非定型抗精神病薬は、高血糖リスク増加と関連しているため、臨床使用が制限される。京都大学の長島 卓也氏らは、抗精神病薬誘発性高血糖の根本的な分子メカニズムについて検討を行った。Scientific reports誌2016年5月20日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）データベースにおける薬剤の組み合わせを検索したところ、非定型抗精神病薬の高血糖リスクを低減した併用薬として、ビタミンD類似体との組み合わせが、クエチアピン誘発性糖尿病関連有害事象の発生を有意に減少させることが示された。・マウスを用いた実験検証では、クエチアピンは急性インスリン抵抗性を引き起こすことが認められ、これは、コレカルシフェロールの食事補充により軽減された。・シグナル伝達経路や遺伝子発現に関連するデータベース解析では、インスリン受容体の下流で働く重要な遺伝子であるPik3r1のクエチアピン誘発性のダウンレギュレーションを予測した。・PI3Kシグナル伝達経路に焦点を当て、Pik3r1 mRNAの発現低下は、骨格筋のコレカルシフェロール補充により逆転することが認められた。C2C12筋管へのインスリン刺激グルコースの取り込みは、クエチアピン存在下で阻害され、これは、PI3K依存的に付随するカルシトリオールにより逆転した。　結果を踏まえ、著者らは「ビタミンDの同時投与は、PI3K機能のアップレギュレーションにより、抗精神病薬誘発性高血糖およびインスリン抵抗性を防ぐことが示唆された」としている。関連医療ニュース オランザピン誘発性体重増加を事前に予測するには：新潟大学 抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学 抗精神病薬誘発性の体重増加に関連するオレキシン受容体

　21～74歳のCKD（慢性腎臓病）（eGFR：20～70mL/min/1.73m2）の住民3,757例を6.8年経過を追って、尿中の24時間ナトリウム排泄量と心血管疾患発症の関係をみた前向き観察研究。　尿中ナトリウム排泄量は、3日間蓄尿して男女別の24時間平均クレアチニン排泄量で補正している。尿中ナトリウムの排泄量の四分位でみると、最少量（2,894mg/日未満、食塩排泄量7.4g/日未満）から最大量（4,548mg/日以上、食塩排泄量11.6g/日以上）まで、心血管疾患の累積発症率はそれぞれ18.4％、16.5％、20.6％および29.3％と上昇した。しかし、心血管疾患リスクはナトリウム排泄量の三分位以下（食塩排泄量11.6g/日未満）の各群間には有意差はみられなかった。このことは、食塩摂取量の多いCKD患者では、少しの食塩摂取制限で心血管疾患リスクを減らせる可能性を示唆している。本研究の結果は、血圧やその他の心血管疾患リスクで補正しても変わらなかった。したがって、食塩摂取量が多いことによる心血管疾患リスクの上昇は、血圧を介するというよりは、食塩摂取過多による血管内皮障害、酸化ストレス、インスリン抵抗性などによる血管障害を介している可能性がある、としている。CKDにおける食塩摂取量と心血管疾患リスクの関係をみた初めてのコホート研究として注目される。

【第1回】食事療法・運動療法のキホン－糖尿病の食事・運動療法のポイントを教えてください。 糖尿病では、食事・運動療法は治療の大前提です。食事・運動療法を行っても目標とする血糖コントロールが達成できない場合は薬物療法を行いますが、その場合でも、食事・運動療法、とくに食事療法が守られなければ、薬剤の十分な効果を得ることはできません。食事療法が薬物療法の効果を左右する、といっても過言ではありません。ですので、私は患者さんに、“食事療法の代わりになる薬はない”こと、“食事療法が守られないと、どんな薬を使っても十分な効果が得られない”ことを必ず伝えています。 患者さんの血糖値にもよりますが、まず、食事・運動療法を数ヵ月行います。最初は1ヵ月に1回来院していただき、こまめに効果を確認します。HbA1cの低下が認められる間は、食事・運動療法のみで十分効果が得られていますので、そのまま継続します。HbA1cの低下が横ばい状態になり、低下する様子が2～3ヵ月みられなくなったら、食事・運動療法のみではこれ以上改善しないと判断し、薬物療法を開始します。－食事・運動療法を継続してもらうのが困難です。外来で短時間に行うことができる指導のコツはありますか。 