中国の小児病院で、抗菌薬に耐性を持つ大腸菌が新たに確認された。英国の研究グループによると、中国の病院で最も一般的となった薬剤耐性大腸菌は、最後の砦とされるカルバペネム系抗菌薬にも耐性を持つ配列タイプ（sequence type；ST）410に属する大腸菌（ST410）であるが、中国の小児病院で発生した2件の大腸菌アウトブレイクの背景には、B5/H24RxCと呼ばれるST410より強毒性の大腸菌が関与していたことが判明したという。英バーミンガム大学微生物学・感染症研究所所長のAlan McNally氏らによる研究で、詳細は、「Nature Communications」に1月12日掲載された。　この変異株は、非常に感染力が強く、従来の大腸菌より増殖スピードが速く、より多くの害を生物に及ぼすと研究グループは警鐘を鳴らしている。McNally氏は、「この新しい変異株は、抗菌薬に対する耐性が強くなるとともに病原性も増している。これは、これまでには見られなかった憂慮すべき傾向だ。この大腸菌が中国国外にも広がっていることが確認されている。世界中のサーベイランスラボが、この大腸菌を警戒すべきだ」と話している。　McNally氏らはこの研究で、2017年から2021年の間に中国の26の省で入院患者から採取されたカルバペネム系抗菌薬に耐性を持つ大腸菌（CREC）の388の分離株のゲノム解析を行った。これらの分離株は主に、尿（111点）、痰（64点）、血液（47点）の検体から分離されたものだった。　その結果、これらの株の中で最も多く認められたSTはST410（109株）であり、次いで、ST167（41株）、ST131とST617（12株ずつ）の順であった。2015〜2017年に実施された研究では、ST410はST131、ST167に次いで3番目に多いSTであったことから、CRECのポピュレーションが変化したことがうかがわれた。　ST410についてさらに詳しく解析したところ、通常よりも高い毒性や感染力を持つB5/H24RxCと呼ばれるST410のクローンが同定され、このクローンが、中国の小児病院で生じた2件のアウトブレイクの原因菌である可能性が示唆された。研究グループは、B5/H24RxCは、2006年に特定され、2015年から2021年の間に中国以外の10カ国で分離されたB4/H24RxCの進化型である可能性があると述べている。　論文の筆頭著者である、英ケンブリッジ大学獣医学分野のXiaoliang Ba氏は、「本研究は、大腸菌のような臨床的に重要な病原体における抗菌薬耐性の進化を浮き彫りにするものだ。また、世界的な公衆衛生において深刻化しているこの課題に対処するためには、各国が互いに協力しあって取り組むことが喫緊に必要なことを強調する結果だ」と述べている。

中国への原薬依存Unsplashより使用2018年に突如セフェム系抗菌薬の供給が危ぶまれる状況になったことを覚えているでしょうか。また、呼吸器内科では、とくにカルバペネム系抗菌薬の不足が一部の抗酸菌感染症で「標準治療ができない」という事態を引き起こしました。当時、ほとんどが中国に原薬の製造を依存してしまっており、何らかのトラブルで流通が懸念されると、日本のβラクタム系抗菌薬が壊滅的な事態に陥ってしまうのです。原薬に使われている化学物質は、2000年頃までは国内の供給だったのですが、コスト削減のため安価な中国製にスイッチされています。しかし、中国における原薬価格のダンピングによって、国内の原薬工場はほとんど閉鎖となりました。2015年1月に施行された環境保護法の全面改正により、原薬の値段がこの数年間で2倍以上に高騰しています。さらに、ジェネリック医薬品の台頭や医療費抑制もあって、抗菌薬の薬価は全体的に値下げが進んでいます。そのため、現在抗菌薬は製薬会社にとって儲からない製品になりつつあるわけです。2019年に、関連4学会が政府に要望書を提出し、とくに欠かせない薬剤の安定供給を要請しています。そして、2022年12月に、国民の医療において重要な抗菌薬としてペニシリン系抗菌薬およびセフェム系抗菌薬の原薬が国産化される方向になりました1）。ようやく、といったところです。公益財団法人日本感染症医薬品協会に「βラクタム系抗菌薬原薬国産化委員会」も設置されました。これによって原薬を国内で作っていこうという方向に舵が切られました。製造可能なメーカーは限られているペニシリン系では6-APAという原薬がカギを握っていますが、この生産には、菌株、大型培養設備、大量の水、廃水処理設備が必要になります。これが可能な医薬品メーカーは限られています。また、早くても2025年くらいから6-APAの製造が本格的に稼働することになりますので、原薬が日本で恒常的に流通するのはもっと先になるかもしれません。こういった施策が可能な大きな母体のメーカーは限られていますが、日本の感染症の未来のために、今こそ中国依存型を脱するときです。参考文献・参考サイト1）厚生労働省：経済施策を一体的に講ずることによる安全保障の確保の推進に関する法律に基づく抗菌性物質製剤に係る安定供給確保について

