わが国と同様、世界の先進国は超高齢化社会を迎えている。一方において、各国は主要な疾患に対してガイドラインを制定して、標準的治療の推進を呼びかけているという事実がある。実は、この2つは大きな矛盾も抱えているのである。すなわち超高齢化社会の最大の特徴は多様性であり、画一的な集団での研究から得られた臨床研究の結果であるガイドライン、あるいは標準的治療とは必ずしもそぐわないのである。　NICEガイドラインは、イギリスの国立医療技術評価機構（National Institute for Health and Clinical Excellence）によって策定された治療指針であり、治療法や臨床運用のみでなく、それぞれの医療技術の費用対効果も盛り込むなど、世界的に最も洗練された評価の高いガイドラインである。　超高齢者では腎機能障害を有する例が多いことと、多疾患であることも特徴であり、この点は高齢者で薬物治療を行うに当たって最大の注意を払うべきポイントである。　本論文は、NICEが策定した12のガイドラインのうち、高齢者に多い2型糖尿病、心不全、うつ病の3疾患と、11の一般的症状または併存疾患との関連について、薬剤誘発性疾患あるいは薬物間相互作用を詳細に分析した報告である。　その結果によると、重篤な薬物-疾患相互作用や薬物間作用についての記述は数多く認められてはいるものの、強調されているとはいえないとして、ガイドライン作成者は他疾患を併存する場合を想定した、薬物相互作用あるいは薬物誘発性疾患について系統的アプローチを考慮すべきと結論付けている。　翻ってわが国の、たとえば「高血圧治療ガイドライン2014」をみてみると、薬物相互作用についての記載はごくわずかであり、きわめて一般的なことに限定されており、腎機能障害などとの関連についての記載は非常に乏しい。　とくに最近登場した新規抗凝固薬（NOAC）や、新規糖尿病治療薬による有害事象が頻発しているが、ガイドラインでは、これらの新薬に関して腎機能との関連や薬物相互作用にはもっとページを割くべきであった。

　英国・ダンディー大学のSiobhan Dumbreck氏らは、英国立医療技術評価機構（NICE）の12の臨床ガイドラインにおける複数疾患を有する患者に関する潜在的に重篤な薬物-疾患（drug-disease）および薬物間（drug-drug）相互作用の記述について、システマティックレビューを行った。その結果、患者が慢性腎臓病（CKD）を併存している場合を除き薬物-疾患相互作用の記述はまれにしかみられない一方、薬物間相互作用については多くの記述がみられたこと、ただしいずれもガイドラインでは強調されていないことを明らかにした。臨床ガイドラインを、複数疾患を併存する患者についてより考慮したものにすべきとの認識が増している。しかし、研究グループは「多くのガイドラインで薬物療法を推奨しているが、そのような患者を設定した薬物-疾患および薬物間相互作用に関する勧告はあまりみられないと思われる」として本レビューを行った。BMJ誌オンライン版2015年3月11日号掲載の報告より。12のNICEガイドラインにおける薬物-疾患および薬物間相互作用をレビュー　研究グループは、臨床ガイドラインのうち、3つの典型的な疾患・症状に関するガイドライン（2型糖尿病、心不全、うつ病）と、複数の症状を対象としたと思われる9つのガイドラインを選択してレビューした。　これらのガイドラインで推奨される薬物について、2型糖尿病、心不全、うつ病（以上3つを評価指標と設定）と、11の併存疾患または症状（2型糖尿病、うつ病、心不全、心筋梗塞、CKD、心房細動、COPD、疼痛障害、リウマチ、認知症、高血圧症）について、重篤な可能性のある薬物-疾患および薬物間相互作用の記述をシステマティックに特定し、定量化と層別化を行った。薬物-疾患相互作用については、CKD併存以外はほとんどない　レビューの結果、12のガイドラインで推奨される処方について、潜在的に重篤な薬物作用に至ると思われる記述があった。　具体的に、2型糖尿病に関連したガイドラインでは32件の潜在的に重篤な薬物-疾患相互作用の記述が認められた一方で、うつ病に関連したガイドラインでは6件、心不全に関連したガイドラインでは10件であった。このうち2型糖尿病ガイドラインにおける27件（84％）とうつ病・心不全ガイドラインのすべてが、推奨薬物とCKDとの間の相互作用に関するものであった。　重篤な薬物間作用についての記述は、2型糖尿病ガイドラインでは133件、うつ病ガイドラインでは89件、心不全ガイドラインでは111件が特定された。　しかし、2型糖尿病、心不全、うつ病の3つの評価指標に関するガイドラインで、薬物-疾患または薬物間相互作用に関する強調はほとんどみられなかった。　以上を踏まえて著者は薬物-疾患相互作用について、「患者がCKDを併存していた場合の相互作用の記述以外はほとんどみられなかった。ガイドライン開発者は、そのガイドラインが注視する疾患を有する人々の併存疾患の疫学知見に基づき、より系統的アプローチを考慮すべきである」と述べている。また、薬物間作用について「対照的に、推奨薬とさまざまな疾患・症状との相互作用の記述はよくみられた。臨床医や複数疾患を有する患者が、十分な情報に基づく薬物選択ができるように、ガイドラインの策定と普及が求められ、そのための革新的な双方向性のアプローチが必要である」と述べている。

　2015年3月9日、都内にて、東京女子医科大学附属 膠原病リウマチ痛風センター 所長の山中 寿氏が、関節リウマチ（RA）治療の最新動向に関して講演を行った（主催：ファイザー株式会社）。リウマチ治療の変遷　山中氏はまず、東京女子医科大学附属 膠原病リウマチ痛風センターで2000年から行っているRA患者に対する前向き観察研究（IORRA）の結果を基に、RA治療の進歩について解説した。　本調査は年2回実施しており、毎回約6,000例のRA患者の情報を集積している。　その調査からわかったことは、「NSAIDs・ステロイドの服用率は年々低下し、逆にMTX・生物学的製剤の服用率が上昇していること」である。結果的に、疾患活動性を表すDAS28が改善し、寛解率の向上につながっている傾向がみられた。　寛解率向上の理由としては、2000年代前半は「MTXの普及」、2000年代後半は「生物学的製剤の普及」と考えられている。　手術に関しては、全体的に減少傾向にある。ただし、関節形成術は上昇傾向にあり、QOLの向上に重きが置かれている傾向がみられる。リウマチ診療ガイドライン2014のポイント　生物学的製剤の登場や、ガイドライン改訂などのインフラ整備により治療方針が明確になり、RA治療は大きな進歩を遂げた。　昨年改訂された『関節リウマチ診療ガイドライン2014』では、「有識者の意見」や「エビデンス」に加え、「リスクとベネフィットのバランス」や「患者の価値観や好み」「経済評価」に関しても考慮されていることが特徴として挙げられる。　本ガイドラインでは、「臨床症状の改善だけでなく、長期予後の改善を目指す」ことを治療目標として挙げており、また、治療方針に関しても「炎症をできるだけ速やかに鎮静化させて寛解導入し、寛解を長期間維持する」ことが明示されている。寛解の先にあるもの　これまでのRA治療は寛解を目指して行われてきたが、治療環境が整備された今、これからのRA治療は寛解から「治療の最適化」を模索すべき時期にきている。　「治療の最適化」の1つとして挙げられる生物学的製剤の減量・休薬に関して、エタネルセプトをはじめとして実際の臨床試験でもその可能性が示唆されている。・ステロイド、MTX、生物学的製剤の減量・休薬・合併病態のマネジメント・薬剤経済学的観点・生命予後の改善・患者の視点といったさまざまな視点から、最適な治療を患者ごとに検討していく必要がある。リウマチ治療の今後　最後に、山中氏は「Hit and away strategy」をスローガンとして、・生物学的製剤の早期投与、早期寛解導入・6ヵ月以上寛解維持できれば休薬を考慮・再燃例では、同じ生物学的製剤を再投与のような指針に従い、治療を行っていくことが望ましいと強調した。

　自殺は公衆衛生上の大きな問題であるが、自殺のリスクを有する患者について、自殺念虜の減少を目的として実施された無作為臨床試験はほとんどない。そうした中で現在行われている「Reducing Suicidal Ideation Through Insomnia Treatment：REST-IT」試験について、米国ジョージア・リージェンツ大学のWilliam Vaughn McCall氏らは2年目の状況をまとめ報告した。その結果を受けて著者は、「選択基準および除外基準、ならびに他の安全策を慎重に考えることによって自殺のリスクを有する成人患者を対象とした無作為化試験を安全に行うことができる」との見解を示している。Clinical Trials誌オンライン版2015年3月1日号の掲載報告。　REST-ITは、不眠や自殺念虜を有するうつ病の成人外来患者を対象に、SSRI薬への睡眠導入剤追加併用の臨床効果をプラセボと比較するようデザインされた、多施設ランダム化臨床試験であった。また、2001年に米国国立衛生研究所（NIH）が発表した、自殺ハイリスク患者が参加する介入試験に関するガイドラインに即した安全策が講じられている。試験は4年間の予定で行われており、本稿では登録開始後2年目の成績が報告された。　概要は以下のとおり。・584例が電話によるスクリーニングを受け、67％はスクリーニング段階で失敗した（失敗例の26％は自殺念虜が認められなかったことによる）。・試験開始時の対面評価（ベースライン評価）を受けたのは115例であった。このうち40例が、評価前に、効果のない向精神薬を徐々に減量し完全に中止していた。・115例中74例（64％）は無作為化ができなかった（その大半は臨床的に重要な自殺念虜が認められなかったことによる）。・1例は、試験に参加する代わりに精神科への入院を提案され受け入れた。・これまでのところ40例が無作為化され、このうち88.7％が予定どおり通院している。SSRIのアドヒアランスは93.8％、睡眠導入剤またはプラセボの併用アドヒアランスは91.6％である。・無作為化された40例において、入院を要した患者や自殺企図例は認められていない。関連医療ニュース 自殺念慮と自殺の関連が高い精神疾患は何か 日本人統合失調症患者における自殺企図の特徴は？：岩手医科大学 日本人統合失調症患者の自殺、そのリスク因子は：札幌医大  担当者へのご意見箱はこちら

