国内初の慢性便秘症PEG製剤「モビコール配合内用剤」今回は、慢性便秘症治療薬「マクロゴール4000/塩化ナトリウム/炭酸水素ナトリウム/塩化カリウム（商品名：モビコール配合内用剤）」を紹介します。本剤は、慢性便秘症に対する国内初のポリエチレングリコール（PEG）製剤で、併用薬などの使用制限もなく、小児や腎機能が低下した高齢者にも使いやすい薬剤として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）の適応で、2018年9月21日に承認され、2018年11月29日より販売されています。本剤は、PEG（マクロゴール4000）の浸透圧効果により、腸管内の水分量を増加させることで、便の軟化と便容積の増大を促し、用量依存的に便の排出を促進します。＜用法・用量＞本剤は、水で溶解して経口投与します。通常、成人および12歳以上の小児には、初回用量として1回2包を1日1回経口投与します。症状に応じて1日1～3回まで適宜増減可能ですが、最大投与量は1日に6包（1回量として4包）までです。増量は2日以上空けて行い、増量幅は1日2包までです。2歳以上7歳未満の幼児では、初回用量1回1包、7歳以上12歳未満の小児では、初回用量1回2包を1日1回経口投与します。症状に応じて1日1～3回まで適宜増減可能ですが、いずれも最大投与量は1日4包（1回量として2包）までです。増量は2日以上空けて行い、増量幅は1日1包までです。＜副作用＞承認時までの国内の臨床試験（成人、小児それぞれを対象とした第III相試験）では、192例中33例（17.2％）に副作用が認められています。主な副作用は、下痢7例（3.6％）、腹痛7例（3.6％）でした。なお、重大な副作用としてショック、アナフィラキシー（頻度不明）が現れることがあるため注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.お薬によって腸管内の水分量を増やし、便を軟らかくして排便を促します。2.この薬は、1包当たりコップ3分の1程度（約60mL）の水に溶かして服用します。飲みにくい場合は、ジュースなどに溶かしても構いません。3.溶かした後すぐに服用しない場合や飲み切れなかった場合は、ラップをかけて冷蔵庫に保管し、当日中に飲み切るようにしてください。4.腹痛、おなかの張り、腹部の不快感が現れた場合には、主治医か薬剤師までご連絡ください。5.蕁麻疹、喉のかゆみ、息苦しさ、動悸、顔のむくみなどが現れた場合はすぐに受診してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、日本で初めて慢性便秘症に適応を持つPEG製剤です。塩化ナトリウムなどの電解質を含有しており、浸透圧性下剤に分類されます。海外では欧州を中心に、小児を含めた慢性便秘症治療薬として広く用いられており、ガイドラインでも使用が推奨されています。わが国では、日本小児栄養消化器肝臓学会から、小児慢性便秘症に対する開発要請が出され、2015年5月に開発が開始されました。従来、浸透圧性下剤として酸化マグネシウムが汎用されていますが、高齢者などの腎機能低下患者では高マグネシウム血症に注意が必要であったり、ビスホスホネート製剤やニューキノロン系抗菌薬などとの相互作用が問題となったりすることがあります。さらに、酸化マグネシウムは胃酸分泌抑制時に効果が減弱するため、プロトンポンプ阻害薬などを服用している場合や胃切除後では効果が低下する可能性もあります。本剤の主薬であるPEG（マクロゴール4000）には併用禁忌、併用注意の薬剤はありません。本剤は2歳から使用でき、水に溶解して服用しますが、味などが気になって服用しにくい場合は、ジュース、スポーツドリンク、お茶などの冷たい飲料で溶解することも可能です。効果は用量依存的なので、患者さんの便秘の状態に応じて適切な服用量に調節することができます。とくに小児や、高マグネシウム血症が問題となる高齢患者でも安心して使える薬と考えられるでしょう。

第12回：アナタはどうしてる？ 術前心電図（前編）内科医であれば、外科系の先生方から術前心電図の異常について、一度はコンサルテーションされたことがありますよね？ 循環器内科医なら日常茶飯事のこの案件、もちろん“正解”は一つじゃありません。前編の今回は、症例を通じて術前心電図の必要性について、Dr.ヒロと振り返ってみましょう。症例提示67歳、男性。変形性膝関節症に対して待機的手術が予定されている。整形外科から心電図異常に対するコンサルテーションがあった。既往歴：糖尿病、高血圧（ともに内服治療中）、喫煙：30本×約30年（10年前に禁煙）。コンサル時所見：血圧120/73mmHg、脈拍81/分・整。HbA1c：6.7％、ADLは自立。膝痛による多少の行動制限はあるが、階段昇降は可能で自転車にて通勤。仕事（事務職）も普通にこなせている。息切れや胸痛の自覚もなし。以下に術前の心電図を示す（図1）。（図1）術前の心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として正しいものを2つ選べ1）洞（性）徐脈2）左軸偏位3）不完全右脚ブロック4）（第）1度房室ブロック5）左室高電位（差）解答はこちら3）、5）解説はこちら術前心電図でも、いつも通りに系統的な心電図の判読を行いましょう（第1回）。1）×：R-R間隔は整、P波はコンスタントで、向きも“イチニエフの法則”に合致しますから、自信を持って「洞調律」です（第2回）。心拍数なら“検脈法”が簡便です。左半分（肢誘導）のみ、あるいは左右全体（肢誘導・胸部誘導）で数えても60/分ですから、「徐脈」基準を満たしません。Dr.ヒロ的な“境界線”は「50/分」でしたね。2）×：QRS電気軸は、“スパイク・チェック”にて、QRS波の「向き」を確認するのでした（第8回）。I、II、aVF誘導いずれも上向き（陽性）で、軸偏位はありません（正常軸）。ちなみに、以前紹介した“トントン法Neo”だと、「+40°」と計算されます（TPは、III [+120°]と-aVL [＋150°]の間で前者よりの「+130°」）。3）○：典型的ではないですが、一応「不完全右脚ブロック」でいいでしょう。V1誘導の特徴的な「rSr'型（r＜r'）」と、イチエルゴロク（とくにI、aVL、V5）でS波が軽めに“主張”する感じです（Slurという）。QRS幅が0.12秒（3目盛り）以内なら、“不完全”という言葉を冠します（自動診断でQRS幅は0.102秒です）。4）×：「（第）1度房室ブロック」はPR（Q）間隔が延長した所見であり、“バランスよし！”の部分でチェックします。P波とQRS波の距離はちょい長め（≒0.20秒）ですが、これくらいではそう診断しません（目安：0.24秒以上）。「PR（Q）延長」との指摘にとどめるべき範疇でしょうか。5）○：QRS波の「高さ」は“高すぎ”ですね。具体的な数値も知っていて損はないですが、V4～V6あたりの誘導、とくにゴロク（V5、V6）のR波が突き抜けて直上の誘導に突き刺さる“重なり感”にボクはビビッときます（笑）。加えて、軽度ですがII、V4～6誘導に「ST低下」があり、高電位所見とあわせて「左室肥大（疑い）」とジャッジしたいものです。【問題2】術前心電図（図1）の意義について考察せよ。解答はこちら意義：耐術性や心合併症リスク評価の観点では「低い」解説はこちら非心臓手術の術前検査で何をどこまで調べるか？ 心電図に限らず、これは全ての検査に言えることなので、純粋な心電図の読みから少し離れてお話しましょう。非心臓手術における術前検査に関するガイドラインは、米国では10年以上前*1、2から、そして最近ではわが国でも欧米のものを参考に作成*3されています。これらのガイドラインによると、今回のように日常生活や仕事などで特別な症状もなく十分に“動ける”ケースの場合、心電図検査のみならず、術前心血管系評価そのものが「適応なし」とされます。従って、心電図に「意義」を求めるのは“筋違い”なのかもしれません。ただ、現実はどうでしょう？ 皆さんの病院の診療はガイドライン通りに行われていますか…？ おそらく「NO」なのではないでしょうか？欧米では、こうした“見なくて良かった”心電図異常のコンサルト、手術の対象疾患とは無関係な心臓の追加検査が、コスト的にムダとみなされています。これは、検査技師やナースにも無駄な仕事をさせているともとらえることができますよね？＊1：Fleisher LA, et al.Circulation.2014;130:e278-333.＊2：Feely MA, et al.Am Fam Physician.2013;87:414-8.＊3：日本循環器学会ほか：非心臓手術における合併心疾患の評価と管理に関するガイドライン2014年改訂版.（注：＊1は2019年1月に一部改訂）循環器内科医・内科医にとって、外科医からの術前心電図のコンサルテーションは非常によくあります。実際に、日本の病院では、非心臓手術をする前に心電図を“（ほぼ）全例”やっているのではないでしょうか。そんな状況下で、術前心電図をすべきか否かを論じるのは正直ナンセンスな気もします。心電図検査をすること自体に、一見、悪いことなんて見当たりません。採血の痛みもレントゲンの被曝もない安全・安心な検査ですから。前述のガイドライン＊1でも、低リスク手術でなければ心電図検査は年齢を問わず“考慮”（considered）となっています（ただし、膝手術を低リスクと見なす文献もあり）。ほかにも、「65歳以上」なら心電図を“推奨”（recommended）、今回のように「糖尿病」や「高血圧」を有するなら“考慮”（considered）とする文献もあります。「よく調べてもらっている」という患者さん側のプラスな印象も相まって、わが国の医療・保険制度上では、オーダーする側の医師のコスト意識も、諸外国に比べて断然低いと想像できます。“ルーチンでやっちゃえ”的な発想が根付くのにも納得です。でも、本当にそうでしょうか？少し古いレビューですが、次の表を見て下さい（図2）。（図2）ルーチン心電図の検査意義画像を拡大する既往歴や動悸・息切れ、胸痛などの心疾患を疑う思わせぶりな自覚症状があってもなくても、あまり深く考えずに術前に“ルーチン”で心電図検査をすると、4.6～31.7％に“異常”が見つかります。中央値は12.4％で、これは実に8人に1人の割合です。どうりで術前コンサルトが多いはずです。もしも、何も考えずに自動診断のところに何か所見が書いてあったら、循環器（内科）に相談しておこう、という外科医がいたとしたら、ボクたちの“通常業務”も圧迫しかねない“迷惑な相談”です（いないと信じたい）。でも、実際には臨床的意義のある心電図所見は約3分の1の4.6％、そして驚くなかれ、治療方針が変わったのは全体の0.6％なんです！より具体的に言うと、仮に200人の非心臓手術を受ける患者さんに、盲目的に術前心電図をオーダーすると、約25人に何らかの自動診断による所見があります。でも、治療方針に影響を与えるような重大な結果があるのはせいぜい1人。つまり大半の24人には大局に影響しない、ある意味“おせっかい”な指摘なんです。自分の診療を振り返ってみても、確かにと納得できる結果です。心電図をとってもデメリットはないと言いましたが、たとえば癌で手術を受けるだけでも不安な患者さんに、心電図が余計な“心配の種”になっていたら本末転倒だと思いませんか？今回の67歳男性も整形外科で膝の手術を受けるわけですが、心疾患の既往やそれを疑うサインもない中で、なかば“義務的”に心電図検査を受けたがために、「不完全右脚ブロック」と「左室肥大（疑い）」という“濡れ衣”を着せられようとしています。これはイカン。“ボクたちの仕事増やすな”という冗談は置いといて、今回、ボクが皆さんに投げかけたいテーゼはこれです。緊急性を要さない心電図異常、とくに「波形異常」の術前コンサルトの場合、循環器内科医（または内科医）のとるべきスタンスは…1）心電図異常＝心臓病とは限らない2）今の心臓の状態は、今回の手術を優先して問題ないので、追加検査は原則必要ないと言ってあげること。これが非常に大事です。しいて言えば、所見の重症度や外科医の意向などから、せいぜい心エコー検査を追加するくらいでしょうか。この辺は一様ではなく、病院事情やコンサルタントの裁量で決めることになろうかと思います。ボクなりのコメント例を示します。「今回は手術を受けるために心電図検査を受けてもらいました。○○さんの検査結果には多少の所見がありましたが、ほかの人でもよくあることです。心臓病の既往や疑いもないですし、普段も自覚症状がないようなので手術には影響のないレベルです。必要に応じて、手術が済んでから調べても問題ないのですが、外科の先生の希望もあるため、念のためエコー検査だけ受けてもらえませんか？」患者を安心させ、コンサルティ（外科医）の顔もつぶさず、かつ病院の“慣習”にも逆らわない“正解”は様々でしょう。けれど、このような内容を知っているだけで対応も変わってくるのではないでしょうか。今回は、ルーチン化している術前検査の意義について、心電図を例に提起してみました。次回（後編）も引き続き、術前心電図をテーマに一歩進んだ異常所見の捉え方についてお伝えします。お楽しみに！Take-home Messageルーチンの術前心電図では高率に異常所見が見つかるが、大半は精査・急な処置ともに不要！【古都のこと～夕日ヶ浦海岸～】本連載では、京都市内ないし近郊の名所をご紹介してきましたが、今回は少し遠出します。おとそ気分覚めやらぬ1月初旬、京丹後市の夕日ヶ浦（浜詰）海岸を訪れました。京都縦貫自動車道を使って片道3時間（往復300km）の道のりですが、立派に府内です。春すら感じてしまう天候、はるかな水平線、海、空、そして数km続く白浜…。そこには、前年に訪れた際の小雨降る青黒い日本海とは“別の顔”がありました。“何をそんな小さなコト・モノ・ヒトにこだわっているの？”日本屈指のサンセット・ビーチのダイナミックなパノラマビューを眺めれば、誰でもそんな声が聞こえるはず。かに料理に舌鼓を鳴らし露天風呂につかれば、至高の休日です。

