2型糖尿病患者へのメトホルミン長期投与は、ビタミンB12欠乏症のリスクを増大すると、オランダ・Academic Medical Center眼科部門のJolien de Jager氏らが、無作為化プラセボ対照試験を行い明らかにした。「ビタミン12欠乏症は予防可能で、試験の結果は、ビタミンB12値の定期的な測定が強く考慮されなければならないことを示唆するもの」と結論している。BMJ誌2010年5月29日号（オンライン版2010年5月10日号）掲載より。無作為化プラセボ対照試験で、メトホルミン長期投与の提供を検証Jager氏らは、2型糖尿病でインスリン治療を受けている患者で、メトホルミン（商品名：メトグルコ、メルビンほか）長期投与によるビタミンB12欠乏症（150pmol/L未満）、ビタミンB12不足（150～220pmol/L）の発症率の影響と、血中葉酸濃度、血中ホモシステイン濃度について検討を行った。被験者は、オランダの3つの非大学病院外来クリニックから、390例が集められ、メトホルミン850mgを1日3回服用群と、プラセボ服用群に無作為化され、4.3年治療を受けた。主要評価項目は、基線から4、17、30、43、52ヵ月時点の、ビタミンB12、葉酸、ホモシステインの各変化％値とした。4.3年でビタミンB12は19％低下プラセボ群と比べてメトホルミン治療群は、ビタミンB12、葉酸の低下との関連が認められた。平均低下％値は、ビタミンB12が－19％（95％信頼区間：－24～－14、P

日本ベクトン・ディッキンソン株式会社は、糖尿病患者の自己注射による治療をより快適なものとするために、極小のペン型注入器用注射針、「BD マイクロファインプラス 32G x 4mm Thin Wall」を5月10日に発売した。「BD マイクロファインプラス 32G x 4mm Thin Wall」は、2010年4月現在、針の長さが日本国内既存のペン型注入器用注射針の中で最も短い。針基から針先までの長さはわずか4mmで、ストレート形状の32ゲージ（0.23mm）だ。同社の従来品との比較調査では、さらに痛みが少なく、より快適であった、という結果が得られたという。この注射針は、インスリン注射で望ましいとされる、皮下への効果的なインスリン投与を実現し、臨床的に問題とされる筋肉内注射のリスクを低減する。詳細はプレスリリースへhttp://www.bdj.co.jp/press/2010510.html

メトホルミン単独では血糖値が十分にコントロールされない2型糖尿病患者において、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）は、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬シタグリプチン（同：ジャヌビア、グラクティブ）に比べ糖化ヘモグロビン（HbA1c）の低下作用が優れることが、アメリカVermont大学医学部のRichard E Pratley氏らが実施した無作為化試験で示された。近年、2型糖尿病ではインクレチン系をターゲットとした治療が重要とされ、主なインクレチンホルモンとしてGLP-1とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）が挙げられる。GLP-1受容体作動薬がGLP-1の薬理活性を増強するのに対し、DPP-4阻害薬は内因性のGLP-1とGIPの濃度を上昇させるという。Lancet誌2010年4月24日号掲載の報告。13ヵ国158施設が参加したオープンラベル無作為化試験研究グループは、メトホルミン単独では適切な血糖値が達成されない2型糖尿病患者を対象に、メトホルミンの補助療法としてのリラグルチドとシタグリプチンの効果および安全性を評価するオープンラベル無作為化試験を行った。2008年6月～2009年6月までに、ヨーロッパ11ヵ国、アメリカ、カナダの158施設から、メトホルミン≧1,500mg/日を3ヵ月以上投与してもHbA1c 7.5～10.0%と十分な血糖コントロールが得られない18～80歳の2型糖尿病患者665例が登録された。これらの患者が、リラグルチド1.2mg/日を皮下投与する群（225例）、同1.8mg/日を皮下投与する群（221例）あるいはシタグリプチン100mg/日を経口投与する群（219例）に無作為に割り付けられ、26週間の治療が行われた。主要評価項目はベースラインから26週までのHbA1cの変化とし、両薬剤の有効性の非劣性解析とともに優位性解析を行った。リラグルチド群でHbA1cが有意に低下、低血糖リスクは最小限リラグルチド群のうち7例（1.2mg群4例、1.8mg群3例）が実際には治療を受けなかったため解析から除外された。ベースライン時の平均HbA1cはリラグルチド1.2mg群が8.4%、1.8mg群が8.4%、シタグリプチン群が8.5%であり、全体では8.5%であった。優位性解析では、ベースラインからのHbA1cの低下はシタグリプチン群が0.9%であったのに対し、リラグルチド1.2mg群は1.24%、1.8mg群は1.50%であった。リラグルチド1.2mg群とシタグリプチン群の差は0.34%（p＜0.0001）、1.8mg群とシタグリプチン群の差は0.60％（p＜0.0001）であり、いずれもリラグルチド群が有意に優れた。2つのリラグルチド群間にも有意差を認めた（p＜0.0013）。吐き気が、シタグリプチン群の5%（10例）に比べリラグルチド1.2mg群は21%（46例）、1.8mg群は27%（59例）と多くみられた。いずれの群でも、軽度の低血糖が約5％の患者に認められた。著者は、「リラグルチドはシタグリプチンに比べHbA1cの低下作用が優れ、低血糖のリスクも最小限で良好な耐用性を示した」と結論し、「これらの知見により、リラグルチドはメトホルミンとの併用において有効なGLP-1受容体作動薬として使用できる」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

