StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の術前療法として、アントラサイクリンを含まないカルボプラチン（CBDCA）＋パクリタキセル（PTX）にアテゾリズマブの追加を評価する無作為化第II相試験において、病理学的完全奏効（pCR）率の有意な増加が示された。米国・ワシントン大学のFoluso O. Ademuyiwa氏らが、NPJ Breast Cancer誌2022年12月30日号に報告。　これまで、転移を有するPD-L1陽性TNBCを対象としたIMpassion130試験ではnab-PTXへのアテゾリズマブ追加による無増悪生存期間と全生存期間の改善、また早期TNBCを対象としたIMpassion031試験ではアテゾリズマブとアントラサイクリンおよびタキサンをベースとした術前化学療法によるpCR改善が報告されている。　本試験では、StageII/IIIのTNBC 67例（年齢中央値：52歳、範囲：25～78歳）をArm A（CBDCA＋PTX）22例、Arm B（CBDCA＋PTX＋アテゾリズマブ）45例に無作為に割り付け、アテゾリズマブ追加でpCR率および腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の割合が増加するかどうかを、修正ITT集団（評価可能で1回以上併用療法を受けた全患者）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・修正ITT集団において、pCR率はArm Aで18.8％（95％信頼区間[CI]：4.0～45.6）、Arm Bで55.6％（同：40.0～70.4）だった（群差の推定値：36.8％、95％CI：8.5～56.6、p＝0.018）。・Grade3以上の治療関連有害事象は、Arm Aで62.5％、Arm Bで57.8％に発現した。・TILの割合は、ベースラインから第1サイクルまで、Arm A（平均±SD：0.6％±21.0％）およびArm B（同：5.7％±15.8％）ともわずかに増加した。・TILの割合の中央値は、pCR例（24.8％）で非pCR例（14.2％）より高かった（p＝0.02）。　本試験において、術前化学療法のみよりアテゾリズマブ追加でpCR率が有意に高かった。著者らは「非アントラサイクリンベースの化学療法＋免疫療法は、早期TNBC治療の代替オプションとなる可能性がある」としている。

　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」は、2022年を通して、がん専門医によく読まれた記事ランキングを発表した。1位は新型コロナに関する話題だったが、その他は肺がん分野の話題が多数ランク入りしたほか、がん横断的なトピックスである新たな免疫療法の開発に関する話題（4位）や、米国臨床腫瘍学会（ASCO2022）でプレナリーセッションに登壇した国立がんセンター東病院 消化管内科長・吉野 孝之氏の演題（6位）も大きな注目を集めた。【1位】3回目接種を受けた医療従事者の新型コロナ感染率は？（1/11）／JAMA　2022年1月10日にJAMA誌に掲載された、イスラエルの医療従事者におけるSARS-CoV-2感染の発生率とBNT162b2ワクチンの3回目接種との関連についての研究。ブースター接種から約1ヵ月間におけるSARS-CoV-2感染のハザード比は、2回接種者と比較して0.07（95％CI：0.02～0.20）と有意に低下することが示された。【2位】PD-L1高発現の1次治療、ICIにChemoを上乗せしてもOSの延長なし？（3/24）／Annals of Oncology　PD-L1高発現の非扁平上皮非小細胞肺がん（Nsq-NSCLC）の1次治療において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に化学療法を上乗せする効果を見た試験。結果として上乗せ効果は認められなかったという。【3位】小細胞肺がん、アテゾリズマブ＋化学療法＋tiragolumabの成績／SKYSCRAPER-02（5/28）／ASCO　ASCO2022で発表された、進展型小細胞肺がんの標準療法の1つであるアテゾリズマブ＋カルボプラチン/エトポシドの併用療法に、抗TIGIT抗体tiragolumab追加併用の有効性を見たSKYSCRAPER-02試験。主要評価項目である全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の延長は示されなかったという。【4位】PD-1阻害薬を超える!?新たな免疫療法PD1-IL2v開発の基礎（10/4）／nature　PD-1を発現しているT細胞特異的に、IL-2R（βとγ）アゴニスト作用を持つ新たな免疫療法として、PD1-IL2vという薬剤が開発されたという報告。PD-1治療抵抗性のメラノーマに対して、PD-1阻害薬と比較しても圧倒的な効果を発揮したという、その作用機序を解説。【5位】おーちゃん先生のASCO2022 肺癌領域・オーラルセッションの予習　9000番台（5/30）／Doctors'Picks　ASCO2022で発表される数千の演題の中から注目すべきものをエキスパート医師が事前にピックアップして紹介する恒例企画。肺がん分野は山口 央氏（埼玉医科大学国際医療センター）がオーラルセッションを全解説した。　6～10位は以下のとおり。【6位】国立がんセンター東病院・吉野 孝之氏がプレナリーセッション登壇（6/2）／ASCO【7位】進行NSCLC、PD-1/L1阻害薬PD後のペムブロリズマブ継続の意義（2/7）／Clinical Cancer Research【8位】転移のある大腸がん、原発巣部位とゲノム異常の解析結果（5/9）／Target Oncol【9位】EGFR陽性NSCLCに対するオシメルチニブ/アファチニブ交替療法の有効性（4/13）／Lung Cancer【10位】ctDNAの臨床応用に関するESMOの推奨事項（7/14）／ESMO

