝子陽性肺がん治療のファーストラインがアレクチニブであることはほぼ確実と思われる。ただし、本論文も肺癌診療ガイドラインもALK阻害薬投与対象はPS 2までであり、PS不良例については確認できていない。また、本邦で三番目のALK阻害薬セリチニブ（ジカディア）はクリゾチニブ既投与症例でも効果が期待できることが特性とされ、今後、アレクチニブとの有効性比較が待たれるところである。