最初に頑張りすぎてしまう人の場合、すぐに息切れしてダメになってしまうということは往々にしてあることです。食事・運動療法は糖尿病治療の根幹で、治療を続ける限りやっていく必要があります。そのために、“無理なく続けられる食事・運動療法”をやっていく、ということが大切です。食事・運動療法は、患者さんの欲求や嗜好、年齢や健康状態、生活スタイルが大きく影響します。そのため、いずれも通り一遍の方法を指導するのではなく、患者さんの置かれている環境の中で継続できる方法を一緒に考え、選んでいきます。効果が出ると、動機付けにもなります。 血糖コントロールが悪化した場合には、生活習慣が乱れている可能性があるので、食事・運動療法の状況を確認し、問題点を見つけて、是正する方法を一緒に考えます。また、そのときに「できていないですね」などと否定するのではなく、きちんとできているところを見つけて「ここはよくできていますね」などと褒め、「一緒に頑張りましょう」というのもよいでしょう。－高齢者にも、厳密な食事管理・運動を行ってもらうべきでしょうか。 高齢患者さんは、高齢になって発症した場合と、青壮年発症で高齢になった場合に分けて考えます。後者はとくに問題がなければ、それまでの食事・運動療法を続けていただきます。 高齢者の血糖コントロールについて、2015年4月に設置された「高齢者糖尿病の治療向上のための日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会」で、まずその目標値について議論され、2016年5月20日に、「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」が発表されました1)。 基本的な考え方として、 1.血糖コントロール目標は患者の特徴や健康状態年齢、認知機能、身体機能（基本的ADLや手段的ADL）、併発疾患、重症低血糖のリスク、余命などを考慮して個別に設定すること、2.重症低血糖が危惧される場合は、目標下限値を設定し、より安全な治療を行うこと、 としたうえで、 3.高齢者ではこれらの目標値や目標下限値を参考にしながらも、患者中心の個別性を重視した治療を行う観点から、今回新たに設定された目標値を下回る設定や上回る設定を柔軟に行うことを可能としたこと、 を挙げています。具体的には、患者を認知機能やADL、併存疾患や機能障害によって、カテゴリーI～IIIに分類し、それぞれ重症低血糖が危惧される薬剤（インスリン製剤、SU薬、グリニド薬など）の使用有無で分けて考えます。これら薬剤を使用していない場合は、カテゴリIおよびIIとも7.0％未満、カテゴリIIIでは8.0％未満が目標値となります。一方、これら薬剤を使用している場合は、カテゴリIでは65歳以上75歳未満7.5％未満（下限6.5％）/ 75歳以上8.0％未満（下限7.0％）、カテゴリIIは8.0％（下限7.0％）、カテゴリIIIは8.5％未満（下限7.5％）となっています。 高齢患者さんの場合、上述の高齢者糖尿病の血糖コントロール目標にあるように、年齢や余命、合併症、ADL、腎・肝機能を中心とした生理機能の低下、運動能力の低下といった身体的特徴や、うつ状態やストレス状態といった心理的特徴、さらに家族との関わりや経済状態といった社会的特徴を考慮する必要があります。私は、これらを考慮しながら、まず、HbA1c 8％以下を目指します。しかし、いずれにしても、食事・運動療法は治療の大前提で、薬物治療の効果にも大きく影響しますので、個々の高齢患者さんのできる範囲で守っていただくようにします。－食事・運動療法は個人差が大きく、効果がばらばらです。患者の性別や体格、年齢によって運動と食事の指導をきめ細かに行うべきでしょうか。 前述したように、食事・運動療法は、患者さんの欲求や嗜好、年齢や健康状態、生活スタイルが大きく影響します。そのため、すべての患者さんに対して同じように指導しても、思うような効果が得られません。とくに、生活スタイルは非常に重要で、すでにリタイアされていて時間があり、食事・運動療法にかける時間が取れる方と、お仕事をされていらっしゃる方とでは異なります。その患者さんの生活の中で、できることを考えていく必要があります。また、合併症の有無や、高齢者であれば生理機能や運動能力の低下、家族の有無なども影響します。性別に関しては、私は、女性は男性に比べて比較的真面目に取り組むという印象を持っています。