経口糖尿病薬の1つ、速効型インスリン分泌促進薬ナテグリニド（商品名：スターシス、ファスティック）について、心血管疾患あるいは心血管リスクを有する耐糖能異常患者の糖尿病発症や心血管イベントを抑制しないとの報告が、NAVIGATOR研究グループによって発表された。同種の研究はこれまで行われておらず、本報告は追跡期間約5年、9,300名余を対象とした2×2二重盲検無作為化臨床試験により明らかにされた。NEJM誌2010年4月22日号（オンライン版2010年3月14日号）掲載より。9,306例をプラセボとの比較で中央値5.0年追跡NAVIGATOR（Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research）研究グループは、耐糖能異常と心血管疾患または心血管リスク因子を有する9,306例を対象に、2×2二重盲検無作為化臨床試験を行った。被験者は全員、生活習慣改善プログラムを受ける一方、ナテグリニド（最大60mgを1日3回）かプラセボ投与を受け、さらにそれぞれバルサルタン（商品名：ディオバン）またはプラセボの併用投与を受け、糖尿病の発症について、中央値5.0年追跡された。生存については中央値6.5年追跡された。解析ではナテグリニドの効果について、糖尿病の発症、中核の心血管転帰（心血管死，非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の複合）、広範な心血管転帰（中核の複合心血管転帰の各要素、不安定狭心症による入院、動脈血行再建の複合）の3つの共通主要転帰の発生を評価した。糖尿病発症、心血管転帰発生に有意な低下認められず多重検定補正後、ナテグリニド群（4,645例）はプラセボ群（4,661例）と比べて、3つの共通主要転帰の発生を、いずれも有意に低下しなかった。糖尿病の累積発症率は、ナテグリニド群36％、プラセボ群34％（ハザード比：1.07、95％信頼区間：1.00～1.15、P＝0.05）、中核の複合心血管転帰の発生率は7.9％、8.3％（同：0.94、：0.82～1.09、P＝0.43）、広範な複合心血管転帰の発生率は14.2％、15.2％（同：0.93、0.83～1.03、P＝0.16）だった。一方で、ナテグリニド群では低血糖リスクの増加がみられた。（医療ライター：武藤まき）

　2010年1月20日、国内で2成分目となるDPP-4阻害薬「エクア（一般名：ビルダグリプチン）」が承認された。ここでは、4月13日にアーバンネット大手町ビル（東京都千代田区）にて開催されたエクア記者説明会「これからの2型糖尿病治療の選択～低血糖・体重増加を助長しない、血糖コントロールをめざして～」（演者：東京大学大学院医学系研究科 糖尿病・代謝内科 教授 門脇 孝氏）＜ノバルティス ファーマ株式会社主催＞について報告する。多くの患者が現在服用している薬剤の改善を望んでいる　門脇氏の説明会に先立ち、ノバルティス ファーマ株式会社の青野氏は、自社で行ったインターネット調査から、糖尿病患者の約6割が、現在服用している経口血糖降下薬に対してなんらかの不満を持っており、9割以上が薬剤の改善を希望し、具体的には「良好な血糖コントロールができる」薬剤を望んでいることを発表した。また、「半数以上が実際に低血糖を経験していないにもかかわらず、糖尿病患者の2人に1人が『低血糖が怖いと思っている』ことを報告し、「多くの2型糖尿病患者がアンメットメディカルニーズ（満たされていない治療上の要望）を感じている」と述べた。日本人2型糖尿病はインスリン分泌が不良　わが国の糖尿病患者は激増しており、その原因として考えられるのが、近年の食生活の変化や運動不足である。日本人は、元々インスリン分泌能が低く、欧米型の生活習慣を続けることにより、内臓脂肪が蓄積し、インスリン抵抗性が増大し、容易に糖尿病を発症する。実際に、欧米人はBMI30以上の肥満で糖尿病を発症することが多いが、日本人では、小太り程度で発症することが多い。門脇氏は、日本人は欧米人より内臓脂肪を溜めやすいこと、そして最近解明されてきた遺伝子レベルでの日本人の発症機構について紹介し、「治療を始めるにあたり、まず病態をきちんと把握することが重要である。日本人は欧米人と異なり、インスリン分泌が不良であることを考える必要がある」と述べた。糖尿病と診断された時点で膵β細胞の機能は半分以下に　糖尿病では、発症した時点ですでに膵β細胞の機能は50％以下になっている。門脇氏は、これまで使われてきたどの経口血糖降下薬でも、その進行は食い止めることができないことを明らかにしたADOPT試験やUKPDS試験などの結果を報告し、今後は膵β細胞を守り、できる限り機能を温存させ、機能低下の進行を遅らせる治療が重要になると述べた。早期から、低血糖を起こさずに厳格な血糖コントロールを　UKPDS80で早期治療による「Legacy Effect（遺産効果）」が示されたこと、UKPDS、ACCORD、VADTなど、5つの大規模試験のメタ解析でも、厳格な血糖コントロールにより、心血管イベントリスクの減少が示されたことを報告し、門脇氏は「大血管障害の発症・進展を阻止するためには、やはり早期から厳格な血糖コントロールを行うべき」と強調した。そして、強化療法群による死亡率増加のために中止されたACCORD試験に対して、その原因として低血糖が考えられると考察した上で、「できるだけ低血糖を起こさずに、早期から厳格に血糖コントロールすることが重要」と述べた。DPP-4阻害薬は単独で低血糖を起こさず、体重に影響を与えない　食物を摂取すると、消化管からインクレチンというホルモンが分泌される。インクレチンには、主にGIPとGLP-1があり、GLP-1が、膵β細胞のGLP-1受容体に結合して、インスリンを分泌させる働きを持つ。しかしGLP-1は、DPP-4という酵素により不活性化されてしまうため、このGLP-1の不活性化を阻害するために作られたのがDPP-4阻害薬である。DPP-4阻害薬を投与するとGLP-1が増加し、インスリン分泌が促進されるが、GLP-1の分泌は、血中のグルコース濃度に依存するため、DPP-4阻害薬を単独で投与した場合、低血糖を起こしにくい。また、GLP-1は食欲抑制作用や胃の内容物の排出を遅らせる作用があることから、DPP-4阻害薬を投与しても、体重に影響を与えないといわれている。　引き続き、医療ニュース「DPP-4阻害薬「エクア（一般名：ビルダグリプチン）」今月にも薬価収載へ（2）」をご覧ください。