北川 一夫 氏東京女子医科大学医学部神経内科学はじめにスタチンは、脂質低下作用以外に多面的作用を有し、脂質低下と抗炎症作用をはじめとしたさまざまな機序により心血管疾患発症予防に寄与していると考えられている。本稿では、最初に脳卒中と血清脂質の疫学的な関連について解説したうえで、スタチンの脳卒中予防効果に関する臨床研究を概説し、最後に本件に関する著者の意見を述べてみたい。脳卒中発症と脂質との関係 ―臨床疫学的検討―脳卒中と脂質の関連は“cholesterol paradox”といわれるほど複雑である1）。疫学的に明確なのは、低コレステロール血症が脳出血のリスクとなる点である2）。臨床疫学研究のメタ解析でもコレステロールが低下すると脳出血リスクが高まることが報告されている。ちょうど30年以上前の日本人の食生活では、蛋白質、脂質の摂取量が少なく低栄養状態であり、かつ塩分摂取が多いため、高血圧とともに低コレステロール血症が脳出血リスクを増大していたと考えられる。近年の茨城県の一般住民を対象としたコホート研究でも、LDLコレステロールが80mg/dL未満の群では脳出血リスクが高いことが報告されている（本誌p.45図1を参照）3）。一方、脳梗塞と血清脂質との関連は明確でない。脳梗塞には、アテローム硬化を基盤として発症するアテローム血栓性脳梗塞、脳細動脈の閉塞が原因のラクナ梗塞以外に、脂質との関連が少ないと考えられる心原性脳塞栓症が含まれ、久山町研究では血清脂質とアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞との関連が示されている（本誌p.45図1を参照）4）。しかし脳梗塞の各病型を含めた解析では、LDLコレステロールで160mg/dL、総コレステロールで260mg/dLまでの軽度から中等度の脂質異常が脳梗塞のリスクとなるかどうかについては明確となっていない。心筋梗塞と血清脂質の関連が各年代でこれら脂質レベルでも明確なのと対照的である5）。また近年、脳梗塞を発症した患者ではむしろ血清脂質レベルが軽度上昇しているほうが、機能予後がよいことが報告されている6）。血清脂質レベルが低下している症例では、全身栄養状態が低下していることが多く、血清脂質レベル低値そのものあるいは、そのことに反映される栄養状態不良のどちらが、脳出血リスクや脳卒中発症後の予後不良に寄与しているのかは明らかとなっていない。スタチンの脳卒中予防効果脳卒中と血清脂質レベルの関連が疫学的に不明瞭であるのと対照的に、スタチンが脳卒中発症予防効果を示すことは多くの臨床試験から示されている。もともと冠動脈疾患の発症、再発予防を目的としたスタチンの介入試験で、副次エンドポイントとして評価されていた脳卒中が20%程度発症抑制されていた7）。特に冠動脈疾患既往を有する患者での臨床試験では一貫して脳卒中発症が抑制されていた。一方、血管疾患の既往を有さない患者を対象としたプラバスタチンの冠動脈疾患の初発予防効果を検証したMEGA研究では、プラバスタチン投与群で脳梗塞発症が低下する傾向がみられたが有意な差に至らなかった8）。海外では血管疾患の既往を有さないが血液高感度CRP濃度が軽度上昇した患者を対象としたJUPITER試験が実施され、ロスバスタチン投与により血清LDLコレステロール値とともに高感度CRP濃度も低下し、心筋梗塞および脳卒中発症が50％近く抑制されていた9）。このように多くの試験でスタチンの脳卒中予防効果が示されているが、発症抑制された脳卒中病型は脳梗塞であった。またスタチンの脂質低下レベルと脳卒中抑制効果には直線的な関係があり、治療開始時の脂質レベルによらず、スタチンを投与してLDLコレステロールが低下するほど脳卒中発症抑制効果が高いことが報告されている7）。一方、脳卒中既往患者を対象とした臨床試験としてSPARCL研究が発表されている。脳卒中または一過性脳虚血発作症例を対象としてアトルバスタチン80mg/日またはプラセボを投与して脳卒中再発を主要エンドポイントとした試験であるが、アトルバスタチン投与群で脳卒中再発が16%抑制され、特に脳梗塞再発が20%抑制されることが明らかとなった（本誌p.46図2を参照）10）。アトルバスタチン投与によりLDLコレステロールが十分に低下した場合に脳卒中、心筋梗塞発症が有意に抑制されていた。脳梗塞病型別の検討ではアテローム血栓性脳梗塞、内頸動脈狭窄を有する症例では、スタチン投与により脳卒中再発とともに心筋梗塞発症が抑制されることが明らかとされた11）。日本では常用量のスタチンであるプラバスタチンを用いた非心原性脳梗塞患者の再発予防効果を検証するJ-STARS試験が終了しており、その結果発表が待たれている12）。SPARCL研究では、脳卒中および脳梗塞再発は有意に抑制したが、アトルバスタチン投与群で脳出血が1.68倍増加したため、スタチンの脳出血リスクが危惧された。SPARCL試験のサブ解析では、脳出血のリスクとなる因子として、脳出血の既往、男性、高血圧が抽出されたが、LDLコレステロール値と脳出血との間には関連がみられず、LDLコレステロール値が50mg/dL未満の群でも脳出血リスクが高まる傾向はみられなかった13）。またスタチンを用いた臨床試験の大規模なメタ解析も行われ、スタチン投与と脳出血リスクとの間には関連がないことが報告されている14）。ただSPARCL研究のサブ解析では、脳梗塞のなかでも脳内小血管の疾患であるラクナ梗塞ではスタチン投与群で脳出血リスクが有意に高まっており、基盤に脳小血管病（脳出血、ラクナ梗塞）を有する患者では、スタチン投与に際して脳出血リスクを念頭におく必要があると考えられる。脳卒中再発予防にスタチンを使用すべきか？前述の内容をもとに、脳卒中再発予防におけるスタチンの意義について考察する。まず脳卒中のなかでも出血性脳卒中―脳出血、くも膜下出血―では脂質異常の関与は少ないため、脂質管理は動脈硬化疾患ガイドラインに沿ってLDLコレステロールが140mg/dL未満であれば、スタチンの投与は必要ないと考えられる。脳梗塞では、病型ごとにスタチンの投与を考えるべきであり、アテローム血栓性脳梗塞およびラクナ梗塞では、スタチンは脳卒中、特に脳梗塞再発抑制効果が期待できるため積極的に投与すべきと考えられる。一方動脈硬化疾患ガイドラインでは、これら脳梗塞病型ではLDLコレステロールを120mg/dL未満に管理することが推奨されているが、スタチンには血管炎症抑制効果15）があるため、LDLコレステロールの値にかかわらず投与したほうがよいという考えもあり、筆者も同意見に賛成である。内頸動脈狭窄や脳主幹動脈病変を有する場合は積極的なスタチン投与の適応と考えられ、脳卒中再発のみならず冠動脈疾患発症抑制効果も期待できる。一方、SPARCL研究で危惧されたスタチンの脳出血リスクについては、脳血管事故の既往のない症例ではメタ解析の結果から心配する必要はないと思われる。しかし脳卒中既往症例については、SPARCL試験の成績を念頭におく必要があろう。すなわち脳出血、ラクナ梗塞など脳小血管病の既往のある症例では、スタチン投与により脳出血リスクが高まる可能性が示唆されており、ラクナ梗塞でのスタチン投与に際しては、血圧管理を厳格に行うべきと考えられる。MRI検査の発達により、無症候性脳小血管病として脳微小出血（図）が検出されるようになり16）、脳微小出血が観察される症例についてもスタチンを投与する際には血圧管理を特に厳格にすべきであろう。脳梗塞既往患者ではほとんどの症例が抗血栓薬を内服しており、抗血栓薬、スタチンを併用しているラクナ梗塞患者では、収縮期血圧130mmHg未満をめざした管理が望ましいと考えられる。図　脳微小出血（脳MRI T2*画像）a. 健常者に観察される皮質下微小出血　 （→で示す）画像を拡大するb. 遺伝性脳小血管病患者で観察される　 多数の微小出血（→で示す）画像を拡大する脳卒中再発予防にスタチン以外の脂質低下手段は有効か？スタチン以外の脂質低下薬については、フィブラート、ナイアシンでは脳卒中発症予防に有効とのエビデンスは示されていない17）。近年、次々と新規薬剤が開発されているが、これらの薬剤について脳卒中予防効果は検討されていない。日本で脂質異常を有する患者にエイコサペンタエン酸（EPA）を常用量のスタチンに追加投与したJELIS試験が実施された。脳卒中発症に関しては全症例ではEPA投与の有用性は示されなかったが、卒中既往症例に限った解析ではEPAにより脳卒中再発が抑制されることが示されている18）。しかしpost hoc解析であり、脳卒中発症から登録までの期間も明らかでないため、強いエビデンスを示すには至っていない。おわりに表題の脳卒中再発予防にスタチンは有効か、という問いかけに対しては、出血性脳卒中、心原性脳塞栓症では有効性は低く、非心原性脳梗塞であるアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞では有効であるというのが現時点のコンセンサスであろう。なかでも内頸動脈狭窄、頭蓋内動脈閉塞・狭窄を伴いアテローム硬化の強い症例では、脂質レベルに関わりなくスタチンは積極的に投与すべきであろう。一方、ラクナ梗塞既往があり脳MRIで微小出血を有する症例ではスタチン投与の有効性は十分期待できるが、脳出血リスク低減のため血圧管理を厳格にした上でスタチンを使用すべきであるというのが著者の考えである。文献1）Amarenco P Steg PG. The paradox of cholesterol and stroke. Lancet 2007; 370: 1803-1804.2）Wang X et al. Cholesterol levels and risk of hemorragic stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44: 1833-1839.3）Noda H et al. Low-density lipoprotein cholesterol concentrations and death due to intraparenchymal hemorrhage: the Ibaraki Prefectural Health Study. Circulation 2009; 119: 2136-2145.4）Imamura T et al. LDL cholesterol and the development of stroke subtypes and coronary heart disease in a general Japanese population: the Hisayama study. Stroke 2009; 40: 382-388.5）Prospective Studies Collaboration, Lewington S et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370: 1829-1839.6）Olsen TS et al. Higher total serum cholesterol levels are associated with less severe strokes and lower all-cause mortality: ten-year follow-up of ischemic strokes in the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2007; 38: 2646-2651.7）Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke. Review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009; 8: 453-463.8）Nakamura H et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1155-1163.9）Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.10）The Stroke Prevention by Aggressive reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559.11）Amarenco P et al. Results of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial by stroke subtypes. Stroke 2009; 40: 1405-1409.12）Nagai Y et al. Rationale, design, and baseline features of a randomized controlled trial to assess the effects of statin for the secondary prevention of stroke: the Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke (J-STARS). Int J Stroke 2014; 9: 232-239.13）Goldstein LB et al. Hemorrhagic stroke in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels study. Neurology 2008; 70: 2364-2370.14）Hackam DG et al. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011; 124: 2233-2242.15）Blum A, Shamburek R. The pleiotropic effects of statins on endothelial function, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis. Atherosclerosis 2009; 203: 325-330.16）Greenberg SM et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol 2009; 8: 165-174.17）Goldstein LB et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Hear t Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 517-584.18）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients. Subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.