2022年に発表、論文化された泌尿器がんの重要トピックを国立がん研究センター東病院 腫瘍内科 近藤千紘氏が一挙に解説。今年の泌尿器がんにおけるプラクティスチェンジの要点がわかる。2022年のプラクティスチェンジ進行腎がんにおける標準治療は、免疫チェックポイント阻害薬 （ICI） の併用療法およびICIと血管新生阻害チロシンキナーゼ阻害薬 （TKI） の併用療法が主流になっている。2022年2月に、4種類目のICI＋TKI療法である、ペムブロリズマブ＋レンバチニブが適応承認となり、日常診療で用いられるようになった。この試験結果で、これまでの標準治療であったスニチニブと比較を行ったICI＋TKI療法はすべて主要評価項目を達成したことになり、プラクティスチェンジとなったと結論付けられる。【CLEAR試験：307/KEYNOTE-581試験】また、腎がん領域では初となる術後薬物療法のペムブロリズマブが8月24日に保険適応を取得した。腎がんの術後薬物療法の開発は、TKIやmTOR阻害薬でこれまで評価されてきた。これらの薬剤は長期投与に伴う有害事象が問題となり、減量、中止をやむなくされることもあり、主要評価項目の無再発生存割合 （DFS）の延長は達成できても全生存割合 （OS）の改善までは示されず、各国で適応を取得するまでには至らなかった。ペムブロリズマブは、ICIで術後薬物療法の意義を検証した初の第III相試験であったが、DFSの延長という主要評価項目の達成のみで、保険適応を取得した。TKI単独療法と異なり、有害事象が比較的軽度であったことや、対象となる患者選択に成功した試験の結果を反映していると考えられる。【KEYNOTE-564試験】尿路上皮がんにおいて、ICIによる術後薬物療法として初となるニボルマブの保険適応が3月28日に承認された。尿路上皮がんのICIは、進行再発の2次治療としてペムブロリズマブが、1次治療のプラチナ併用化学療法後の維持療法としてアベルマブがすでに標準治療となっており、今回の保険承認は、さらに前の段階である術後における再発抑制効果を示したという薬物療法の歴史的な進歩の結果といえる。【CheckMate 274試験】非筋層浸潤性膀胱がんの術前化学療法では、長らくMVAC療法が無治療に比べてOSを改善する治療のエビデンスがあるとされてきた。しかしながら、毒性の強さには問題があることから、進行再発症例にて用いられるゲムシタビン＋シスプラチン （GC）療法を用いることもガイドライン上では勧められてきた。進行再発症例におけるエビデンスとして、dose-dense MVAC療法は、MVAC療法に比べて安全性が高まり、病理学的奏効（pCR）割合が増加する治療法として注目され、術前化学療法での役割を期待された。2022年3月にJournal of Clinical Oncologyに出版された、筋層非浸潤性膀胱がんにおける術前療法としてのdose-dense MVAC（dd-MVAC）療法とGC療法のランダム化比較第III相試験の結果は、術前化学療法を考えさせられる重要なエビデンスであった。【VESPER試験：GETUG/AFU V05試験】【CLEAR試験; 307/KEYNOTE-581試験】1）2）CLEAR試験は、進行淡明細胞腎細胞がん患者を対象にレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法（Len+Pem）および、レンバチニブ＋エベロリムス併用療法（Len+Eve）をスニチニブ単剤（Sun）と比較するランダム化比較第III相試験であり、1069例の対象症例が各群に1:1:1でランダム化割付された。主要評価項目は独立中央画像判定による無増悪生存期間（PFS）であり、2つの試験治療群のSunに対するハザード比（HR）は0.714と設定されていた。Len＋Pemには90%の検出力および両側α=0.045を、Len＋Eveには70%の検出力および両側α=0.0049で統計設定された。3群に割り付けられた患者背景に偏りはなく、Len+Pem群のIMDC予後因子分類ではFavorable/Intermediate/Poor riskに27.0/63.9/9.0%が含まれていた。PFS中央値は、Len＋Pem群は23.9ヵ月、Len＋Eve群は14.7ヵ月、Sun群は9.2ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.39（95%信頼区間[CI]：0.32～0.49、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは0.65（95%CI：0.53～0.80、p＜0.001）であり、いずれも優越性が示された。Key Secondary endpointのOSにもαが配分されており、中間解析時点においてLen+Pem群でα=0.0227、Len＋Eve群でα=0.0320が優越性の基準とされていた。観察期間中央値26.6ヵ月の時点のOS中央値は、Len＋Pem群 到達せず、Len＋Eve群 到達せず、Sun群 30.7ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.66 （95%CI：0.49～0.88、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは1.15（95% CI：0.88～1.50、p＜0.30）であり、Len+Pem群のみ優越性が示された。客観的奏効割合（ORR）は、Len＋Pem群で71.0%、Sun群で36.1%であり、奏効期間中央値はそれぞれ25.8ヵ月および14.6ヵ月であった。安全性において、Grade3以上の重篤な有害事象がLen＋Pem群は82.4%、Sun群は71.8%であったが、プレドニゾロン換算で40mg以上のステロイド使用は15%と比較的少ない印象の結果となっている。【KEYNOTE-564試験】3）4）この試験は、腎がん術後で再発ハイリスクの定義にあてはまる症例を、ペムブロリズマブあるいはプラセボで1年間治療を行い、主要評価項目はDFS、HR：0.67を片側α=0.025、検出力95%で検証する統計設定であった。また1回目の中間解析において、α=0.0114を消費することとしていた。報告は、1回目の中間解析、観察期間中央値24.1ヵ月時点のものである。994人の患者が2群にランダムに割り付けられた。再発ハイリスクの定義は、T2で核異型度4あるいは肉腫様分化あり、T3以上、N1、転移巣切除後（M1 NED）であったが、実際のペムブロリズマブ群の患者背景はintermediate-to-highリスクのT2-3N0M0が86.1%、high riskのT4あるいはN1が8.1%、M1 NEDが5.8%であり、プラセボ群もほぼ同等の割合であった。DFSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：0.68（95%CI：0.53～0.87、p=0.002）であり、ペムブロリズマブはプラセボと比較し再発のリスクを32%減少した。OSの結果はイベント数が少なく比較は困難であった。安全性に関し、重篤な有害事象はペムブロリズマブ群で32.4%、プラセボ群で17.7%とペムブロリズマブ群で多く認めたが、死亡はそれぞれ0.4%と0.2%と大きな差はなかった。なお、観察期間中央値30.1ヵ月時点のアップデートの結果が報告されたが、intermediate-to-highリスクのHRは0.68（95%CI：0.52～0.89）、highリスクのHRは0.60（95%CI：0.33～1.10）、M1 NEDのHRは0.28（95%CI：0.12～0.66）であり、いずれのリスクでも効果は十分ありそうだが、とくにM1 NEDにおいては治療の意義が大きいことが示唆される結果であった。【CheckMate 274試験】5）この試験は、筋層浸潤性尿路上皮がんの術後薬物療法として、ニボルマブとプラセボを比較したランダム化第III相試験であり、主要評価項目をDFSとし全体集団とPD-L1陽性（腫瘍のPD-L1発現;TPSで1%以上と定義）集団の両者に設定した。全体集団において、87%の検出力で両側α=0.025としHR：0.72、PD-L1陽性集団において、80%の検出力で両側α=0.025としHR：0.61を検証する統計設定となっていた。1回目の中間解析で全体集団ではα=0.01784、PD-L1陽性集団ではα=0.01282を消費することがあらかじめ決められていた。1回目の中間解析において、709例の患者がランダムに2群に割り付けられ、PD-L1陽性は282例であった。観察期間中央値は20.9ヵ月の時点であったが、全体集団のDFS中央値はニボルマブ群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、HR：0.70（95%CI：0.55～0.90）、p＜0.001であった。またPD-L1陽性集団においては、HR：0.55（98.72%CI：0.35～0.85）、p＜0.001と良好な結果を示した。なおOSの結果は現時点で報告はない。安全性においては、重篤な有害事象はニボルマブ群で42.7%、プラセボ群で36.8%であったが、新たなシグナルは認められなかった。本試験は、術後のニボルマブを検証した試験であったが、これまでの術後治療の試験にはない広い対象症例を含んでいた。シスプラチンに適格となる筋層浸潤膀胱がんでは術前化学療法（NAC）を行うことが標準であるため、このような集団では術後にypT2以上の残存病変がある場合に本試験に適格となった。一方シスプラチンに不適格となる筋層浸潤膀胱がんでは、NACのエビデンスはないため手術をまず行い、術後にカルボプラチンを含む化学療法を行うことを検討する。また上部尿路がんは術前の組織診断や病期診断が困難であるため、まず手術を選択することが多い。これらの手術先行症例においては、pT3以上であった場合にこの試験の対象となった。日常診療において、ニボルマブを必要な患者に届けるためには、術前からの治療計画を医療者だけでなく患者にも共有し、適切に治療を進めることが大切と思われる。【VESPER試験; GETUG/AFU V05試験】6）7）フランスで行われた周術期化学療法のランダム化比較第III相試験である。転移のない筋層浸潤性膀胱がんの患者をDose-dense MVAC療法（メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2、G-CSF day3～9、2週ごと）6サイクルと、GC療法（ゲムシタビン1250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1、3週ごと）4サイクルの2群にランダムに割り付け、術前の症例は化学療法後に膀胱全摘術を行い、術後の症例は膀胱全摘後に化学療法を行った。主要評価項目は3年PFSであった。493例がランダム化され、PFS中央値はddMVAC群で64%、GC群で56%、HRは0.77（95%CI：0.57～1.02）、p=0.066であり、ネガティブな結果であった。副次評価項目であるpCR割合は、ddMVAC群で42%、GC群で36%（p=0.20）、OSはimmatureな段階ではあるが、ddMVAC群に良好な傾向（HR：0.74、95%CI：0.47～0.92）を認めていた。安全性では、重篤なものは両群同等であったが、ddMVAC群で多かったのは、貧血と無力症、消化器毒性であった。手術関連の合併症はGC群で20例、ddMVAC群で14例であった。NACかAdjuvantかを層別化因子に設定していたが、患者背景はAdjuvant症例においてリンパ節転移陽性がGC群73%、ddMVAC群60%、NAC症例ではcT4がGC群1.8%、ddMVAC群4.1%などと偏りがみられた。3年PFSにおける予後因子の多変量解析において、術前後の選択と化学療法の違いにinteractionがあったことから、Adjuvant症例とNAC症例は区別して検討することが望ましいと判明した。NAC症例においては、3年PFSはddMVAC群で66%、GC群で56%、HR：0.70（95%CI：0.51～0.96）、p=0.025であった。この結果を受けて米国National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでは、ddMVAC療法をPreferred regimenに指定した。このレジメンを実際に適用する場合には、本試験に登録された患者背景から、63歳前後（最高でも68歳まで）であることも考慮して十分な副作用対策を講じる必要があると考える。参考1）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.2）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.3）Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 385:683.4）Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022,23:1133.5）Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:2102.6）Pfister C, Gravis G, Fléchon A, et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. J Clin Oncol 2022, 40:2013.7）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Bladder Cancer. Version 2.2022

　2022年7月21日のNew England Journal of Medicine誌にKEYNOTE（KN）-355試験の全生存期間（OS）についての結果が公表された。すでにCPS（combined positive score）が10以上のトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の初回化学療法に対するペムブロリズマブの上乗せが、無増悪生存期間（PFS）を延長することは発表され、国内でも標準治療として実施されている（Cortes J, et al. Lancet. 2020;396:1817-1828.）。　KN-355試験ではCPS 10以上のグループにおけるOSが9.7ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.50～0.88）と統計学的有意にペムブロリズマブ群で良好であった。一方、ITT集団やCPS 1以上のグループではその差を検出できなかった。　KN-355試験では併用化学療法のパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンが選択可能であったが、併用化学療法ごとのサブグループ解析のハザード比はパクリタキセルで最も顕著（28.6 vs.8.5ヵ月、HR：0.34、95％CI：0.16～0.72）、ゲムシタビン＋カルボプラチンではその差がはっきりとは示されていなかった（19.1 vs.16.2ヵ月、HR：0.88、95％CI：0.61～1.25）。薬剤ごとに差が見られる理由は明確ではないが、パクリタキセル＋プラセボ群のOSが極端に悪いこと、ゲムシタビン＋カルボプラチン群には無病期間（DFI）が12ヵ月未満の症例が多く入ったことが原因として考察される。　現在TNBCでは2種類の免疫チェックポイント阻害薬が使用されているが、OSの延長を統計学的に証明したのはKN-355試験が初である。もうひとつの免疫チェックポイント阻害薬であるアテゾリズマブとはPD-L1の評価方法が異なること、併用化学療法が異なること（アテゾリズマブはアルブミン結合パクリタキセルの併用のみ）であり、有効性の結果を考慮しながら、両方の方法でPD-L1を評価し、投与スケジュールなども加味して治療方針を決定していくことが重要であろう。