動画解説今回のゲストは国立長寿医療研究センターの溝神文博先生。「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」の作成に薬剤師として参加した溝神先生ですが、ガイドラインを生かすには、自ら臨床に立って患者さんと対話することが大切だと言います。このプロジェクトに加わったきっかけ、執筆秘話、そして薬剤師という仕事に対する思いを語ります。

　平成元年（1989年）に発見されたC型肝炎ウイルス（HCV）。近年、経口の直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals：DAA）が次々と発売され、C型慢性肝炎や初期の肝硬変（代償性肝硬変）の患者では高い治療効果を得られるようになったが、非代償性肝硬変を伴うHCV感染症に対する薬剤はなかった。そのような中、平成最後の今年、1月8日にエプクルーサ配合錠（一般名：ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠、以下エプクルーサ）が、「C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」に承認された。また、DAA治療失敗例に対する適応症（前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善）も取得した。ここでは、1月25日に都内で開催されたギリアド・サイエンシズ主催のメディアセミナーで、竹原 徹郎氏（大阪大学大学院医学系研究科内科学講座消化器内科学 教授）が講演した内容をお届けする。予後の悪い非代償性肝硬変で初めて高い治癒率を実現　HCV感染者は長い期間を経て、慢性肝炎から代償性肝硬変、非代償性肝硬変へと進行する。非代償性肝硬変患者の予後は悪く、海外データ（J Hepatol. 2006）では、2年生存率が代償性肝硬変患者では約90％であるのに対し、非代償性肝硬変患者では50％以下という。国内データ（厚生労働科学研究費補助金分担研究報告書）でも、Child-Pugh分類A（代償性肝硬変）では3年生存率が93.5％に対して、非代償性肝硬変であるB、Cではそれぞれ71.0％、30.7％と低い。しかし、わが国では非代償性肝硬変に対して推奨される抗ウイルス治療はなかった（C型肝炎治療ガイドラインより）。　このような状況のもと、非代償性肝硬変に対する治療薬として、わが国で初めてエプクルーサが承認された。　非代償性肝硬変患者に対する承認は、エプクルーサ単独とリバビリン併用（ともに12週間投与）を比較した国内第 3 相臨床試験（GS-US-342-4019）の結果に基づく。竹原氏は、「海外試験ではリバビリン併用が最も良好なSVR12（治療終了後12週時点の持続性ウイルス学的著効率）を達成したが、この国内試験では両者のSVR12に差がみられなかったことから、有害事象の少なさを考慮して併用なしのレジメンが承認された」と解説した。　本試験でエプクルーサ単独投与群には、年齢中央値67歳の51例が組み入れられ、うち24例はインターフェロンやリバビリン単独投与などの前治療歴を有する患者であった。主要評価項目であるSVR12は92.2％で、患者背景ごとのサブグループ解析でも高いSVR12が認められ、治療歴ありの患者で87.5％、65歳以上の患者でも96.6％であった。同氏は、「より進行した状態であるChild-Pugh分類Cの患者で若干達成率が低かったが、それでも約80％で治癒が確認されている」とその有効性を評価。有害事象は9例で認められ、主なものは発疹、皮膚および皮下組織障害、呼吸器・胸郭および縦郭障害（それぞれ2例で発現）であった。他の薬剤で治癒が確認されていない特殊な薬剤耐性例でも効果　一方、DAA治療失敗例に関しては、DAA既治療のジェノタイプ1型および2型患者を対象とした試験（GS-US-342-3921）において、リバビリン併用の24週間投与により96.7%のSVR12率を達成している。「DAA既治療失敗例は、複雑な耐性変異を有する場合が多いが、これらの患者さんでも95％以上の治癒が得られたのは非常に大きい。とくに他の薬剤で治癒が確認されていない特殊な薬剤耐性P32欠損についても、5例中4例で治癒が確認された」と同氏は話した。また有害事象に関しては、リバビリンに伴う貧血の発現が約20％でみられたが、「貧血が起こっても、薬剤の量を調整することで症状を抑えることが可能。貧血が原因で投与中止となった例はない」と話している。　最後に同氏は、「非代償性肝硬変とDAA治療失敗例という、これまでのアンメットメディカルニーズを満たす治療薬が登場したことを、広くすべての医療従事者に知ってもらい、専門医と非専門医が連携して、治療に結び付けていってほしい」とまとめた。

　世界で初めての「IgG4関連硬化性胆管炎診療ガイドライン」が完成した。　本症は、2003年に神澤 輝実氏（東京都立駒込病院）が提唱した、新しい全身性疾患であるIgG4関連疾患の胆管病変と考えられ、その特徴として、胆管狭窄を来し、黄疸や肝機能障害するほか、画像所見上では、胆管がんや原発性硬化性胆管炎との鑑別が非常に困難で診療に苦慮する例があるとされる。　本症では、ステロイドが奏効するため確定診断がなされれば治療に問題ない例が多いが、診療上、先の2つの疾患との鑑別が非常に重要となる。すなわち誤った診断がなされれば、「胆管がんの診断で手術をしたら、病理学的にはIgG4関連硬化性胆管炎で、手術する必要がなかった」といった、患者に多大なリスクを負わせる例を起こしかねないからである。　そこで、今回診療ガイドラインを定めることで、こうした誤診のリスクを回避し、標準的な診療が行われ、疾患の概念が医療者をはじめ社会に広がることを期待するものである。　ガイドラインの一端を紹介すると本症の確定診断については、病理組織学的診断が最も有用だが、胆管は細く、生検で十分な検体を取ることが難しく、病理診断が困難であるため、血中IgG4値、胆管像所見、胆管内超音波検査などを組み合わせることで診断する。また、臨床的に本症か胆管がんかの鑑別診断では、2週間のステロイド投与を行い、その反応性で診断するステロイドトライアルを行うこともあるとされる。　このような診療上の注意点などを解説した「IgG4関連硬化性胆管炎の診療ガイドライン」は、日本胆道学会と厚生労働省の2つの研究班（班長：神澤 輝実）が合同して、2年半をかけ作成し、世界で初めて完成したものである。　今後、日本語版も制作し、日本胆道学会のホームページから配信する予定。■関連記事今後も拡大が予想される新たな疾患概念「IgG4関連疾患」IgG4関連疾患

　強迫症（OCD）治療に用いられる向精神薬、心理療法、新規治療法に関する国際的な傾向について、オーストラリア・シドニー大学のVlasios Brakoulias氏らが、調査を行った。Human Psychopharmacology誌オンライン版2019年1月10日号の報告。　OCD分野の研究者らにより、サンプル特性に関する要約統計量（Summary Statistics）が収集された。各国間の要約統計量の一貫性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・調査参加国は15ヵ国（アルゼンチン、オーストラリア、ブラジル、中国、ドイツ、ギリシャ、インド、イタリア、日本、メキシコ、ポルトガル、南アフリカ共和国、スペイン、英国、米国）であった。・19の専門施設より、OCD患者7,340例のデータを収集した。・最も一般的に用いられる選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、fluoxetine（972例、13.2％）とフルボキサミン（913例、12.4％）であった。・最も一般的に用いられる抗精神病薬は、リスペリドン（428例、7.3％）とアリピプラゾール（415例、7.1％）であった。・経頭蓋磁気刺激療法などの神経刺激術、脳深部刺激療法、ガンマナイフ手術、精神科外科手術の実施は、1％未満であった。・OCDに対する曝露反応妨害法（ERP）の実施やアクセスには、有意な違いが認められた。　著者らは「OCD治療の各国間の違いについては、さらなる評価が必要である。OCDに対するERPは、ガイドラインで推奨されているほど頻繁には実施されておらず、多くの国でアクセス困難であると考えられる。OCD治療では、最新の治療ガイドラインが推奨される」としている。■関連記事強迫症の最適治療に関する研究SSRIで著効しない強迫性障害、次の一手は治療抵抗性強迫症に対する増強治療に関するメタ解析