　ウクライナで戦争により負傷して入院した患者の多くが、極度の薬剤耐性を獲得した細菌に感染していることが、ルンド大学（スウェーデン）臨床細菌学分野教授のKristian Riesbeck氏らによる研究で示された。研究グループは、このような状況が戦争により荒廃したウクライナの負傷者や病人に対する治療をいっそう困難なものにしているとの危惧を示している。この研究は、「The Lancet Infectious Diseases」7月号に掲載された。　Riesbeck氏は、「私はこれまでに多くの薬剤耐性菌と患者を目にしてきたため慣れているが、今回目撃したほど強烈な薬剤耐性菌に遭遇したことは、これまでなかった」と話している。　今回の研究は、国立ピロゴフ記念医科大学（ウクライナ）の微生物学者であるOleksandr Nazarchuk氏が、戦争で負傷した入院患者から採取した検体に含まれる細菌が、どの程度薬剤耐性を獲得しているのかを調べるために、ルンド大学に協力を求めて実施された。対象患者はいずれも、重症のやけどや榴散弾による負傷、骨折により緊急手術や集中治療が必要だった。患者の傷ややけどの部位に感染の兆候が認められた場合には、皮膚や軟部組織から検体を採取した。また、中心静脈カテーテルを使用している患者に感染の兆候が認められた場合にはカテーテル先端の培養を行い、人工呼吸器関連肺炎の兆候が認められた患者からは気管支洗浄液の採取を行った。総計141人（負傷した成人133人、肺炎と診断された乳幼児8人）の患者から156株の細菌株が分離された。これらの菌株について、まず、広い抗菌スペクトルを持つカルバペネム系抗菌薬のメロペネムに対する耐性をディスク拡散法で調べた。次いで、耐性が確認されるか抗菌薬への曝露増加に感受性を示した株については、微量液体希釈法での分析が行われた。　その結果、テストした154株中89株（58％）がメロペネム耐性を示すことが明らかになった。耐性を示した菌株は、肺炎桿菌（34/45株、76％）とアシネトバクター・バウマニ複合体（38/52株、73％）で特に多かった。また、微量液体希釈法での分析を行った107株中10株（9％；肺炎桿菌9株、プロビデンシア・スチュアルティ1株）は、「最後の砦」とされる抗菌薬のコリスチンにさえ耐性を示した。さらに156株中の9株（6％、いずれも肺炎桿菌）は、新しい酵素阻害薬（β-ラクタマーゼ阻害薬配合抗菌薬）を含む、今回の試験で試した全ての抗菌薬に対して耐性を示した。　Riesbeck氏は、「私は以前、インドや中国で同様のケースに遭遇したことはあるが、この研究で観察された薬剤耐性菌の耐性は次元が違う」と驚きを表す。同氏は特に、肺炎桿菌で認められた耐性に懸念を示す。肺炎桿菌は、健康で免疫系が十分に機能している人にさえ病気を引き起こす可能性があるからだ。同氏は、「これは非常に心配な結果だ。これほど高いレベルの耐性を持つ肺炎桿菌に遭遇することはまれであり、われわれもこのような結果が出るとは予想していなかった」と付け加えた。　Riesbeck氏は、「多くの国がウクライナに軍事援助や資源を提供しているが、同国で進行している薬剤耐性菌の増加という事態への対処を支援することも、それと同じくらい重要だ。薬剤耐性菌のさらなる広がりは、欧州全体にとっての脅威となる可能性がある」と述べている。

　米食品医薬品局（FDA）は5月23日、Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex（以下、A. baumannii）に起因する細菌性の院内肺炎および人工呼吸器関連細菌性肺炎に対する新しい治療薬として、Xacduro〔一般名sulbactam for injection（スルバクタム静注用）；durlobactam for injection（デュロバクタム静注用）〕を承認した。投与対象は18歳以上で、静脈内投与される。　グラム陰性球桿菌であるアシネトバクター属には多くの菌種が存在するが、医療機関で肺炎などの感染症の原因菌となることが最も多いのがA. baumanniiである。A. baumanniiは、互いに区別することが困難な4菌種の総称で、体のさまざまな部位に感染を引き起こす。A. baumanniiはまた、薬剤耐性を獲得しやすい。現状では、薬剤耐性A. baumannii感染に対する治療法は限定的である。　Xacduroは、ペニシリンに似た構造を持つ薬剤であるスルバクタムと、デュロバクタムで構成されている。スルバクタムはA. baumanniiを殺す作用を持ち、デュロバクタムはA. baumanniiが産生する可能性がある酵素によりスルバクタムが分解されるのを防ぐ作用を持つ。　Xacduroの安全性と有効性は、カルバペネム系抗菌薬に対して耐性を示すA. baumanniiによる肺炎で入院した成人患者177人を対象とした、多施設共同アクティブコントロール、オープンラベル（医師非盲検、評価者盲検）非劣性試験に基づいている。対象者は、Xacduroまたは対照抗菌薬としてコリスチンを最長14日間投与された。その結果、治療から28日以内にあらゆる原因で死亡した患者の割合は、Xacduro投与群での19%に対し、コリスチン投与群では32%に上った。Xacduro投与群で最も頻繁に生じた副作用は、肝機能検査での異常だった。　FDA医薬品評価研究センター（CDER）抗感染症部門でディレクターを務めるPeter Kim氏は、「FDAは、A. baumanniiなどの細菌を原因とする治療困難な感染症に対する安全で効果的な治療法の開発への支援に精力を傾けている。米国の重症の細菌性肺炎患者の一部に新たな治療選択肢を提供した今回の承認は、医療に関する高いアンメットニーズに応えるものだ」と述べている。　なお、Xacduroの承認は、Entasis Therapeutics社に対して付与された。