　転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療としての、デュルバルマブとtremelimumabと化学療法の併用効果に関する長期フォローアップの結果が、米国・Sarah Cannon Research InstituteのMelissa Johnson氏から欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　これは、2021年に発表のあった第III相の国際共同オープンラベルのPOSEIDON試験の観察期間中央値4年を超えるフォローアップの結果である。・対象：未治療のEGFR/ALK野生型の転移のあるNSCLC症例・試験群：　-DurTre群：デュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法→デュルバルマブ＋tremelimumab（338例）　-Dur群：デュルバルマブ＋化学療法→デュルバルマブ（338例)・対照群：化学療法（CT群：337例)　化学療法は、ゲムシタビン＋シスプラチン、カルボプラチン＋ペメトレキセド、nabパクリタキセル＋カルボプラチンなど・評価項目［主要評価項目］Dur群対CT群における無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）［副次評価項目］DurTre群対CT群におけるPFS、OSなど　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2022年3月）時点の観察期間中央値は46.5ヵ月であった。・OS中央値はDurTre群で14.0ヵ月、CT群で11.7ヵ月、ハザード比（HR）は0.75（95％信頼区間[CI]：0.63～0.88）、Dur群ではOS中央値13.3ヵ月、HRは0.84（95％CI：0.71～0.99）であった。3年OS率はDurTre群25.0％、Dur群20.7％、CT群13.6％であった。・病理組織型別では、非扁平上皮がんのOS中央値はDurTre群17.2ヵ月、CT群13.1ヵ月でHRは0.68（95％CI：0.55～0.85）であった。Dur群ではOS中央値14.8ヵ月、HRは0.80（95％CI：0.64～0.98）だった。・STK11変異は87例に認められ、DurTre群対CT群のOS HRは0.62（95％CI：0.34～1.12）で、Dur群のOS HRは1.06（95％CI：0.61～1.89）であった。3年時OS率はDurTre群25.8％、Tre群14.7％、CT群4.5％であった。・KRAS変異は182例で、DurTre群のOSのHRは0.55（95％CI：0.36～0.85）で、Dur群のOS HR：0.78（95％CI：0.52～1.16）であった。3年OS率は、DurTre群40.0％、Dur群26.1％、CT群15.8％であった。・KEAP1変異は29例で、DurTre群のOSのHRは0.43（95％CI：0.16～1.25）、Dur群ではHR：0.77（95％CI：0.31～2.15）だった。・長期のフォローアップにおいても新たなる安全性の懸念は報告されなかった。　最後に演者は「今回の追跡結果においてもOSの優位性は変わらず認められ、種々の遺伝子変異や病理組織型においても、デュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法の有用性が確認され、今後このレジメンが、NSCLCの1次治療の選択肢となり得る」と述べた。

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療において、ペムブロリズマブと化学療法の併用が良好な成績を示した。試験結果は、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのRudin氏により世界肺癌学会(WCLC2022)で発表された。　ES-SCLCの1次治療におけるエトポシド＋カルボプラチン（EP）とペムブロリズマブの併用はプラセボとの併用に比べ、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することがKEYNOTE-604試験の結果で示されている（HR：0.75）。WCLC2022では、35サイクルを完遂した患者における3.5年の追跡結果が、全生存期間（OS）を含め発表された。・対象：未治療のStage IVのSCLC・試験薬群：ペムブロリズマブ＋EP 3週ごと4サイクル →ペムブロリズマブ 3週ごと31サイクル（n=228)・対照群：プラセボ＋EP 3週ごと4サイクル →プラセボ 3週ごと31サイクル（n=225）・評価項目［複合主要評価項目］盲検化独立中央委員会（BICR）評価のPFSとOS［副次評価項目］全奏効率（ORR）、BICR評価の奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・無作為割付けからデータカットオフまでの期間は43.3ヵ月であった。 ・ITT集団のOS中央値はペムブロリズマブ群10.8ヵ月、プラセボ群9.7ヵ月であった (HR： 0.76、95%CI：0.63〜0.93)・ITT集団のPFSはペムブロリズマブ群4.8ヵ月、プラセボ群4.30ヵ月であった (HR：0.70、95%CI：0.57〜0.85)。 ・ORRはペムブロリズマブ群 70.6%、プラセボ群61.8%であった。・DoRはペムブロリズマブ群 4.2ヵ月、プラセボ群3.7ヵ月であった。・全有害事象(AE)はペムブロリズマブ群の100%、プラセボ群の99%で発現した。・免疫関連有害事象はベムプロ群の27.4%、プラセボ群の12.1%で発現した。　およそ3.5年の追跡の結果、ペムブロリズマブ＋EPはES-SCLCに対し、OSとPFSに関して臨床的に意味のある改善を維持した。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》63歳男性。1年前に大腸がん（臨床病期III期）を発症し、横行結腸切除術と術後化学療法を受けた。高血圧と下肢深部静脈血栓症（以下VTE）を合併しており、オルメサルタンとエドキサバンを服用している。最近になり、咳・息切れが現れ、精査したところ肺腺がんと診断された。胸水、肝転移および微少な脳転移があり、臨床病期IVB期であった。大血管浸潤や中枢気道への露頭病変は認められなかった。ドライバー遺伝子変異は陰性で、PD-L1 TPS 1％であった。血痰や神経症状はなく、Performance statusは0であった。一次治療として、中心静脈ポートを留置した上で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋パクリタキセル＋カルボプラチン療法（IMpower150レジメン）を行う方針とした。【問題】本症例のベバシズマブ投与に関する以下の記述のうち、正しいものを1つ選んでください。a. 肺腺がんの適応はない。b. 脳転移があり禁忌である。c. 治療中のVTEがあり禁忌である。d. 投与後は高血圧の悪化に注意する。e. 中心静脈ポートの留置は禁忌である。最新の『肺癌診療ガイドライン2021年度版』において、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを併用した治療を行うよう提案されています（CQ74 推奨の強さ: 2、エビデンスの強さ: A）。メタアナリシスでは、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを追加することでPFSやOSの延長が認められています12,13）。本症例で紹介したIMpower150レジメンは、化学療法未治療の非小細胞肺がん患者の、とくにEGFR遺伝子変異や肝転移を有する症例において良好な成績をおさめています14）。近年の研究15）において、VEGFには免疫系への関与が示唆されており、抗VEGF薬による免疫活性化と血管正常化による遊走促進といった機序により、免疫チェックポイント阻害薬との併用（複合免疫療法）においても重要な位置付けとなってきました。一方、本稿でも紹介した通り、ベバシズマブには薬理作用に準じた特徴的な副作用が存在するため、リスクベネフィットを十分考慮した上で投与を検討すべきと思われ、投与後については徹底した副作用モニタリングが必要となります。（謝辞）本文の作成に際し、新潟県立がんセンター新潟病院・呼吸器内科 三浦 理氏に監修いただきました。1）Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2184-2191.2）Sandler AB, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1405-1412.3）Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5255-5261.4）Srivastava G, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:333-337.5）Hurwitz HI, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1757-1764.6）Zaborowska-Szmit M, et al. J Clin Med. 2020;9:1268.7）Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300:2277-2285.8）Yan LZ, et al. J Oncol Pharm Pract. 2018;24:209-217.9）Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol. 2010;28:949-954.10）Zawacki WJ, et al. J Vasc Interv Radiol. 2009;20:624-627.11）吉野 真樹ほか.日本病院薬剤師会雑誌. 2012;48:307-311.12）Lima AB, et al .PLoS One. 2011;6:e22681.13）Soria JC, et al. Ann Oncol. 2013;24:20-30.14）Socinski MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.15）Manegold C, et al. J Thorac Oncol. 2017;12:194-207.講師紹介

　ニボルマブ＋化学療法による非小細胞肺がん（NSCLC）の術前後補助療法の第II相試験NADIM IIの成績が世界肺癌学会（WCLC2022）で発表された。スペイン・University Hospital Puerta de Hierro-MajadahondaのProvencio氏から発表された結果は無病生存期間（PFS）、全生存期間（OS）とも良好であった。・対象：切除可能なStage IIIA～III B (AJCC 第8版) NSCLC（EGFR/ALK変異なし）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）3週ごと3サイクル→手術→ニボルマブ(480mg）4週ごと6ヵ月・対照群：パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）→手術→観察12週・評価項目：［主要評価項目］ITT集団における病理学的完全奏効（pCR）［副次評価項目］主要な病理学的奏効（MPR）、OS、PFS、バイオマーカーなど　主な結果は以下のとおり。・追跡期間の中央値は 26.1ヵ月であった。・根治的手術を受けた患者はニボルマブ＋化学療法群は93％、化学療法群は69.0％であった（OR：5.96、95％CI：1.65〜21.56、p＝0.00807）。・追跡期間中央値26.1ヵ月のPFS中央値はニボルマブ＋化学療法群は未到達、化学療法群は18.3ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.25〜0.91、p＝0.025）。12ヵ月PFSはそれぞれ89.3％と60.7％、24ヵ月PFSはそれぞれ66.6％と42.3％であった。・OS中央値はニボルマブ＋化学療法群、化学療法群とも未到達（HR：0.40、95％CI：0.17〜0.93、p＝0.034）、12ヵ月OSはそれぞれ98.2％と60.7％、24ヵ月OSはそれぞれ84.7％と63.4％であった。・ニボルマブ＋化学療法群の安全性と忍容性は維持されていた。　NADIM II試験は切除可能なStage IIIA～IIIB NCSLCに対する免疫治療薬ベースの術前補助療法によるOS改善を示した最初の臨床試験であるとProvencio氏は結んだ。

　プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）が陽性で、複合発現スコア（combined positive score：CPS）が10点以上の進行トリプルネガティブ乳がん患者の1次治療において、化学療法に抗PD-1モノクローナル抗体製剤ペムブロリズマブを追加すると、化学療法単独と比較して全生存（OS）期間が約7ヵ月有意に延長することが、スペイン・International Breast Cancer CenterのJavier Cortes氏らが実施した「KEYNOTE-355試験」の最終解析で示された。有効性の複合主要エンドポイントの1つである無増悪生存（PFS）期間は、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意に優れることが、2回目の中間解析の結果としてすでに報告されている。研究の成果は、NEJM誌2022年7月21日号に掲載された。国際的な第III試験のOS最終解析　KEYNOTE-355は、PD-L1陽性・CPS 10点以上の進行トリプルネガティブ乳がんの1次治療におけるペムブロリズマブの有用性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2017年1月～2018年6月の期間に、日本を含む29ヵ国209施設で参加者の登録が行われた（MSDの助成を受けた）。　対象は、未治療の切除不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2がすべて陰性）乳がんで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance-status（ECOG PS）が0または1の成人患者であった。　被験者は、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋担当医の選択による化学療法（ナノ粒子アルブミン結合［nab］-パクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンのうちいずれか1つ）、またはプラセボ＋化学療法を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。試験薬の投与は、病勢進行、許容できない毒性作用の発現、あるいは患者が同意を撤回するか、医師が投与中止と判断するまで継続された。　主要エンドポイントは、PD-L1陽性でCPSが10点以上の患者（CPS-10サブグループ）、PD-L1陽性でCPSが1点以上の患者（CPS-1サブグループ）およびintention-to-treat（ITT）集団という3つの集団におけるPFSとOSとされた。CPSは、腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージにおけるPD-L1免疫染色陽性細胞の数を、生存腫瘍細胞の総数で除して100を乗じた値と定義された。CPS-1サブグループでは有意差なし　847例（ITT集団）が無作為化の対象となり、ペムブロリズマブ群に566例、プラセボ群に281例が割り付けられた。CPS-10サブグループは323例（38.1％）（ペムブロリズマブ群220例、プラセボ群103例）、CPS-1サブグループは636例（75.1％）（425例、211例）であった。これら6つの群の年齢中央値は52～55歳の範囲に、閉経後女性の割合は64～68％の範囲にわたっていた。追跡期間中央値は44.1ヵ月（範囲：36.1～53.2）。　CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群の155例（70.5％）、プラセボ群の84例（81.6％）が死亡した。OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が23.0ヵ月、プラセボ群は16.1ヵ月（死亡のハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった（両側検定のp＝0.0185［有意性の基準を満たす］）。18ヵ月時のOS率はそれぞれ58.3％および44.7％だった。　CPS-1サブグループのOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が17.6ヵ月、プラセボ群は16.0ヵ月であった（死亡のHR：0.86、95％CI：0.72～1.04、両側検定のp＝0.1125［有意性なし］）。また、ITT集団のOS期間中央値は、それぞれ17.2ヵ月および15.5ヵ月だった（0.89、0.76～1.05［有意性は検定されなかった］）。　PFS期間中央値は、2回目の中間解析とほぼ同様の結果であった。すなわち、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月（病勢進行または死亡のHR：0.66、95％CI：0.50～0.88）、CPS-1サブグループでは、それぞれ7.6ヵ月および5.6ヵ月（0.75、0.62～0.91）、ITT集団では、7.5ヵ月および5.6ヵ月（0.82、0.70～0.98）だった。　また、奏効率は、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群52.7％、プラセボ群40.8％、CPS-1サブグループでは、それぞれ44.9％および38.9％、ITT集団では、40.8％および37.0％であった。奏効例では、ペムブロリズマブ群で奏効期間中央値が長く、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群12.8ヵ月およびプラセボ群7.3ヵ月だった。　一方、最も頻度の高い有害事象は、貧血（ペムブロリズマブ群49.1％、プラセボ群45.9％）、好中球減少（41.1％、38.1％）、悪心（39.3％、41.3％）であった。試験レジメン関連のGrade3、4、5の有害事象は、それぞれ68.1％および66.9％で認められ、ペムブロリズマブ群の2例（0.4％）（急性腎障害と肺炎が1例ずつ）が死亡した。ペムブロリズマブ群では、免疫介在性の有害事象が26.5％（甲状腺機能低下症15.8％、甲状腺機能亢進症4.3％、肺臓炎2.5％など）で発現し、このうち5.3％がGrade3または4であった。　著者は、「OS期間の探索的解析では、PD-L1陽性でCPSが10～19点、およびPD-L1陽性でCPSが20点以上の患者においても、ペムブロリズマブ追加による一貫した有益性が認められたことから、『CPS 10点以上』は、ペムブロリズマブ＋化学療法による利益が期待される進行トリプルネガティブ乳がん患者集団を定義する適切な基準と考えられる」と指摘している。

レポーター紹介2022年のASCOは久しぶりの現地開催とWeb開催のハイブリッド形式で実施された。肺がん領域については昨年にも増して大きな話題に乏しく、Phase I試験のExpansion、Phase II試験、さらにはサブセット解析などが主体で、PivotalなPhase IIIの公表はあってもNegativeという状況であった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。SKYSCRAPER-02試験ASCO2022の肺がん領域において、Positiveであれば肺がんだけでなく臓器横断的に大きなインパクトを残したであろう試験がSKYSCRAPER-02試験である。残念ながらProgression-free survival（PFS）、Overall survival（OS）ともにNegativeであったこの試験は、進展型小細胞肺がんにおいて、カルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブというIMpower133試験で確立された標準治療に、tiragolumab（抗TIGIT抗体）を上乗せすることの優越性を検証するために実施された。TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）はT細胞やNK細胞に発現する免疫チェックポイント分子である。tiragolumabは非小細胞肺がんを対象に実施された無作為化Phase II試験であるCITYSCAPE試験の結果、PD-L1高発現の患者集団においてアテゾリズマブに対する上乗せが示され、大きな期待を集めていた。SKYSCRAPER-01試験では進行非小細胞肺がんPD-L1高発現群において、SKYSCRAPER-03試験では切除不能III期非小細胞肺がんの化学放射線療法後の地固め療法として、そして進展型小細胞肺がんにおいてはSKYSCRAPER-02試験が実施されている。その中で最も早く結果が公表されたSKYSCRAPER-02試験は、前述のとおりPFS、OSともにカルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブに対する上乗せを示すことができなかった。さらに、ASCO直前にSKYSCRAPER-01試験においても、PFSが統計学的にNegativeであり、OSの結果は追跡中というプレスリリースが発行され、大きな話題となった。SKYSCRAPER-01試験についても、PFSはNumerical improvementを示しているとされており、OSの結果は追跡中、さらにSKYSCRAPER-03試験は結果を待っている状態であり、今後の報告が待たれる。CITYSCAPE試験の成功以降、多数の薬剤が同時に開発される状況となった抗TIGIT抗体についても、今後、他の領域、他の薬剤の結果を含め注目したい。PD-L1高発現群に対するFDAのPooled analysis2021年前半にESMO virtual plenaryにおいて、Flatiron社の技術を用いた電子カルテデータの解析に基づき、免疫チェックポイント阻害薬単剤（IO-only）と、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用療法（Chemo-IO）が、PD-L1高発現の集団において有効性に大きな違いがないことが報告され大きく注目された。今年のASCOにおいては、FDAがこれまでの臨床試験のデータのPooled analysis結果をまとめ、ASCO2022の進行肺がんOralセッションの1番目という栄誉を得た。Chemo-IOとしては、KEYNOTE-021試験、KEYNOTE-189試験、KEYNOTE-407試験、IMpower150試験、IMpower130試験、CheckMate9LA試験が、IO-onlyとしては、CheckMate026試験、KEYNOTE-024試験、KEYNOTE-042試験、IMpower110試験、CheckMate227試験、EMPOWER-Lung 1試験が対象となっている。これらの試験に登録された9,000例以上の患者から、PD-L1 50％以上のChemo-IO 455例、IO-only 1,298例が解析対象となっている。OSはIO-onlyで20.9ヵ月、Chemo-IOで25.0ヵ月、Hazard ratio（HR）は0.82（95％信頼区間[CI]：0.62～1.08）であり、わずかにChemo-IOで良いものの信頼区間は1をまたいでいるという結果であった。とくに、年齢別のサブセットで異なる傾向を認め、65歳以下ではChemo-IOが良好な傾向があるのに対して、75歳以上ではIO-onlyが良好であった。確かにPost-hocの解析であり、限界も多いものの、PD-L1高発現の集団において、IO-onlyの治療戦略の重要性が再度示される結果であった。ニボルマブ＋イピリムマブに関連したフォローアップデータPoster発表ではあったものの、CheckMate227試験の5年アップデートの結果が公表された。抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法の、進行非小細胞肺がんにおけるベンチマークとなる報告である。今回の報告では、PD-L1 1％以上と、1％未満に大別した成績が報告されている。1％以上においては、5年OS割合が24％、5年PFS割合が12％であった。1％未満においては、5年OS割合が19％、5年PFS割合が10％であり、従来指摘されてきたように、PD-L1の発現によらず、ほぼ同等の成績が5年のデータとしても確認された。PD-L1 1％以上のKEYNOTE-042試験においては、5年OS割合が16.6％、5年PFS割合が6.9％とすでに報告されている。異なる試験の結果であり直接比較は難しいものの、ニボルマブ＋イピリムマブの併用により長期生存にプラスに働く可能性があることが示唆される結果といえる。今回PD-L1高発現群でのサブセット解析の結果は示されていないため、KEYNOTE-024試験との比較や、KEYNOTE-598試験などで検証されているPD-L1高発現の部分については、新たな情報がなく、今後追加の発表が期待される。さらに、同じくPosterであるが、CheckMate9LA試験については3年のアップデート結果が報告された。PD-L1の発現によらない全体集団において、化学療法2サイクル＋ニボルマブ＋イピリムマブは、3年OS割合27％、3年PFS割合13％を示した。この傾向はPD-L1の発現によらず維持されており、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の特徴が表れている。CheckMate9LA試験についても今後5年のフォローアップデータなどが待たれるものの、おおむねCheckMate227試験を踏襲する傾向であった。ただ、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）で実施されているJCOG2007（NIPPON）試験において、化学療法＋ニボルマブ＋イピリムマブ群の安全性の問題により登録が中断されており、実施に際しては免疫関連の有害事象を中心とした安全管理に留意が必要である（JCOG2007［NIPPON試験］における重篤な有害事象発生について）。周術期治療の話題切除可能非小細胞肺がんに対して、初めてニボルマブによる術前治療を実施した試験がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたことを記憶されている方も多いと思われる。ASCO2022では、この試験の5年フォローアップデータがPosterセッションではあるものの報告されている。20例の対象患者全体において、5年のOS割合が80％、無再発生存割合が60％であり、ニボルマブによる術前治療によりMPR（Major pathologic response、切除検体でViable tumorが10％以下）を達成した9例の患者のうち、8例（89％）が5年無再発生存しているという良好な結果であった。確かに非常に限られた症例での報告ではあるものの、現在実施中、フォローアップ中のさまざまな周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験の結果を先取りする内容として確認しておきたい。最近の試験としては、CheckMate816試験について、術前ニボルマブ＋化学療法後の病理学的奏効に基づく、EFS（Event-free survival）のサブセット解析の結果が報告されている。本試験はすでにAACR2022において、EFSにおいて術前化学療法に対してニボルマブを上乗せする意義が証明されたとする報告が行われている。AACRでの発表においても、pCR（pathologic complete response）を達成した患者において、ニボルマブの有無にかかわらず明らかにEFSが良いという結果、すなわちpCRが術前治療後の患者にとって明確な予後因子であることが報告されている。今回の報告ではその点をさらに解析し、pCRやMPRだけでなく、70％以上、20％以上などのさまざまなカットオフで評価しており、おおむね病理学的奏効の深さとEFSの良さが相関することが示された。ESMOが主導する、ESMO Virtual plenaryシリーズは、通常開催の学会とは独立して、重要演題を速報的に公開する方法として徐々にその地位を固めつつある。今年のESMO Virtual plenaryにおける肺がん領域の話題は、完全切除後の非小細胞肺がんにおいて、術後補助療法としてペムブロリズマブの意義を検証する、Phase III試験であるEORTC-1416-LCG/ETOP 8-15（PEARLS/KEYNOTE-091）試験であった。本試験においては、何よりもPD-L1高発現の集団においてペムブロリズマブの優越性が示されなかった点が話題となり、今後さまざまな観点からの解析結果が待たれる状態である。ASCO2022においてはサブグループ解析が報告され、割付調整因子に含まれていた術後プラチナ併用療法の有無において実施群のほうで明らかにペムブロリズマブの追加が良い傾向を認め、探索的な結果ながらも術後プラチナ併用療法としてカルボプラチン＋パクリタキセルを実施した場合にペムブロリズマブの追加の効果が乏しいことが示されている。本試験については今後もさまざまな追加解析が実施されると思われ、それらの結果からIMpower010試験のアテゾリズマブと合わせて、周術期免疫療法の理解が深まることを期待している。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対し、術前補助療法として化学療法＋ペムブロリズマブ、術後補助療法としてペムブロリズマブの投与が、化学療法のみの術前補助療法と比較して病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を有意に改善することがKEYNOTE-522試験で示され、米国・FDAではすでに承認されている。今回、同試験の日本人解析結果を、国立がん研究センター東病院の向井 博文氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。高リスク早期トリプルネガティブ乳がんの術前・術後補助療法におけるペムブロリズマブ追加の有効性・対象：T1c、N1～2またはT2～4、N0～2で、治療歴のないECOG PS 0/1の高リスク早期トリプルネガティブ乳がん患者・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごとに4サイクル投与し、術後補助療法としてペムブロリズマブを3週ごとに最長9サイクル投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性など　高リスク早期トリプルネガティブ乳がんの術前・術後補助療法におけるペムブロリズマブ追加を検証した試験の日本人集団における主な解析結果は以下のとおり。・76例の日本人の高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん患者が2:1の割合で無作為化され、ペムブロリズマブ群に45例、プラセボ群に31例が割り付けられた。・年齢中央値は49歳、75例がPS 0で、全体集団と比較してPSが良好な患者が若干多かった。・あらかじめ計画されていた第4回中間解析（データカットオフ日：2021年3月23日）における追跡期間中央値は40.3ヵ月（範囲：30.1～45.8）で、pCRはペムブロリズマブ群53.3％ vs.プラセボ群48.4%となり、全体集団同様ペムブロリズマブ群で向上していた。・EFSのイベントはペムブロリズマブ群で6例（13.3％）、プラセボ群で8例（25.3％）に認められ（ハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.16～1.36）、36ヵ月時点のEFS率は89％ vs.77％となり、全体集団同様ペムブロリズマブ群で良好だった。・36ヵ月時点のOSはペムブロリズマブ群93.3％ vs.プラセボ群89.3%（HR：0.67、95％CI：0.14～3.33）だった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群82.2％ vs.プラセボ群76.7%で、全体集団同様両群で大きな差は認められなかった。・Grade3以上の免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群20.0％ vs.プラセボ群3.3%とペムブロリズマブ群で多くみられたが、安全性プロファイルはこれまでの報告と同様であった。　向井氏は、全体集団同様日本人集団においても、同療法の有効性が示されたと結論づけている。