エクアは24時間にわたって90%以上のDPP-4阻害作用を発揮する　2010年1月2日、エクア（一般名：ビルダグリプチン）が承認された。エクアは、食事・運動療法、あるいは食事・運動療法に加え、SU薬を処方しても血糖コントロール不良な2型糖尿病患者に対して、50mgを1日2回、朝夕に処方する。　すでに使用されている他のDPP-4阻害薬は1日1回投与であるが、門脇氏は、エクアは1日2回投与により、24時間以上にわたってDPP-4の活性を阻害していることを示し、それにより、安定してGLP-1の増加を維持していることを報告した。そして、エクア単独投与により、HbA1c値を1.2%改善し（プラセボとの比較）、食後血糖値も有意に改善したと報告した上で、エクアは1日2回投与により、90%以上のDPP-4阻害率を維持した結果、優れた血糖コントロールが得られていると述べた。また、1日1回のDPP-4 阻害薬と比較した臨床試験の成績から、エクアにおいて、食後2時間血糖値およびHbA1c値が低下していたことを報告した。　そして実際には、食事・運動療法を行っても目標値が達成できない場合の第一選択薬になるが、HbA1cが7.5～8.0%を超える患者では、単独投与では難しいため、他剤との併用が必要になると述べた。　また、門脇氏はラットを使った動物実験において、エクアが膵β細胞量を増加させたことを報告し、まだ臨床での成績はないが、エクアを投与することにより、膵β細胞の機能を改善させ、糖尿病の進行を阻止する可能性があると述べた。そして、将来的には、膵β細胞の機能を改善する可能性があるインクレチン関連薬は、発症前の前段階の人に対して、糖尿病発症予防の手段となり得るかを検討する余地があると述べた。SU薬との併用には十分注意を　エクアはSU薬との併用が可能となるが、門脇氏は、すでにわが国で使用されているDPP-4阻害薬とSU薬の併用で重症低血糖が10例以上起こっていることを報告し、SU薬と併用する際には、低血糖の発現に十分注意する必要があると述べた。国内で報告されている重症低血糖例については、高用量のSU薬が処方されており、そのほとんどが65歳以上の高齢者であった。併用開始後2～4日後の早い時期に起こり、中には昏睡に至った例も報告されているが、すでに全例回復している。門脇氏は、「SU薬と併用する場合は、低血糖に注意する。生理的機能が低下しており、低血糖症状に気付きにくい高齢者の場合は特に注意する。使用しているSU薬を減量してから併用する（例えばアマリールであれば、2mg/日以下）」と強調した。なお、SU薬とDPP-4阻害薬併用における低血糖については、すでに門脇氏を含む数人の糖尿病専門医により検討が行われており、糖尿病協会および日本医師会を通じてrecommendation／勧告を出しているという。　昨年末から今年初めにかけて、待ち望まれていた全く新しい作用機序の経口血糖降下薬DPP-4阻害薬、そしてGLP-1受容体作動薬がわが国で発売された。エクアが16日付で薬価収載されれば、これで国内2成分目のDPP-4阻害薬となる。　これまでの糖尿病治療薬では、血糖低下作用が強いほど低血糖が発現しやすく、また体重も増加するという課題があった。そのため、DPP-4阻害薬などのインクレチン関連薬は、「（単独投与で）低血糖を起こさず、体重に影響を与えずに、血糖値を下げる」薬剤であることから、発売前から、非常に多くの期待が寄せられていた。また、本記者説明会でも門脇氏が述べているように、インスリン分泌が不良である日本人2型糖尿病ではより効果が得られることから、今後多くの患者に使用されるようになれば、これまでの海外での使用経験の報告では得られなかったより高い有効性の報告も期待できるだろう。　しかし一方で、わが国で多くの患者に使用されているSU薬との併用において、低血糖の発現が報告されている。長期にわたる安全性についても、現在のところ、まだ報告されているものはないが、海外での使用もまだ数年であるため、今後注意していく必要がある。　本説明会の最後に、門脇氏は、「1例1例大事に、安全性に対処しながら育てていきたい」と述べて、説明会を終えた。糖尿病では、個々の患者ごとに病態が異なり、治療法が異なるといっても過言でない。今後、その1例1例が臨床経験として蓄積されていくことで、その薬剤の有意義な使い方が確立されていくと考えられる。

心臓カテーテル検査適応患者の選別に関して、ガイドラインではリスクアセスメントと非侵襲検査を推奨している。米国デューク大学臨床研究所のManesh R. Patel氏らの研究グループは、実施されている非侵襲検査の種類と、冠動脈疾患が疑われる患者に施行するカテーテル検査の診断精度について、米国の最新サンプルデータを用いて検討を行った。NEJM誌2010年3月11日号掲載より。待機的心カテ検査の精度は3分の1強にとどまる試験は、2004年1月から2008年4月にかけてAmerican College of Cardiology National Cardiovascular Data Registryに参加する663病院で、待機的カテーテル検査を受けた冠動脈疾患の既往のない患者を同定し対象とした。患者の人口統計学的特性、リスクファクター、症状、非侵襲検査の結果について、閉塞性冠動脈疾患との関連性を調査。その際、閉塞性冠動脈疾患は左主幹冠動脈の直径50%以上の狭窄または主要心外膜血管の直径70%以上の狭窄と定義された。この研究では、合計39万8,978例の患者が対象となり、年齢中央値は61歳、男性が52.7%、26.0%に糖尿病が、69.6%に高血圧症がみられた。非侵襲検査は患者の83.9%に実施された。カテーテル検査から37.6%（14万9,739例）に閉塞性冠動脈疾患が認められ、冠動脈疾患なし（狭窄が全血管の20%未満と定義）は39.2%だった。リスク層別化の優れた方策の必要性を強調解析の結果、閉塞性冠動脈疾患の独立予測因子として、「男性」（オッズ比：2.70、95%信頼区間：2.64～2.76）、「高齢」（5歳加齢当たりオッズ比：1.29、95%信頼区間：1.28～1.30）、「インスリン依存性糖尿病を有する」（オッズ比：2.14、95信頼区間：2.07～2.21）、脂質異常症（同：1.62、1.57～1.67）だった。非侵襲検査の結果が陽性の患者は、検査を一つも受けなかった患者と比べ閉塞性冠動脈疾患を有する割合が高かったが、わずかだった（41.0%対35.0%、P