　人工知能（AI）言語モデルを用いたチャットサービス『ChatGPT』は、米国の医師免許試験において医学部3年生に匹敵する成績を収めるなど、注目を集めている。そこで、抗菌薬への耐性や微生物の生態、臨床情報を複合的に判断する必要のある感染症への対応について、8つの状況に関する質問をChatGPTへ投げかけ、得られる助言の適切性、一貫性、患者の安全性について評価した。その結果、ChatGPTは質問の状況を理解し、免責事項（感染症専門医へ相談することを推奨）も含めて一貫した回答を提供していたが、状況が複雑な場合や重要な情報が明確に提供されていない場合には、危険なアドバイスをすることもあった。本研究は英国・リバプール大学のAlex Howard氏らによって実施され、Lancet infectious diseases誌オンライン版2023年2月20日号のCORRESPONDENCEに掲載された。　臨床医がChatGPTに助言を求めるという設定で、以下の8つの状況に関する質問を投げかけた。・第1選択薬で効果不十分な蜂窩織炎・腹腔内膿瘍に対する抗菌薬による治療期間・カルバペネマーゼ産生菌に感染した患者の発熱性好中球減少症・複数の薬剤が禁忌の患者における原因不明の感染症・院内肺炎に対する経口抗菌薬のステップダウン・カンジダ血症の患者の次の管理ステップ・中心静脈カテーテル関連血流感染症の管理方法・重症急性膵炎の患者に対する抗菌薬の使用　主な結果は以下のとおり。・ChatGPTによる回答は、スペルや文法に一貫性があり、意味も明確であった。・抗菌スペクトルとレジメンは適切であり、臨床反応の意味を理解していた。・血液培養の汚染などの問題点を認識していた。・基本的な抗菌薬スチュワードシップ（細菌感染の証拠がある場合のみ抗菌薬を使用するなど）が盛り込まれていた。・治療期間については、一般的な治療期間は適切であったが、治療期間の延長の根拠とされる引用が誤っていたり、無視されたりするなど、ばらつきがみられた。・抗菌薬の禁忌を認識していなかったり（Tazocin［本邦販売中止］とピペラシリン/タゾバクタムを同一薬と認識せずに重度のペニシリンアレルギー患者に提案する、カルバペネム系抗菌薬とバルプロ酸ナトリウムの相互作用を認識していなかったなど）、患者の安全性に関する情報を見落としたりするなど、危険なアドバイスが繰り返されることがあった。　本論文の著者らは、ChatGPTを臨床導入するための最大の障壁は、状況認識、推論、一貫性にあると結論付けた。これらの欠点が患者の安全を脅かす可能性があるため、AIが満たすべき基準のチェックリストの作成を進めているとのことである。また、英国・リバプール大学のプレスリリースにおいて、Alex Howard氏は「薬剤耐性菌の増加が世界の大きな脅威となっているが、AIによって正確かつ安全な助言が得られるようになれば、患者ケアに革命を起こす可能性がある」とも述べた1）。

　多剤耐性グラム陰性桿菌に効果的な経口抗菌薬が必要とされているなか、テビペネムピボキシルハイドロブロミドは、βラクタマーゼ産生のフルオロキノロン耐性株など尿路病原性エンテロバクターに対して抗菌力を発揮する経口カルバペネム系抗菌薬である。　本研究は、テビペネム経口薬の非劣性に関する、欧米アフリカ諸国95ヵ所における国際多施設無作為化二重盲検比較の第III相試験である。試験デザインは、急性腎盂腎炎と複雑性尿路感染症を含む重症尿路感染症患者を対象に、テビペネム経口投与群（8時間ごと600mg投与）とertapenem静注投与群（24時間ごと1g投与）に1：1でランダムに割り付けている。主要評価項目はITT populationにおける投与19日目での全奏効率（臨床的治癒と良好な微生物学的奏効）、非劣性マージンは12.5％としている。　本研究に登録された成人1,372症例のうち、868症例が微生物学的なITT populationであった。ertapenem静注投与群の全奏効率61.6％に対して、テビペネム経口投与群の全奏効率は58.8％であった。臨床的治癒は、テビペネム経口投与群93.1％：ertapenem静注投与群93.6％であった。微生物学的奏効不良な症例のほとんどは再発性細菌尿を呈する無症候性患者であった。副作用に関しては、テビペネム経口投与群25.7％：ertapenem静注投与群25.6％であり、そのほとんどは軽度の下痢と頭痛であった。以上から、比較的重篤な急性腎盂腎炎と複雑性尿路感染症を伴う症例において、テビペネム経口薬は従来のカルバペネム静注薬に対して非劣性な抗菌力と同等な安全性を示した。　テビペネムピボキシルハイドロブロミドは、わが国で開発され2009年に製造販売承認を取得した経口カルバペネム系抗菌薬である。感染症治療上問題となっている多剤耐性菌に対して抗菌力を呈し、とりわけ経口薬による治療困難であった小児気道感染症例における有効性が示されてきた。本検討では尿路感染症でも有効性が示され、その臨床応用が期待されるが、薬剤耐性の観点から標準治療では効果が期待しえない症例に限定して使用することが望ましいと考える。