レポーター紹介ここ2年ほど、ASCOでは、「高齢者総合的機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の有用性を評価するランダム化比較試験が続けて発表され、老年腫瘍の領域を大いに盛り上げた。今年のASCOでは、老年腫瘍に関するpivotal studyは少なかったものの、その数および質は高まっているように思えた。その中から、老年腫瘍の観点から興味深い研究を抜粋して紹介する。PS：2または70歳以上の進行非小細胞肺がんに対するカルボプラチン併用療法とニボルマブ＋イピリムマブのランダム化比較第III相試験（Energy-GFPC 06-2015： ＃90111））今回のASCOにて、CheckMate-227の長期フォローアップの結果が公表された2）。具体的には、PD-L1陽性の進行非小細胞肺がんに対してニボルマブ＋イピリムマブを投与された集団は化学療法と比較して長期生存が認められた（5年OS：24％vs.14％）。しかし、CheckMate-227の対象集団はPS：0～1であり、75歳以上の高齢者は10％程度しか登録されていないため、いわゆる脆弱な集団において、ニボルマブ＋イピリムマブが有用なのかはわかっていない。実は、セカンドライン以降のニボルマブにおいても同様のクリニカルクエスチョンがあり、欧州における承認条件として実施されたCheckMate-171という、PS：2および70歳以上の高齢者進行非小細胞肺がんを対象とした単群試験が行われており、2020年にEuropean Journal of Cancerにその結果が掲載されている（いずれの集団においてもニボルマブの忍容性が示された）3）。PS：2および70歳以上の高齢者のみを対象としているのは、いわゆる「脆弱な集団」でもニボルマブが有用か否か評価したかったようである。前置きが長くなってしまったが、今回のASCOにて、CheckMate-171のクリニカルクエスチョンと同様に、PS：2および70歳以上の高齢者を対象として、カルボプラチン併用療法とニボルマブ＋イピリムマブの有効性を評価するランダム化比較試験の結果が発表された。主な適格規準は、IV期または術後再発の非小細胞肺がん、「70歳以上かつPS：0～1」または「年齢不問かつPS：2」、治療歴なし、driver mutationなしなど。登録した患者は、標準治療群（化学療法群）および試験治療群（ニボルマブ＋イピリムマブ群）に1対1で割り付けられた。Primary endpointを全生存期間（overall survival：OS）として、化学療法群と比較して、ニボルマブ＋イピリムマブ群が優越性を示すことができるかを検証するデザインであった。当初、予定登録患者数は242例であったが、PS：2の集団の予後が不良であったため、効果安全評価委員会の勧告にて登録が途中で中止されている。217例が登録され、不適格例1例を除く216例が解析対象となった。結果、化学療法群と比較して、ニボルマブ＋イピリムマブ群の生存曲線は上回っていたものの、ハザード比[HR]は0.85（95％信頼区間[CI]：0.62～1.16、p＝0.2978）と優越性を示すことはできなかった。サブグループ解析において、「年齢不問かつPS：2」では化学療法群が有効な傾向であり、「70歳以上かつPS：0～1」ではニボルマブ＋イピリムマブ群の方が有効な傾向にあった。セカンドライン以降のニボルマブの有用性を評価したCheckMate-171でも、「年齢不問かつPS：2」と比較して「70歳以上かつPS：0～1」はOSが良好（MST：5.2ヵ月vs.10.0ヵ月）であり、「75歳以上かつPS：0～1」の集団にいたってはMSTが11.2ヵ月と最も良好であった。臨床試験に登録する高齢者は一般的な高齢者よりも元気である可能性はあるとはいえ、本試験においてもCheckMate-171と同様の傾向がみられたことから、やはり「PS：2」と「暦年齢で規定された高齢者」を1つの集団とするのは無理があるのかもしれない。日常診療と同じように、「脆弱な集団」は暦年齢以外で規定する必要がありそうである。70歳以上の乳がん患者に対する術後補助化学療法のランダム化比較試験（ASTER 70s trial： ＃5004））HER2陽性の高齢者乳がん患者に対する術後補助化学療法については、本邦で実施されたランダム化比較試験の結果が2020年のJCOに掲載されている（試験治療群であるトラスツズマブ＋化学療法は、標準治療群であるトラスツズマブ単剤と比較して全生存期間において非劣性を示せなかった）5）。今回、フランスの臨床研究グループが、ER陽性、HER2陰性の高齢者乳がん患者に対する術後補助化学療法の有用性を評価するランダム化比較試験の結果を公表した。結果だけみるとnegative studyではあるが、本試験は高齢がん患者を対象とする臨床試験デザインとしてはモデルになりうると考えるため、ここで紹介する。主な適格規準は、70歳以上の乳がん術後患者、ER陽性、HER2陰性、術後補助化学療法を検討されているなど。遺伝子発現解析としてGenomic Grade Index（GGI）を用いられており、再発リスクが高いとされる集団（GGIがhighまたはequivocal）はランダム化比較試験に登録、再発リスクが低いとされる集団（GGIがlow）は前向き観察研究に登録された。ランダム化比較試験に登録した患者は、標準治療群（エストロゲン単独療法）と試験治療群（化学療法4コース後にエストロゲン単独療法）に1対1に割り付けられた。割付調整因子は、pN、施設、G8（高齢者における脆弱性のスクリーニングツール）。Primary endpointをOSとして、標準治療群と比較して、試験治療群の優越性を検証するデザインであった。Secondary endpointsは、乳がん特異的生存期間や無浸潤疾患生存期間などの一般的なものに加えて、健康関連QOL（QLQ C-30、ELD-14）、費用対効果などであった。前向き観察研究に登録した患者は、ET療法を5年以上実施することとしていた。1,089例の患者がランダム化比較試験に登録され、880例の患者が前向き観察研究に登録された（今回の発表では前向き観察研究の結果は示されなかった）。患者背景として、IADL（手段的日常生活動作）、Mini-Mental State Examination（認知機能）、Charlson Comorbidity Index（併存症）、Lee Index（推定余命）、G8などは両群で大きな差はなかった。結果、標準治療群に対して試験治療群はOSにおいて優越性を示すことができなかった（HR：0.79［95％CI：0.60～1.03、p＝0.08］）。Grade3以上の有害事象は試験治療群で明らかに多く、治療関連死亡は、標準治療群で1名、試験治療群で3名であった。本試験は、高齢がん患者を対象とする臨床試験のデザインとして興味深い。まず、割付調整因子にG8が含まれている。G8は8つの質問で患者自身の脆弱性を評価するツールであり、14点以下は脆弱の疑いがあると判断される。多くのがん種で、G8は高齢がん患者の予後因子であることが知られているが、G8を割付調整因子にしている高齢者試験は少ない。これは、他に有用な予後因子があるためG8を割付調整因子としていない場合もあるだろうが、G8を日常診療で使用していないため、これを割付調整因子とすることに抵抗がある場合もあるだろう。フランスは老年腫瘍学先進国であり、高齢者機能評価を日常的に行っているため、これを割付調整因子にすることに抵抗がなかった可能性がある。次に、背景因子として、G8、IADL（手段的日常生活動作）、Charlson Comorbidity Index（併存症）、居住状況、Lee Index（推定余命）、ポリファーマシーの有無、Mini-Mental State Examination（認知機能）などを評価している。日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）は前4者を高齢者研究では実施することを推奨しているが6）、本試験ではさらに項目を追加している。データを収集することの負担とメリットのバランスは重要だが、フランスでは高齢者機能評価が日常的に行われているため、これらを収集することが過大な負担にならなかった可能性がある。最後に、健康関連QOLとして、高齢がん患者に特異的なEORTC ELD-14を評価している。EORTC ELD-14自体は14の質問に回答するのみだが、EORTC C-30とともに回答する必要があるため、合計44の質問に回答しなくてはならない。これを3ヵ月ごとに回答するというのは患者にとって負担であり、回答割合が低くなる可能性がある。また、これら全てに回答できる集団が果たして一般の高齢者を代表できるのかという疑問もある。とはいえ、高齢がん患者にとってはOSだけでなく健康関連QOLも重要であるため、データの回収割合なども含めて、今後の結果公表が待たれる。PD-L1≧50％の進行非小細胞肺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬単剤と免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法の有効性に関するpooled analysis（＃90007））進行非小細胞肺がんの1次治療において、化学療法（chemo群）、免疫チェックポイント阻害薬単剤（IO単剤群）、免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法（Chemo-IO群）を比較したランダム化比較試験のうち、PD-L1≧50％の集団のみを抜き出して解析したpooled analysisが公表された。ただし、FDAで承認されている薬剤に関する試験のみが対象である。PD-L1≧50％の進行非小細胞肺がん患者3,189例が解析対象とされた（chemo群：1,436例、IO単剤群：455例、Chemo-IO群：1,298例）。今回の発表では、IO単剤群とChemo-IO群を比較した結果が示された。OSの中央値は、Chemo-IO群で25.0ヵ月、IO単剤群で20.9ヵ月（HR：0.82、95％CI：0.62～1.08）、PFSの中央値は、9.6ヵ月vs.7.1ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.55～0.87）であった。サブグループ解析において、75歳以上の集団のOSおよびPFSはIO単剤群で良好な傾向であった。対象試験が限定されていること、また、あくまでpooled analysisなのでOSで統計学的な有意差が出なかったことから、この試験の結果をもってIO単剤が標準治療になることはないと考えている。それよりも、老年腫瘍学的には、75歳以上のデータが公表されたことに意義がある。多くの論文では、65歳以上/未満のサブグループ解析しか掲載されてないため、70歳以上や75歳以上の、日常診療で困っている集団に対するデータが乏しいのである。今回、75歳以上の集団でIO単剤群が良好な傾向であった。しかし、75歳以上の集団は185例で1割程度と少ないため、この結果の解釈は注意が必要である。とはいえ、少しでもChemo-IOに不安を覚えるような脆弱な高齢者にIO単剤を勧める根拠にはなりそうである。参考1）Randomized phase III study of nivolumab and ipilimumab versus carboplatin-based doublet in first-line treatment of PS 2 or elderly （≧70 years） patients with advanced non-small cell lung cancer （Energy-GFPC 06-2015 study）.2）Five-year survival outcomes with nivolumab （NIVO） plus ipilimumab （IPI） versus chemotherapy （chemo） as first-line （1L） treatment for metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）: Results from CheckMate 227.3）Felip E, Ardizzoni A, Ciuleanu T, Cobo M, Laktionov K, Szilasi M, et al. CheckMate 171: A phase 2 trial of nivolumab in patients with previously treated advanced squamous non-small cell lung cancer, including ECOG PS 2 and elderly populations. European journal of cancer （Oxford, England : 1990）. 2020;127:160-72.4）Final results from a phase III randomized clinical trial of adjuvant endocrine therapy ± chemotherapy in women ≧70 years old with ER+ HER2- breast cancer and a high genomic grade index: The Unicancer ASTER 70s trial.5）Sawaki M, Taira N, Uemura Y, Saito T, Baba S, Kobayashi K, et al. Randomized Controlled Trial of Trastuzumab With or Without Chemotherapy for HER2-Positive Early Breast Cancer in Older Patients. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2020:Jco20001846）JCOG高齢者研究委員会 推奨高齢者機能評価ツール7）Outcomes of anti–PD-(L)1 therapy with or without chemotherapy (chemo) for first-line (1L) treatment of advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 score ≥ 50%: FDA pooled analysis.