　2010年1月20日、国内初のGLP-1受容体作動薬「ビクトーザ（一般名：リラグルチド）」が承認された。ここでは、2月16日に大手町サンケイプラザ（東京都千代田区）にて開催された糖尿病プレスセミナー「国内初のGLP-1受容体作動薬 ビクトーザ承認取得－2型糖尿病治療のパラダイムシフト」（演者：東京大学大学院医学系研究科 糖尿病・代謝内科 教授 門脇 孝氏）＜ノボ ノルディスクファーマ株式会社主催＞について報告する。糖尿病患者は十分コントロールされていない　わが国の糖尿病患者は、この50年で38倍も増加しており、その原因として考えられるのが、近年の食生活の変化や運動不足である。糖尿病治療では、血糖、体重、血圧、脂質を総合的にコントロールし、合併症の発症・進展を防ぎ、健康な人と変わらない日常生活の質を維持し、寿命を確保することを目標としている（日本糖尿病学会編. 糖尿病治療ガイド2008-2009）。しかし、実際には、腎症や虚血性心疾患、脳梗塞などにより、糖尿病患者の平均寿命は、男性で約10年、女性で約14年短いことが報告されている。　そして、血糖コントロールの評価として、HbA1c値 6.5%未満、空腹時血糖値139mg/dL未満、大血管障害の独立した危険因子である食後2時間血糖値180mg/dL未満が「良」とされているが、門脇氏は「現状では、十分コントロールされているとはいえない」と述べた。早期から、低血糖を起こさずに厳格な血糖コントロールを　UKPDS80で早期治療による「Legacy Effect（遺産効果）」が示されたこと、UKPDS、ACCORD、VADTなど、5つの大規模試験のメタ解析でも、厳格な血糖コントロールにより、心血管イベントリスクの減少が示されたことを報告し、門脇氏は「大血管障害の発症・進展を阻止するためには、やはり早期から厳格な血糖コントロールを行うべき」と強調した。そして、強化療法群による死亡率増加のために中止されたACCORD試験に対して、その原因の一つが低血糖であると考察した上で、「できるだけ低血糖を起こさずに、厳格に血糖コントロールすることが重要」と述べた。　また、自身が中心となって現在進められている「J-DOIT3（2型糖尿病患者を対象とした血管合併症抑制のための強化療法と従来療法のランダム化比較試験）」を紹介し、できるだけ低血糖を起こさず、厳格な血糖コントロールを行うために、チアゾリジン薬をベースにしていると述べた。　さらに、中止されたACCORD試験では、強化療法群で著明な体重増加を認めていることから、体重増加をきたさずに血糖コントロールを行うことも重要であると述べた。国内初のGLP-1受容体作動薬「ビクトーザ」　2010年1月20日に承認された国内初のGLP-1受容体作動薬「ビクトーザ」は、1日1回投与のGLP-1誘導体。GLP-1は、消化管ホルモンであるインクレチンの1つであり、栄養素が消化吸収されると消化管から分泌され、膵β細胞のGLP-1受容体に結合して、インスリンを分泌させる。しかし、血中で酵素（DPP-4）により分解されてしまうため、分解されないようにしたものがGLP-1誘導体である。GLP-1は、グルコース濃度に依存して分泌されるため、GLP-1誘導体は、単独で低血糖を起こしにくい。　門脇氏は、その血糖降下作用について、HbA1cの目標達成率が高いことを報告、欧米人と異なり、インスリン分泌の少ない日本人の2型糖尿病の病態に適しており、少量で優れた効果が得られることを示した。　また、食欲抑制作用があると述べ、実際に、体重増加がない、あるいは肥満では体重が減少することを報告した。　糖尿病患者の膵β細胞の機能は、発症した時点で、すでに健康な人の半分以下になっている。たとえ治療を行っても、膵β細胞の機能低下を阻止することは困難で、罹病期間が長くなると、インスリン治療を行わなければならない患者が多くなる。GLP-1誘導体は、動物で膵β細胞の機能を改善させることが報告されていることから、門脇氏は、「GLP-1誘導体は、膵β細胞機能の改善により、糖尿病の進行を阻止する可能性がある」と述べた。発症早期からの処方を　門脇氏は、いくつかの臨床試験の結果を紹介した上で、ビクトーザの有用性として、■血糖降下作用に優れる■低血糖が少ない■体重増加がない（時に体重減少）■膵β細胞保護により、糖尿病の進行を阻止する可能性があるなどを挙げ、糖尿病発症早期から適応できるとの見解を示した。そして、具体的には、臨床試験の結果から、HbA1c 7.5％以下であれば単独で、8.0％以下であれば、現在保険適応とされているSU薬との併用で十分な効果が得られるだろうと述べた。　主な副作用として、消化器症状（悪心、腹痛、下痢、嘔吐）があるが、少量から開始し、漸増していくことで、軽減できる。長期的な安全性としては、動物実験で甲状腺腫瘍が見られているが、臨床データでは報告されていないと述べた。また、膵炎については、糖尿病では、非糖尿病に比べて多く認められるが、ビクトーザでの有意な増加の報告はないと述べた。　さらに、これまでの糖尿病治療薬は、使用されるようになってから、作用機序が明らかになっていたが、GLP-1誘導体は、「GLP-1受容体への作用」という作用機序が明確であることから、この点も安全性の観点から重要であると述べた。しかし、長期的な安全性については、今後も検討していく必要があるとした。