薬剤師である皆さんが患者さんのご自宅を訪問する時、患者さんは慢性的な病態であることが多く、容態の急変はないと思いがちです。しかし、慢性疾患であっても，急に容態が変化・悪化することはあります。そのような時、主治医や訪問看護師にすぐに連絡した方がよいかどうか迷うことがあるかもしれません。今回は、急を要するか否かの判断の仕方と、その判断に必要なバイタルサインの測定法について紹介します。急を要するか否かの判断の仕方◎重症度と緊急度まず、「重症度」と「緊急度」の違いについて説明しましょう。「重症度が高い」とは、「生命の危険や後遺症の危険が高い」状態を指します。それに対して、緊急度は時間の要素を加えた概念です。「緊急度が高い」とは、「速やかに治療が行われないと生命の危険や後遺症の危険が高い」ことを意味します。私たち医療従事者が具合の悪そうな患者さんを前にする時、「急がなくてはならないかどうか」、つまり「緊急度が高いかどうか」をまず判断しなくてはいけません。例えば、末期がんの患者さんについて考えてみましょう。末期がんであることは生命の危険性が高いわけですから重症度は高いといえます。しかし小康状態を保っていれば、今すぐに新たな治療を開始しなくてはならない状態ではないので、緊急度は高くありません。一方で、この患者さんがご飯を食べている時に食物をのどに詰まらせて呼吸ができなくなってしまったとすると、一刻も早く詰まったものを取り除かなくては命にかかわります。つまり緊急度が高いということになります。◎急を要するか否か？ 「緊急度」の判断のために救急のABCを知っていますか？気道（A：Airway）・呼吸（B：Breathing）・循環（C：Circulation）です。生命を維持させるためには、これらが安定していることが必須の条件であるため、このABCが危機に陥っている時、急を要する状態（緊急度が高い）と判断します。そこで、ABCの状態を評価するために、私たちはバイタルサインといわれる5つの生命徴候（呼吸・脈拍・血圧・体温・意識レベル）をチェックします。バイタルサインを観察・評価することにより、気道・呼吸・循環の状態を知り、それにより急を要するか否かを判断します。すなわち、バイタルサインに異常がある時には「緊急度が高い」と考えられるわけです。日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編．高血圧治療ガイドライン2014．東京，ライフサイエンス出版，2014．太田富雄，他．急性期意識障害の新しいgradingとその表現方法．第3回脳卒中の外科研究会講演集．東京，にゅーろん社，1975，61-69．Teasdale G, et al. Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale. Lancet.1974； 2： 81-84.脳卒中合同ガイドライン委員会．脳卒中治療ガイドライン2009．東京，協和企画，2009．

今回のキーワード解離性同一性障害トラウマ体験PTSD境界性パーソナリティ障害憑依寝た子は起こさないみなさんは、ふと思い出して「あいつ～！」と急に腹が立ったり、自分の恥ずかしい失敗を思い出して「自分のバカ！」と一人で叫んでしまったりしたことはありませんか？　または、あまりの怖さや怒り、興奮で、その時のことを思い出せなかったことはありませんか？　さらには、記憶がない間に、実はもう1人の自分がいて、何かしていたらどうでしょう？このように、われを忘れたり、記憶がなくなったり、別人格が出てくるなど、程度の違いはありますが、自分が自分ではなくなることを精神医学では解離と言います。解離とはどんなものでしょうか？　なぜ解離するのでしょう？　そもそもなぜ解離は「ある」のでしょうか？　そして、どうすれば良いのでしょうか？これらの疑問を解き明かすために、今回は、2017年の映画「スプリット」を取り上げます。ファンタジーを含んだエンターテイメントの要素もありますが、解離が出てくるメカニズムを分かりやすく描いています。この映画を通して、解離を進化精神医学的に掘り下げ、解離性障害の理解を深め、私たちにも身近な解離への対策を一緒に考えていきましょう。解離とは？ストーリーは、3人の女子高生が、見知らぬ男に拉致監禁されるところから始まります。その男性の元々の名前はケビン。密室に入ってくるたびに、人相や振る舞いがまったく変わっていきます。彼には、23の人格が1つの体に宿り、それぞれが別々の名前を名乗っているのでした。このように、意識から人格が分離してしまうのは、解離性同一性障害と言います。もともと「多重人格」と呼ばれていました。分離した別人格は、人格部分と言います。もともと「交代人格」と呼ばれていました。これは、人格のつながり(統合)がうまくいっていない状態です。人格部分が存在せず、単純に記憶がない場合もあります。これは、意識から記憶が分離してしまう解離性健忘です。特定の記憶だけを思い出せない場合(選択的健忘)と、いわゆる「記憶喪失」のように自分が何者で今までどんな生活をしていたのか、自分の生活史の全てを思い出せない場合(全般性健忘)があります。これは、記憶のつながり(連想)がうまくいっていない状態です。記憶がないわけではなく、何となくぼんやりして体の感覚や実感に違和感がある場合もあります。これは、意識から身体感覚が分離してしまう離人症です。例えば、いわゆる「幽体離脱」のように、自分が上から自分自身を見ている感覚です(離人感)。また、周りがぼんやりとして、スローモーションのように動いている感覚です(現実感喪失)。これは、身体感覚のつながり(連動)がうまくいっていない状態です。以上の解離性障害、解離性健忘、離人症の3つをまとめて、解離性障害と言います。人格、記憶、身体感覚などの精神機能が意識から解き離れてしまった状態です。意識の分離、意識の統合の機能不全、簡単に言えば、自分で自分をコントロールできなくなるとも言えます。なぜ解離するの？ケビンの主治医のフレッチャー先生は、今まで落ち着いていた人格部分が次々と出てきている事態に仮説を立てます。「この前、職場で事件があったわよね。校外学習に来た女子高生2人が、あなたに近付いて、手を取って、服の下から自分たちの胸に当てて、笑いながらいなくなった。一種の度胸試しだと思うけど」「それが、あなたの子どもの時の虐待を思い出させてしまった」と。実際に、別のシーンで彼は「3歳児のしつけに、母は厳しすぎる罰を与えていた」「怒られないためには何でも完璧にこなすしかない」と語っています。彼の回想シーンでは、ベッドの下に隠れている幼い彼に、母親が「散らかしたわね。出てきなさい！」とムチを持って怒鳴りながら迫ってきていました。このように、解離が起きる原因として、虐待など身の危険を感じる極度のストレス(トラウマ体験)が考えられています。とくに、幼少期の子どもの脳は発達途中でとても不安定です。複数の記憶を結び付けたり、関連付けたりすることが難しいです。この点で、子どもはその瞬間を反射的に生きており、意識はその瞬間でころころ変わっているとも言えます。そのため、虐待が繰り返されると、そのたびにその時の記憶が思い出せなくなります。その体験が封印・密閉された人格部分として、次々と心の奥底で眠ってしまい、何事もなかった人格として、けろっとしてしまうのです。その後に、その人格部分が、似たような体験やストレスで次々とまた目を覚ましてしまうというわけです。実際に、解離性同一性障害の90%に小児期の虐待があるとの報告があります。大人になって極度のストレスを受けた場合は、記憶がなくなることはあっても、もはや別人格ができることは少なくなります。なぜなら、大人の脳は十分に発達していて、子どもと比べて人格は分離しにくくなるからです。ただし、記憶がない中、名無しのまま、本人のゆかりがない場所で保護されたりする場合はあります(解離性遁走)。これは、トラウマの現場から無意識に離れようとする心理が働いているからです。また、ストレスのレベルが比較的軽かった場合は、記憶がなくならず、ぼんやりとして体の感覚に違和感があるだけにとどまっていると言えるでしょう。なぜ解離しないの？拉致された女子高生の1人のケイシーは、ほかの2人とは振る舞いが明らかに違っていました。彼女は、観察力が鋭く、最初から冷静です。ケビンの幼い人格部分と交渉したり、欺こうとしています。しかし、単に賢いわけではなく、彼女には陰があります。そのわけが彼女の回想シーンが進むにつれて明らかになります。彼女は、幼い時に親を失ったあと、育ての親となった叔父から性的虐待を受けていたのでした。これは、回想というよりは、フラッシュバックとも言えるでしょう。そんなケイシーの体中にリストカット痕があることを知ったケビンの人格部分は、「おまえはほかの連中とは違う」と言うのでした。トラウマ体験により、極限状況を生き抜いてきたという点では、2人は似た者同士だったのです。それでは、なぜケイシーは解離しなかったのでしょうか？　彼女の生い立ちから解き明かしてみましょう。幼い時のケイシーが、近付いてくる叔父に銃を向けて、取り上げられるシーンがあります。親代わりとなった叔父は、決して安全を守ってくれる安心感のある存在ではないことが分かります。むしろ真逆で、自分を脅かす存在です。彼女には味方がいませんでした。やがて思春期になり、家出を繰り返し、学校では反抗的で、問題児扱いされています。彼女は「学校でわざとトラブルを起こす。そうすると、居残りさせられて、みんなと離れられるから。独りになれるから」と打ち明けています。心のよりどころがないことから、空虚感や周りへの過剰な警戒心を抱き、人間関係を避けています。そして、そのやるせない思いを自傷行為によってかき消そうとしていたのです。彼女は、トラウマ症状(PTSD)から、傷つきやすい性格になってしまったのでした(境界性パーソナリティ障害)。同時に、極限状況を生き延びるサバイバルスキルとして、観察力と演技力が研ぎ澄まされてしまったのです。そして、ラストシーンで迎えに来た叔父を拒絶することで、叔父に支配されない自分の人生を歩むことを決意したことが見てとれます。ケイシーは、苦悩に堪えて、傷付きながらも自分の人生に向き合っています。一方、ケビンは、苦悩に堪えられなくなり、楽になるために自分の人生から逃げ隠れています。これが解離しなかったケイシーと解離してしまったケビンの違いです。解離は、良かれ悪しかれ、傷ついた自分の心を守り、その極限状況に順応するための無意識の心理戦略であるとも言えるでしょう。なぜ解離は「ある」の？それでは、そもそもなぜ解離は「ある」のでしょうか？　そのメカニズムを大きく3つに分けて、進化精神医学的に考えてみましょう。（1）ぼんやりして生き延びる約5億年前に誕生した魚類は、天敵などの危険に警戒する扁桃体を進化させました。この反応は、「戦うか逃げるか(fight or flight)」という興奮性に働くだけでなく、天敵に気付かれないために身を潜める、息を凝らすという抑制的にも働くように進化しました(警戒性徐脈)。つまり、「戦うか逃げるか、固まるか(”fight, flight, or freeze”)」という反応です。これが、ぼんやりして体の感覚に違和感が出てくる離人症の起源です。つまり、解離の一症状である離人症は、生存に必要なメカニズムだから、「ある」と言えるでしょう。（2）記憶をなくして生き延びる約2億年前に誕生した哺乳類は、あまりにも驚いたら気絶するという反応を進化させました(迷走神経反射)。例えば、タヌキは天敵に捕らえられた時に気絶して死んだふりをします。そして、目覚めて、スキを見て逃げます。いわゆるタヌキ寝入りです。捨て身の生存戦略とも言えます。気絶して精神状態が一旦リセットされたほうが、慌てずに対応できるでしょう。また、イルカや渡り鳥は、ずっと泳いだり飛び続けるために、大脳半球を交互に眠らせることができます(半球睡眠)。最近の研究では、人間の睡眠も、脳全体で一様ではなく局所で多様に行われている、そして起きている時にストレスのかかった脳の領域ほど深い睡眠になることが分かってきました(ローカルスリープ)。つまり、極度のストレスで、記憶中枢が部分的にも全般的にも睡眠状態になると説明できます。約700万年前、ついに人類が誕生して、300-400万年前にアフリカの森からサバンナに出て、集団になって社会をつくりました(社会脳)。災害や争いで、自分の家族が死んだり殺された時、その記憶やそれまでの人生の記憶をいっそ思い出せないほうが、その後の新しい家族や敵の部族の中で馴染めて、新しい生活ができて、子孫を残す確率を高めます。そもそも、原始の時代、その瞬間を生きていて、過去とのつながりは現代ほど重要ではなかったとも言えます。これが、記憶がなくなるという解離性健忘の起源です。つまり、解離の一症状である解離性健忘は、生存に必要なメカニズムだから、「ある」と言えるでしょう。ちなみに、解離性健忘は記憶を消去するメカニズムであるのに対して、PTSD(心的外傷後ストレス障害)によるフラッシュバックや悪夢は記憶を強化するメカニズムです。記憶について、症状としてはあたかも真逆ですが、生存戦略としては同じと言えるでしょう。そして、フラッシュバックも自分が自分ではなくなる点では、解離とつながっているとも言えるでしょう。実際に、PTSDや、ケイシーがなった境界性パーソナリティ障害の診断基準(DSM-5)には、解離症状も含まれています。（3）別人格になって生き延びる20万年前に、喉の構造が進化して、言葉を話すようになりました。10万年前に、抽象的思考ができるようになりました(概念化)。この時、ようやく神の存在や死後の世界を想像できるようになりました。宗教の誕生です。記憶をなくして別の人生を生き延びるのと同じように、宗教という文化の中で、別人格を全うすることが受け入れられるようになりました。それが、神の預言者、死者と交流する霊媒師、エクソシストなどです(憑依)。これが、別人格が出てくる解離性同一性障害の起源です。つまり、解離の一症状である解離性同一性障害は、生存に必要なメカニズムだから、「ある」と言えるでしょう。ちなみに、社会脳の進化によって、人類は相手の視点に立つ想像力を手に入れました(メタ認知)。さらに、自分自身を離れて自分自身を見る視点も持つようになり、自分と周りの世界を区別できるようになりました。これが極度のストレスによって過剰になると、周りから自分自身を見る視点が自分から周りを見る視点を圧倒して、あたかも幽体離脱している感覚になります。これが、先ほどの離人症の症状の1つの離人感です。解離に対してどうすれば良いの？それでは、解離に対して、どうすれば良いでしょうか？　治療のポイントを大きく3つに分けてみましょう。（1）寝た子は起こさない　－心のゆとりケビンは、23の人格が1つの体に、うまく「同居」することで、動物園の飼育係として10年間真面目に働いてきました。治療のポイントの1つ目は、寝た子は起こさないことです。「寝た子」である健忘や人格部分は、日常生活や社会生活で大きな問題が起きなければ、そっとしておくことです。また、「寝た子」が起きないような落ち着いた暮らしをすることです(環境調整)。ケビンの人格部分の出現には、女子高生のいたずらが引き金になっていました。いたずらは避けられなかったかもしれませんが、このようなストレスをなるべく避けた生き方を本人に見いだしてもらうことです。これは、ちょうど恐怖症の治療と同じです。例えば、高所恐怖があるからと言って、無理に高い所を克服する訓練は必要ないです。高い所を避ければ良いだけの話です。私たちも同じように、自分に解離が起きたとしても、そのこと自体はあまり気にせず、代わりに解離が起こらない生活を心がける、つまり心のゆとりが治療的であると言えるでしょう。（2）寝た子が起きたら、ほどほどにあやして寝かす　－心の風通しケビンの主治医のフレッチャー先生は、診療の中で、「今のあなたは誰？」「今、話してるのはバリーじゃなくて、デニスだと思う」「デニス、あなたはいつ誕生したの？」と尋ねています。1990年代までは、この治療アプローチが脚光を浴びていました。しかし、現在の欧米の治療ガイドラインには「名前のない人格部分に名前を付けたり、現在の人格部分が今以上に精緻化されることには慎重になるべき」との記載があります。つまり、現在では、この治療アプローチは望ましくないとされています。治療のポイントの2つ目は、寝た子が起きたら、ほどほどにあやして寝かすことです。周りの家族や医療者が安心感のある態度でほどほどに接して受け止めることです(支持療法)。これは、過保護や過干渉をしない「ほどほど」の母親が望ましいとされる子育てにも通じます。逆に言えば、フレッチャー先生のように寝た子が起きても、よりはっきりと起こさないことです。人格部分の名付けをしないだけでなく、たとえ人格部分が自ら名乗っていたとしても、その名前については触れないことです。名前とは、本来付けられるものであり、勝手に名乗るものではないです。名前で呼ぶと言う行為は、その人格部分を一個の人格として分けて扱うことになり、解離をより促進してしまうおそれがあります。ましてや人格部分の正体や原因を追求しないことです。ただし、だからと言って、主人格を呼んだり、人格部分に消えるよう拒絶したり、無視したりもしないことです。これは、統合失調症の関わり方に似ています。例えば、幻聴や被害妄想について根掘り葉掘り聞いてしまうと、その症状を悪化させてしまいます。逆に、その症状は実在しないと否定してしまうと、信頼関係は築けないです。その症状の細かい内容については置いておいて、まずは症状のつらさに共感して、受け止めることです。私たちも同じように、自分に解離が起きたとしても、掘り下げず、代わりに解離とは関係のない日々の生活の話を自分の理解者にする、つまり心の風通しが治療的であると言えるでしょう。（3）寝た子の親である自覚をさせる　－心の割り切り主人格であるケビンに戻った時、ケビンはケイシーに「何が起きたの？」「何かしてしまった？」と問います。彼は、ケイシーたちを拉致したことの記憶がまったくなかったのでした。治療のポイントの3つ目は、寝た子の親である自覚をさせることです。寝た子である人格部分が問題行動を起こしたとしても、それは自分の体が起こしたことには変わりがなく、社会のルールとして責任をとる必要があることを伝えることです(行動療法)。これは、親がいないところで、未成年の子どもが何かやらかしても、親が謝り償うという社会通念にも通じます。逆に言えば、自覚をさせないで、責任がないと特別扱いしてしまうと、都合が悪いことには責任逃れをするという心理戦略(疾病利得)が無意識に発動されてしまい、解離を促進してしまうおそれがあります。これは、依存症の治療に通じます。例えば、アルコール依存症の発症には本人の責任はないのですが、その治療、つまり断酒を続けることには本人の責任があるのと同じです。私たちも同じように、自分に解離が起きたとしても、受け身にならず、自分の人生に向き合って責任をとる、つまり心の割り切りが治療的であると言えるでしょう。解離はどうなっていくの？フレッチャー先生は、学会で、「それぞれの人格部分によって、コレステロール値が上がったり、蜂アレルギーになったり、糖尿病になったりする」「体力も違う」「苦悩を通じて脳の潜在能力を開放したのかも」「超能力は彼らに由来するかも」と大げさに語ります。実際にケビンは、人知を超えたモンスターになってしまいます。動物園での勤務中に動物たちの野生を取り込んでしまったというストーリー設定です。さすがに、これら全ては実際とは違います。解離によって、精神機能が変わり、身体機能が落ちることはあっても、身体機能が高まったり別の機能に変化することはないです。それでは、実際に解離はどうなっていくのでしょうか？解離の予後は、年齢を経て自然に落ち着いていきます。20代をピークに、40代以降は消えてしまいます。これは、運動能力などの身体機能や、記憶力などの精神機能が加齢によって衰えていくプロセスにも重なります。そうなるまでの間を、なるべく「寝た子を起こさない」サポートするのが、医療としての役割でしょう。フレッチャー先生のように、治療者の個人的な好奇心や野心で人格部分を掘り起こすべきでないです。ケビンがモンスターになってしまったのは、治療が不適切であったことを暗喩しているようにも思えます。解離を身近に感じる解離は、もともと原始の時代までに、環境に不適応を起こすどころか、むしろ適応的だったことが分かりました。しかし、18世紀の産業革命以降に、解離は、社会に不適応を起こし、病として問題視されるようになってしまったのでした。なぜでしょうか？その答えは社会構造の変化です。進化の歴史からすれば、私たちの脳、つまり精神は、ほとんど原始の時代のままです。それなのに、産業革命以降に個人主義や合理主義から「人格は1つで理性的である」という考え方が広がってしまいました。しかし、それは、私たちがただそう思い込んでいるだけにすぎないかもしれません。そう思い込んでいる人が多いから、あたかもそれが真実のように世の中に受け入れられてしまっているのかもしれません。実は、私たちの心は、思っている以上に、バラバラで一貫しておらず、曖昧な感情や記憶の断片からなる複合体であると言えるかもしれません。この映画を通して、私たちの心の不透明さや不確かさをよく理解した時、解離とは、得体の知れない訳の分からない心の病気ではなく、私たちの心の揺らぎが際立った先にある1つの形でもあると思えるのではないでしょうか？　そして、その時、解離をより身近に感じることができるのではないでしょうか？1）解離新時代：岡野憲一郎、岩崎学術出版社、20152）こころの科学「解離」：田中究、日本評論社、2007