　神経性やせ症患者の体重増加のために第2世代抗精神病薬（SGA）を処方するケースが増えている。オーストリア・ウィーン医科大学のMarkus Dold氏らは、この治療選択肢が適切か否かを判断するために、無作為化試験のメタ解析を行った。Psychotherapy and psychosomatics誌オンライン版2015年2月21日号の報告。　神経性やせ症患者に対するSGAの有効性、受容性、忍容性をプラセボまたは未治療群と比較した、すべての無作為化比較試験を対象とした。これを同定するための系統的なアップデート文献検索は、摂食障害の薬理学的治療のための世界生物学的精神医学会（WFSBP）ガイドラインに基づき実施された。主要評価項目は、BMIの平均変化量で評価した体重増加とした。副次的評価項目は、Yale-Brown-Cornell 摂食障害尺度（YBC-EDS）総スコアと摂食障害調査票（EDI）総スコアの平均変化量と早期治療中止である。Hedges's gとMantel-Haenszelのリスク比をベースに、ランダム効果モデルを用いて標準化平均差を算出した。　主な結果は以下のとおり。・7つの無作為化試験（オランザピン4件、クエチアピン2件、リスペリドン1件）から201例が抽出された。・SGA全体におけるBMIの平均変化量に統計学的に有意な差は認められなかった（7件、161例、Hedges's g：0.13、95% CI：－0.17～0.43、p=0.4）。また各薬剤間でも有意な差は認められなかった。・さらに、すべての副次的評価項目においても、プラセボまたは未治療群との間に有意な差は認められなかった。　以上の結果より著者らは「SGAは神経性やせ症の一部の患者において有効な可能性はあるものの、現時点では一般的に推奨されるものではない。さらなる研究により、SGAの恩恵を受ける患者をどのように識別するか、検討が必要である」とまとめている。関連医療ニュース 過食性障害薬物治療の新たな可能性とは 境界性パーソナリティ障害＋過食症女性の自殺リスクは 摂食障害、成人期と思春期でセロトニン作動系の特徴が異なる  担当者へのご意見箱はこちら

　科学技術の進歩と、その高度な技術を駆使する優れた外科医の存在により、日本の胃がん切除術は大きく変化しつつある。今後、胃がんの外科的治療はどのように展開していくのだろうか。2015年3月11日、都内にて「胃がんの切除術」をテーマにメディアセミナー（主催：日本イーライリリー株式会社）が開催された。演者の吉田 和弘氏（岐阜大学大学院 腫瘍制御学講座腫瘍外科学分野 教授）は、日本が世界を牽引し、胃がん切除術のエビデンスをつくっていくと力説した。胃がんの疫学　日本において、胃がんはがん全体の第1位（男女計）で、2010年の時点で最も頻度の高いがんである。男性に多くみられるがんで、年齢調整罹患率は減少傾向にあるものの、患者数は増加傾向にある。検診や医療技術の進歩により、死亡率は年々減少しており、現在は肺がんに次いで第2位である。　世界においては、胃がんは5番目に多いがんで、地域別の罹患率をみると、中国・日本・韓国など東アジアや南米で高く、欧米では低い傾向にある。胃がん治療の現状　遠隔転移のある場合を除き、胃がん治療の大部分は外科的手術が第1選択となる。従来は開腹手術が中心であったが、昨今はEMR（内視鏡的粘膜切除術）とESD（内視鏡的粘膜下層剥離術）など内視鏡的切除の普及により、低侵襲治療が可能となっている。内視鏡治療適応外には、腹腔鏡胃切除も選択することができる。　さらに先進的な医療として、ロボット支援手術があり、きわめて少ない組織裂傷で、より緻密で正確な手術が可能になった。しかし、非常に高額な機器であるため、現在は限られた医療機関にしか導入されていない。このように、医療の進歩により、新しい治療法が次々と認可され、患者の治療の選択肢が増加しつつある。2014年『胃癌治療ガイドライン』の変更点　2014年に改訂された『胃癌治療ガイドライン』において、腫瘍の状態、進行度（病期）の表現は、TNM分類の第7版が採択され、治療法の国際的な整合性が生まれた。今回の改定によって、本邦の胃がん治療の効果を他国のものと比較することが可能になり、胃がん治療において高い治療成績を誇るわが国が、世界のオピニオンリーダーになる可能性が出てきた。切除不能進行胃がんに対する新たな治療戦略　前述のように、手術可能な早期がんの治療の選択肢は増加傾向にある。さらに治療成績を上げていくには、手術不能な進行がんに対するアプローチが重要になってくる。　がんの種類や進行度に応じてさまざまな治療を組み合わせて行う集学的治療では、stageIVの切除不能進行胃がんにおける術前化学療法や切除不能がんに対するConversion Therapyも検討されている。Conversion Therapyにおける治療概念とは、現存する切除不能ながんを、化学療法によって縮小させ、切除することで治療成績を上げていくというものである。このような新たな治療戦略においては、外科分野における抗がん剤治療・分子標的治療の重要性を示唆している。また、より多くのエビデンスの蓄積が望まれる。胃がん治療の未来とは　外科的切除とD2リンパ節郭清はわが国から世界へ広まった治療法である。胃がんの罹患率が高い日本では、世界に先立ち、さらなる標準治療法を確立できる可能性がある。吉田氏は「日本など東アジアが中心となってさらなる胃がん治療のエビデンスをつくっていく必要があり、そのためには外科治療の充実が欠かせない。外科医の増員と育成が胃がん全体の治療成績の向上につながる可能性があるため、今後の課題となるであろう」と結んだ。

　3月10日、都内においてバイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社による血友病のプレスセミナーが、花房 秀次氏（荻窪病院 理事長/血液科 部長）を講師に迎え、開催された。これは同社の血友病A治療薬エフラロクトコグアルファ（商品名：イロクテイト）の発売に関連し行われたものである。血友病の診療の今　はじめに花房氏は、疾患概要について次のように説明を行った。　血友病とは、止血に関与する数種類の凝固因子の1つが不足または欠乏している遺伝性の疾患（家族歴がなく突然変異で出現する場合もある）であり、血液凝固第VIII因子が不足・欠乏しているものを「血友病A」、血液凝固第IX因子が不足・欠乏しているものを「血友病B」と呼んでいる。　患者は、全世界で約14万人。わが国では総患者数5,769人（うち血友病Aの患者は4,761人）、圧倒的に男性に多いのが特徴で、潜在的な患者も2,000人前後存在すると推定される。　症状としては、出血時に血が止まりにくくなることはもちろん、重症化すると肘、膝などで関節内出血を繰り返し、これに伴う痛みや出血により日常行動に支障を来し、歩行困難を起こすなどQOLを著しく下げる。現在、根治治療法はなく、注射による凝固因子の出血時、予備的または定期補充療法が行われている。　患者のライフサイクルでは、出産時、幼児期・青年期、高齢期でそれぞれリスクがあるが、ただ予後は良好で、定期補充療法を受けている患者は、健常人の平均寿命まで生存できるとされている。患者QOLを改善する次のステージへ　日常的に定期補充療法は、現在ガイドラインでも推奨されており、成人で週3回ほど行われ、出血頻度の減少、関節障害の予防に役立っている。しかし、年間150回超の静脈注射のアドヒアランスや注射時間の問題など、患者にとってはまだまだ煩わしいという声が聞かれ、長時間作用製剤への期待が高まっていた。　今回発売されたエフラロクトコグアルファは、こうした期待に応えたもので、血友病Aに対し、生体内のヒト免疫グロブリンG1の自然な再循環経路を利用した機序により、血漿中に長く留まることができる性質を有する（血漿中消失半減期は約19時間）。定期的な投与により、週3～5日間隔、また患者状態によっては週1回の投与により出血を抑制する、長時間作用の血液凝固第VIII因子製剤である。　臨床試験（n＝165/多施設共同非盲検一部無作為化試験）における年間出血回数について、定期的投与では、出血時群（n＝23）との比較によると週1回群（n＝24）で76％減少、個別化群（週3～5回/n＝118）では92％減少していた。同じく関節内出血での年間出血回数についても、出血時群では年間18.6回だったのに対し、週1回群、個別化群ともに0回だったと報告された。　また、「本薬は予防的に病状進行を中等症、軽症に抑える効果がありそうだ」と花房氏は述べるともに、心配される副作用（n＝164中の9例）については、「倦怠感、関節痛などの風邪症状程度の例しか報告されておらず、死亡例もない」とエフラロクトコグアルファに寄せる期待を語った。血友病診療の発展と期待について　最後に花房氏は、これからの展望として「今後は血液科の医師だけでなく整形外科や歯科、看護師、遺伝カウンセラーなどが連携する包括的ケアチームが必要であり、診断では短時間で精度の高い遺伝子検査ができること、治療薬ではさらなる長時間作用型製剤の開発、根治へ向け遺伝子治療薬の研究が期待される」と語った。　また、課題として「患者への医療費助成継続の問題や、新治療薬発売後すぐに長期処方ができない現行制度下で、専門医偏在が診療に地域間格差を生じさせていることへの解決が必要」と語り、レクチャーを終了した。参考資料新薬情報：発売（イロクテイト静注用250・500・750・1000・1500・2000・3000）