敗血症性ショックを起こした患者に行われるヒドロコルチゾン投与（コルチコステロイド療法）に関して、強化インスリン療法を行っても従来インスリン療法の場合と比べて、院内死亡率に有意差はないことが明らかになった。また、フルドロコルチゾン（商品名：フロリネフ）を追加投与しても、同死亡率に有意差はなかった。フランスVersailles大学のDjillali AnnaneらCOIITSS（Corticosteroids and Intensive Insulin Therapy for Septic Shock）研究グループが、約500人の敗血症患者を対象に、無作為化試験によって明らかにしたもので、JAMA誌2010年1月27日号で発表している。敗血症性ショック患者へのコルチコステロイド療法は、高血糖を誘発する可能性が指摘されており、また同療法でフルドロコルチゾンを追加投与するベネフィットは明らかになっていなかった。SOFAスコア8以上の敗血症患者509人を無作為化研究グループは、2006年1月～2009年1月にかけて、フランス11ヵ所の集中治療室（ICU）で、敗血症患者509人について多施設共同2×2無作為化試験を行った。被験者は、重症度評価基準のSequential Organ Failure Assessment（SOFA）スコアで8以上だった。被験者は、（1）ヒドロコルチゾン投与＋強化インスリン療法群、（2）ヒドロコルチゾン投与＋強化インスリン療法群＋フルドロコルチゾン投与群、（3）ヒドロコルチゾン投与＋従来インスリン療法群、（4）ヒドロコルチゾン投与＋従来インスリン療法群＋フルドロコルチゾン投与群に割り付けられた。ヒドロコルチゾンは50mgを6時間毎にボーラス投与にて、フルドロコルチゾンは1日1回50μg経口投与にて、それぞれ7日間行われた。インスリン療法の違い、フルドロコルチゾンの有無いずれも、死亡率に有意差なし院内死亡率は、強化インスリン群が45.9％、従来インスリン群が42.9％だった（相対リスク：1.07、95％信頼区間：0.88～1.30、p=0.50）。重度低血糖（40mg/dL未満）がみられたのは、強化インスリン群の方が従来インスリン群より有意に多く、患者1人当たり平均頻度の差は0.15（95％信頼区間：0.02～0.28、p=0.003）だった。また、フルドロコルチゾン投与群の退院時死亡率は42.9％、同非投与群は45.8％で、有意差はみられなかった（相対リスク：0.94、同：0.77～1.14、p=0.50）。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

循環血中のC反応性蛋白（CRP）濃度は、確立された従来のリスク因子や炎症マーカーと関連するとともに、様々な血管疾患、非血管疾患とも相関を示すことが、イギリス・ケンブリッジ大学のStephen Kaptoge氏らEmerging Risk Factors Collaboration（ERFC）が実施したメタ解析で明らかとなった。肝臓で合成される血漿蛋白であるCRPは、高い感受性を示す全身性の炎症マーカーであり、重篤な感染に対する急性反応や組織損傷時に血中濃度が1万倍にまで上昇するという。また、LDLと結合して動脈硬化性プラーク中に発現するため冠動脈心疾患の原因とも考えられており、22のプロスペクティブ試験のメタ解析ではCRP高値の場合は冠動脈心疾患の相対リスクが高いことが示されている。Lancet誌2010年1月9日号（オンライン版2009年12月22日号）掲載の報告。54試験16万例の個々の患者記録のメタ解析ERFCの研究グループは、さまざまな状況におけるCRPと血管疾患もしくは非血管疾患のリスクの関連を評価するメタ解析を行った。54の長期的なプロスペクティブ試験に登録された血管疾患の既往歴のない16万309例（131万人・年に相当）の個々の患者記録に基づいてメタ解析を行った。リスク因子の程度による個人内の変動は試験ごとの回帰分析で補正した。CRP濃度と虚血性脳卒中の関連には従来リスク因子の関与が大きいLog(e) CRP濃度はいくつかの従来のリスク因子（収縮期血圧、BMI、非HDLコレステロールなど）や炎症マーカー（フィブリノーゲン、インターロイキン-6）と直線的に関連し、虚血性血管疾患や非血管疾患とほぼ対数線形的な相関を示した。Log(e) CRP濃度の1SD上昇（3倍の高値に相当）ごとの冠動脈心疾患のリスク比は、年齢と性別のみによる初回補正時が1.63、さらに従来のリスク因子で補正した場合は1.37であった。同様に補正した場合のリスク比は、虚血性脳卒中がそれぞれ1.44、1.27と従来リスク因子の影響が最も大きく、血管死はそれぞれ1.71、1.55、非血管死の場合は1.55、1.54であった。喫煙者や初回フォローアップ患者を除外すると、補正によるリスク比の変化はほとんど見られなくなった。フィブリノーゲンで補正後のリスク比は、冠動脈心疾患が1.23、虚血性脳卒中が1.32、血管死が1.34、非血管死も1.34であった。著者は、「CRP濃度は、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管死、非血管死（数種のがん腫および肺疾患による死亡）のリスクと持続的な関連性が認められた。虚血性脳卒中とCRP濃度の関連は、従来のリスク因子や炎症マーカーへの依存度が大きかった」と結論している。また、「インターロイキン-6、CRP、フィブリノーゲンなどの炎症マーカーや、リポ蛋白関連ホスホリパーゼA2などの易破綻性プラークのマーカーとともに、その遺伝学的因子やライフスタイル要因を同時に評価する大規模な試験を行う必要があり、また軽度の炎症が外的なトリガー（社会経済的地位や感染など）、インスリン抵抗性、遺伝的素因、これらの因子の組み合わせを反映するものなのかを検討することも重要」と考察する。（菅野守：医学ライター）

