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西村 理明 氏東京慈恵会医科大学糖尿病･代謝･内分泌内科米国ピッツバーグ大学公衆衛生大学院はじめに糖尿病の治療目標は、糖尿病をできるだけ早期に発見し、かつ血糖値をできる限り正常に近づけ、糖尿病の合併症の発症を阻止すること、さらに合併症がすでにある場合はその進展を止めることである。現在、糖尿病患者における血糖コントロール指標として主にHbA1cと血糖値が用いられている。しかし、HbA1cは基本的に、長期にわたる血糖変動の平均値を反映する指標である1）。従って、日々の細かな血糖変動をあまり反映しない2）。現在、糖尿病患者の血糖変動を把握するための一般的な手段は、血糖自己測定（self monitoring of blood glucose：SMBG）である。しかし、SMBGは測定時点の血糖値を把握することはできるが、あくまでも測定時点における血糖値であり、測定時点の血糖値がはたして上昇傾向にあるか、変化がないのか、下降傾向にあるのかを推測することは困難である。本項では、CGMの原理ならびにわが国で使用可能な機器に触れ、次にCGMから見た各経口血糖降下薬の薬効に触れる。CGM（continuous glucose monitoring）とは1990年代後半に、前述したSMBGが抱える問題を連続測定により解決することを可能にした持続血糖モニター（continuous glucose monitoring：CGM）機器が開発された。CGM機器は、皮下組織に留置したセンサー（専用の穿刺具により挿入する）を用いて、間質液中のグルコース濃度を連続して測定する。測定方法は、センサー中に含まれる酵素であるglucose oxidaseと、皮下組織間質液中のグルコースを連続的に反応させて電気信号に変換することによる。この間質液中のグルコース濃度の測定値と血糖値との間には乖離が生じるため、現時点では、すべての機器でSMBGを1日に1～4回程度行いその値を入力、もしくは利用することによる補正が必須である。この補正を行うことでCGMの測定値は血糖値に近似した値を連続して示すことが可能となる3）。いずれのCGMも、血糖値が上下するときの追随性、特に低血糖からの回復時の追随性が遅れるという問題を抱えている4,5）。厳密にいえば、CGM機器が実際に測定しているのは間質液中のグルコース濃度であり、血糖値ではない。しかし、CGM機器の測定値はSMBGの値に従って補正され血糖値に近似した値を示すことから、便宜上、本項ではCGM機器による測定値も血糖値と呼称する。現在、日本で使用が承認されているCGM機器は、Medtronic社が1999年にアメリカで販売を開始したメドトロニック ミニメド CGMS-Gold （以下CGMS）（図1）である6,7）。CGMSは10秒ごとに測定を行い、5分ごとの平均値を記録する。従って、1日288回の測定値が記録されるため、血糖の日内変動を把握するために十分な情報を得ることができる。本機器は、欧米より実に約10年遅れで日本における使用が正式に認可された。しかしながら、本機器は本体が大きく、防水でないため入浴時等の取り扱いに手間がかかり、穿刺したセンサーと本体をワイヤーで接続するため、装着時の被検者の負担が大きいという問題を抱えていた。最近、この問題を解決する、非常に小型のメドトロニックiPro®2（日本メドトロニック）が日本でも認可され、発売が開始された（図2）8）。本機器は、穿刺したセンサーと500円玉大の記録機器のみで構成されるため、装着時の負担がCGMSと比較し格段に軽減されており、かつ防水である。この機器により、CGMの使い勝手が格段に向上すると思われ、CGM機器の普及促進につながると信じている。図1 メドトロニック ミニメド CGMS-Gold（日本メドトロニック）（文献6,7より）画像を拡大する図2 メドトロニック iPro®2（日本メドトロニック）（文献8より）画像を拡大する薬物療法とCGM1. スルホニル尿素薬スルホニル尿素（SU）薬は、膵臓のβ細胞に存在するSUレセプターに長時間結合することでインスリンを放出する。SU薬は、この作用機序により強力に血糖値を下げ、結果としてHbA1cも低下することにより、わが国における糖尿病診療では今なお多用されている。しかしながら、膵臓からのインスリン分泌能が欧米人と比較して低いことが指摘されている日本人を含むアジア人に対して、SU薬を漫然と投与することは、膵臓のβ細胞の疲弊をもたらす可能性がある。CGMからみたSU薬の問題点は、食後の高血糖を抑制せず、主に夜間と夕食前に血糖値が低下する血糖値の谷を形成してしまうことである。SU薬高用量使用例における、典型的な血糖変動を示す。