　手術不能の局所再発/転移を有するPD-L1陽性（CPS≧10）のトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療で、ペムブロリズマブ＋化学療法をプラセボ＋化学療法と比較した国際共同第III相KEYNOTE-355試験において、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）を有意に改善したことはすでに報告されている。また、本試験の日本人患者のサブグループ解析は、2019年12月11日のデータカットオフ時点の中間解析でPFSが全体集団と大きな乖離がなかったことが2020年の日本乳癌学会で発表されている。今回、2021年6月15日のデータカットオフ時点における日本人患者での有効性と安全性の結果について、聖マリアンナ医科大学の津川 浩一郎氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。TN乳がんの日本人患者におけるペムブロリズマブ＋化学療法の有効性・対象：未治療の手術不能な局所再発/転移を有するTN乳がん患者（18歳以上、PS 0/1）847例（日本人87例）・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンのいずれか）566例（日本人61例、うち2例が治療中）・対照群：プラセボ＋化学療法　281例（日本人26例）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）とITT集団におけるPFSとOS［副次評価項目］奏効率、奏効期間、病勢コントロール率、安全性　TN乳がんの1次治療でペムブロリズマブ＋化学療法をプラセボ＋化学療法と比較したKEYNOTE-355試験における日本人患者での有効性と安全性の主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の特性について、TN乳がん患者の日本人集団では全体集団に比べてPS 0が多かった。また、併用する化学療法はゲムシタビン/カルボプラチンが多く、周術期（術前・術後）化学療法とは異なる患者が多かった。・OSについては、ハザード比（HR）がCPS≧10のTN乳がん患者群で0.36（95%CI：0.14～0.89）と全体集団と同様に改善を示した。CPS≧1の患者群では、全体集団では有意な改善が示されなかったが、日本人集団では0.52（同：0.30～0.91）と改善を認め、ITT解析でも0.46（同：0.28～0.77）と改善が認められた（注：国内での保険適用はCPS≧10の患者）。・PFSのHRは、CPS≧10のTN乳がん患者群で0.52（同：0.20～1.34）、CPS≧1の患者群で0.61（同：0.35～1.06）、ITT集団で0.64（同：0.39～1.05）だった。・Grade3～4の治療関連有害事象（AE）は、日本人集団でペムブロリズマブ群85.2％、プラセボ群84.6％に発現し、全体集団よりやや多かったが、いずれも管理可能だった。ペムブロリズマブ群のほうが多かったAEは、味覚異常、食欲低下、口内炎、皮膚炎などであった。　これらの結果から、津川氏は「手術不能の局所再発/転移を有するPD-L1陽性のTN乳がんの日本人患者におけるペムブロリズマブ＋化学療法が支持される」と結論した。