キッセイ薬品工業株式会社は25日、同社が創製し、2008年1月に中国における承認申請を行った速効型インスリン分泌促進薬「グルファスト」（一般名：ミチグリニドカルシウム水和物）について、承認を取得したと発表した。「グルファスト」の中国での販売については、2007年9月に同社とエーザイ株式会社がライセンス契約を締結していて、今後は、エーザイが中国における販売を担当するとのこと。「グルファスト」は、日本では2004年5月から同社と武田薬品工業株式会社が共同販売している速効型インスリン分泌促進薬。同剤は、服用後速やかに 効果を発現することから、インスリン分泌を自然なパターンに近づけて食後高血糖を改善するとともに、作用持続時間が短いため空腹時の低血糖を起こしにくい特長があるという。詳細はプレスリリースへhttp://www.kissei.co.jp/news/press2009/seg091125.html

食事/運動療法による生活習慣の改善やメトホルミン（商品名：メルビン、グリコランなど）投与による糖尿病の予防効果は、10年が経過しても維持されることが、「糖尿病予防プログラム（DPP）（http://www.bsc.gwu.edu/dpp/index.htmlvdoc）」の長期フォローアップ（DPPアウトカム試験；DPPOS）の結果から明らかとなった。DPP無作為化試験の2.8年のデータでは、糖尿病発症リスクの高い成人において、強化ライフスタイル介入（7％の減量と週150分以上の中等度～高度の身体活動の達成とその維持）により糖尿病発症リスクがプラセボに比べ58%低下し、メトホルミンの投与では31%低下することが報告されている。Lancet誌2009年11月14日号（オンライン版2009年10月29日号）掲載の報告。追加フォローアップ期間5.7年における長期データの解析DPPOSの研究グループは、DPP無作為化試験（1996～1999年）の終了後もフォローアップを続け、今回、10年の調査結果を報告した。なお、DPP無作為化試験は二重盲検試験だが、強化ライフスタイル介入とメトホルミンの有効性が確認された2001年以降はオープンラベルとなっている。DPPへの積極的な参加者はいずれもフォローアップ継続の適格例とした。3,150人中2,766人（88％）が中央値5.7年の追加フォローアップを受けた。そのうち、ライフスタイル介入群が910人、メトホルミン群が924人、プラセボ群は932人であった。DPPの強化ライフスタイル介入の成果に基づいて、3群の全参加者にグループで行うライフスタイル介入が提供された。メトホルミン群はそれまでの治療法（850mg×2回/日が耐用可能）を継続し、参加者には割り付け情報が知らされた。強化ライフスタイル介入群には、新たなライフスタイル支援が追加された。主要評価項目は、アメリカ糖尿病学会（ADA）の判定基準による糖尿病の発症とした。10年糖尿病発症リスク低下率：強化ライフスタイル介入群34％、メトホルミン群18％DPPへの無作為割り付け後10年のフォローアップ期間中に、開始時のライフスタイル介入群は解消され、体重が元に戻った参加者もいた。メトホルミン群では軽度の体重減少が維持されていた。DPP試験期間中の糖尿病発症率は、強化ライフスタイル介入群が100人・年当たり4.8例であり、メトホルミン群が7.8例/100人・年、プラセボ群は11.0例/100人・年であった。これに対し、今回の追加フォローアップ期間における糖尿病発症率は、それぞれ5.9例、4.9例、5.6例/100人・年であった。DPPへの無作為割り付け後10年間における、プラセボ群との比較による糖尿病発症リスクの低下率は、強化ライフスタイル介入群が34％、メトホルミン群は18％であった。研究グループは、「DPP試験後のフォローアップ期間中に、プラセボ群とメトホルミン群の糖尿病発症率は強化ライフスタイル介入群と同程度にまで低下したが、10年間の累積発症率は依然として強化ライフスタイル介入群が最も優れていた。強化ライフスタイル介入およびメトホルミンによる糖尿病発症の予防あるいは遅延効果は、少なくとも10年間は持続することが示された」と結論している。また、「今後は、さらなるフォローアップにより長期の死亡率などの重要データを提供する予定」としたうえで、「DPPOSの次の試験では、細小血管-神経障害に関連した複合アウトカム（糖尿病性網膜症、神経障害、足の表在触覚障害）を主要評価項目とし、副次評価項目には心血管疾患、血糖やインスリンの測定、健康関連QOL、医療経済評価などが含まれる」としている。（菅野守：医学ライター）

株式会社三和化学研究所は9日、糖尿病食後過血糖改善剤「セイブル錠（一般名：ミグリトール）」に、11月6日付で、ビグアナイド系薬剤との併用療法の効能追加が承認されたと発表した。セイブル錠は、α-グルコシダーゼ阻害薬に分類される糖尿病食後過血糖改善剤で、食後1時間までに生じる早期の急峻な血糖上昇（グルコーススパイク）を強力に抑制し、1日の血糖変動をなだらかにさせる薬剤。さらに食後のインスリン分泌を節約するため、膵β細胞の負担を和らげることが期待されているという。一方、ビグアナイド系薬剤は主に肝臓における糖新生を抑制することで空腹時高血糖を強力に抑える特性を有し、世界各国のガイドラインでファーストチョイスに推奨されている薬剤である。これらの異なる作用機序を持つ二剤の併用療法の有効性と安全性を確認することを目的とした臨床試験の結果より、ビグアナイド系薬剤にセイブル錠を追加する併用療法によりグルコーススパイクが改善されることが明らかになったという。また、低血糖リスクを増加させることなく、体重減少を伴って血糖コントロールの指標であるHbA1cが長期にわたって改善することが示されたとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.skk-net.com/new/data/news091109.pdf