　2018年12月28日、日本痛風・核酸代謝学会は『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（GL） 第3版』を発刊した。改訂は2010年以来8年ぶりとなる。近年、尿酸値の上昇は、痛風だけではなく、脳・心血管疾患や腎障害にも影響を及ぼすとの報告が増えているため、これらのイベント予防も目的として作成されている。高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版の特徴とは　高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版は全3章で章立てられており、第1章は作成組織・作成方針、第2章は、診療上重要度の高い7つのクリニカルクエスチョン（CQ）と、それに対するエビデンスならびに推奨度が示されている。第3章は治療マニュアルとして、リスク因子、診断、治療などが項目ごとに記載され、「医療経済」の項が新規で追加されている点などが主な特徴である。治療アルゴリズムにはこれらのCQが盛り込まれており、高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインの集大成と言っても過言ではないそうだ。　また、これまでの病型分類は、尿酸産生過剰型と尿酸排泄低下型の2つのタイプであった。今回の高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインには、腸からの排泄低下により血清尿酸値が上昇するという“腎外排泄低下型”の概念が追加されている。　以下に第2章の各CQのみを高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインより抜粋して示す。第2章 クリニカルクエスチョンと推奨CQ1）急性痛風関節炎（痛風発作）を起こしている患者において、NSAID・グルココルチコイド・コルヒチンは非投薬に比して推奨できるか？CQ2）腎障害を有する高尿酸血症の患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ3）高尿酸血症合併高血圧患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ4）痛風結節を有する患者に対して、薬物治療により血清尿酸値を6.0mg/dL以下にすることは推奨できるか？CQ5）高尿酸血症合併心不全患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ6）尿酸降下薬投与開始後の痛風患者に対して、痛風発作予防のためのコルヒチン長期投与は短期投与に比して推奨できるか？CQ7）無症候性高尿酸血症の患者に対して、食事指導は食事指導をしない場合に比して推奨できるか？　高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインはCQにおいて、とくに重要なポイントはCQ2、3で、腎機能低下を抑制する目的での尿酸降下薬の使用を条件付きで推奨している（欧米のGLでは推奨されていない）。一方、心血管発症リスクの軽減を目的とした尿酸降下薬の使用は、条件付きで推奨されない。ただし、降圧薬使用中の高血圧患者では痛風や腎障害を合併しやすいため、痛風や腎障害の抑制を目的に尿酸降下薬の投与が推奨されている。