　選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）は臨床現場で広く用いられている。SSRIは幅広い症状と関連しており、その臨床的意義は十分に理解されているわけではない。イタリア・ボローニャ大学のGiovanni A Fava氏らは、SSRI中止による影響について検討するシステマティックレビューを行った。Psychotherapy and psychosomatics誌オンライン版2015年2月21日号の報告。　文献のシステマティックレビューは、PRISMAガイドラインに準じて実施された。2014年7月に各種データベース（CINAHL、コクランライブラリー、PubMed、Web of Science）から、タイトル、要約、トピックスにおける以下のワードを検索した。検索ワードは、「離脱症状、離脱症候群、中止症候群、中止後症状」および「SSRI、セロトニン、抗うつ薬、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム」であった。　主な結果は以下のとおり。・ランダム化比較試験15件、オープン試験4件、レトロスペクティブ調査研究4件、症例報告38件が抽出された。・SSRI中止後症候群の有病率は変動が大きく、多くの研究でケースの同定が不足していたため推定できなかった。・一般的な症候群は、薬剤中止後数日以内に発生し、数週間継続し、緩やかに漸減した。・しかし、症状発現は多様で、遅発例や症状持続期間の長いものも含まれていた。・症候群は、再発の徴候と誤認されやすい傾向があった。・薬剤中止後の離脱症状を誘発しうる薬剤として、ベンゾジアゼピン系薬やバルビツール酸系薬および他の向精神薬に加え、SSRIを追加するべきである。関連医療ニュース SSRI依存による悪影響を検証 なぜSSRIの投与量は増えてしまうのか 双極性障害ラピッドサイクラーの特徴は  担当者へのご意見箱はこちら

Q23心房細動に対するアブレーションの適応は？発作性心房細動、とくに若年者では積極的に……もちろんインフォームドコンセントが重要ですが。発作性心房細動に対するカテーテルアブレーションは、もうすでに円熟期に入っていると感じています。2回行うという前提で考えれば、80～90％が心房細動フリーになるといってよい時代です。症状のある発作性心房細動が紹介されると、一度は抗不整脈薬を試すのですが、それでもカテーテルアブレーションという方法があることを伝え、とくに若年者ではむしろ積極的に勧めています。日本における多施設での経験も、J-CARAF研究として報告されています（3,373例）1)。合併症は、穿刺部の出血などもすべて含めて4.5％で、ドレナージを要する心嚢液貯留が1.3％、TIA、症候性・無症候性脳梗塞を合算して0.3％、死亡例は0％という数字です。しかし、慢性心房細動になれば、この成功率は確保できず、まだ発展途上の治療方法という位置付けです。だから、心房細動に対するカテーテルアブレーションは、心房細動が発作性のうちに行う……若年者では、（1）抗不整脈薬ではやがていつの日か慢性化してしまう2)、（2）合併症発現率も許容範囲であること、を考えれば、積極的に勧めていいと思っています。ちなみに日本循環器学会のガイドラインでは次のような推奨がなされています。クラス I高度の左房拡大や高度の左室機能低下を認めず、かつ重症肺疾患のない薬物治療抵抗性で有症候性の発作性心房細動に、年間 50 例以上の心房細動アブレーションを実施している施設で行われる場合。クラス IIa 薬物治療抵抗性で有症候性の発作性および持続性心房細動。パイロットや公共交通機関の運転手など、職業上制限となる場合。薬物治療が有効であるが、心房細動アブレーション治療を希望する場合。1）Inoue K, et al. Circ J. 2014; 78: 1112-1120. Epub 2014 Mar 17.2）Kato T, et al. Circ J. 2004; 68: 568–572.

　最近JAMA誌 2015年2月17日号に報告された、Jon O. Ebbert氏らのバレニクリン（varenicline）禁煙治療に関する無作為臨床試験についてコメントする。　間接喫煙を含む紙巻きタバコの有害性が大きな健康被害を生じており、喫煙者は人前で喫煙することが疎まれる。タバコによる健康被害をなくすためにも、地球上から喫煙習慣を一掃することが望ましい。ニコチンの習慣性のために多くの人々が禁煙に苦慮している。現行の禁煙ガイドラインにより実施されてきた禁煙治療は、短期間で禁煙達成を目指すため不成功に終わることもしばしば経験する。ニコチン代替療法は、禁煙のためにニコチン中毒の禁断症状をニコチン代替治療で、だましだましニコチンを漸減することにより、中毒からの離脱を目指す治療法として定着している。　今回用いられたバレニクリンは、ニコチン・アセチルコリン受容体の部分アゴニスト作用によりニコチン作用を減弱させ禁煙を誘導するタイプの薬で、ニコチン代替治療とは一線を画している。1ヵ月以内に禁煙を実現することが困難で、もう少し時間をかければ禁煙を達成できると考えている喫煙者（約30％強はこのタイプ）にとって、バレニクリンは作用機序からも期待が持てるため本研究が実施された。　参加者は広告により募集され、厳格な組み込み基準、除外基準に基づき選択された。本研究は多国籍、無作為、二重盲検、比較対照研究デザインにより行われた（日本を含む10ヵ国、61ヵ所の医療センターが参加）。プラセボ投与群（n＝750）に対して、バレニクリン投与群（n＝760）では、15～24週、21～24週、21～52週のそれぞれの期間で有意に高い連続喫煙抑制率を達成した（バレニクリン投与群：32.1％、プラセボ投与群：6.9％、リスク差[RD]：25.2％[95％CI：21.4～29.0]、相対リスク[RR]：4.6[95％CI：3.5～6.1]；バレニクリン投与群：37.8％、プラセボ投与群：12.5％、RD：25.2％[21.1～29.4]、RR：3.0[2.4～3.7]；バレニクリン投与群：27.0％、プラセボ投与群：9.9％、RD：17.1％[13.3～20.9]、RR：2.7[2.1～3.5]）。　重篤な有害作用はバレニクリン投与群3.7％、プラセボ投与群2.2％に生じたが有意差はない（p＝0.07）。　短期間での禁煙達成を望まず、即時の禁煙達成を考えず減煙を望み、3ヵ月以内の禁煙達成を希望する喫煙者での24週にわたるバレニクリンの使用が、プラセボ投与群と比較して、バレニクリン投与群において治療終了時および1年後に高い禁煙率を達成した。バレニクリンは、ただちに禁煙することを推奨しているこれまでの臨床ガイドラインでは考慮されていないタイプの、禁煙治療オプションになる可能性がある。　バレニクリンは少し時間をかけて、急がずに禁煙したいと考えている“優柔不断な喫煙者”の禁煙にとって、従来とは違った手段を提供することにより禁煙達成率を高め、禁煙の幅を広げることに役立つ可能性がある。

概説 アナフィラキシーのtrigger（誘因）は蜂毒、食物、薬剤、運動など多彩であり、頻度が最も高いものは食物である。それに対し、アナフィラキシーによる死亡例に限ると、最も多い誘因は薬剤である。薬剤がアナフィラキシーを起こす場合には、投与直後から症状を生じ重症化しやすい（誘因に曝露されてから速やかにアナフィラキシーを発症するほど、重症化しやすいという一般的傾向がある）ということに加えて、過去に既往がなく不意打ちの形で生じるため、アドレナリン自己注射薬を携帯していないことがほとんどであるという特徴がある。 欧米の疫学調査においても、薬剤性アナフィラキシーによる死亡例は漸増傾向にあり、これは、世界的に薬剤が多様化し、薬剤総数が増加の一途をたどっていることが背景に挙げられている。薬剤によりアナフィラキシーを起こさないのは水と塩分くらいのものであり、われわれが処方する薬剤や日常の処置で曝露される物質（薬剤としては認識されない、皮膚消毒液、ラテックス、器具の消毒薬の残留にも配慮する）は無数に存在する。常識的なことであるが、必要性が曖昧な処置は行わない・薬剤は投与しないことが基本姿勢として重要である。 発症機序と分類 IgEが関与するI型反応が典型的であるが、X線造影剤やNSAIDsなどはIgEが通常関与することなくアナフィラキシーを起こす。従来は、前者（IgEが関与するもの）をアナフィラキシー、後者（IgEが関与しないもの）をアナフィラキシー様反応（anaphylactoid reaction）と呼んだが、世界的な趨勢で両者ともアナフィラキシーと呼ばれるようになってきており、日本アレルギー学会の「アナフィラキシーガイドライン1)」でもこの立場をとっている。今でもアナフィラキシーとアナフィラキシー様反応に区別する方法が用いられることはあるが、将来的にはアナフィラキシーの診断名の下でアレルギー性（IgEが関与するもの・IgE以外の免疫機構が関与するものに分けられる）、非アレルギー性に大別される方向に向かうと考えられる。 たとえば、ペニシリンとNSAIDを内服してアナフィラキシーを発症した場合、従来はアナフィラキシー（様）反応とまず診断し、後日の精査で原因がペニシリンであればアナフィラキシー、NSAIDであればアナフィラキシー様反応と診断名を書き換えていたが、「様反応」を用いないことにしておけば、救急診療で付けられたアナフィラキシーの診断名は、後日原因薬が特定されても書き換えられることなく、踏襲されていくことになる。 診療上の注意点アナフィラキシー発症時は、原因の可能性がある薬剤の中止（たとえば、点滴投与中の抗菌薬を中止し、薬剤を含まない輸液に変更する）とアドレナリン筋注を行い、循環と呼吸の状態を把握する。アナフィラキシーから回復後、あるいは既往を有する患者に対しては、再発を回避するよう、適切な指導を行う。「アナフィラキシーガイドライン」では誘因となる医薬品として、抗菌薬、解熱鎮痛薬（NSAIDs等）、抗腫瘍薬、局所麻酔薬、筋弛緩薬、造影剤、輸血等、生物学的製剤、アレルゲン免疫療法を挙げ、これらによるアナフィラキシーの特徴を簡潔に述べるとともに、手術中に生ずるアナフィラキシーの主な誘因（とくに筋弛緩薬、抗菌薬、ラテックス）にも触れているので、それらに関してはガイドラインを参照されたい。実地診療に当たっておられる先生方に留意していただきたいこととしては、以下のものが挙げられる。 内服薬を誘因とするアナフィラキシーについては、複数薬剤が誘因に挙げられ、病歴だけでは特定に至らないことが多い。また、食後に内服した場合、食事内容が誘因である可能性も念頭に置く必要がある。 医療処置に伴ってアナフィラキシーを発症した場合には、ラテックスが原因候補の1つに挙げられることが多い。ラテックスおよび交差反応性のあるシラカンバ、ハンノキ花粉の特異的IgEは、どの医師においても測定が可能であり参考になる（診断が確定するわけではないが）。 アナフィラキシーの発症前に投与された薬剤、摂取した食品と摂取時刻、症状の経過を、詳細に患者に記録しておいていただくことが重要。この情報は誘因の特定に大変に役立つ。 誘因の特定や安全に使用可能な薬剤の選定、あえて誘因となった薬剤を使わざるを得ない（脱感作が必要）といった場面では、ぜひアレルギー専門医に紹介いただきたい。アレルギー専門医にとって薬剤アレルギーへの対応は時間と労力を要するのだが、薬剤性アナフィラキシーは患者のQOLのためにも、生命予後のためにも重要な疾患であることは昔から一貫している。なお、薬剤を用いた即時型皮膚反応検査（プリックテストや皮内テスト）は、IgEが関与する反応において有用性が高いが、アナフィラキシーを起こした患者に不用意に行うとアナフィラキシーを誘発する可能性があるため、外来ですぐに施行できるわけではないことをご承知おきいただきたい。1）日本アレルギー学会監修．Anaphylaxis対策特別委員会編．アナフィラキシーガイドライン．日本アレルギー学会；2014.