　複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療において、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩の経口投与はertapenemの静脈内投与に対し有効性に関して非劣性で、安全性プロファイルはほぼ同等であることが、英国・Spero TherapeuticsのPaul B. Eckburg氏らが実施した「ADAPT-PO試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年4月7日号に掲載された。テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩はカルバペネム系のプロドラッグであり、経口投与されると腸管細胞によって速やかに活性本体であるテビペネムに変換される。テビペネムは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌科やフルオロキノロン耐性菌などの多剤耐性グラム陰性病原菌に対し広域抗菌スペクトル活性を有するという。95施設の国際的な第III相非劣性試験　本研究は、複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療におけるテビペネム ピボキシル臭化水素酸塩とertapenemの有効性と安全性の比較を目的とする第III相二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性試験であり、2019年6月～2020年5月の期間に中東欧、南アフリカ、米国の95施設で参加者の登録が行われた（米国Spero Therapeuticsと米国保健福祉省［HHS］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、規制当局による現行のガイダンスに沿ったプロトコルで規定された疾患の定義の基準を満たす複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の診断を受けた患者であった。　被験者は、テビペネム ピボキシル（600mg、8時間ごと）を経口投与する群またはertapenem（1g、24時間ごと）を静脈内投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、7～10日間（菌血症の患者は最長で14日間）の投与が行われた。　有効性の主要エンドポイントは、微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症または急性腎盂腎炎の診断が確定し、ベースライン時に尿培養が陽性のすべての患者）における治癒判定の受診時（19日目、±2日以内）の全奏効（臨床的治癒と良好な微生物学的反応の複合）とされた。非劣性マージンは12.5％。菌血症では治療終了時に90％を超える全奏効割合　1,372例の入院患者が登録された。このうち868例（63.3％）が微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症50.8％、腎盂腎炎49.2％）で、平均年齢（±SD）は58.1±18.3歳、女性が505例（58.2％）、中東欧の患者が856例（98.6％）を占めた。　治癒判定時の全奏効の割合は、テビペネム ピボキシル群が58.8％（264/449例）、ertapenem群は61.6％（258/419例）であり、加重群間差は－3.3ポイント（95％信頼区間[CI]：－9.7～3.2）と、テビペネム ピボキシル群のertapenem群に対する非劣性が確認された。　また、ベースライン時に菌血症が認められた患者の全奏効割合は、治療終了時がテビペネム ピボキシル群93.6％、ertapenem群96.2％で、治癒判定時はそれぞれ72.3％および66.0％（加重群間差：6.3ポイント、95％CI：－11.8～24.4）だった。　副次エンドポイントやサブグループ解析では、主解析の結果を支持するデータが得られた。たとえば、微生物学的intention-to-treat集団における治療終了時の全奏効割合は、テビペネム ピボキシル群が97.3％、ertapenem群は94.5％であった（加重群間差：2.8ポイント、95％CI：0.1～5.7）。　また、治癒判定時の臨床的治癒の割合は、テビペネム ピボキシル群が93.1％、ertapenem群は93.6％だった（加重群間差：－0.6ポイント、95％CI：－4.0～2.8）。治癒判定時の微生物学的反応は、それぞれ59.5％および63.5％で得られ（－4.5ポイント、－10.8～1.9）、治癒判定時に微生物学的反応が認められなかった患者の多くでは、無症候性の細菌尿の再発がみられた。　有害事象は、テビペネム ピボキシル群の25.7％、ertapenem群の25.6％で発現し、最も頻度の高い有害事象は軽度の下痢（テビペネム ピボキシル群5.7％、ertapenem群4.4％）と頭痛（3.8％、3.8％）だった。重篤な有害事象はそれぞれ1.3％および1.7％、投与中止の原因となった有害事象は0.1％および1.2％で認められた。　著者は、「ほかに有効な経口薬がない場合に、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩は、抗菌薬耐性の尿路病原体による複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の治療選択肢となる可能性がある」としている。

　尿路感染症のために入院している患者は年間約10万人と推定され、高齢になるほど患者は増え、90歳以上では1年間で100人に1人が入院し、その入院医療費は年間660億円にのぼると見積もられている。その実態はどのようなものであろう。　国立国際医療研究センターの酒匂 赤人氏（国府台病院総合内科）らは、東京大学などとの共同研究により、尿路感染症で入院した23万人の大規模入院データをもとに、尿路感染症による入院の発生率、患者の特徴、死亡率などを明らかにすることを目的に調査を行い、今回その結果を発表した。　その結果、年間約10万人が入院し、患者平均年齢は73.5歳で、女性が64.9％を占め、入院中の死亡率は4.5％だった。また、年代や性別にかかわらず、夏に入院患者が多く、冬と春に少ないという季節変動がみられた。23万人のデータを解析【研究の背景・目的】　尿路感染症は敗血症やDIC（播種性血管内凝固症候群）といった重篤な状態に至ることもあり、死亡率は1～20％程度と報告され、高齢、免疫機能の低下、敗血症などが死亡の危険因子だと言われているが、日本での大規模なデータはなかった。わが国の大規模入院データベースであるDPCデータを利用し、尿路感染症による入院の発生率などを明らかにすることを目的に研究を行った。【方法】　DPCデータベースを用い、2010～15年に退院した約3,100万人のうち、尿路感染症や腎盂腎炎の診断により入院した15歳以上の患者23万人のデータを後ろ向きに調査（除く膀胱炎）。年間入院患者数を推定し、患者の特徴や治療内容、死亡率とその危険因子などを調査した。【結果】・患者の平均年齢は73.5歳、女性が64.9％を占めた・年代や性別にかかわらず、夏に入院患者が多く、冬と春に少ないという季節変動がみられた・尿路感染症による入院の発生率は人口1万人当たりで男性は6.8回、女性は12.4回・高齢になるほど入院の発生率が高くなり、70代では1万人当たり約20回、80代では約60回、90歳以上では約100回・15～39歳の女性のうち、11％が妊娠していた・入院初日に使用した抗菌薬はペニシリン系21.6％、第1世代セフェム5.1％、第2世代セフェム18.5％、第3世代セフェム37.9％、第4世代セフェム4.4％、カルバペネム10.7％、フルオロキノロン4.5％・集中治療室に入ったのは2％、結石や腫瘍による尿路閉塞に対して尿管ステントを要したのは8％だった・入院日数の中央値は12日で、医療費の中央値は43万円・入院中の死亡率は4.5％で、男性、高齢、小規模病院、市中病院、冬の入院、合併症の多さ・重さ、低BMI、入院時の意識障害、救急搬送、DIC、敗血症、腎不全、心不全、心血管疾患、肺炎、悪性腫瘍、糖尿病薬の使用、ステロイドや免疫抑制薬の使用などが危険因子だった尿路感染症の死亡の危険因子で体型が関係　今回の調査を踏まえ、酒匂氏らは次のようにコメントしている。「尿路感染症は女性に多いことが知られているが、高齢者では人口当たりの男性患者は女性と同程度であることもわかった。夏に尿路感染症が多いことが、今回の研究でも確かめられ、さらに年代や性別によらないことがわかった。また、冬に死亡率が高いこともわかった。一方で、なぜ季節による変化があるのかについてはわからず、今後の他の研究が待たれる。患者一人当たりの平均入院医療費は約62万円（日本全体で年間約660億円と推定）がかかっており、医療経済的な観点でも重要な疾患であることが確かめられた。尿路感染症には軽症から重症なものまであり、死亡率は1～20％とかなり幅があるが、今回の研究では4.5％だった。死亡の危険因子として、従来わかっている年齢や免疫抑制などのほかにBMIが低いことも危険因子であることがわかった。近年、さまざまな疾患で太り過ぎよりもやせ過ぎていることが体によくないということがわかってきたが、今回の研究でもBMI18.5未満の低体重ではそれ以上と比べて死亡率が高いことがわかった」。　なお、今回の研究にはいくつかの限界があり、内容を解釈するうえで注意を要するとしている。