　心筋梗塞（MI）患者において、P2Y12阻害薬の薬剤費の一部自己負担を補う商品券（バウチャー）を提供した場合、商品券を提供しなかった場合と比較して、患者報告によるP2Y12阻害薬服薬継続率の増加は3.3％であり、1年時における主要有害心血管イベント（MACE）について有意な低下は認められなかった。米国・Duke Clinical Research InstituteのTracy Y. Wang氏らが、18歳以上の急性MI患者を対象に、薬剤費自己負担の障壁を取り除くことによるP2Y12阻害薬服薬継続率とMACEリスクを検討した無作為化試験「ARTEMIS（Affordability and Real-World Antiplatelet Treatment Effectiveness After Myocardial Infarction Study）」の結果を報告した。ガイドラインではMI後1年間のP2Y12阻害薬治療が推奨されているが、推奨よりも早く中断する患者が多く、その理由として費用の問題が大きいことが推察されていた。JAMA誌2019年1月1・8日号掲載の報告。薬剤費自己負担分商品券提供の有無で、1年後の服薬継続とMACEを評価　研究グループは2015年6月5日～2016年9月30日の期間で、成人急性MI患者を登録している病院301施設においてクラスター無作為化臨床試験を実施した。患者は退院後1年間追跡調査を受け、MACEの判定は盲検化された（最終追跡期間は2017年10月23日）。　P2Y12阻害薬の選択は、主治医によって決定された。介入群に割り付けられた病院（131施設、患者6,436例）では、クロピドグレル/チカグレロルの薬剤費自己負担分の商品券が1年間患者に提供され（30日分薬剤費の中央値137ドル［25th～75thパーセンタイル値：20～339］）、標準ケア（対照）群に割り付けられた病院（156施設、患者4,565例）では商品券は提供されなかった。　主要評価項目は、患者報告によるP2Y12阻害薬の服薬継続（30日以上の使用で、服薬中断のない継続治療と定義）、ならびにクロピドグレル/チカグレロルが処方された患者の退院後1年時のMACE（死亡、再発MI、脳卒中）とした。商品券あり群の服薬継続率は3.3％増加、MACE発生率は有意差なし　登録患者は1万1,001例（年齢中央値62歳、女性3,459例［31％］）で、退院時にクロピドグレル/チカグレロルが処方された患者（主要解析集団）は計1万102例であった。退院時にクロピドグレルが処方されたのは、介入群2,317例（36.0％）、対照群2,497例（54.7％）であった。　主要解析集団（介入群6,135例、対照群3,967例）において、提供された商品券を使用した患者は4,393/6,135例（72％）であった。また、1年時の追跡調査データが利用できたのは1万802例（98.2％）であった。　1年時点でP2Y12阻害薬を中断なく継続していると報告した患者は、介入群が対照群より多かった（補正前群間比：5,340例/6,135例［87.0％］ vs.3,324例/3,967例［83.8％］、p＜0.001、補正後群間差：2.3％［95％信頼区間[CI]：0.4～4.1］、補正後オッズ比：1.19［95％CI：1.02～1.40］）。　また、1年時点のMACEに関して、介入群と対照群の間に有意差は確認されなかった（補正前累積発生率：10.2％ vs.10.6％、p＝0.65、補正後群間差：0.66％［95％CI：－0.73～2.06]、補正後ハザード比：1.07［95％CI：0.93～1.25］）。

第9回　同等性を示すための試験方法は？臨床試験において通常の解析では、p値が0.05よりも小さければ「差がある」と判断し、0.05以上であれば「差がない」と判断します。前回、統計的仮説検定は帰無仮説を棄却することだけにあり、帰無仮説が棄却できなかった場合は、「2つの薬剤（従来薬と新薬）の効果が等しい」と積極的に証明できたわけではなく、「結論は保留」、つまり「有意差がなかった」、あるいは「効果があったかどうかはわからなかった」というのが、結果の正しい解釈であることをご紹介しました。それでは、2つの薬剤の効果が等しいということを明らかにしたい場合、どうすればよいのでしょうか。今回は、同等性を示すために、どのような解析をすればよいのかを解説します。■p値から同等性を示すことはできない例：解熱剤である新薬Y（8例）と従来薬X（10例）を割り付けた臨床試験において、薬剤投与前後の低下体温平均値が新薬Yで1.0℃、従来薬Xで0.7℃であった（表1）。表1●問題　表1の臨床試験データに仮説検定を行った。帰無仮説　新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと同等である。対立仮説　新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと違いがある。p値＝0.27p値＞0.05により、帰無仮説を棄却できず、対立仮説を採択できない。以上により、この解析結果を正しく表しているのは次の3つのうちどれでしょうか？1)新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと同等である。2)新薬Yの低下体温平均値が従来薬Xと違いがあるとはいえない。3)新薬Yの低下体温平均値が従来薬Xより低いといえる。解答を見る 解答　2p値は、「違いがあるといえない」ということは証明できても「同等である」ということを証明することはできないのです。■同等性を示すにはどうすればいいか下記に2つの臨床試験A（表2）とB（表3）を示します。AとBどちらも低下体温平均値は同じで、p＝1.00＞0.05でした。これよりどちらも帰無仮説は棄却できず、低下体温平均値は、YとXでは違いがあるということはできません。そして、この結果から、YとXが同等だということもいえません。表2　臨床試験結果A表3　臨床試験結果B同等性はp値では把握できないのですが、信頼区間を使って同等性をみることができるのです。では、この臨床試験AとBの信頼区間をみてみましょう。Aは、－0.55～0.55でBは、－0.09～0.09でした。p値は同じでも、このように信頼区間は、BのほうがAより幅が狭くなっています。一方、Aは幅が広すぎてYとXは同等といえそうにありませんが、Bは幅が狭いので同等といえそうですね。Bにおいて信頼区間が－0.09～0.09と狭く、臨床的に同等だとみなしてよいという判断ができれば、YとXは同等ということがいえます。ただし、この判断の基準になる「信頼区間がこのくらいであれば許容できる」という同等性の許容範囲は、研究を始める前に決めて、研究計画書に記載しておくことが義務付けられています。この許容範囲を「同等性マージン」と言います。図に示しましたようにBは同等性マージンの範囲に入っているので、同等性があるといえるのです。図　信頼区間と同等性マージンですから、論文を読む際には、何を示しているデータなのか、試験方法や同等性マージンの設定域、n数（サンプルサイズ）などをきちんとみなければなりません。このように同等性を示す場合には、信頼区間の上下限とも同等性マージンの幅の中に入らなければなりませんが、そのためには信頼区間がかなり小さくなるようにn数（サンプルサイズ）をいくつにするかを試験の前に設定し、十分なn数（サンプルサイズ）での試験をしなければなりません。そのため、その解決策として非劣性試験が行われることが多いのです。同等性試験については、後発医薬品などの申請に際し、添付すべき生物学的同等性試験のガイドラインが厚生労働省から示されており、そのガイドラインにおいて、試験方法、同等性評価パラメーター、生物学的同等の許容域（同等性マージン）、統計学的解析、同等性の判定などをどのようにすべきかなど、詳細に明記されています（参考：後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン）。次回は非劣性試験について解説いたします。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション7　信頼区間とはセクション8　信頼区間による仮説検定セクション10　p値による仮説検定

　2017年に発表された米国ACC/AHA高血圧ガイドラインでは、高血圧基準がJNC7に比べて、収縮期、拡張期とも10mmHg下がり130/80mmHgとされた。この定義変更はSPRINT研究の結果を大幅に取り入れたものであるが、果たしてこの新しい高血圧基準をアジア住民に当てはめた場合、どの程度が脳卒中や心筋梗塞などの動脈硬化性疾患から免れるのであろうか。その課題に対する答えを示したのがこの論文である。　本論文は、韓国国民健康保険サービスに参加した20～39歳までの約250万人について2006年から10年間追跡し、その間に発生した4万4,813件の脳血管障害、脳心血管死についてACC/AHA定義に従って分析したものである。　それによると、130～139/80～89mmHgのステージ1レベルの高血圧でも＜120/80mmHgの正常血圧に比較すると10万人当たり年間51人多く、脳心血管疾患が発生していたという。なかでもアジア人の特性として脳卒中発症が冠動脈疾患発症の2倍多いことも明らかにしており、日本人にとっても参考になるデータである。　わが国でも策定中の高血圧治療ガイドライン2019では、混乱を招くという意味から高血圧の定義を変更する予定はないようであるが、このようなデータを見ると混乱を招くことを恐れるより、国民の脳卒中や心筋梗塞発症をこそ恐れるべきであり、高血圧の定義も米国にならって130/80mmHgとすべきである。

　軽症脳梗塞や一過性脳虚血発作（TIA）は重症脳梗塞を含む心血管イベントを続発する危険性が大きい。これらの患者では抗血小板療法の有効性が証明されているが、多くのガイドラインではアスピリンの単剤療法を推奨している。中国で行われたCHANCE試験ではクロピドグレルとアスピリンの併用療法がアスピリンの単剤療法より優れていることが示された。また、欧米で行われたPOINT試験でも、この併用療法が単剤療法より脳梗塞再発予防に優れていたが、出血も増加した。本研究では、これら2件の二重盲検比較試験とこれら以前に行われたFASTER試験で同定された1万447例のデータを対象にメタ解析を行った。　発症後24時間以内に開始されたクロピドグレルとアスピリンの併用療法は、アスピリン単剤療法に比べて非致死的脳卒中の再発が有意に少なかった（相対リスク：0.70、95％信頼区間：0.61～0.80）が、中等度から高度の頭蓋外出血も増加傾向を認めた（相対リスク：1.71、95％信頼区間：0.92～3.20）。大多数の脳卒中累積発症曲線の2群間の乖離は10～21日までに生じていた。これらの結果より、抗血小板薬2剤併用療法の効果を最大化し、出血を最小化する継続期間は21日以内であり、最短10日からであるといえそうだ。　ただし、日本人にはCHANCE試験のサブ解析で示されたように、クロピドグレル抵抗性の機能喪失アレルを有する遺伝子多型が欧米人より多く、抗血小板薬の選択肢としてシロスタゾールもあるので、抗血小板薬の最適な組み合わせについてはさらに検討が必要であろう。

　高リスク一過性脳虚血発作（TIA）または軽症虚血性脳卒中の発症後24時間以内のクロピドグレル＋アスピリンの抗血小板薬2剤併用療法は、1,000人当たりおよそ20人の脳卒中再発を予防できることが示された。また、2剤併用投与の中断は、21日以内に行い、できれば10日以内に行うのが、最大のベネフィットを享受かつ有害性を最小とできることも示唆されたという。中国・四川大学のQiukui Hao氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果で、BMJ誌2018年12月18日号で発表された。最新のシステマティックレビューとメタ解析で検討　急性虚血性脳卒中およびTIAに対して、現行ガイドラインでは抗血小板療法が推奨されているが、同時にそれらのガイドラインでは概して単剤療法（最も多いのがアスピリン）が強く推奨されている。研究グループは、無作為化プラセボ対照試験のシステマティックレビューとメタ解析のアップデートを行い、クロピドグレル＋アスピリンの抗血小板薬2剤併用療法の血栓症および出血の再発予防に関する有効性および安全性を、アスピリン単剤療法と比較評価した。　Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WHO website、PsycINFOおよび灰色文献（grey literature）を、2018年7月4日時点で検索。2人のレビュワーがそれぞれ、事前規定の選択基準に従い適格試験をスクリーニングし、修正版Cochrane risk of bias toolを用いてバイアスリスクを評価した。また、第三者チームメンバーが、すべての最終判断をレビューし、意見の相違点は話し合いにより解決した。試験報告で重要と思われたデータが省略されていた場合は、著者に問い合わせて説明と追加情報の提供を受けた。解析にはReview Manager 5.3を、エビデンスの質の評価にはGRADE法をベースとするMAGICappを用いた。脳卒中再発は治療開始後10日以内、21日以降の投与にベネフィットなし　検索により、3試験（参加者1万447例）が特定された。　症状発症後24時間以内に開始した抗血小板薬2剤併用療法は、アスピリン単剤療法と比較して、非致死的脳卒中の再発が減少し（相対リスク：0.70、95％信頼区間[CI]：0.61～0.80、I2＝0％、絶対リスク減少：1.9％、エビデンスの質は高）、全死因死亡への明らかな影響は認められなかったが（1.27、0.73～2.23、I2＝0％、エビデンスの質は中）、中等度～重度の頭蓋外出血は増大する恐れがあった（1.71、0.92～3.20、I2＝32％、絶対リスク増加：0.2％、エビデンスの質は中）。　脳卒中イベントの発生曲線（incidence curve）の評価から、大半のイベントは無作為化後10日以内に発生しており、その間に両療法間の発生率の乖離が認められるも、21日以降は発生率に変化はなく、あらゆるベネフィットが得られそうもなかった。