　2月15日、東京都内にて第5回医療法学シンポジウムが「医療事故調査報告書、及び、聞き取り調査書等内部資料と文書提出命令等証拠開示手続との関係」をテーマに開催された。今回はパネルディスカッションを中心に後編をお届けする。証拠の開示手続きは患者側が有利　米山 隆一氏（おおたか総合法律事務所/医師・弁護士）は、「患者側弁護士からの視点」をテーマに実務的な視点からレクチャーを行った。　原告（患者）側からみた医療訴訟の特徴として、原告側は独自の証拠がほぼない状態で立証責任が課せられているが、これを補うためにカルテ開示などが用いられることから、証拠収集では原告側にやや有利に運用されていること、また、「カルテ開示」は、実質上権利化されていること、そのため証拠保全手続きでは、原告側請求を認めるハードルが低くなっていることなどが説明された。　証拠調べに関連して、被告（医療）側が、文書などの提出を著しく拒むことは原告側の主張を強くし、被告側に不利であること、証拠提出などでつまずくとマスコミにネガティブに報道され、さらに対応が必要となるなどデメリットも指摘した。　これらの現状を踏まえ「事故調査報告書」については、医療機関のリスク管理も考慮し、開示部分と非開示部分に分けて作成する必要があり、訴訟の際、速やかに開示したほうが裁判所の判断に寄与するなどの提言がなされた。医療事故調査報告書の目的外使用は医療を萎縮させる　大磯 義一郎氏（浜松医科大学医学部医療法学 教授、帝京大学医療情報システム研究センター 客員教授/医師・弁護士）は、「各手続に対する対応方法」をテーマにレクチャーを行った。　今回始まる医療事故調査制度の目的は、責任追及ではなく「医療安全」である（責任追及は別の場で行うべきこと）。しかし、司法サイド、とくに弁護士は医療訴訟でも利用しようと考えているようだと現在の様子を説明した。こうした資料が目的外で利用され、医療が再び萎縮することがないように、たとえば報告書の冒頭には「本報告書は開示をしないこと」「報告書の目的は医療安全であること」をうたう一文を記載することで、医療訴訟などで証拠として利用されないよう工夫することが重要だと語った。また、こうした報告書が目的外に利用された場合、厚生労働省や医療関係団体が協力して、抗議を行うべきであり、そうしなくては、憲法で保障された医師のさまざまな人権（たとえば黙秘権など）は空文化し、医療の安全もさらに後退することになると問題を指摘した。医療事故調査を医療安全に役立てるために　パネルディスカッションでは、前半のレクチャーを踏まえ、大磯氏をコーディネーターに、他の演者がパネリストとして登壇し、活発な意見交換が行われた。　より具体的な内容に踏み込み、「医療事故調査実施の意思決定」については、医療安全を担うセクションが行うべきであること、「医療事故調査・支援センター」への相談では、当事者個人を匿名化すること、事実のみ記載して主観的な内容などは記載しないこと、「記者会見について」は、あらかじめ医療機関で発表内容の範囲と会見方針を決め、会見を行うことが重要であり、マスコミに予断を抱かせないために逐次ホームページなどで情報公開をする必要性や公表内容の文書配布など、細かい点まで話し合いが行われた。　また、「医療紛争対応、医療安全対策」としては、事実の確定が重要であり、不確実な内容は患者・患者家族に伝えないことが求められる。今後は、患者などから寄せられた共通するクレーム事項を分析し、将来に役立てる研究も必要となると提案されたほか、「院内事故調査」では、現場の保全（たとえば関係当事者の聴取録の作成）、関わった医師、医療従事者のケアや人権保護を行うことが重要であり、これらは普段からガイドライン化しておく必要があること。内部文書についても、事故報告書と聞き取り調書やカンファレンスレポートは別物であり、とくに後者は公開を前提にしていない文書であるため、公開の可否を定めた院内規定を医療機関が策定する必要があることなど、実務に直結する話し合いが行われた。参考 厚生労働省 医療事故調査制度について関連コンテンツ　MediLegal　医療従事者のためのワンポイント・リーガルレッスン

　英国・リーズ大学のBonnie Meekums氏らは、うつ病に対するダンス・ムーブメントセラピー（DMT）の効果を明らかにするため、3件の無作為化対照試験（RCT）の解析を行った。その結果、DMTのうつ病に対する確実な効果は認められなかったことを報告した。DMTは広範囲の文化的、知的バックグランドを持つ人が活用しているが、その効果は十分にわかっていなかった。Cochrane Database Systematic Reviews2015年2月19日号の掲載報告。　研究グループは、うつ病に対するDMTの効果を調べるため、未治療、標準治療単独、精神療法、薬物治療、その他の身体的介入と比較した。また、異なるDMTアプローチについてもその効果を比較検討した。Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Review Group's Specialised Register （CCDANCTR-Studies and CCDANCTR-References）およびCINAHLを、WHO International Clinical Trials Registry Platform（WHO ICTRP）および ClinicalTrials.govと合わせて検索した（2014年10月2日時点）。さらに、Allied and Complementary Medicine Database（AMED）、Education Resources Information Center（ERIC）、Dissertation Abstractsを検索し（2013年8月まで）、手動による検索で、関連する研究者、教育プログラム、世界的ダンスセラピーの専門家を調査した。　試験適格基準は、少なくとも1群をDMT群として設定し、年齢にかかわらずうつ病患者に対するアウトカムを検討しているRCTとした。DMTの定義としては、精神療法を目的としていることが明確な一般参加型のダンスで、試験実施国において承認されるレベルの訓練を経た個人により進められているものとした。国において承認される訓練を経た個人とは、たとえば米国では、American Dance Therapy Association （ADTA）のトレーナーあるいは資格認定者、英国では、Association for Dance Movement Psychotherapy（ADMP）のトレーナーあるいは認定を受けた者とした。同様の専門機関がヨーロッパには存在するが、このような専門分野がまだ発展途上であるいくつかの国（たとえば中国）では、その質の低さが米国や英国における数十年前の状況だとして、レビュワーは、関連する専門的資格（たとえば看護や精神力動療法）や、Levy 1992、ADMP UK 2015、Meekums 2002、Karkou 2006といった、公表されているガイドラインに準ずる療法であることが明記されていれば組み入れることとした。試験の方法論的な質を評価し、3人のレビュアーのうち2人がデータ抽出フォームを用いてデータを抽出した。残りの1人は判定者としての役割を担った。　主な結果は以下のとおり。・3件の試験の被験者合計147例（成人107例、未成年40例）が包含基準を満たした。DMT療法群74例、対照群は73例であった。・2件の試験は、成人男性と成人女性のうつ病患者を対象としていた。そのうち1試験は外来患者も対象としていたが、もう一方の試験は都市部の病院の入院患者のみを対象としていた。・3件目の試験は、中学校に通う未成年女子を対象とした調査結果を報告していた。・これらの試験はすべて、2種類のうつ病評価基準、すなわち医師によるハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）およびSymptom Checklist-90-R（SCL-90-R）（自己評価スケール）を用いて、継続的なデータ収集が行われていた。・3件の試験の間に統計学的な不均一性が確認された。・DMTのうつ病に対する確実な効果は認められなかった（SMD：－0.67、95％CI：－1.40～0.05、エビデンスの質は非常に低い）。・予定されたサブグループ解析において、2件の試験の成人107例において好ましい効果が示されたが、臨床的有意差を認めるに至らなかった（SMD：－7.33、95％CI：－9.92～－4.73）。・成人を対象とした1件の試験は脱落率を報告しており、そのオッズ比は1.82（95％CI：0.35～9.45）で有意差なしと判断された（エビデンスの質は低い）。・社会的機能を評価した1件の試験において、非常に有効な結果が認められたが（MD：－6.80、95％CI：－11.44～－2.16、エビデンスの質は非常に低い）、結果の正確性に問題があった。・1件の試験において、QOL（同：0.30、－0.60～1.20、エビデンスの質は低い）あるいは自尊感情（1.70、－2.36～5.76、エビデンスの質は低い）に関して好ましい影響、悪影響のいずれもみられなかった。・3件の小規模試験の147例で得られたエビデンスは質が低かったため、うつ病に対するDMTの効果に関して確固たる結論を導くことはできなかった。・うつ病に対するDMTの効果を評価するには、より大規模で方法論的に質の高い試験が必要である。その際には、経済的分析および受容性についても評価し、あらゆる年齢群を対象とすることも必要である。関連医療ニュース ヨガはうつ病補助治療の選択肢になりうるか 少し歩くだけでもうつ病は予防できる 高齢者うつ病患者への運動療法は有効  担当者へのご意見箱はこちら