　早期再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の2次治療において、CD19を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法リソカブタゲン マラルユーセル（liso-cel）は従来の標準治療と比較して、無イベント生存期間を約8ヵ月延長することが、米国・コロラド大学がんセンターのManali Kamdar氏らが進めている「TRANSFORM試験」の中間解析で示された。安全性に関する新たな懸念は認めなかったという。研究の成果は、Lancet誌2022年6月18日号に掲載された。47施設の無作為化第III相試験の中間解析　TRANSFORMは、再発・難治性LBCLの2次治療におけるliso-celの有効性と安全性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2018年10月23日～2020年12月8日の期間に、米国、欧州、日本の47施設で参加者のスクリーニングが行われた（CelgeneとBristol-Myers Squibb Companyの助成を受けた）。この試験は進行中で、今回は中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18～75歳、1次治療に抵抗性、またはアンスラサイクリン系薬剤と抗CD20モノクローナル抗体を含む1次治療で初回奏効が得られてから12ヵ月以内に再発したLBCLで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）のスコアが0または1、自家造血幹細胞移植（HSCT）の適応があり、Lugano基準（2014年）でPET陽性の病変を有する患者であった。　被験者は、liso-celの投与群または標準治療を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。liso-cel群は、リンパ球除去化学療法（フルダラビン＋シクロホスファミド）を3日間受けたのち、総用量100×106 CAR＋T細胞を目標に、CD8＋とCD4＋のCAR＋T細胞を2回連続で静脈内投与された。　標準治療群は、救援免疫化学療法として、担当医の裁量でR-DHAP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋シスプラチン）、R-ICE（リツキシマブ＋イホスファミド＋エトポシド＋カルボプラチン）、R-GDP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋ゲムシタビン＋シスプラチン）のうちいずれか1つを3サイクル施行され、このうち奏効（完全奏効、部分奏効）が得られた患者が、大量化学療法（カルムスチン＋エトポシド＋シタラビン＋メルファラン）を1サイクルと自家HSCTを受けた。　主要エンドポイント、は無イベント生存期間とされた。奏効の評価は、独立の審査委員会がLugano基準（2014年）を用いて行った。完全奏効割合や無増悪生存期間も良好　184例が登録され、liso-cel群に92例（年齢中央値60歳［IQR：53.5～67.5］、女性52％）、標準治療群にも92例（58.0歳［42.0～65.0］、34％）が割り付けられた。多くの患者（160例［87％］）が、びまん性LBCL（DLBCL）（DLBCL-NOSまたは濾胞性リンパ腫からの形質転換が117例［64％］）あるいは高悪性度B細胞リンパ腫（43例［23％］）であり、135例（73％）は1次治療に抵抗性、61例（33％）は65歳以上で、73例（40％）はsAAIPI≧2であった。追跡期間中央値は6.2ヵ月（IQR：4.4～11.5）だった。　無イベント生存期間中央値は、liso-cel群が10.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.1～未到達）と、標準治療群の2.3ヵ月（2.2～4.3）に比べ有意に改善された（層別ハザード比：0.35、95％CI：0.23～0.53、層別Cox比例ハザードモデルの片側検定のp＜0.0001）。　完全奏効割合（66％ vs.39％、p＜0.0001）、無増悪生存期間中央値（14.8ヵ月vs.5.7ヵ月、p＝0.0001）、全生存期間中央値（未到達vs.16.4ヵ月、p＝0.026）は、いずれもliso-cel群で良好であった。　最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、好中球数減少（liso-cel群80％［74/92例］vs.標準治療群51％［46/91例］）、貧血（49％［45例］vs.49％［45例］）、血小板減少（49％［45例］vs. 64％［58例］）、遷延性血球減少（43％［40例］vs.3％［3例］）であった。liso-cel群で、とくに注目すべき有害事象として、CAR-T細胞療法関連のGrade3のサイトカイン放出症候群が1％（1例）、神経学的事象が4％（4例）で発現した（Grade4、5は認めなかった）。　試験薬投与下の有害事象（無作為化の日から最終投与後90日までに発現または悪化した有害事象）のうち重篤な事象は、liso-cel群で48％（44例）、標準治療群で48％（44例）に認められた。2次治療におけるliso-celの安全性に関する新たな懸念は確認されなかった。また、治療関連死は、liso-cel群ではみられず、標準治療群では1例（敗血症）で認められた。　著者は、「これらの結果は、早期再発または難治性のLBCL患者における、新たな2次治療の推奨レジメンとして、liso-celを支持するものである」としている。

　KEYNOTE-091試験（EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15-PEARLS）のサブグループ解析から、ペムブロリズマブの非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法は、術式や腫瘍サイズ、リンパ節転移や術前補助療法などを問わずに有用であることが示された。英国・The Royal Marsden NHS Foundation TrustのMary E.R. O'Brien氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　KEYNOTE-091試験は、Stage IB～IIIAの切除後NSCLCに対する術後補助療法としてのペムブロリズマブの有用性を評価した無作為化第III相試験である。中間解析においてPD-L1の発現状態に関わらず無病生存期間（DFS）を有意に延長した一方、TPS≧50％集団では有意な差を認めなかったことがプレスリリースで発表されている。今回は、術式、がんの状態、術前補助療法の有無などのサブグループ解析とともに具体的な結果も示されている。・対象：（TMN第7班による）Stage IB（≧4cm）からStage IIIAの完全切除NSCLC（1,117例）・試験群：外科的切除後にペムブロリズマブ200mg 3週ごと18回まで投与（590例）・対照群：治療薬と同様のスケジュールでプラセボを投与（587例）［主要評価項目］全集団のDFS、PD-L1 TPS≧50％のDFS［副次評価項目］PD-L1 TPS≧1％のDFS、全集団、PD-L1 TPS≧50％、≧1％の全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・全体集団DFS中央値は、ペムブロリズマブ群53.6ヵ月、プラセボ群42.0ヵ月、18ヵ月DFSはそれぞれ73.4％と64.3％であった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.63～0.91、p＝0.0014）。・PD-L1 TPS≧50％のDFS中央値はペムブロリズマブ群、プラセボ群とも未到達、18ヵ月DFSはそれぞれ71.7％と70.2％であった（HR：0.82、95％CI：0.57～01.18、p＝0.14）。・全集団のOS中央値はペムブロリズマブ群、プラセボ群とも未到達、18ヵ月OSはそれぞれ91.7％と91.3％であった（HR:0.87 、95％CI:0.67～1.15、p＝0.17）。・DFSのサブグループ解析では、術後補助療法なし、術後補助療法がカルボプラチン＋パクリタキセルの集団を除き、術式タイプ、pNステータス、腫瘍サイズなど一貫してペムブロリズマブ群で良好な傾向が認められていた。　著者のO'Brien氏はポスター発表の中で、全集団の有効性と安全性の結果は、Stage IB（≧4cm）からStage IIIAに対するペムブロリズマブの術後補助療法のベネフィットを支持するものだと結んでいる。

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）に対する、アテゾリズマブと化学療法（カルボプラチン＋エトポシド）への抗TIGIT抗体tiragolumabの併用による全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の延長は見られなかった。ES-SCLCに対するSKYSCRAPER-02試験ではPFSとOSに有意差なし　同報告は、日本も参加した国際共同第III相試験SKYSCRAPER-02の初回解析結果で、米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）において米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのCharles M. Rudin氏から報告された。・対象：未治療のES-SCLC症例490例・試験群：tiragolumab＋アテゾリズマブ＋カルボプラチン・エトポシド3週ごと4サイクル→tiragolumab＋アテゾリズマブ3週ごと（Tira群：243例）・対照群：プラセボ＋アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド3週ごと4サイクル投与→プラセボ＋アテゾリズマブ3週ごと（Pla群：247例）・評価項目：［主要評価項目］脳転移を有さない症例群（PAS）におけるOSとPFS（主治医判定による）［副次的評価項目］すべての登録症例（FAS）によるOSとPFS、奏効率（RR）、奏効期間（DOR）、安全性など　ES-SCLCに対するSKYSCRAPER-02の初回解析の主な結果は以下のとおり。・観察期間中央値は14.3ヵ月であった（データカットオフ2022年2月）。・両群共に約19％の脳転移症例を含んでいた。・PAS群のPFS中央値は、Tira群で5.4ヵ月、Pla群で5.6ヵ月、ハザード比（HR）は1.11（95％信頼区間[CI]：0.89～1.38）でp＝0.3504、と両群間に有意な差は見られなかった。・PAS群のOS中央値はTira群が13.6ヵ月、Pla群が13.6ヵ月、HRは1.04（95％CI：0.79～1.36）でp＝0.7963、こちらも両群間に有意差はなかった。・FAS群のPFS中央値はTiga群が5.1ヵ月、Pla群が5.4ヵ月で、HRは1.08であった。同様にOS中央値は、Tira群13.1ヵ月、Pla群12.9ヵ月、HRは1.02であった。・FASを対象としたサブグループ解析においても両群間の有意な差は見いだせなかった。・探索的に脳転移症例だけでOSを検討してみたところ、OS中央値はTira群で11.70ヵ月、Pla群で10.64ヵ月、HR0.92であった。・FAS群のRRは、Tira群が70.8％、Pla群が65.6％、DOR中央値はTira群が4.2ヵ月、Pla群が5.1ヵ月であった。・Grade3/4の治療関連有害事象は、Tira群の52.3％、Pla群の55.7％で発現した。有害事象による治療中止割合は、Tira群5.0％、Pla群5.3％であった。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対して、抗PD-L1抗体薬sintilimabと化学療法による術前補助療法は、2サイクルよりも3サイクルでより高い病理学的奏効（MPR）率を示し、サブタイプ別ではとくに扁平上皮がんで良好なMPR率が得られた。無作為化単施設2群第II相比較試験の結果として、中国Zhejiang大学のFuming Qiu氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用による術前補助療法は、切除可能なNSCLC患者に対して有望な治療選択肢となっている。しかし、術前補助療法の最適な期間は明らかではなく、臨床試験では2～4サイクルで実施されていることが多い。　一方、sintilimab単剤の術前投与は良好なMPR率が報告されている。同試験では、切除可能なNSCLC患者を対象に、sintilimabと化学療法による術前補助療法の効果を2サイクルと3サイクルで比較した。・対象：未治療のStageIB~IIIA NSCLC患者（ECOG PS 0~1）60例・治療法：手術前にsintilimab＋化学療法（扁平上皮がんカルボプラチン＋nab-パクリタキセル、非扁平上皮がん：カルボプラチン＋ペメトレキセド）3週間ごとに2サイクル行う群と3サイクル行う群に無作為に割り付け。術前補助療法終了から4週間以内に手術を施行・評価項目：［主要評価項目］MPR［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、奏効率（ORR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は64.5歳、StageIB～IIBが46.7％でIIIAが53.3％、PD-L1（TPS）は1％未満が48.3％、1%以上が51.7％であった。・MPR率は3サイクル群41.4％、2サイクル群に26.9%で、3サイクル群で傾向を示した（p＝0.260）。pCR率はそれぞれ24.1％、19.2％であった（p＝0.660）。・ORRは3サイクル群55.2％、2サイクル群50.0％であった（p＝0.701）。・組織形別にみると、非扁平上皮がんに比べて扁平上皮がんでMPR率が有意に高かった（51.6％ vs.12.5%、p＝0.002）。・扁平上皮がんにおけるMPR率は3サイクル群60.0％、２サイクル群43.8％であった（p＝0.366）。・両群間ともに安全性に問題はなく、高い忍容性が示された。