　2018年12月18日に一般社団法人 日本老年医学会（理事長：楽木 宏実氏）は、同会のホームページにおいて『高齢者肥満症診療ガイドライン2018』（作成委員長：荒木 厚氏）を公開した。　本ガイドラインは、同会が作成方針を打ち出している「高齢者生活習慣病管理ガイドライン」、すなわち 「高血圧」「脂質異常症」「糖尿病」「肥満症」のガイドラインの第4弾にあたり、日本肥満学会の協力を得て作成されたものである。作成では既刊の『肥満症診療ガイドライン2016年版』を参考に、認知症・ADL低下の観点から新たにクリニカルクエスチョン（CQ）を設定し、システマティックレビューを実施したものとなっている。　17のCQで肥満症診療に指針　ガイドラインでは、「肥満または肥満症の診断」「肥満症の影響」「肥満症の治療」と全体を3つに分け、各項目でCQを設定している。とくに「肥満症の影響」は厚く記載され、肥満と認知症リスク、運動機能低下、循環器疾患との関係が記されている。　具体的に「肥満または肥満症の診断」では、肥満症の特徴について「高齢者ではBMIが体脂肪量を正確に反映しないことが少なくないこと」「BMIよりもウエスト周囲長やウエスト・ヒップ比が死亡リスクの指標となること」「内臓脂肪が加齢と共に増加すること」などが記されている。　「肥満症の影響」では、「高齢期の認知症のリスク」について、「中年期の肥満は高齢期の認知症発症のリスクであるので注意（推奨グレードA）」とする一方、「高齢者の肥満は認知症発症リスクとはならず、認知症発症リスクの低下と関連する」としている。また、「サルコペニア肥満は単なる肥満と比べ、ADL低下・転倒・骨折、死亡のリスクとなるか」では、「サルコペニア肥満は単なる肥満と比べてよりADL低下・転倒・骨折、死亡をきたしやすいので注意する必要がある（推奨グレードA）」とし注意を促している。　「肥満症の治療」では、「生活習慣の改善で体重、BMIを是正することでADLや疼痛、QOLは改善するか」について、「ADL低下、疼痛、QOLを改善することができる（推奨グレードB）」としているほか、「肥満症を治療すると認知機能は改善するか」では、「認知機能は改善する可能性がある（推奨グレードB）」などが記されている。　本ガイドラインの詳細については、同会のホームページで公開されているので参照にしていただきたい。

　11月28日、 ボストン・サイエンテフィックジャパン株式会社は、同社の“Hot AXIOS”システムの新製品発表に合わせ、都内でセミナーを開催した。　セミナーでは、同器具発売による手術へのインパクト、今後の展望についてレクチャーが行われた。医療現場のニーズに応えた国内初の専用デバイス　はじめに同社の前田 卓治氏（エンドスコピー事業部マーケティング部）が、Hot AXIOSシステムの概要を述べた。　このシステムは、急性膵炎に伴う局所合併症治療を目的とした専用デバイスの総称で、適用疾患は「膵仮性嚢胞」と「被包化壊死」となる。具体的には、内視鏡的壊死組織除去術（ネクロセクトミー）の実施を目的とした瘻孔形成補綴材であり、超音波内視鏡下で経消化管（胃または十二指腸）的に消化管壁と嚢胞壁を引き寄せて瘻孔を形成するデバイス。　治療では、この瘻孔をアクセスポートとして、ドレナージ、内視鏡挿入による壊死組織の除去、嚢胞内洗浄・観察を行うことができる。そして、Hot AXIOSシステムでは、従来別々のデバイスなどにより行われてきた瘻孔形成時の穿刺やガイドワイヤー留置や、ネクロセクトミー実施時のステント抜去などが短時間できるようになると説明した。患者の負担を軽減する待望のシステム　つぎに糸井 隆夫氏（東京医科大学消化器内科学分野 主任教授）を講師に迎え、「急性膵炎後局所合併症に対する最新の治療と患者さんへの貢献」をテーマに、急性膵炎の診療の概要と本システムの意義についてレクチャーが行われた。　急性膵炎とは、膵液に含まれる消化酵素により膵臓自体が消化され、膵臓や関連する器官の急激な炎症が起こる疾患とされる。「お腹のやけど」とも言われ、重症例では、死亡率は10～30％にものぼる。男性ではアルコール性、女性では胆石性によるものが多く、患者数は増加傾向にあり、2011年の全国調査では年間6万3千人超の受療患者が推定されている。　本症で問題となるのは、急性膵炎後に合併症としてできる嚢胞であり、「仮性嚢胞」と「被包化壊死」の2種類がある。現在、「急性膵炎診療ガイドライン」では、この膵局所合併症に対する治療として、抗菌薬を使用する保存的治療とインターベンション治療（ドレナージおよびネクロセクトミー）が記載されている。　超音波内視鏡下のドレナージが再発率や安全性の面から優れている1)が、従来の器具では、ステントが2mm程度の大きさしかなく、数本を挿入する必要があったり、手技に時間を要したりと課題があり、以前から大口径ステントが望まれていたという。　そこで開発されたのが、ダンベル形の金属ステントのAXIOSステントである。「このステントを使用した本システムを使えば、約10分でステント留置ができ、難しい瘻孔拡張がすぐにでき、メリットも大きい」と同氏は期待を込めた。また、「システム化されたことで、穿刺からステント留置までワンステップかつ短時間ででき、患者にも優しい治療ができる。ステントを取り付け、退院してもらい経過観察をしつつ治療をすることもできるし、外すのも簡単にできる」とその使用感を同氏は語った。　本システムは、日本内視鏡学会より医療ニーズの高い医療機器として要望書がだされ、2017年10月に薬事承認された。使用に際しては、講習プログラムを修了した医師による使用などの条件が付されている。「今後、研修システムをわが国でいかに作るかが普及の鍵になる」と同氏は、課題を提起する。　最後に同氏は、「被包化壊死は、ドレナージでの寛解は難しく、壊死部位の除去にネクロセクトミーが必要となる。こうしたデバイスシステムの普及により開腹手術のリスクが減り、内視鏡下で簡便かつ確実に施術することは、治療成績の向上だけでなく、患者に優しい医療の実現ができる」と期待を述べ、レクチャーを終えた。●参考文献1）Vosoghi M,et al. MedGenMed. 2002;4:2.■参考ボストン・サイエンティフィック ジャパン株式会社 ニュースリリース

　11月26日、アストラゼネカ株式会社と小野薬品工業株式会社は、アメリカ心臓協会（AHA）でDECLARE‐TIMI 58 試験（以下「本試験」と略す）の発表が行われたのを期し、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、糖尿病領域と循環器領域の2つの視点から試験結果に対し説明が行われた。DECLARE‐TIMI 58 試験概要　複数の心血管リスク因子、心血管疾患の既往歴を有する患者を含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者を対象に、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の治療が及ぼす影響をプラセボとの比較で評価した試験。患者登録では、日本を含む世界33ヵ国882施設から1万7千例超の患者が参加。無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験。実施はアストラゼネカ株式会社。高血糖の人は心不全リスクが高い　糖尿病領域では、門脇 孝氏（一般社団法人 日本糖尿病学会 理事長、東京大学大学院医学系研究科 特任教授、帝京大学医学部附属溝口病院 常勤客員教授）を講師に迎え、本試験の意義を確認した。　最近の調査から糖尿病患者と一般の健康な人との間では、平均寿命の差に約8～11年の隔たりがあること（2001～10年）、心不全合併症の糖尿病患者は心不全の既往がない糖尿病患者と比較して生存率が低いこと1）などを指摘、糖尿病患者の心血管イベントリスクへ警鐘を鳴らした。　本試験では、対象に2型糖尿病で「40歳以上および虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患のいずれか1つ以上を有するもの」（2次予防）または「男性55歳以上、女性60歳以上で脂質異常、高血圧、喫煙のいずれか1つ以上のリスク因子を有するもの」（1次予防）を組み入れ、最長6年、平均追跡期間4.2年と長いスパンでみたものであると解説。なかでも「対象者に複数のリスク因子保有者が組み入れられている点は、臨床での実患者像に近い」と同氏は試験の意義を強調した。　本試験の結果につき、48ヵ月経過後プラセボ群のHbA1cが8.3％→8.1％だったのに対し、ダパグリフロジン群は8.3％→7.7％（最小二乗平均の差における95％CI 0.40～0.45）と有意に低下し、体重も同期間でプラセボ群が91kg→89kgだったのに対し、ダパグリフロジン群は91kg→87kg（最小二乗平均の差における95％CI 1.7～2.0）と有意に減少していた。　有効性に関し、主要心血管イベント（MACE）のイベント発生率ではプラセボ群が9.4％だったのに対し、ダパグリフロジン群は8.8％で有意差は認められなかった（HR 0.93［信頼区間0.84～1.03］）一方で、心不全による入院と心血管死では、プラセボ群が5.8％だったのに対し、ダパグリフロジン群は4.9％と有意な減少（HR 0.83［信頼区間0.73～0.95］）を認め、腎複合評価項目ではプラセボ群が5.6％だったのに対し、ダパグリフロジン群は4.3％と同じく有意な減少（HR 0.76［信頼区間0.67～0.87］）を認めた2）。　安全性では、重篤な有害事象、重症低血糖、急性腎障害、膀胱がんでプラセボに非劣性だったのに対し、投与中止の有害事象、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症はプラセボよりも高い数値だった。　以上の本試験の結果から同氏は「高血糖とリスクファクターを持つ人は症状こそ見えないが、心不全、腎不全の病態が進行していることが示唆された。また、心血管イベントの既往がない患者さんに対して、心不全・腎イベントの発症を抑制できることが初めて示唆され、今後は、健康な人と変わらないQOLの確保と寿命の維持のためにも、患者個々の背景と合ったエビデンスを持つ薬剤を使用していくべきと考える」と展望を語り、レクチャーを終えた。糖尿病患者は心不全の際に立っている　続いて小室 一成氏（一般社団法人日本循環器学会 代表理事、東京大学大学院医学系研究科 循環器内科学 教授）を講師に迎え、循環器領域から本試験結果への考察を説明した。　循環器疾患では、「心不全」が増加傾向にあり、重要な疾患と位置づけられている。心不全は、徐々に悪化するので早期から急性イベントや入院を防止することが大切だが、糖尿病患者では主要な合併症であることが知られている。糖尿病患者の生存率は、前述の講演の内容通りだが、「糖尿病患者は、心不全を起こす際に立っているようなものであり、いかに進行の傾斜を緩やかにするのかが重要だ」と指摘する。そのため、糖尿病患者では心不全を発症させないことが大事であり、予防では、糖尿病発症、左室リモデリング、左室機能障害、心不全の診断の4つの予防機会があるという。　その他、本試験のほかEMPA-REG OUTCOME、CANVAS Programの3試験の解析から本試験の対象者のハザード比が低いことも報告された。　実際、これらの試験成績を受けて小室氏は、「SGLT2阻害薬には、心血管既往歴のある2型糖尿病患者の心不全予防に有効だとしながらも、一次予防症例や後期高齢者などへの有効性についてはこれからの課題」である。「今後、治療に関するガイドラインなども議論が活発になると考えている」と述べ、講演を終えた。※ダパグリフロジンは2型糖尿病のみ承認取得した薬剤であり、心不全や心血管死などへ効能効果はない。また、わが国での開始使用量は5mg/日で、効果不十分などの場合は最大10mg/日まで増量可能。■関連記事CV高リスク2型DMへのSGLT2iのCV死・MI・脳卒中はプラセボに非劣性：DECLARE-TIMI58／AHA