第65回　「セレニカR」の名称の由来は？販売名セレニカR顆粒40％セレニカR錠200mgセレニカR錠400mg一般名（和名［命名法］）バルプロ酸ナトリウム（JAN）効能又は効果○各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療。○躁病および躁うつ病の躁状態の治療。○片頭痛発作の発症抑制。用法及び用量〈各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療、躁病および躁うつ病の躁状態の治療〉通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mgを1日1回経口投与する。ただし、年齢、症状に応じ適宜増減する。〈片頭痛発作の発症抑制〉通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～800mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状に応じ適宜増減するが、1日量として1000mgを超えないこと。警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）〈効能共通〉1.重篤な肝障害のある患者2.カルバペネム系抗生物質を投与中の患者3.尿素サイクル異常症の患者［重篤な高アンモニア血症があらわれることがある。］〈片頭痛発作の発症抑制〉4.妊婦又は妊娠している可能性のある女性※本内容は2021年8月18日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年9月改訂（第20版）医薬品インタビューフォーム「セレニカ®R顆粒40％、セレニカ®R錠200mg/R錠400mg」2）興和株式会社：製品情報検索

　世界88ヵ国の同じ1日における集中治療室（ICU）入室患者の感染症有病率は54％と高く、その後の院内死亡率は30％に達し、死亡リスクも実質的に高率であることが、ベルギー・エラスム病院のJean-Louis Vincent氏らが行った点有病率調査「EPIC III試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年3月24日号に掲載された。ICU入室患者は感染症の頻度が高い。感染症の種類、原因となる病原菌、アウトカムに関する情報は、予防や診断、治療、医療資源配分の施策の策定に役立ち、介入試験のデザインの一助となる可能性があるという。同氏らは、これまでに、同様のデザインに基づく研究（EPIC試験［1995年］、EPIC II試験［2009年］）の結果を報告している。88ヵ国1,150施設で、24時間の点有病率を調査　研究グループは、88ヵ国1,150施設の参加の下、世界中のICUにおける感染症の発生とそのアウトカム、および利用可能な医療資源に関する情報を得る目的で、24時間の点有病率を調査する観察横断研究を行った。　解析には、2017年9月13日午前8時（現地時間）から24時間の期間に、ICUで治療を受けたすべての成人（年齢18歳以上）患者が含まれた。患者の除外基準は設けなかった。最終フォローアップ日は2017年11月13日だった。　主要アウトカムは、感染症有病率、抗菌薬投与（横断的デザイン）、院内全死因死亡（縦断的デザイン）とした。抗菌薬投与率は70％、VREは死亡率が2倍以上　1万5,202例（平均年齢61.1［SD 17.3］歳、男性9,181例［60.4％］）が解析の対象となった。試験当日に、44％が侵襲的機械換気、28％が昇圧薬治療、11％は腎代替療法を要した。試験開始前のICU入室期間中央値は3日（IQR：1～10）、総ICU入室期間中央値は10日（3～28）だった。　感染症のデータは1万5,165例（99.8％）で得られた。ICU感染1,760例（22％）を含め、感染症疑い/確定例は8,135例（54％）であった。1万640例（70％）が1つ以上の抗菌薬の投与を受けた。このうち28％が予防的投与、51％は治療的投与で、それぞれセファロスポリン系（51％）およびペニシリン系（36％）の抗菌薬が最も多かった。　地域別の感染症疑い/確定例の割合には、オーストララシアの43％（141/328例）からアジア/中東地域の60％（1,892/3,150例）までの幅が認められた。また、感染症疑い/確定例8,135例のうち、5,259例（65％）が少なくとも1回の微生物培養で陽性を示した。このうち3,540例（67％）がグラム陰性菌、1,946例（37％）がグラム陽性菌、864例（16％）は真菌であった。　感染症疑い/確定例の院内死亡率は30％（2,404/7,936例）であった。ICU感染は、市中感染に比べ院内死亡リスクが高かった（オッズ比[OR]：1.32、95％信頼区間[CI]：1.10～1.60、p＝0.003）。　また、抗菌薬耐性菌のうち、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）（2.41、1.43～4.06、p＝0.001）、第3世代セファロスポリン系およびカルバペネム系抗菌薬を含むβ-ラクタム系抗菌薬に耐性のクレブシエラ属（1.29、1.02～1.63、p＝0.03）、カルバペネム系抗菌薬耐性アシネトバクター属（1.40、1.08～1.81、p＝0.01）は、他の菌による感染症と比較して死亡リスクが高かった。　著者は、「今回の感染症疑い/確定例の割合（54％）は、EPIC試験（45％、1992年に評価）およびEPIC II試験（51％、2007年に評価）に比べ高かった。プロトコルの変更や技術的な改善による検出率向上への影響は除外できないが、培養陽性例の割合はEPIC II試験よりも低かった（65％ vs.70％）。ICU感染例の割合（22％）はEPIC試験（21％）と同等だった」としている。

　腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の薬剤耐性は、現在、われわれが日常最も遭遇する薬剤耐性と言ってよいであろう。たとえば本邦で分離される大腸菌の約4割はフルオロキノロン耐性、約2割はESBL産生菌である。実際に複雑性尿路感染症の治療を開始する際に、主原因である腸内細菌科細菌の抗菌薬耐性をまったく危惧しない場合は、ほぼないと言えるのではないだろうか。そして結果としてβラクタム系およびフルオロキノロン系が使用できないと判明した際、残る貴重な選択肢の1つはアミノグリコシド系であるが、腎障害等の副作用が使用を慎重にさせている点は否めない。　今回の検討では、腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症例をアミノグリコシド系であるplazomicin群（1日1回静脈内投与）とメロペネム群にランダムに割り付け、少なくとも4日間以上続けた後、およそ8割の例で経口抗菌薬に変更し、合計7～10日の治療期間としている。なお投与開始から5日目、および15～19日目の臨床的、微生物学的改善がプライマリーエンドポイントとして設定された。そして結果としてplazomicinはおおよそメロペネムに劣らなかったが、特に15～19日目における臨床的、微生物学的改善率がplazomicin群において高かった。　本検討において最も関心が持たれる点はおそらく、（1）薬剤耐性菌の内訳と、それらへの効果、（2）plazomicinの副作用の有無と程度、（3）経口抗菌薬による影響、そして（4）再発に対する効果ではないだろうか。今回の検討例ではレボフロキサシン耐性は約4割、ESBL産生は約3割、カルバペネム系耐性（CRE）は約4％であるから、本邦の現在よりやや耐性株が多い。そしてESBL産生菌、アミノグリコシド（AMK、GM、TOBのいずれか）耐性株ともにplazomicin群がメロペネム群よりも微生物学的改善率が高かった。検討例はクレアチニンクリアランスが30mL/min以上の者であるが、うち30～60mL/minが35％、60～90mL/minが38％、90mL/min以上が26％を占める。このような集団でのCr 0.5mg/dL以上の上昇例がplazomicin群で7％、メロペネム群で4％認められた。一方、経口抗菌薬の第1選択はレボフロキサシンであるが、実際にはレボフロキサシン耐性株分離例の60%でレボフロキサシンが選択されていた。また治療後の無症候性細菌尿と、それに関連する再発がplazomicin群で低かった。　ほかにも結果解釈上の注意点がある。まず微生物学的改善の基準は、尿路の基礎状態にかかわらず、治療前に尿中菌数が105CFU/mL以上であったものが、治療後104CFU/mL未満になることと定義している点である。尿中菌数とその低下は基礎状態にも左右されるし、実際の低下度合いについては示されていない。さらに微生物学的改善の評価における重要な点として、当初から検討薬に耐性である例は除外されていることである（plazomicin感性は4μg/mL以下としている）。また治療前に感性であったものが、治療後に耐性になった例はplazomicin群の方がやや多かった。　以上のような注意点はあるものの、多剤耐性菌が関わりやすい複雑性尿路感染症の治療手段として有用な選択肢が増えた点は首肯できると言えよう。なおplazomicinはアミノグリコシド修飾酵素によって不活化されにくい点が従来のアミノグリコシドに勝る利点であるが、リボゾームRNAのメチル化酵素を産生するNDM型カルバペネマーゼ産生菌には耐性であり1）、ブドウ糖非発酵菌のPseudomonas、Acinetobacterについては従来のアミノグリコシドを凌駕するものではないと言われている2）。反面、尿路感染症では関与は少ないが、MRSAに対する効果が報告されている3）。本邦への導入検討に際しては、本邦の分離株を対象とした感受性分布ならびに耐性機構に関するサーベイランスが行われるのが望ましいと考える。そのような検討が進むことに期待したい。

　大腸菌（E.coli）または肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）に感染し、抗菌薬セフトリアキソンが無効な患者において、definitive治療としてのピペラシリン・タゾバクタムはメロペネムと比較して、30日死亡率に関する非劣性を示さなかった。オーストラリア・クイーンズランド大学のPatrick N. A. Harris氏らによる無作為化試験の結果で、JAMA誌2018年9月11日号で発表された。大腸菌や肺炎桿菌では拡張型β-ラクタマーゼが、第3世代のセファロスポリン系薬（セフトリアキソンなど）に対する耐性を媒介する。これらの菌株に起因する重大な感染症では、通常、カルバペネムによる治療が行われるが、カルバペネム耐性を選択する可能性があることから、研究グループは、ピペラシリン・タゾバクタムが、拡張型β-ラクタマーゼの産生を抑制する、有効な“カルバペネム温存”オプションとなりうる可能性があるとして検討を行った。ピペラシリン・タゾバクタムのメロペネムに対する非劣性を無作為化後30日時点の全死因死亡で評価　セフトリアキソン非感受性で大腸菌または肺炎桿菌に起因する血流感染症の患者において、definitive治療としてピペラシリン・タゾバクタムのメロペネム（カルバペネム）に対する非劣性を調べる検討は、2014年2月～2017年7月に、9ヵ国26施設で入院患者を登録して行われた（非劣性並行群間比較無作為化試験）。　被験者は、大腸菌または肺炎桿菌の血液培養検査で最低限いずれかの陽性が認められ、セフトリアキソンに非感受性だが、ピペラシリン・タゾバクタムに感受性が認められる成人患者を適格とした。　スクリーニングを受けたのは1,646例。試験には391例が包含され、1対1の割合で2群に無作為化された。1群（188例）はピペラシリン・タゾバクタム4.5gを6時間ごとに、もう1群（191例）はメロペネム1gを8時間ごとに投与された。治療期間は最短4日間、最長14日間として、治療担当医が総治療期間を決定した。　主要評価項目は、無作為化後30日時点の全死因死亡であった。非劣性マージンは5％とした。ピペラシリン・タゾバクタムのメロペネムに対する非劣性は示されず　主要解析集団には、無作為化が適切で、試験薬を少なくとも1回投与された被験者379例（平均年齢66.5歳、女性47.8％）が包含された。このうち378例（99.7％）が試験を完了し、主要評価項目について評価を受けた。　30日時点の全死因死亡率は、ピペラシリン・タゾバクタム群12.3％（23/187例）であったのに対し、メロペネム群3.7％（7/191例）であった。両群間のリスク差は8.6％（片側97.5％信頼区間[CI]：－∞～14.5）で、ピペラシリン・タゾバクタムのメロペネムに対する非劣性は示されなかった（p＝0.90）。有効性は、per-protocol集団で一貫して認められた。　非致死的な重大有害事象の発生の報告は、ピペラシリン・タゾバクタム群2.7％（5/188例）、メロペネム群1.6％（3/191例）であった。　結果を踏まえて著者は「所見は、今回の設定集団においてはピペラシリン・タゾバクタムの使用を支持しないものであった」とまとめている。