　2月10日のNew England Journal of Medicine誌に、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることの効果を検証したKEYNOTE-522（KN522）試験の無イベント生存（EFS）の結果が報告された。ペムブロリズマブの上乗せによって病理学的完全奏効（pCR）率が改善することはすでに報告されていたが（Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020;382:810-821.）、長期的な予後の改善が期待できるかどうかは、実臨床で広く使われるようになるかに大きく影響する。　結果は報告のとおりであり、ペムブロリズマブ上乗せによるEFSの改善が示され、統計学的有意差は示されなかったものの全生存（OS）についてもペムブロリズマブ群で良好な結果であった。術前化学療法の効果ごとの成績は、pCRを達成した群でnon-pCRよりも予後が圧倒的に良く、pCR群ではペムブロリズマブの有無による大きなEFSの差は認められなかったものの、non-pCR群では統計学的な有意差をもってペムブロリズマブ群でEFSが良好であった。KN522試験では術後9コースのペムブロリズマブ投与が規定されており、この試験結果をもって、術前化学療法へのペムブロリズマブ上乗せと、術後ペムブロリズマブ療法が標準治療となった。　一方、この試験結果はいくつかの新たな臨床的課題を私たちに突き付ける。ひとつは、pCR群における術後ペムブロリズマブ療法の意義である。EFSにおいて統計学的有意差はついておらず、またペムブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害剤は不可逆な甲状腺機能低下症など、患者の生活の質（QOL）に直結する有害事象がそれなりの頻度で発生する（Balibegloo M, et al. Int Immunopharmacol. 2021;96:107796.）。pCRを達成できた場合に術後ペムブロリズマブ療法を省略することが可能かどうか、臨床試験による確認が必要であろう。　もうひとつはnon-pCRの際の術後治療である。CREATE-X試験では、術前化学療法を実施したHER2陰性乳がんでnon-pCRの場合に術後治療としてカペシタビンを追加することの意義が示された（Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159.）。日本では術後治療としての保険適用はないが、臨床では広く使用されている。また、OlympiA試験ではBRCA1/2生殖細胞系列の変異がある際に術後治療としてオラパリブを実施することの意義が示され、TNBCでnon-pCRだった症例も含まれている（Tutt ANJ, et al. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405.）。したがって、術前化学療法を行ってnon-pCRだったTNBCの術後治療としての選択肢は、カペシタビン、オラパリブ（BRCA1/2変異あり）に、ペムブロリズマブが加わったことになる。これらのいずれを選択すべきかという疑問は今後解決していくべき課題のひとつである。さらには、カペシタビン＋ペムブロリズマブ、オラパリブ＋ペムブロリズマブについてはすでに安全性のデータが存在する。併用することでよりEFSを改善することができるのか、あるいはBRCA1/2変異のないTNBCに対してもオラパリブ＋ペムブロリズマブは有効であるのか等、議論すべき話題は尽きない。

　非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療、ニボルマブ＋イピリムマブ＋2サイクル化学療法の無作為化第III相CheckMate9LA試験の日本人含むアジア人サブセット解析の結果がInternational Journal of Clinical Oncology誌に発表された。アジア人患者においても全集団と同様に、同レジメンの有用性が示されている。CheckMate9LA試験ではアジア人患者においても全集団と同様に有用性を示した[CheckMate9LA試験]・対象：未治療のStage IVまたは再発NSCLC患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ360mg 3週ごと＋イピリムマブ1mg 6週ごと＋組織型別化学療法（シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペメトレキセド維持療法またはカルボプラチン＋パクリタキセル）3週ごと2サイクル（NIVO＋IPI＋Chemo群）・対照群：組織型別化学療法 3週ごと4サイクル（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］盲検下独立中央画像判定機関（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS）、BICR評価の全奏効率（ORR）、PD-L1発現別抗腫瘍効果　CheckMate9LA試験の主な結果は以下のとおり。・アジア人患者の割り付けは、NIVO＋IPI＋Chemo群28例、Chemo群30例であった。・追跡期間は12.7ヵ月であった。・OS中央値は、NIVO＋IPI＋Chemo群では未到達、Chemo群13.3ヵ月であった（HR：0.47、95％CI：0.24〜0.92）。・ORRはニNIVO＋IPI＋Chemo群では57％、Chemo群では23％であった・Grade3/4の有害事象はNIVO＋IPI＋Chemo群の57％、Chemo群の50％で発現した。　CheckMate9LA試験でニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法レジメンはアジア人患者においても全集団と同様に有用性を示した。筆者は、ニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法レジメンはアジア人サブセットにおいても有効性を改善し、安全性についても管理可能であり、アジア人の進行NSCLC患者の1次治療への使用を支持するものだと述べている。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）を対象に、術前補助療法としてペムブロリズマブ＋化学療法併用を化学療法単独と比較、さらに術後補助療法としてペムブロリズマブとプラセボを比較した第III相KEYNOTE-522試験において、4回目の中間解析までにペムブロリズマブ群が術前補助療法による病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を有意に改善した。今回、本試験のアジア人集団の 4 回目の中間解析結果について、北海道大学/国立病院機構北海道がんセンターの高橋 將人氏が、第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2022）で発表した。KEYNOTE-522試験、アジアから216 例が組み入れられた［KEYNOTE-522試験］・対象：治療歴がなく、原発巣の腫瘍径2cm以下でリンパ節転移あり（T1c、N1～2）またはリンパ節転移に関係なく腫瘍径2cm超（T2～4d、N0～2）で、遠隔転移がない（M0）ECOG PS 0/1のTNBC患者・試験群：術前に化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）＋ペムブロリズマブ（3週ごと）、術後にペムブロリズマブ（3週ごと）を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、全生存期間（OS）、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性　KEYNOTE-522試験のアジア人集団における主な結果は以下のとおり。・アジア（韓国、日本、台湾、シンガポール）からKEYNOTE-522試験には216 例が組み入れられた（ペムブロリズマブ群136例、プラセボ群80例）。・データカットオフ（2021年3月23日）時点で、観察期間中央値は39.7ヵ月（範囲：10.0～46.9）、ペムブロリズマブ群およびプラセボ群でEFSイベントは13例（9.6%）および20 例（25.0%）で観察された。・EFSのハザード比（HR）は、全集団の0.63（95%信頼区間[CI]：0.48～0.82)に対し、アジア人集団では0.35（95% CI：0.17～0.71)だった。・術前補助療法でpCRを達成した患者と得られなかった（non-pCR）患者に分けて評価した場合、3年EFSは、pCR達成患者ではプラセボ群94.4%に対してペムブロリズマブ群100%、non-PCR患者ではプラセボ群62.8%に対してペムブロリズマブ群77.7%であった。・安全性プロファイルは、アジア人集団において各レジメンや以前の解析と同様であった。　高橋氏は、KEYNOTE-522試験でEFSの結果がアジア集団でより有効に見えることについて、「アジア人集団は症例数が少ないので差があるとは言えず、ただ全集団と少なくとも同等の効果が期待できると言える」と述べた。また、non-pCRの場合の術後補助療法におけるカペシタビンの使用については、「ペムブロリズマブにカペシタビンを追加するのか、ペムブロリズマブを中止してカペシタビンを投与するのかは、トランスレーショナルに検討していく必要がある」とした。