　二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）を伴わない維持血液透析患者において、経口ビタミンD受容体作動薬（VDRA）アルファカルシドールは、心血管イベントのリスクを低減しないことが、大阪市立大学大学院医学研究科の庄司 哲雄氏らが行った「J-DAVID試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年12月11日号に掲載された。慢性腎臓病患者は、ビタミンD活性化が障害されるため心血管リスクが増大する。血液透析患者の観察研究では、活性型ビタミンDステロールは、副甲状腺ホルモン（PTH）値にかかわらず、全死因死亡のリスクを抑制することが報告されている。VDRAの有効性を評価する日本の無作為化試験　J-DAVIDは、維持血液透析を受けているSHPTを伴わない患者における、VDRAの心血管イベントおよび総死亡の改善効果の評価を目的とする日本の多施設共同非盲検エンドポイント盲検化無作為化試験である（日本腎臓財団の助成による）。　対象は、年齢20～80歳の維持血液透析を受けている患者であった。血清インタクトPTH値は180pg/mL以下とした。　被験者は、アルファカルシドール0.5μgを毎日経口投与する介入群または非投与（対照）群に無作為に割り付けられた。全例が、診療ガイドラインで推奨される標準的な薬物療法を受けた。　主要アウトカムは、48ヵ月のフォローアップ期間中に発生した、（1）致死的または非致死的心血管イベント（心筋梗塞、うっ血性心不全による入院、脳卒中、大動脈解離/破裂、虚血による下肢切断、心臓突然死）、（2）冠動脈血行再建（バルーン血管形成術、ステント留置）またはバイパス移植術、（3）下肢動脈血行再建（バルーン血管形成術、ステント留置）またはバイパス移植術の複合とした。副次アウトカムは全死因死亡であった。心血管イベント、全死因死亡とも有意差なし　2008年8月18日～2011年1月26日の期間に、全国の108の透析施設で976例が登録された。964例（年齢中央値65歳、女性386例［40.0％］）がintention-to-treat解析に含まれ、944例（97.9％）が試験を完遂した。フォローアップ期間中央値は4.0年だった。　心血管イベントの主要複合アウトカムは、介入群では488例中103例（21.1％）に発生し、対照群の476例中85例（17.9％）に比べむしろ高率であったが、両群間に有意な差は認めなかった（絶対差：3.25％、95％信頼区間[CI]：－1.75～8.24％、ハザード比[HR]：1.25、95％CI：0.94～1.67、p＝0.13）。　全死因死亡の発生率は、介入群が18.2％と、対照群の16.8％よりも高かったが、有意差はみられなかった（HR：1.12、95％CI：0.83～1.52、p＝0.46）。　主要複合アウトカムのうち、心血管イベント（HR：1.26、95％CI：0.88～1.79）、冠動脈血行再建/バイパス移植術（1.20、0.64～2.25）、下肢動脈血行再建/バイパス移植術（1.40、0.64～3.05）のいずれにも有意な差はなかった。また、主要複合アウトカムのHRは、per-protocol解析では1.32（0.96～1.82、p＝0.09）、修正per-protocol解析では1.34（0.97～1.83、0.07）に上昇したが、いずれも有意差はなかった。　重篤な有害事象は、介入群では心血管関連が199例（40.8％）、感染症関連が64例（13.1％）、悪性腫瘍関連が22例（4.5％）に、対照群ではそれぞれ191例（40.1％）、63例（13.2％）、21例（4.4％）に認められた。　著者は、「これらの知見は、SHPTを伴わない維持血液透析患者におけるVDRAの使用を支持しない」と結論したうえで、既報の観察研究と異なる結果となった理由の1つとして、副甲状腺機能や骨代謝回転がVDRAの心血管作用を修飾する可能性に言及し、「VDRAは副甲状腺機能亢進症や骨代謝回転が亢進した患者に処方されるのに対し、本研究ではインタクトPTH≦180pg/mLの患者を対象としていることから、VDRAは骨からのリン/カルシウムの動員を抑制することでSHPTの患者にのみ便益をもたらしている可能性がある」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）は、抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が陽性となる中小型血管炎である。欧米と比べ、わが国ではプロテイナーゼ3（proteinase3：PR3）ANCA陽性患者が少なく、ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase：MPO）陽性患者が多く、欧米よりも高齢患者が多いのが特徴である1,2）。多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧ウェゲナー肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA、旧チャーグ・ストラウス症候群）とともに、ANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）に分類される。■ 疫学平成28年度の指定難病受給者は9,610人であった。Fujimotoらは、AAV発症の地理的な相違を明らかにするために、日本と英国でのAAV罹患率の比較を行った。AAVとしては、100万人当たりの年間罹患率は、日本22.6、英国21.8で同等であったが、日本ではAAVの約80％をMPAが占める一方で、英国では6.5％のみであり、GPAが最も多く約65％であった3）。男女比は1:1～1:1.2とされている。■ 病因1）遺伝的背景日本人のMPAでは、HLA-DRB1*09:01陽性例が50％にみられ、健康対照群に比べて有意に多いことが報告されている1,4）。このHLA-DRB1*09:01は日本人の29％に認められるなどアジア系集団で高頻度に認められるが、欧州系集団やアフリカ系集団にはほとんど存在しない1,4,5）。このことが、日本でMPAやMPO-ANCA陽性例が多い遺伝的背景の1つと考えられる。さらにその後、DRB1*09:01とDQB1*03:03の間に強い連鎖不平衡が認められ、この両者がMPAと関連すること、逆に、DRB1*13:02はMPAとMPO-ANCA陽性血管炎の発症に対し抵抗性に関与している（MPO-ANCA陽性血管炎群に有意に減少している）ことが明らかとなった5,6）。2）血管炎発症のメカニズムBrinkmannらは、phorbol myristate acetate（PMA）で刺激された好中球が細胞死に至る際に、DNAを網状の構造にし、MPOやPR3などの抗菌タンパクやヒストンとともに放出する現象を見出し、その構造物を好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）と呼んだ7,8）。NETsは細菌などを殺し、自然免疫に関与しているが、その後ANCA関連血管炎患者の糸球体の半月体の部分に存在することが確認された8,9）。Nakazawaらは、プロピルチオウラシル（抗甲状腺剤）添加により生成されたNETsが、NETsの分解酵素であるDNase Iで分解されにくいこと、さらにこれを投与したラットがMPO-ANCA陽性の細胞増殖性糸球体腎炎を発症することを報告した8,10）。さらに、MPO-ANCAを有するMPA患者のIgGは、全身性エリテマトーデス患者や健常者よりも強くNETsを誘導すること、NETs誘導の強さは疾患活動性やMPO-ANCAのMPOへの結合性と相関していること、MPA患者血清のDNase I活性が低下していることが報告された8,11）。これらをまとめ、岩崎らは、MPA患者はDNase I活性低下などNETsを分解しにくい素因があり、感染や薬剤（プロピルチオウラシル、ミノサイクリン、ヒドラジンなど）1）が加わり、NETsの分解障害が起こり、NETsの構成成分であるMPOに対する抗体（MPO-ANCA）が産生されること、さらにANCAがサイトカインや補体第2経路によりプライミングされた好中球表面のMPOに強固に結合し、Fcγ受容体を介してさらに好中球を活性化させてNETsを放出し、血管壁を壊死させるメカニズムを提唱している8）。■ 分類腎型、肺腎型、全身型に分類されるが、わが国では、肺病変のみの症例も多数認められる。■ 症状発熱、食思不振などの全身症状、紫斑などの皮膚症状、関節痛、間質性肺炎、急速進行性糸球体腎炎などを来す。わが国では、欧米に比べ間質性肺炎の合併頻度が高い12）。EGPAほど頻度は高くないが、神経障害も認められる。■ 予後初回治療時の寛解率は90％以上で、24ヵ月時点での生存率も80％以上である。わが国では高齢患者が多いため、感染症死が多く、治療では免疫抑制をどこまで強くかけるかというのが常に問題になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見としては、炎症所見、血尿、蛋白尿、円柱尿、血清クレアチニン上昇、MPO-ANCA陽性などを認める。診断には、厚生労働省の診断基準（1998年）が使用される（表）。表　MPAの診断基準〈診断基準〉確実、疑い例を対象とする【主要項目】1） 主要症候（1）急速進行性糸球体腎炎（2）肺出血、もしくは間質性肺炎（3）腎・肺以外の臓器症状：紫斑、皮下出血、消化管出血、多発性単神経炎など2） 主要組織所見細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死、血管周囲の炎症性細胞浸潤3） 主要検査所見（1）MPO-ANCA陽性（2）CRP陽性（3）蛋白尿・血尿、BUN、血清クレアチニン値の上昇（4）胸部X線所見：浸潤陰影（肺胞出血）、間質性肺炎4） 判定（1）確実（definite）（a）主要症候の2項目以上を満たし、組織所見が陽性の例（b）主要症候の（1）および（2）を含め2 項目以上を満たし、MPO-ANCAが陽性の例（2）疑い（probable）（a）主要症候の3項目以上を満たす例（b）主要症候の1項目とMPO-ANCA陽性の例5） 鑑別診断（1）結節性多発動脈炎（2）多発血管炎性肉芽腫症（旧称：ウェゲナー肉芽腫症）（3）好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎/チャーグ・ストラウス症候群）（4）川崎動脈炎（5）膠原病（SLE、RAなど）（6）IgA血管炎（旧称：紫斑病血管炎）【参考事項】1）主要症候の出現する1～2週間前に先行感染（多くは上気道感染）を認める例が多い。2）主要症候（1）、（2）は約半数例で同時に、その他の例ではいずれか一方が先行する。3）多くの例でMPO-ANCAの力価は疾患活動性と平行して変動する。4）治療を早期に中止すると、再発する例がある。5）除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが、特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。（吉田雅治ほか. 中・小型血管炎の臨床に関する小委員会報告.厚生省特定疾患免疫疾患調査研究班難治性血管炎分科会.平成10年度研究報告書.1999:239-246.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）わが国では厚生労働省の血管炎に関わる3研究班合同のAAV診療ガイドラインと13,14）、腎障害を伴うAAVについての厚生労働省難治性腎疾患研究班によるエビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドがあり15）、欧米では、英国リウマチ学会（BSR）によるAAV診療ガイドラインがある16,17）。