HbA1c（JDS値）が8.4％のため入院された77歳女性で、入院時グリベンクラミド（商品名：オイグルコン）を1日6.25mg内服（朝2.5mg、昼1.25mg、夕2.5mgの3回内服）されている方である。CGMを施行してみると、朝食後の血糖上昇が制御できず、朝食後には300mg/dLを超える血糖上昇が認められ、朝食後の血糖値のピークから夕食前まで血糖値は低下し、その低下幅は約150 mg/dLにもなること、さらには、夜間には無自覚の低血糖が観察された（本誌p33の図3を参照）9）。本症例は、（1）朝食後の血糖上昇を制御できないこと（2）夕食前に血糖が低下し、食欲が増加して結果として空腹感が増してしまい体重増加につながる可能性があること（3）HbA1cが高くても夜間に低血糖を起こす可能性があることという、SU薬の問題点を示している。2. 速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）速効型インスリン分泌促進薬は、内服後短期間のみ膵臓のβ細胞を刺激しインスリンを分泌させる薬剤である。SU薬との薬効の差が顕著にみられた症例を示す。症例は55歳男性で、HbA1c（JDS値）が8％台を推移し、改善を認めないため入院された方である。入院前から内服していたミチグリニド（商品名：グルファスト）10mg 各食直前内服時の血糖変動をCGMにて評価した。その結果、食後の血糖上昇を含めた血糖変動幅はコントロールされているが、夜間ならびに各食前血糖値は200mg/dL前後と高い値を推移していることが判明した。この2日間における具体的な平均血糖値±SDは入院後2日目が210±23mg/dL、入院後3日目が211±27mg/dLである（本誌p33の図4を参照）。本症例では、内服回数を減らすべく、グリメピリド（商品名：アマリール）0.5mg朝1錠の内服に切り替え後2～3日目の血糖変動をCGMで評価している（本誌p33の図4を参照）。両者の血糖変動を比べると、グリメピリド内服時のほうが、ミチグリニド内服時と比較して、180mg/dL未満の部分の幅も180mg/dL以上の部分の幅も増加していることがわかる。180mg/dL未満の部分の増加に貢献している要因（つまり血糖値が改善している部分）に着目すると、ミチグリニド内服時と比較して、グリメピリド内服時には夕食前と夜間の血糖値が低下している。前項で示したSU薬高用量を使用している症例のCGMパターンと同じ時間帯の血糖値が低下している。一方、180mg/dL以上の部分が増加している要因に着目すると、グリメピリド内服時における食後の血糖上昇が、ミチグリニド内服時より顕著になっていることが明らかである。この2日間における、平均血糖値±SDは切り替え2日目が208±49mg/dL、切り替え3日目が202±35mg/dLであり、ミチグリニド内服時よりも平均血糖値が低下しているが、血糖変動幅（SD）は大きくなってしまう（夜間と夕方は血糖が低下するが、食後の血糖値が上昇してしまう）ことが明白である10）。本症例では、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）で肝障害の既往があるため、グリニド薬とビグアナイド薬であるメトホルミン（商品名：メトグルコ）と組み合わせたところ、血糖変動幅は変化しないまま平均血糖値が劇的に低下したため退院となった。3. α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）α-GIは炭水化物を分解する酵素の1つであるα-グルコシダーゼを阻害して炭水化物の吸収を遅らせることにより、食後の血糖上昇を抑制する薬剤である。その効果を示す症例を示す。52歳男性、HbA1c（JDS値）5.7％の方で、入院後にCGMを施行したところ食後の高血糖が著しいため（特に夕食後の血糖上昇のピーク値は300mg/dLに達している）、α-GIであるミグリトール（商品名：セイブル）50mg各食前投与を開始した。処方前3日間の血糖変動を処方直後の3日間の180mg/dLを超える部分の曲線下面積と比較すると、ミグリトール投与後には、180mg/dLを超えている面積が大幅に減少していることがわかる（本誌p34の図5を参照）9）。4. ビグアナイド薬ビグアナイド薬の代表はメトホルミンである。メトホルミンは、欧米のガイドラインにおいては2型糖尿病の薬物療法における第1選択薬とされている。ビグアナイド薬は主に、肝臓での糖新生の抑制、消化管からの糖吸収の抑制、末梢組織でのインスリン抵抗性の改善などの多彩な作用により血糖コントロールを改善する。それでは、メトホルミンの単独投与がどのように血糖変動を改善するのか、その1例を示す（図3）。