矢坂 正弘 氏国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科はじめに非弁膜症性心房細動において新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulant : NOAC）の「脳卒中と全身塞栓症予防」効果はワルファリンと同等かそれ以上である1-3）。大出血や頭蓋内出血が少なく、管理が容易であることを合わせて考慮し、ガイドラインではNOACでもワルファリンでも選択できる状況下では、まずNOACを考慮するように勧めている4）。しかし、NOACはワルファリンより脳梗塞や頭蓋内出血の発症頻度が低いとはいえ、その発症をゼロに封じ込める薬剤ではないため、治療中の脳梗塞や頭蓋内出血への対応を考慮しておく必要がある。本稿では、NOACの療法中の脳梗塞や頭蓋内出血時の現実的な対応を検討する。NOAC療法中の急性脳梗塞NOAC療法中の症例が脳梗塞を発症した場合、一般的な脳梗塞の治療に加えてNOAC療法中であるがゆえにさらに2つの点、rt-PA血栓溶解療法施行の可否と急性期抗凝固療法の実際を考慮しなくてはならない。(1) rt-PA血栓溶解療法の可否ワルファリン療法中は適正使用指針にしたがってPTINRが1.7以下であればrt-PA血栓溶解療法を考慮できる5）。しかし、ダビガトラン、リバーロキサバンおよびアピキサバン療法中の効果と安全性は確立しておらず、明確な指針はない。表1にこれまで発表されたダビガトラン療法中のrt-PA血栓溶解療法例を示す6-8）。ダビガトラン療法中の9例のうち中大脳動脈広範囲虚血で190分後にrt-PAが投与された1例を除き、8例で良い結果が得られている。それらに共通するのは、ダビガトラン内服から7時間以後でrt-PAが投与され、投与前APTTが40秒未満であった。ダビガトランの食後内服時のTmaxが4時間であることを考慮すると、rt-PA投与が内服後4時間以降であり、APTTが40秒以下（もしくは前値の1.5倍以下）であることがひとつの目安かもしれない。内服時間が不明な症例では来院時のAPTTと時間を空けてのAPTTを比較し、上昇傾向にあるか、低下傾向にあるかを見極めてTmaxを過ぎているかどうかを判断することも一法であろう。NOAC療法症例でrt-PA血栓溶解療法を考慮する場合は、少なくとも各薬剤のTmax 30分から4時間程度、ダビガトランではAPTTが40秒以下、抗Xa薬ではプロトロンビン時間が1.7以下であることを確認し、論文を含む最新情報に十分に精通した上で施設ごとに判断をせざるを得ないであろう5）。アピキサバンはAPTTやPT-INRと十分に相関しないことに注意する。抗Xa薬では、血中濃度と相関する抗Xa活性を図る方法も今後検討されるかもしれない。表1　ダビガトラン療法中のtPA血栓溶解療法に関する症例報告画像を拡大する(2) 急性期抗凝固療法心原性脳塞栓症急性期は脳塞栓症の再発率が高いため、この時期に抗凝固療法を行えば、再発率を低下させることが期待されるが、一方で栓子溶解による閉塞血管の再開通現象と関連した出血性梗塞もこの時期に高頻度にみられる。したがって、抗凝固療法がかえって病態を悪化させるのではないかという懸念もある。この問題はまだ解決されていないため、現時点では、脳塞栓症急性期の再発助長因子（発症後早期、脱水、利尿薬視床、人工弁、心内血栓、アンチトロンビン活性低下、D-dimer値上昇など）や、抗凝固療法による出血性合併症に関連する因子（高齢者、高血圧、大梗塞、過度の抗凝固療法など）を考慮して、個々の症例ごとに脳塞栓症急性期における抗凝固療法の適応を判断せざるを得ない。われわれの施設では症例ごとに再発の起こりやすさと出血性合併症の可能性を検討して、抗凝固療法の適応を決定している。具体的には感染性心内膜炎、著しい高血圧および出血性素因がないことを確認し、画像上の梗塞巣の大きさや部位で抗凝固療法開始時期を調整している（表2）9）。表2　脳塞栓症急性期の抗凝固療法マニュアル（九州医療センター2013年4月1日版）画像を拡大する（別タブが開きます）出血性梗塞の発現は神経所見とCTでモニタリングする。軽度の出血性梗塞では抗凝固療法を継続し、血腫型や広範囲な出血性梗塞では抗凝固薬投与量を減じたり、数日中止し、増悪がなければ再開する10）。新規経口抗凝固薬、ヘパリン、およびワルファリン（ワーファリン®）の投与量および切り替え方法の詳細も表2に示す。ワルファリンで開始する場合は即効性のヘパリンを必ず併用し、PT-INRが治療域に入ったらヘパリンを中止する。再発と出血のリスクがともに高い場合、心内血栓成長因子である脱水を避けること，低容量ヘパリンや出血性副作用がなく抗凝血作用のあるantithrombin III製剤の使用が考えられる11）。NOAC療法中に脳梗塞を発症した症例で、NOAC投与を考慮する場合、リバーロキサバンとアピキサバンは第III相試験が低用量選択基準を採用した一用量で実施されているので、脳梗塞を発症したからといって用量を増量したり、調節することは適切ではない2,3）。他剤に変更するか、脳梗塞が軽症であれば、あるいは不十分なアドヒアランスで発症したのであれば、継続を考慮することが現実的な対応であろう。一方ダビガトランは第III相試験が2用量で行われ、各々の用量がエビデンスを有しているので、低用量で脳梗塞を発症した場合、通常用量の可否を考慮することは可能である1）。NOAC療法中の頭蓋内出血ここではNOAC療法中の頭蓋内出血の発症頻度や特徴をグローバルやアジアでの解析結果を参照にワルファリン療法中のそれらと対比しながら概説する。(1) グローバルでの比較結果非弁膜症性心房細動を対象に脳梗塞の予防効果をワルファリンと対比したNOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）の４つの研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF）においてワルファリン群と比較してNOAC群の頭蓋内出血は大幅に減少した（本誌p.24図1を参照）1-3,12）。(2) アジアでの比較結果各第III相試験サブ解析から読み取れるアジアや東アジアの人々の特徴は、小柄であり、それに伴いクレアチニンクリアランス値が低く、脳卒中の既往や脳卒中発症率が高いことである13-16）。またワルファリンコントロールにおけるtime in therapeutic range（TTR）が低く、PT-INRが低めで管理されている症例が多いにもかかわらず、ワルファリン療法中の頭蓋内出血発症率は極めて高い特徴がある（本誌p.24図2を参照）13-16）。しかし、NOACの頭蓋内出血発症率はワルファリン群より大幅に低く抑えられており、NOACはアジアや東アジアの人々には一層使いやすい抗凝固薬といえよう。(3) NOAC療法中に少ない理由NOACで頭蓋内出血が少ない一番の理由は、脳に組織因子が多いことと関連する16-18）。組織が損傷されると組織因子が血中に含まれる第VII因子と結びつき凝固カスケードが発動する。NOAC療法中の場合は第VII因子が血液中に十分にあるので、この反応は起こりやすい。しかし、ワルファリン療法中は第VII因子濃度が大幅に下がるのでこの反応は起こりにくくなり止血し難い。次にワルファリンと比較して凝固カスケードにおける凝固阻止ポイントが少ないことが挙げられる。ワルファリンは凝固第II、VII、IX、X因子の４つの凝固因子へ作用するが、抗トロンビン薬や抗Xa薬はひとつの凝固因子活性にのみ阻害作用を発揮するため、ワルファリンよりも出血が少ない可能性がある。さらに安全域の差異を考慮できる。ある薬剤が抗凝固作用を示す薬物血中濃度（A）と出血を示す薬剤の血中濃度（B）の比B／Aが大きければ安全域は広く、小さければ安全域は狭い。ワルファリンはこの比が小さく、NOACは大きいことが示されている19）。最後に薬物血中濃度の推移も影響するだろう。ワルファリンはその効果に大きな日内変動はみられないが、ダビガトランは半減期が12時間で血中濃度にピークとトラフがある。ピークではNOAC自身の薬理作用が、トラフでは生理的凝固阻止因子が主となり、2系統で抗凝固作用を発揮し、見事に病的血栓形成を抑制しているものと理解される（Hybrid Anticoagulation）（図）16,17）。トラフ時には生理的止血への抑制作用は強くないため、それが出血を減らすことと関連するものと推測される。図　ハイブリッド抗凝固療法画像を拡大する(4) 特徴NOAC療法中は頭蓋内出血の頻度が低いのみならず、一度出血した際に血腫が大きくなり難い傾向も有するようだ。われわれはダビガトラン療法中の頭蓋内出血8例9回を経験しケースシリーズ解析を行い報告した20）。対象者は高齢で9回中7回は外傷と関連する慢性硬膜下出血や外傷性くも膜下出血などで、脳内出血は2例のみであった。緊急開頭が必要な大出血はなく、入院後血腫が増大した例もなく、多くの転帰は良好であった。もちろん、大血腫の否定はできず、血圧、血糖、多量の飲酒、喫煙といった脳内出血関連因子の徹底的な管理は重要であるが、ダビガトラン療法中の頭蓋内出血が大きくなりにくい機序としては、前述の頻度が低い機序が同様に関連しているものと推定される。(5) 出血への対応1．必ず行うべき4項目基本的な対応として、まず(1)休薬を行うこと、そして外科的な手技を含めて(2)止血操作を行うことである。(3)点滴によるバイタルの安定は基本であるが、NOACでは点滴しバイタルを安定させることで、半日程度で相当量の薬物を代謝できるので極めて重要である。(4)脳内出血やくも膜下出血などの頭蓋内出血時には十分な降圧を行う。2．場合によって考慮すること急速是正が必要な場合、ワルファリンではビタミンK投与や新鮮凍結血漿投与が行われてきたが、第IX因子複合体500～1,000IU投与（保険適応外）が最も早くPT-INRを是正できる。NOACの場合は、食後のTmaxが最長で4時間程度なので、4時間以内の場合は胃洗浄や活性炭を投与し吸収を抑制する。ダビガトランは透析で除去されるが、リバーロキサバンやアピキサバンは蛋白結合率が高いため困難と予測される。NOAC療法中に第IX因子複合体を投与することで抗凝固作用が是正させる可能性が示されている21）。今後の症例の蓄積とデータ解析に基づく緊急是正方法の開発が急務である。抗体製剤や低分子化合物も緊急リバース方法の1つとして開発が進められている。おわりにNOACは非常に有用な抗凝固薬であるが、実臨床における諸問題も少なくない。登録研究や観察研究を積極的に行い、安全なNOAC療法を確立する必要があろう。文献1）Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 and Erratum in. N Engl J Med 2010; 363: 1877.2）Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 883-891.3）Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.4）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf5）日本脳卒中学会 脳卒中医療向上・社会保険委員会 rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法指針改訂部会: rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版 http://www.jsts.gr.jp/img/rt-PA02.pdf6）矢坂正弘ほか. 新規経口抗凝固薬に関する諸問題.脳卒中2013; 35: 121-127.7）Tabata E et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) therapy in an acute stroke patient taking dabigatran etexilate: A case report and literature review, in press.8）稲石 淳ほか. ダビガトラン内服中に出血合併症なく血栓溶解療法を施行しえた心原性脳塞栓症の1例―症例報告と文献的考察. 臨床神経, 2014; 54：238-240.9）中西泰之ほか. 心房細動と脳梗塞. 臨牀と研究 2013;90: 1215-1220.10）Pessin MS et al. Safety of anticoagulation after hemorrhagic infarction. Neurology 1993; 43：1298-1303.11）Yasaka M et al. Antithrombin III and Low Dose Heparin in Acute Cardioembolic Stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 35-42.12）Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104.13）Hori M et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke 2013; 44: 1891-1896.14）Goto S et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation in East Asia with atrial fibrillation. Eur Heart J 2013; 34 (abstract supplement):1039.15）Wong KS et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial. Stroke 2014, in press.16）Yasaka M et al. Stroke Prevention in Asian Patients with Atrial Fibrillation. Stroke 2014, in press.17）Yasaka M et al. J-ROCKET AF trial increased expectation of lower-dose rivaroxaban made for Japan. Circ J 2012; 76: 2086-2087.18）Drake TA et al. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 1989; 134: 1087-1097.19）大村剛史ほか. 抗凝固薬ダビガトランエテキシラートのA-Vシャントモデルにおける抗血栓および出血に対する作用ならびに抗血栓作用に対するビタミンKの影響. Pharma Medica 2011; 29: 137-142.20）Komori M et al. Intracranial hemorrhage during dabigatran treatment: Case series of eight patients. Circ J, in press.21）Kaatz S et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-S145.