その後、3研究班合同のAAV診療ガイドライン18）が改訂された。■ 寛解導入療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでのMPAの治療アルゴリズムを図に示す。基本的には、ステロイド（GC）とシクロホスファミド（CY、［商品名：エンドキサン］）の併用療法であるが、経口CYよりも静注CY（IVCY）が推奨されている。CYは年齢、腎機能などで減量を考慮する。欧米では、リツキシマブ（RTX、［同：リツキサン］）がIVCYと同じポジションであるが、わが国では高齢患者が多いためにIVCYが推奨された。また、患者の状態によりメトトレキサート（MTX、［同：リウマトレックス］）、ミコフェノール酸モフェチル（MMF、［同：セルセプト］）、血漿交換なども推奨されている。GCの減量速度はAAVの再発に大きく関わっており、あまりに急速な減量は避けるべきである19）。図　MPA治療アルゴリズム（厚生労働省3班AAV診療ガイドライン）画像を拡大する*1GC＋IVCYがGC＋POCYよりも優先される。*2ANCA関連血管炎の治療に対して十分な知識・経験をもつ医師のもとで、RTXの使用が適切と判断される症例においては、GC＋CYの代替として、GC＋RTXを用いてもよい。*3GC＋IVCY/POCYがGC＋RTXよりも優先される。*4POCYではなくIVCYが用いられる場合がある。*5AZA以外の薬剤として、RTX、MTX＊、MMF＊が選択肢となりうる。＊保険適用外■ 寛解維持療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでは、GC＋アザチオプリン（AZA、［同：イムラン、アザニン］）を推奨しており、そのほかの免疫抑制薬としてRTX、MTX、MMFが推奨されている。一方、難治性腎疾患研究班のRPGNガイドラインではRTXのかわりにミゾリビン（MZR、［同：ブレディニン］）が推奨されている。やはりわが国のAAVは高齢者が多いこと、腎機能が低下するとMZRの血中濃度が上昇し、よい効果が得られることなどがその理由として考えられる。4 今後の展望2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインによる治療の変化（とくにアバコパンについて）補体活性化の最終段階で産生される C5aRを選択的に阻害する経口薬アバコパン（商品名：タブネオス）は、ADVOCATE試験20）によりAAVに対する有効性および安全性を確認し、「顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症」を適応症として2022年6月に発売された。その後、2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインにおいて、MPA/GPAの寛解導入治療でCYまたはRTXを用いる場合、高用量GCよりもアバコパンの併用を提案することが明記された。その他の薬剤ではMPA/GPAの寛解導入治療として、GC単独よりもGC+IVCYまたは経口CYを、GC+経口CYよりもGC+IVCYを、GC+CYと同列にGC+RTXを、GC+CYまたはRTXを用いる場合はGCの通常レジメンよりも減量レジメンを提案することが明記された18）。なお、アバコパンの添付文書には重大な副作用として肝機能障害が記載されている。その多くは投与開始から3ヵ月以内の発現であるが、それ以降に発現しているケースも報告されていることから、定期的なモニタリングが必要である。5 主たる診療科膠原病内科、リウマチ科、腎臓内科、呼吸器内科、皮膚科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　顕微鏡的多発血管炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本循環器学会. 血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）. 2018;54-60.2）佐田憲映.ANCA関連血管炎　顕微鏡的多発血管炎.日本リウマチ財団 教育研修委員会編. リウマチ病学テキスト 改訂第2版. 診断と治療社;2016.p.265-267.3）Fujimoto S, et al. 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　食の欧米化や糖質制限の流行、高齢者の低栄養が問題となる昨今、日本人における食事療法の見直しが迫られている。2018年11月5日、日本糖尿病学会が主催する「食事療法に関するシンポジウム」が、5年ぶりに開催された。講演には、座長に羽田 勝計氏（「糖尿病診療ガイドライン2016」策定に関する委員会委員長）と荒木 栄一氏（「糖尿病診療ガイドライン2019」策定に関する委員会委員長）を迎え、5名の糖尿病専門医らが登壇した。　また、パネルディスカッションには、さまざまな観点からの意見を求めるべく、5つの団体（日本老年医学会、日本腎臓学会、日本動脈硬化学会、日本肥満学会、日本病態栄養学会、日本糖尿病協会）の代表が参加した。　本稿では講演の概要をお届けする。糖尿病食事療法でのBMI 22を基準としたエネルギー設定の問題点　宇都宮 一典氏（食事療法に関する委員会委員長）は「総エネルギー摂取量設定法をめぐる課題」をテーマに講演を行った。宇都宮氏は、食事療法の目的は、糖尿病の代謝異常の是正による合併症の抑制にあるとし「患者の条件を考慮した個別化の検討が必要」と述べた。なかでも、エネルギー設定が最も重要であることから、「これまで、標準体重を基に一律に総エネルギー摂取量を設定してきたが、エネルギー必要量には個人差が著しく、個々のさまざまなデータ（脂質、血圧など）の改善度を評価し、順守性もみながら設定すべき」と、改めて強調した。　また、死亡率の低いBMI 22を、標準体重としてエネルギー設定することの問題点として、海外と日本のデータを基にコメント。1）患者の死亡率が低いBMIは20～25の幅があり、また、75歳以上の後期高齢者の場合、そのBMIは25以上2）体重が増えるほど消費エネルギーは増加し、肥満者ほどエネルギー設定との乖離が増す3）国際的には実体重当たりで表記されており、比較することが難しいなどを挙げた。ただし、日本ではBMI 22を標準体重とすることが広く普及しており、十分なコンセンサスの形成が必要、と結んだ。糖尿病患者の食事療法におけるエネルギー必要量は？　勝川 史憲氏（慶應義塾大学スポーツ医学研究センター）は「糖尿病患者のエネルギー必要量：エビデンスと歴史的経緯について」を講演した。　糖尿病患者の体重当たりの総エネルギー必要量に対して、「根拠となるデータが公表されていない」と指摘する勝川氏は、エネルギー消費量の計算においてゴールデンスタンダードな二重標識水法について解説。この方法は、自由行動下のエネルギー消費量を精度高く測定する方法であるが、コストが高く多人数の測定が困難であるという。　同氏がこの方法を用いた海外を含む4つの文献データを基に、総エネルギー消費量とBMIをプロットしたところ、「糖尿病患者のエネルギー必要量は健康な人と差がない、もしくは5～6％程度高め」という結果となった。これを踏まえ、食事療法における過少なエネルギー処方が、減量の不良や高齢者の虚弱に繋がることを指摘した。また、種々の食事調査と二重標識水法による総エネルギー消費量を評価した研究結果を挙げ、「太った人の食事調査ほど当てにならない」とコメントした。　最後に、時代変遷と食品の変化について語った同氏は、「昭和から平成にかけて食事のポーションサイズが大きくなっている」と述べ、「戦後間もない時代はMサイズの卵が80kcal/個だったのが、現在は同サイズが100kcal/個へと大きくなっている」と現状に適したわかりやすいエネルギー単位の検討について訴えた。高齢者糖尿病の食事療法の目的にフレイル・サルコペニアの予防　荒木 厚氏（東京都健康長寿医療センター/日本老年医学会）は「健康寿命を目指した高齢者糖尿病の食事療法」について、J-EDIT試験を中心に講演を行った。　高齢者糖尿病の食事療法の目的は、過剰摂取だけではなく、合併症予防やQOLの維持・向上、そして、これからは老年症候群と言われる認知症やサルコペニア、フレイルなどの予防が重要となる。荒木氏はさまざまな国内外の文献を示しながら、糖尿病患者のフレイル・サルコペニアのリスクを提示し、筋肉量、筋力や歩行速度の低下を指摘。同氏は、「ビタミンD低下はサルコペニア、ビタミンB2やカロチン摂取低下は認知機能低下、タンパク質摂取低下は筋肉量および下肢機能低下などのフレイルに関連する」と述べ、「タンパク質1.0g～1.5g/kg体重の摂取がサルコペニアの予防に大切である」と解説した。このほか、ロイシンを考慮した食事療法も推奨した。　J-EDIT試験の結果を踏まえ同氏は、「後期高齢者はタンパク質摂取が低い群で死亡リスクが高くなる。さらに、「緑黄色野菜の摂取量がHbA1cや中性脂肪値にも影響する」と、栄養成分ごとのリスクについて訴えた。糖尿病の食事療法で肥満患者以外へのカロリー制限を中止　“現在の糖尿病診療ガイドラインの食事法は根拠がない”と訴える山田 悟氏（北里大学北里研究所病院糖尿病センター）は「エビデンスで考える（日本人）2型糖尿病の食事療法」をテーマに講演した。　かつて、同氏が所属する病院でも、カロリー制限や脂質制限を推奨してきた。しかし、2016年にカロリー食によるサルコペニアリスクを示す論文報告を受けたのを機に、肥満患者以外へのカロリー制限を中止したという。　そもそも、欧米の糖尿病患者は太っていることが多い。一方で、日本人の糖尿病患者はBMI 24前後の患者が多く、体重管理のためのエネルギー処方は不要と考えられる。同氏は、「現在の治療法は、高血糖ではなく肥満の治療法である。非肥満患者に肥満治療食が提供されていてナンセンスである」とコメント。また、カロリー制限では脂質・タンパク質摂取によるインクレチン分泌を利用できないため、血糖管理には向かない。「理論的意義も実際の有効性も安全性も担保されていない」と、指摘した。　現在、ハーバード大学におけるメタボリックドミノの新モデルでは、糖質の過剰摂取が最上流として着目されており、実際、日本国内外で糖質制限食のエビデンスはそろっている。今後の糖尿病診療ガイドライン改訂に向けて同氏は、「日本人の糖尿病食事療法にエビデンスのある、多様な食事法の導入を目指していくべき」と提言した。糖尿病食事療法のための食品交換表は食事の実態と乖離　綿田 裕孝氏（「食品交換表」編集委員会委員長）が「糖尿病食事療法の指導状況の調査ー食品交換表の使用実態を中心にー」をテーマに講演した。　2013年11月に改訂された「糖尿病食事療法のための食品交換表 第7版」は、現在の食品成分を緻密に反映した内容となっており、患者が摂取した食品を正確に把握すれば食事療法の実践に有効である。一方で、「現代社会において簡単に使いやすい、いろいろな食習慣・環境の人が使えるという定義どおりのものになっているかどうかは疑問が残る」と同氏は指摘。　この食品交換表の活用における実態を把握するために、今年6月に日本糖尿病学会に所属する管理栄養士らを対象にアンケート調査が行われた。その結果、食品交換表をあまり使用しない、まったく使用しないと回答した人が約40％に上り、その理由として、食事療法の対象となる患者のうち、調理する習慣がない、調理ができなくなった、中食・外食・コンビニ利用者が約90％占めるなど、現代の患者背景を考えると、調理を基盤とした食品交換表を使用するのが困難である、といった問題が浮き彫りとなった。　この結果より、同氏は、「食品交換表が食事の実態や指導したい内容と乖離している点が問題である。一方、写真が多い表は好まれて使用されているので、これらの結果を踏まえて検討していきたい」と締めくくった。■関連記事糖尿病発症や最適な食事療法を個別提示糖尿病食事療法の選択肢を増やす「緩やかな糖質制限」ハンドブック