　複雑性尿路感染症の治療において、メロペネム/vaborbactam配合剤の効果は、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤に対し非劣性であることが、米国・ミシガン大学のKeith S. Kaye氏らが実施したTANGO I試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年2月27日号に掲載された。カルバペネム系抗菌薬メロペネムとβ-ラクタマーゼ阻害薬vaborbactamの配合剤は、薬剤抵抗性グラム陰性菌による重症感染症に有効である可能性が示唆されている。2種の配合剤の非劣性を評価する無作為化試験　TANGO Iは、急性腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療における、メロペネム/vaborbactam配合剤の有効性と有害事象の評価を目的とする二重盲検ダブルダミー無作為化実薬対照非劣性試験である（The Medicines Company社などの助成による）。　年齢18歳以上の尿路感染症または急性腎盂腎炎の確定例または疑い例が、8時間ごとにメロペネム/vaborbactam配合剤（2g/2g、3時間静注）またはピペラシリン/タゾバクタム配合剤（4g/0.5g、30分静注）を投与する群にランダムに割り付けられた。患者は、盲検を維持するために、薬剤を含まない生理食塩水（30分または3時間静注）の投与を受けた。　15回以上の静注後は、全10日間の治療を完了するために、事前に規定された改善の判定基準を満たす場合は、経口レボフロキサシン（500mg、24時間ごと）に切り替えることとした。　米国食品医薬品局（FDA）の基準による主要エンドポイントとして、微生物学的に修正したintent-to-treat（ITT）集団における静注投与終了時のoverall success（臨床的な治癒または改善と、除菌の複合）、および欧州医薬品庁（EMA）の基準による主要エンドポイントとして、微生物学的に修正したITT集団および微生物学的に評価可能な集団における治癒検査受診時の除菌の評価を行った。事前に規定された非劣性マージンは－15％であった。すべての主要エンドポイントで非劣性を確認　2014年11月～2016年4月の期間に、17ヵ国60施設に550例が登録され、545例（メロペネム/vaborbactam配合剤群：272例、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群：273例）が1回以上の投与を受けた（修正ITT集団）。　全体の平均年齢は52.8歳、361例（66.2％）が女性であった。微生物学的に修正したITT集団は374例（68.6％）、微生物学的に評価可能な集団は347例（63.7％）だった。　FDAの主要エンドポイントであるoverall successは、メロペネム/vaborbactam配合剤群の192例中189例（98.4％）で達成され、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の182例中171例（94.0％）に対し非劣性であった（群間差：4.5％、95％信頼区間[CI]：0.7～9.1％、非劣性のp＜0.001）。　EMAの主要エンドポイントである微生物学的に修正したITT集団における除菌は、メロペネム/vaborbactam配合剤群の192例中128例（66.7％）で達成され、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の182例中105例（57.7％）に対し非劣性であった（群間差：9.0％、95％CI：－0.9～18.7％、非劣性のp＜0.001）。また、微生物学的に評価可能な集団における除菌は、それぞれ178例中118例（66.3％）、169例中102例（60.4％）で達成され、同様に非劣性が示された（群間差：5.9％、95％CI：－4.2～16.0％、非劣性のp＜0.001）。　有害事象は、メロペネム/vaborbactam配合剤群の272例中106例（39.0％）、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の273例中97例（35.5％）で発現し、試験薬関連有害事象はそれぞれ15.1％、12.8％に認められた。メロペネム/vaborbactam配合剤群で最も頻度の高い有害事象は頭痛（8.8％）で、すべて軽度～中等度であり、頭痛が原因で治療が中止された患者はなかった。　著者は、「メロペネム/vaborbactam配合剤が臨床的利益をもたらす患者のスペクトルを知るために、さらなる検討を要する」としている。

Q17 急性腎盂腎炎の抗菌薬の第1選択は何ですか？ 地域の耐性菌の状況によって異なりますが、市中発症で最近の抗菌薬曝露歴がなければ、第2世代セファロスポリンのセフォチアムを点滴で開始することが多いです。ESBL産生菌までカバーしようとする場合は、重症例でなければセフメタゾールでもよいと思います。 市中発症の腎盂腎炎の原因菌の大部分は大腸菌で、従来は第2世代セファロスポリンのセフォチアムで十分カバーできていました。最近は市中発症でもESBL産生菌が増えてきており、エンピリックにESBL産生菌をカバーするべきかどうかは悩ましい問題です。ESBL産生菌による感染症ではカルバペネムが第1選択薬とされます。重症例では迷わずカルバペネムを使用しますが、軽症例までも「ESBL産生菌が心配だから」という理由でカルバペネムばかり使っているとキリがありませんし、カルバペネム耐性菌が増加していくことは目に見えています。最近、ESBL産生菌でも急性腎盂腎炎（あるいは菌血症でも）であれば、セフメタゾールがカルバペネムと大差なさそうである、という小規模な研究が国内から発表されており1)2)、筆者自身も重症例でなければ使用できるという実感を持っています。来院時に敗血症性ショックの状態であれば、初期からカルバペネム使用もやむを得ない場面も多いと思います。カルバペネムをセーブするもう一つの方法として、セファロスポリンにゲンタマイシンのようなアミノグリコシド系抗菌薬を、尿培養の結果が返ってくるまでの2～3日の間かぶせておく方法があります。 1）Doi A, et al. Int J Infect Dis. 2013;17:e159-163.2）Matsumura Y, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jun 22. [Epub ahead of print]