　1ヵ月以内にすぐにとはいかないが、3ヵ月以内に減煙・禁煙をしたいという意思のある喫煙者に対し、バレニクリン（商品名：チャンピックス）を24週間投与することで、長期の禁煙効果があることが示された。禁煙率は治療終了時、および1年後も介入群で有意に高率であった。米国・メイヨークリニックのJon O. Ebbert氏らが、1,510例の喫煙者を対象に行った多施設共同無作為化プラセボ対照試験の結果、報告した。JAMA誌2015年2月17日号で発表した。8週までに75％以上の減煙、12週までに禁煙を目標　研究グループは2011年7月～2013年7月にかけて、10ヵ国、61ヵ所の医療センターを通じ、1ヵ月以内の禁煙の意思はないが、3ヵ月以内の減煙・禁煙の意思のある1,510例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはバレニクリン（１mg、1日2回投与）を24週間、もう一方の群にはプラセボを投与した。目標は、4週までに50％以上、8週までに75％以上の減煙、12週までに禁煙とした。21～52週の禁煙率、バレニクリン群で17.1％高率　結果、15～24週の禁煙率はプラセボ群が6.9％に対しバレニクリン群が32.1％（リスク差[RD]：25.2％[95％信頼区間：21.4～29.0]、相対リスク[RR]：4.6 [3.5～6.1]）と、有意に高率だった。　また、21～24週にかけても、プラセボ群とバレニクリン群の禁煙率は、それぞれ12.5％と37.8％（RD：25.2％[21.1～29.4]、RR：3.0 [2.4～3.7]）、21～52週ではそれぞれ9.9％と27.0％（同17.1％[13.3～20.9]、2.7 [2.1～3.5]）だった。　なお、重篤な有害事象の発生率は、プラセボ群が2.2％、バレニクリン群3.7％であり、有意差はみられなかった（p＝0.07）。　今回の結果を踏まえて著者は、「バレニクリンは、臨床ガイドライン非対象のすぐにやめる意思がない禁煙希望者にとって治療オプションとなる」とまとめている。

アナフィラキシーの診断 詳細は別項に譲る。皮膚症状がない、あるいは軽い場合が最大20%ある。 治療（表1）発症初期には、進行の速さや最終的な重症度の予測が困難である。数分で死に至ることもあるので、過小評価は禁物。 ※筆者の私見適応からは、呼吸症状に吸入を先に行う場合があると読めるが、筆者は呼吸症状が軽症でもアナフィラキシーであればアドレナリン筋注が第1選択と考える。また、適応に「心停止」が含まれているが、心停止にはアドレナリン筋注は効果がないとの報告9)から、心停止の場合は静注と考える。表1を拡大する【姿勢】ベッド上安静とし、嘔吐を催さない範囲で頭位を下げ、下肢を挙上して血液還流を促進し、患者の保温に努める。アナフィラキシーショックは、distributive shockなので、下肢の挙上は効果あるはず1)。しかし、下肢拳上を有効とするエビデンスは今のところない。有害ではないので、薬剤投与の前に行ってもよい。【アドレナリン筋肉注射】気管支拡張、粘膜浮腫改善、昇圧作用などの効果があるが、cAMPを増やして肥満細胞から化学物質が出てくるのを抑える作用（脱顆粒抑制作用）が最も大事である。α1、β1、β2作用をもつアドレナリンが速効性かつ理論的第1選択薬である2)。緊急度・重症度に応じて筋注、静注を行う。血流の大きい臀部か大腿外側が薦められる3)。最高血中濃度は、皮下注で34±14分、筋注で8±2分と報告されており、皮下注では遅い4)。16～35%で2回目の投与が必要となる。1mLツベルクリンシリンジを使うと針が短く皮下注になる。1）アドレナリン1回0.3～0.5mg筋注、5～30分間隔 [厚生労働省平成20年（2008）5)]2）アドレナリン1回0.3～0.5mg筋注、5～15分間隔 [UpToDate6)]3）アドレナリン1回0.01mg/kg筋注 [日本アレルギー学会20141)]4）アドレナリン1回0.2～0.5mgを皮下注あるいは筋注 [日本化学療法学会20047)]5）アドレナリン（1mg）を生理食塩水で10倍希釈（0.1mg/mL）、1回0.25mg、5～15分間隔で静注 [日本化学療法学会20047)]6）アドレナリン持続静脈投与5～15µg/分 [AHA心肺蘇生ガイドライン20109)]わが国では、まだガイドラインによってはアドレナリン投与が第1選択薬になっていないものもあり（図1、図2）、今後の改訂が望まれる。 ※必ずしもアドレナリンが第1選択になっていない。 図1を拡大する ※皮膚症状＋腹部症状のみでは、アドレナリンが第1選択になっていない。図2を拡大する【酸素】気道開通を評価する。酸素投与を行い、必要な場合は気管挿管を施行し人工呼吸を行う。酸素はリザーバー付マスクで10L/分で開始する。アナフィラキシーショックでは原因物質の使用中止を忘れない。【輸液】hypovolemic shockに対して、生理食塩水か、リンゲル液を開始する。1～2Lの急速輸液が必要である。維持輸液（ソリタ-T3®）は血管に残らないので適さない。【抗ヒスタミン薬、H1ブロッカー】経静脈、筋注で投与するが即効性は望めない。H1受容体に対しヒスタミンと競合的に拮抗する。皮膚の蕁麻疹には効果が大きいが、気管支喘息や消化器症状には効果は少ない。第1世代H1ブロッカーのジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）クロルフェニラミンマレイン酸塩（ポララミン®）5mgを静注し、必要に応じて6時間おきに繰り返す。1）マレイン酸クロルフェニラミン（ポララミン®）2.5～5mg静注 [日本化学療法学会20047)]2）ジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）25～50mg緩徐静注 [AHA心肺蘇生ガイドライン20109)]　保険適用外3）ジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）25～50mg静注 [UpToDate6)]4）経口では第2世代のセチリジン（ジルテック®）10mgが第1世代より鎮静作用が小さく推奨されている [UpToDate6)] 経口の場合、効果発現まで40～60分【H2ブロッカー】心収縮力増強や抗不整脈作用がある。蕁麻疹に対するH1ブロッカーに相乗効果が期待できるがエビデンスはなし。本邦のガイドラインには記載がない。保険適用外に注意。1）シメチジン（タガメット®）300mg経口、静注、筋注 [AHA心肺蘇生ガイドライン9)] シメチジンの急速静注は低血圧を引き起こす [UpToDate6)]2）ラニチジン（ザンタック®）50mgを5％と糖液20mLに溶解して5分以上かけて静注 [UpToDate6)]【βアドレナリン作動薬吸入】気管支攣縮が主症状なら、喘息に用いる吸入薬を使ってもよい。改善が乏しい時は繰り返しての吸入ではなくアドレナリン筋注を優先する。気管支拡張薬は声門浮腫や血圧低下には効果なし。1）サルブタモール吸入0.3mL [日本アレルギー学会20141)、UpToDate6)]【ステロイド】速効性はないとされてきたが、ステロイドのnon-genomic effectには即時作用がある可能性がある。重症例ではアドレナリン投与後に、速やかに投与することが勧められる。ステロイドにはケミカルメディエーター合成・遊離抑制などの作用により症状遷延化と遅発性反応を抑制することができると考えられてきた。残念ながら最近の研究では、遅発性反応抑制効果は認められていない10)。しかしながら、遅発性反応抑制効果が完全に否定されているわけではない。投与量の漸減は不要で1～2日で止めていい。ただし、ステロイド自体が、アナフィラキシーの誘因になることもある（表2）。とくに急速静注はアスピリン喘息の激烈な発作を生じやすい。アスピリン喘息のリスクファクターは、成人発症の気管支喘息、女性（男性：女性＝2：3～4）、副鼻腔炎や鼻茸の合併、入院や受診を繰り返す重症喘息、臭覚低下。1）メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（ソル・メドロール®）1～2mg/kg/日 [UpToDate6)]2）ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム（ソル・コーテフ®）100～200mg、1日4回、点滴静注 [日本化学療法学会20047)]3）ベタメタゾン（リンデロン®）2～4mg、1日1～4回、点滴静注11) 表2を拡大する【グルカゴン】βブロッカーの過量投与や、低血糖緊急時に使われてきた。グルカゴンは交感神経を介さずにcAMPを増やしてアナフィラキシーに対抗する力を持つ。βブロッカーを内服している患者では、アドレナリンの効果が期待できないことがある。まずアドレナリンを使用して、無効の時にグルカゴン1～2mgを併用で静注する12)。β受容体を介さない作用を期待する。グルカゴン単独投与では、低血圧が進行することがあるので注意。アドレナリンと輸液投与を併用する。急速静注で嘔吐するので体位を側臥位にして気道を保つ。保険適用なし。1）グルカゴン1～5mg、5分以上かけて静注 [UpToDate6)]【強力ミノファーゲンC】蕁麻疹単独には保険適用があるがアナフィラキシーには効果なし。観察 いったん症状が改善した後で、1～8時間後に、再燃する遅発性反応患者が4.5～23％存在する。24時間経過するまで観察することが望ましい。治療は急いでも退室は急ぐべきではない13)。 気管挿管 上記の治療の間に、嗄声、舌浮腫、後咽頭腫脹が出現してくる患者では、よく準備して待機的に挿管する。呼吸機能が悪化した場合は、覚醒下あるいは軽い鎮静下で挿管する。気道異物窒息とは違い準備する時間は取れる。 筋弛緩剤の使用は危険である。気管挿管が失敗したときに患者は無呼吸となり、喉頭浮腫と顔面浮腫のためバッグバルブマスク換気さえ不能になる。 気管挿管のタイミングが遅れると、患者は低酸素血症の結果、興奮状態となり酸素マスク投与に非協力的となる。 無声、強度の喉頭浮腫、著明な口唇浮腫、顔面と頸部の腫脹が生じると気管挿管の難易度は高い。喉頭展開し、喉頭を突っつくと出血と浮腫が増強する。輪状甲状靭帯穿刺と輪状甲状靭帯切開を含む、高度な気道確保戦略が必要となる9)。さらに、頸部腫脹で輪状軟骨の解剖学的位置がわからなくなり、喉頭も皮膚から深くなり、充血で出血しやすくなるので輪状甲状靭帯切開も簡単ではない。 絶望的な状況では、筆者は次の気道テクニックのいずれかで切り抜ける。米国麻酔学会の困難気道管理ガイドライン2013でも、ほぼ同様に書かれている（図3）14)。 1）ラリンゲアルマスク2）まず14G針による輪状甲状靭帯穿刺、それから輪状甲状靭帯切開3）ビデオ喉頭鏡による気管挿管 図3を拡大する心肺蘇生アナフィラキシーの心停止に対する合理的な処置についてのデータはない。推奨策は非致死的な症例の経験に基づいたものである。気管挿管、輪状甲状靭帯切開あるいは上記気道テクニックで気道閉塞を改善する。アナフィラキシーによる心停止の一番の原因は窒息だからだ。急速輸液を開始する。一般的には2～4Lのリンゲル液を投与すべきである。大量アドレナリン静注をためらうことなく、すべての心停止に用いる。たとえば1～3mg投与の3分後に3～5mg、その後4～10mg/分。ただしエビデンスはない。バソプレシン投与で蘇生成功例がある。心肺バイパス術で救命成功例が報告されている9)。妊婦対応妊婦へのデキサメタゾン（デカドロン®）投与は胎盤移行性が高いので控える。口蓋裂の報告がある15)。結語アナフィラキシーを早期に認識する。治療はアドレナリンを筋注することが第一歩。急速輸液と酸素投与を開始する。嗄声があれば、呼吸不全になる前に準備して気管挿管を考える。 1） 日本アレルギー学会監修．Anaphylaxis対策特別委員会編．アナフィラキシーガイドライン. 日本アレルギー学会；2014． 2） Pumphrey RS. Clin Exp Allergy. 2000; 30: 1144-1150. 3） Hughes G ,et al. BMJ.1999; 319: 1-2. 4） Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 391-397. 5） 厚生労働省．重篤副作用疾患別対応マニュアルアナフィラキシー．平成20年3月.厚生労働省（参照2015.2.9） 6） F Estelle R Simons, MD, FRCPC, et al. Anaphylaxis: Rapid recognition and treatment. In:Uptodate. Bruce S Bochner, MD(Ed). UpToDate, Waltham, MA.(Accessed on February 9, 2015) 7） 日本化学療法学会臨床試験委員会皮内反応検討特別部会．抗菌薬投与に関連するアナフィラキシー対策のガイドライン（2004年版）．日本化学療法学会（参照2015.2.9） 8） 日本小児アレルギー学会食物アレルギー委員会．第9章治療．In：食物アレルギー診療ガイドライン2012．日本小児アレルギー学会（参照2015.2.9） 9） アメリカ心臓協会．第12章 第2節 アナフィラキシーに関連した心停止．In：心肺蘇生と救急心血管治療のためのガイドライン2010（American Heart Association Guidelines for CPR & ECC）. AHA; 2010. S849-S851. 10） Choo KJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4: CD007596. 11） 陶山恭博ほか. レジデントノート. 2011; 13: 1536-1542. 12） Thomas M, et al. Emerg Med J. 2005; 22: 272-273. 13） Rohacek M, et al. Allergy 2014; 69: 791-797. 14） 駒沢伸康ほか．日臨麻会誌．2013; 33: 846-871. 15） Park-Wyllie L, et al. Teratology. 2000; 62: 385-392.