経口糖尿薬での血糖コントロールが最適とならない場合のインスリン複合療法として、どのタイプのインスリン療法が有効なのか。英国オックスフォード大学Rury R. Holman氏らTreating to Target in Type 2 Diabetes（4-T）研究グループは、3タイプのインスリン療法（1日2回の二相性アナログ製剤、食前1日3回の超速効型、基礎インスリンとしての1日1回の持効型）について約700人を対象に、非盲検多施設共同無作為化試験を行った。これまで、どのタイプのインスリン療法が有効かについてエビデンスはほとんどなかった。本試験の結果、3年時点の有効性は、二相性に比べて超速効型、持効型でのコントロールが良好であり、持効型では低血糖の発生頻度がより低く、体重増加はより小さかったことが報告されている。NEJM誌2009年10月29日号（オンライン版2009年10月22日号）掲載より。708例を二相性、超速効型、持効型の3タイプの複合療法群に無作為化試験は2004年11月～2006年7月の間にイギリスおよびアイルランドの58クリニックから、病歴12ヵ月以上でインスリン療法を行っていない18歳以上の2型糖尿病患者708例（平均年齢61.7±9.8歳）が参加し行われた。いずれも、メトホルミンとSU薬の服用（4ヵ月以上）では血糖コントロールが不良（HbA1c値：7.0～10.0％）であった、BMI値40未満の患者。チアゾリジンジオン系薬剤服用者および3剤以上服用者は除外された。試験で用いられたインスリンはフレックスペンタイプの、NovoMix 30（商品名：ノボラピッド30ミックス）、NovoRapid（同：ノボラピッド）、Levemir（同：レベミル）。なお時効型群については必要に応じて1日2回投与もされた。被験者は、最初の1年間の複合治療で高血糖が許容範囲を超えていた場合、またはHbA1c値が6.5％を超えていた場合、SU薬に代わって第2のインスリン療法が追加された。評価項目は、HbA1c値、HbA1c値が6.5％以下の患者割合、低血糖の頻度、体重増加。HbA1c中央値は3群とも同等だったが、6.5％以下の患者割合に差異HbA1c中央値は、二相性群7.1％、超速効型群6.8％、持効型群6.9％（P=0.28）で、3群とも同等だったが、6.5％以下の患者割合については、二相性群（31.9％）が、超速効型群（44.7％）、持効型群（43.2％）よりも低かった。第2のインスリン療法追加は、二相性群（67.7％）、超速効型群（73.6％）、持効型群（81.6％）と、3群で有意に異なった（P=0.002）。低血糖の頻度（年間中央値）は、持効型群（1.7）が最も少なく、二相性群（3.0）、超速効型群（5.7）と高まった（全体比較P

ノボ ノルディスク ファーマ株式会社は19日、第45回欧州糖尿病学会（EASD）において10月2日に発表された新しいデータから、2型糖尿病患者にノボラピッド30ミックス（二相性インスリンアスパルト-30）又は持効型溶解インスリンの1日1回投与でインスリン導入をした結果、ノボラピッド30ミックス群で統計学的に有意にHbA1cが低下することが示されたと発表した。また、夕食後と就寝時の血糖値についてもノボラピッド30ミックス群は持効型溶解インスリン群と比べて有意に低下したという。この試験はOnceMix（ワンスミックス）試験とよばれ、経口血糖降下薬治療ではコントロール不良の2型糖尿病患者480名を対象に15ヵ国で行われた。被験者は、ノボラピッド30ミックス1日1回投与群と、持効型溶解インスリン1日1回投与群に無作為に割り付けされ、433名が試験を終了した。ベースラインに対する26週時のHbA1cの平均変化量は、ノボラピッド30ミックス群が-1.41％だったとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.novonordisk.co.jp/documents/article_page/document/PR_09_31.asp

ノボ ノルディスク ファーマ株式会社は27日、カナダ・モントリオールで開催された第20回国際糖尿病学会議（IDF）で発表された4-Tスタディから、2型糖尿病患者に対しインスリン療法を強化しても重大な低血糖の発現頻度を高めることなく良好な血糖コントロールを達成することが可能であることが示されたと発表した。4-Tスタディは、‘Treating to Target in Type 2 Diabetes（2型糖尿病における目標値を目指した治療）’のことで、3つの異なるインスリン療法を3年間にわたり比較した多施設無作為化比較対照試験。筆頭著者であるルーリー ホルマン氏（オックスフォード大学糖尿病治験ユニット）が報告を行い、10月22日、英国の学術誌『ニュー　イングランド　ジャーナル　オブ　メディシン』のオンライン版にも論文が掲載された。4-Tスタディでは、メトフォルミンおよびスルホニル尿素薬による治療でヘモグロビンA1c値（HbA1c）が良好でない2型糖尿病患者708名を、ノボラピッド30ミックス（二相性インスリンアスパルト-30）1日2回投与、ノボラピッド（インスリンアスパルト）1日3回投与、レベミル（インスリンデテミル）1日1回投与に割り付けた。1年後に、HbA1cが6.5％を超えている場合、それぞれノボラピッド1日1回投与、レベミル1日1回投与あるいは、ノボラピッド1日3回投与を追加した。3年後の平均HbA1c、HbA1c7％以下の達成率、低血糖発現頻度および体重増加を評価した。3年後の平均HbA1cは群間で差はなく（6.9％、95％信頼区間6.8-7.1）、HbA1c7％以下達成率はすべての群で高い割合であったという（ノボラピッド投与開始群：67％、レベミル投与開始群：63％、ノボラピッド30ミックス投与開始群：51％）。ノボラピッド30ミックス投与開始群では、試験期間中、インスリンを追加された患者数はノボラピッドおよびレベミル投与開始群と比較して少なく、同等のHbA1cを達成したとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.novonordisk.co.jp/documents/article_page/document/PR_09_32.asp