39歳男性で入院時のBMIは28.8、HbA1c（JDS値）は9.3％であった。メトホルミン内服前の食事療法のみの時における平均血糖値±SDは、230±54mg/dLであった。メトホルミン750mg開始後7日目のCGMをみると、夜間ならびに食後血糖値すべてが改善していることがわかる。この日の平均血糖値±SDは、132±28mg/dLであった。本症例ではメトホルミンの内服により、平均血糖値は約100mg/dL、SDは半分程度にまで改善していた。本症例より、メトホルミンの効果発現は1週間程度でみられること、夜間ならびに食後血糖値も改善することが示されている。メトホルミンの食後血糖上昇抑制作用に関しては、インクレチン分泌作用による可能性が近年示されている11）。図3 2型糖尿病患者におけるメトホルミン投与前後の血糖改善効果（39歳男性）画像を拡大する5. チアゾリジン薬チアゾリジン薬は、インスリン抵抗性の改善を介して血糖コントロールを改善する。わが国で処方可能なチアゾリジン薬はピオグリタゾン（商品名：アクトス）のみであるが、ピオグリタゾンには心血管イベントの2次予防のエビデンスがあるため、インスリン抵抗性の改善ならびに心血管疾患の2次予防目的に頻用されている。ピオグリタゾンが奏効した方の血糖変動を示す（本誌p35の図7を参照）。症例は48歳男性で、すでに45歳時に心筋梗塞を発症している。糖尿病に関しては、2年前から循環器科でピオグリタゾン15mgが処方されていた。しかしながら、HbA1c（JDS値）が7.4％と十分に改善せず、心筋梗塞の再発予防のために入院となった。ピオグリタゾン15mg内服下で測定されたSMBGの値は極めて良好な値を示したため、血糖変動を検証するためにCGMを施行した。すると、食後の血糖上昇は抑制され、血糖変動は70～180mg/dLの範囲をほぼ推移していることが示された。この方のCGM施行中の平均血糖値±SDは145±22mg/dLであった9）。ピオグリタゾン単剤の投与前投与後のデータは、残念ながら持ち合わせていないが、おそらく、メトホルミンと同じような効果が見られると思われる。また、ピオグリタゾンの食後の血糖上昇抑制作用については明確な機序は示されていないが、肝臓のインスリン抵抗性の改善が影響している可能性がある。6. DPP-4阻害薬DPP-4阻害薬は、インスリン分泌を促進するホルモンであるインクレチン（GLP-1、GIP）の分解酵素であるDPP-4の働きを阻害することにより、血中のインクレチン濃度を高め、血糖降下作用を発揮する薬剤である。わが国において最初に販売されたDPP-4阻害薬であるシタグリプチン（商品名：ジャヌビアもしくはグラクティブ）の効果をCGMで観察した症例を示す。2型糖尿病の39歳男性で、入院時のHbA1c（JDS値）は6.8％の方である。食事療法のみの時の血糖変動と、シタグリプチン50mg開始後8日目のCGMデータを比較検討した（本誌p36の図8を参照）。シタグリプチンの内服にて、各食後の血糖上昇が抑制され、夜間の血糖値の推移が食事療法時は上昇傾向であったのが、平坦化していることが一目瞭然である12,13）。おわりに糖尿病患者の血糖変動パターンは極めて多彩である。従って、HbA1c値の低下のみを目指した杓子定規な薬物の選択によって、糖尿病患者の血糖変動を制御し、耐糖能正常者の血糖変動パターンに近づけることは極めて困難であると思われる。CGMからみた、理想的な経口血糖降下薬の組み合わせは、低血糖を起こしにくいα-GI、ビグアナイド薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬を中心に組み立て、必要であれば、グリニド薬を追加し、SU薬がどうしても必要であれば少量のみ使用するのが望ましいと個人的には考えている。糖尿病症例における血糖変動パターンにはおそらく個人差があり、将来的には糖尿病患者全員にCGMを施行し、このパターンをソフトウェアが解析して、ここで示したような各薬剤のCGMデータを元に最適な薬物療法、さらには薬物の組み合わせが提案され、主治医と患者が相談しながら治療法を選択する、テーラーメイド医療の時代が来ると思われる。文献1）Nathan DM, Kuenen J, Borg R, et al. A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1c assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008; 31(8): 1473-14782）Del Prato S. 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