　統合失調症や双極性障害に対する抗精神病薬治療では、効果不十分や持続的な副作用が問題となることが少なくない。そのため、忍容性を改善し安全な長期治療を行う目的で、副作用プロファイルが異なる他の薬剤への切り替えが推奨されている。非定型抗精神病薬のアリピプラゾールは、統合失調症および双極性障害に対する有効性が証明されており、他の非定型抗精神病薬とは異なる薬理学的ならびに副作用プロファイルを持つ。そこで、イタリア・シエナ大学のAndrea Fagiolini氏らイタリア精神科医委員会は、アリピプラゾールへの切り替えに関する現在の戦略について討議し、専門家の意見をまとめた。Expert Opinion on Pharmacotherapy誌オンライン版2015年2月12日号の掲載報告。　委員会では、統合失調症または双極性障害の治療におけるアリピプラゾールへの切り替えについて詳細なガイダンスを提示する目的で、PubMedを用い「aripiprazole」および「switching」に関する文献を検索、それらの参考文献などについても検討し、討議した。　概要は以下のとおり。・抗精神病薬の切り替えに関する指針や、臨床的に望ましい治療目標を達成するための最良な戦略に関する研究はほとんどない。・抗精神病薬の切り替えに関する研究は、なぜ、いつ、どのように切り替えを実施すべきかを明らかにしなければならない。・研究結果は、抗精神病薬の切り替えの根拠を標準化し、切り替えの最適な時期ならびに最適な方法を評価しなければならない。・抗精神病薬の切り替えは、臨床的および薬理学的要因の両方が考慮されるべきであり、すべての要因に対応した特別なガイドラインが必要である。関連医療ニュース アリピプラゾール持続性注射剤の評価は：東京女子医大 急性期統合失調症、2剤目は併用か 切り換えか：順天堂大学 統合失調症の治療目標、急性期と維持期で変更を：京都大学  担当者へのご意見箱はこちら

　自殺関連行動と抗うつ薬の関連を、プライマリケアのデータベースを用いて研究した、プライマリケアの教室からの論文である。　うつ病と診断され投薬を受けた約24万人の患者さんを10年以上追跡し、既遂、あるいは企図（自傷）をアウトカムにして解析をしている。いわゆるSSRI（現代における第1選択薬）に比べて、三環系抗うつ薬では差はなかったが、MirtazapineやVenlafaxine（その他の抗うつ薬とカテゴライズされている）ではリスクが高いことが示された。　3点指摘したい。　まずは、治療薬選択の際のバイアスに関して。ケアネットの読者の皆さまならそういった心配は必要ないのかもしれないが、このような論文をもって「MirtazapineやVenlafaxineは危険というエビデンスが出た」と早とちりする向きがあるやもしれぬので一応述べておくと、MirtazapineやVenlafaxineは英国のガイドラインでは重症のケースに処方されるので、転帰不良であることは当然といえよう。つまり、単純化していえば、軽症にSSRI、重症にMirtazapineやVenlafaxineというわけである。本研究でも当然初診時の重症度などが調整された解析が行われているが十分とはいえず、したがって予想どおりの結果である。なお、これは本論文の考察でも当然のように記載されており、いちいちここで書くようなことではないかもしれないが、誤解するような早とちりが蔓延しているので……。　次に、Combined Antidepressantsが実はハイリスクである。既遂ではn＝2なので統計解析に堪え得ないが、企図ではSSRIの2倍となっている。併用しているということは治療が困難に直面している可能性が高く、したがって重症であるので、転帰も不良なのだと考えることができる。一方で、とても意地の悪い見方をすれば、ガイドライン上は奨励されていない併用を行っているプライマリケア医は能力が低いので転帰も不良、という見方もできなくもない。いうまでもなく、評者はプライマリケア医が使命感を持ちきちんと勉強して臨床をしていると信じているので、前者の見方である。　最後に、非精神科医の読者の皆さまに。抗うつ薬の選択も重要だが、実際のうつ病治療の臨床では、（1）きちんと患者さんに信頼されて情報を聞き出すこと（あるいは他人を信頼できない人からも一定の情報を取り出すテクニック）、（2）大体がこんがらがっている患者さんの課題を解きほぐし単純な問題の和に整理すること、（3）何が治療対象で何がそうでないのかを仕分けて共有すること、（4）まれに現れる訳のわからないステークホルダー（たとえば患者さんが調子の悪いほうが心地よい親族など）の調整、といったことのほうが精神科では重要であったりする。手術に際して術者の力量が最も重要であり、どんな器具を使うのかは本質的ではないのと同じように……、と書くと、書き過ぎであろうか。本研究の公衆衛生的価値をおとしめるつもりは毛頭ないし、これらは尺度化しにくいものであるから声高に主張するつもりもないが、薬剤選択に「正解」があるという誤解を避けたいのであえて書きました。

この3つのパターンのくすりの組み合わせは副作用が少なく血圧を下げるのに効果的ですACE阻害薬またはARBCa拮抗薬利尿薬高血圧治療ガイドライン2014.より作図