万有製薬株式会社は16日、2型糖尿病治療薬「ジャヌビア錠」（一般名：シタグリプチンリン酸塩水和物）の製造販売承認を取得しました。ジャヌビアは、日本で初めての選択的DPP-4（ジペプチジルペプチダーゼ-4）阻害薬で、国内では10年ぶりの新しい作用機序を持つ経口2型糖尿病治療薬となる。ジャヌビアはインクレチンを分解する酵素であるDPP-4を選択的に阻害する薬剤。インクレチンは食後に分泌される消化管ホルモンで、血糖依存的に膵臓からのインスリンの分泌を増加させ、グルカゴンの分泌を低下させるという、2つのメカニズムで血糖値をコントロールする。ジャヌビアはDPP-4を選択的に阻害することにより、活性型インクレチン濃度を上昇させ、血糖依存的に強力な血糖低下作用を示す。ジャヌビアは2004年11月に締結された米メルク社とと小野薬品工業株式会社とのライセンス契約に基づき、万有製薬と小野薬品が国内共同開発したもの。海外では米メルク社が2006年に世界初のDPP-4阻害薬として発売し、現在、世界85ヵ国以上で承認され、これまでに米国だけでも1,600万人以上の患者に処方されている。詳細はプレスリリースへhttp://www.banyu.co.jp/content/corporate/newsroom/2009/product_news_1016.html

小野薬品工業株式会社は16日、2007年12月に承認申請していた経口2型糖尿病治療薬「グラクティブ錠25mg」「グラクティブ錠50mg」「グラクティブ錠100mg」（一般名：シタグリプチンリン酸塩水和物）について、製造販売承認を取得したと発表した。グラクティブ錠は、2004年11月に締結された小野薬品と米メルク社とのライセンス契約に基づき、小野薬品と万有製薬株式会社が国内共同開発したもの。グラクティブ錠は、米メルク社により創製されたDPP-4（Dipeptidyl peptidase4：ジペプチジルペプチターゼ-4）の選択的阻害剤で、血糖値を下げる生体内の仕組み（インクレチンシステム）を活性化することにより血糖値をコントロールする。インクレチンは食事の摂取などにより消化管で産生されるホルモンですが、血糖値が高値の時はインスリン分泌を増強し、血糖値が正常あるいは低値の時はインスリン分泌を増強しないという特徴を有するとともに、グルカゴンの分泌を低下させ肝臓における糖の新生を抑制する。グラクティブ錠は、このインクレチンを分解する酵素であるDPP-4を選択的に阻害することにより、血糖値依存的にインスリン分泌を増強して血糖低下作用を発揮する全く新しい作用機序を持った経口糖尿病治療薬である。また、1日1回投与で、かつ、食事の影響を受けないことから、食前・食後のいずれにおいても服用可能だという。なお、海外では米メルク社が2006年8月に世界初のDPP-4阻害剤として発売し、現在は世界85ヵ国以上で承認され、これまでに米国だけでも1,600万人以上の患者に処方されている。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.ono.co.jp/jpnw/PDF/n09_1016_1.pdf

日本イーライリリー株式会社は19日、糖尿病治療薬インスリン製剤のカートリッジ専用のインスリンペン型注入器「ヒューマペン ラグジュラ HD」を、10月20日より発売すると発表した。インスリン製剤は剤型によって、カートリッジ製剤、キット製剤、バイアル製剤に分けられる。そのうちカートリッジ製剤は、専用のインスリンペン型注入器を用いて行われる。同社では2005年に高いデザイン性・機能性を備えたインスリンペン型注入器「ヒューマペン ラグジュラ」を発売しており、今回の「ヒューマペン ラグジュラ HD」は、ラグジュラの特長を備えつつ、0.5単位刻みの単位設定が可能となった。1型糖尿病の子供や体重の少ない患者などのインスリン投与量をより細かく調整したいというニーズに対応できるという。詳細はプレスリリースへhttp://www.lilly.co.jp/pressrelease/news_2009_27.aspx

米国オハイオ州立大学産婦人科のMark B. Landon氏らは、軽度の妊娠糖尿病と診断された妊婦への治療介入を行い、妊娠転帰が改善するかを無作為化試験で検証した。米国では全妊娠の1～14%の頻度で生じており、妊娠糖尿病になるとその後糖尿病になるリスクが増すことは認識されている。しかしこれまで妊娠糖尿病の妊娠転帰への臨床上の影響および、治療介入による改善などについては明らかになっていない。NEJM誌2009年10月1日号掲載より。妊婦958例を通常ケア群と治療介入群に無作為割り付けLandon氏らは、妊娠第24～31週に軽度の妊娠糖尿病（経口ブドウ糖負荷試験の結果で異常があっても、空腹時血糖値レベルが95mg/dl[5.3mmol/l]以下）と診断された妊婦958例を、通常の妊婦管理を行う対照群473例と、食事指導、血糖自己測定、さらに必要に応じたインスリン療法を行う治療群485例に無作為に割り付け追跡した。主要評価項目は、死産または周産期死亡と、新生児合併症（高ビリルビン血症、低血糖症、高インスリン血症、出産時外傷を含む）の複合とした。副次転帰項目は、平均出生体重、新生児体脂肪量、巨大児頻度などとした。副次評価項目で有意なリスク低下を確認複合転帰の発生については、両群に有意差は見られなかった（治療群32.4%、対照群37.0%、P = 0.14）。周産期死亡はなかった。しかし副次転帰について、対照群と比較して治療群では、平均出生体重（3,302g対3,408g）、新生児体脂肪量（427g対464g）、妊娠期間に比べて新生児の体重が重くなる割合（7.1%対14.5%）、出生時体重4,000g以上の巨大児の割合（5.9%対14.3%）、肩甲難産（1.5%対4.0%）、帝王切開（26.9%対33.8%）で、有意な減少が認められた。また、治療介入は通常ケアと比較して、子癇前症および妊娠高血圧の発生率低下とも関連していた（2症状の複合発生率、8.6%対13.6%、P = 0.01）。これらの結果から研究グループは、軽度の妊娠糖尿病の治療は、死産または周産期死亡と、新生児合併症を含む複合転帰の頻度を、有意に低下させることはなかったものの、胎児の過成長、肩甲難産、帝王切開出産、高血圧性疾患のリスクを低下させたとまとめている。（医療ライター：朝田哲明）