第4回「鼻炎」第5回「副鼻腔炎」第6回「薬物(前編)」第7回「薬物(後編)」 第4回「鼻炎」鼻炎治療は、基本治療の3段階(抗ヒスタミン薬→点鼻ステロイド→短期経口ステロイド)と2つの補助療法(点鼻抗アレルギー薬と鼻閉改善薬)をしっかりつかめば単純化されます。第4回は図表と国際的なガイドラインを用いて解説します。もちろん、くしゃみの数を数えたりする必要はありません。そこで患者さんによって違う鼻炎の主症状に応じた薬剤の選択が一目でわかる表にしました。これは必見です! また、実際の症例を用いて、種類の多い抗ヒスタミン・アレルギー薬、点鼻ステロイドを特徴に応じて使い分け、第1選択薬を例示します。ステロイドは点鼻でもちょっと…という方のために、強力ではないものの副作用の心配が少ないインタールなどの効果を最大限に引き出す工夫も紹介します。第5回「副鼻腔炎」第5回は、外来で問題となることが多い遷延性の咳嗽を、アレルギーのほかにも副鼻腔炎、胃食道逆流症、上気道感染後の気道反応性の亢進、百日咳、喘息、咳喘息、Vocal cord dysfunctionなどの鑑別診断から治療まで、症例に基づいて解説します。 また、急性細菌性副鼻腔炎の診断に役立つ、画像を使わない診断基準などを紹介。治療法の確立していない慢性副鼻腔炎に関しても、代表的な診断と治療の選択肢をそれぞれの特徴を含めて示します。 そして最後に、最近話題の自然免疫と獲得免疫に関して、単純明快な図を使用して解説。ストレスや睡眠の影響などの最新知見を含めたミニレクチャーもあります。第6回「薬物(前編)」薬物アレルギーは臨床医なら誰でも避けて通れない問題ですが、なかなか系統的に勉強する機会がないのではないでしょうか。岡田先生の著書『アレルギー疾患診療マニュアル』では薬物アレルギーについて84ページも割いています。第6回と第7回はこの中から、本当に必要なエッセンスを解説します。 前編は、アレルギーの基本である、アレルギーだった場合のの鑑別はもとより、薬物アレルギーの危険因子、抗生物質アレルギーの交差反応、再投与してよいアレルギー反応と再投与が絶対禁忌の反応について解説します。そして、局所麻酔薬アレルギーやアスピリン・NSAIDアレルギーなどのよくあるアレルギーから、稀ではあるが重篤なスティーブンス・ジョンソン症候群やDIHS(薬剤性過敏症症候群)まで、広く深く網羅してます。第7回「薬物(後編)」後編も、具体的な症例をもとに、ペニシリン系抗菌薬とセフェム系/カルバペネム系抗菌薬の交差反応、β-ラクタム系抗生物質経口減感作プロトコール、ST合剤過敏症とその脱感作療法スケジュール、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)と中毒性表皮壊死剥離症(TEN)の分類/薬剤別頻度、アスピリン喘息、COX-1とCOX-2の働き、局所麻酔薬アレルギーの検査法まで解説します。

　塩野義製薬は25日、カルバペネム系抗生物質注射製剤「フィニバックス点滴静注用0.25g、同0.5g、フィニバックスキット点滴静注用0.25g（一般名：ドリペネム水和物）」について、化膿性髄膜炎の効能・効果及び小児に対する用法・用量の承認を取得したと発表した。フィニバックスは緑膿菌に対しても強い抗菌力　フィニバックスは、同社で創製されたカルバペネム系抗生物質注射製剤で、グラム陽性菌からグラム陰性菌、好気性菌から嫌気性菌に対し強力かつ幅広い抗菌スペクトルを有し、特に、重症・難治性感染症の原因菌として治療上問題となっている緑膿菌に対しても強い抗菌力を示すことから、中等症から重症の各科領域感染症に有用性の高い薬剤として使用されている。日本国内では、0.25gバイアルの「フィニバックス点滴静注用0.25g」及び利便性・無菌性・確実性に優れた「フィニバックスキット点滴静注用0.25g」（注射用抗生物質とその溶解液のキット製品）に加え、昨年4月の高用量（1日最大3g）の用法・用量の承認取得を踏まえ、2011年11月より0.5gバイアルの「フィニバックス点滴静注用0.5g」を販売されている。

明治製菓株式会社は、経口カルバペネム系抗菌剤「オラペネム小児用細粒10％」(一般名：テビペネム　ピボキシル)を、26日に発売した。オラペネム小児用細粒10％は、ワイス株式会社が創製し、明治製菓が開発した世界初のプロドラッグ型経口カルバペネム系抗菌剤で、幅広い抗菌スペクトラムを有している。特にペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）やマクロライド耐性肺炎球菌、β－ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（BLNAR）等の薬剤耐性菌に対して非常に強い抗菌力を示す。肺炎球菌やインフルエンザ菌は小児の中耳炎・副鼻腔炎・肺炎の原因菌となるが、近年、これら主たる原因菌の薬剤耐性化によって引き起こされる小児感染症に対し効果の高い薬剤が少なく、重症化・難治化する状況が問題となっている。同社は、PRSPやマクロライド耐性肺炎球菌、BLNARといった薬剤耐性菌に対し強い抗菌力を示す同剤の特長を活かし、これら耐性菌の検出頻度が高く治療に難渋する小児の中耳炎・副鼻腔炎・肺炎の3疾患に適応症を絞って製造販売承認を取得している。詳細はプレスリリースへhttp://www.meiji.co.jp/corp/news/2009/0826_2.html