－糖質制限食を患者さんに勧めてよいでしょうか。本当に有効なのか教えてください。 近年、炭水化物（糖質）の摂取制限の体重減少が注目されており、私も患者さんから聞かれることがあります。糖質制限に関しては、これまでにさまざまに議論されており、現時点で糖尿病に関して有効であるという明確な根拠は見いだせていません。 厚生労働省の「日本人の食事摂取基準（2015年版）」2)では、糖尿病の食事として、三大栄養素の摂取比率を定めており、炭水化物の摂取比率を50～60％エネルギーとしたうえで、1日摂取量150g/日以上を目安とすることを勧めています3)。 しかし、夜遅く摂取した炭水化物は翌朝の空腹時血糖値に影響し、それが続けば、ひいてはHbA1cの値に影響します。そのため、私は、朝・昼の炭水化物は普通に摂取し、夕食の炭水化物は少し控え目にするよう（子供用茶碗に軽く一杯程度）、指導しています。昼食の炭水化物を制限してしまうと、どうしても、夕食までにおなかが空き過ぎてしまい、強い空腹感から、かえって炭水化物を多く取ってしまいかねません。「昼間の炭水化物は、夜の炭水化物摂取を抑えるための薬だと思って、しっかり食べてください」と患者さんに指導しています。 夕食は早めに、寝るまでに時間を空けること、とよくいわれますが、働いている方の場合、どうしても帰宅してからの遅い夕食になり、食べてからすぐ寝てしまいがちです。また、昼食と夕食の間に時間が空いてしまうと、空腹感から、炭水化物を多く摂取してしまう可能性があるため、そのような方の場合は、職場で午後6～7時くらいに、軽く炭水化物を取り（おにぎり1～2個程度）、帰宅してからは、海藻類やきのこ類、緑黄色野菜、豆類などを食べるよう、指導するとよいでしょう。 「糖質を制限したら、後は何を食べてもよい」ということをよく聞きますが、糖尿病患者さんの場合、合併症として腎症がありますので、タンパク質の量は非常に重要になってきます。また、脂質を取り過ぎれば、動脈硬化や脂肪毒性※の問題も出てきます。 ※脂肪毒性：脂肪細胞から遊離される脂肪酸によってインスリン抵抗性が生じ、血糖が上昇する、また、インスリン分泌が減少し、膵β細胞が障害されること。－患者さんの何を指標に、どれくらいの負荷の運動をどれだけ勧めればいいのか、教えてください。 一般的に、健康状態に問題がなければ、中等度の強度の有酸素運動が勧められており、強度の目安として、最大酸素摂取量の50％前後、運動時の心拍数が50歳未満では1分間100～120拍、50歳以上は100拍以内とされています1)。しかし、適切な強度を見極めるのは難しいと思いますので、「ちょっときつい」と思う程度、少し息切れする程度・汗ばむ程度を目安としていただければと思います。 また、運動の頻度、負荷量としては、できれば毎日、少なくとも週に3～5回、強度が中等度の有酸素運動を20～60分間、計150分以上運動をすることが勧められています。また、同時に、腹筋や腕立て伏せ、スクワット、ダンベルを使ったレジスタンス運動、いわゆる筋トレですが、これを週に2～3回行うことが推奨されています。歩行運動であれば1回15～30分を1日2回、1日の運動量として、歩行は約1万歩（消費エネルギー約160～240kcal）が適当とされています1)。 これらを踏まえたうえで、患者さんの年齢や身体能力、合併症の有無や生活スタイルに合わせ、その方の日常生活に組み入れ、継続できる運動を一緒に考えていくとよいと思います。 私は、リタイアされて時間に余裕がある方であれば、毎食後のウオーキング（速歩）をお勧めしています。食事の食べ始めを0とし、1～2時間の間に、20分程度のウオーキングをします。食後1時間半～2時間で血糖値がピークを迎えますが、食後に20分程度のウオーキングをすることによって、食後の急激な血糖上昇を抑え、緩やかにするという効果が得られます。 働いている方であれば、このような運動を取り入れるのは難しいので、たとえば、電車で通勤されている方ならば一駅分歩く、エレベーターやエスカレーターを使わずに階段を使うなど、普段の生活の中でできる運動を考えます。1）日本糖尿病学会編・著．糖尿病治療ガイド2016-2017．文光堂；2016．2）健康局がん対策・健康増進課栄養指導室．「日本人の食事摂取基準（2015年版）策定検討会」報告書．2014年3月28日．3）日本糖尿病学会．日本人の糖尿病食事療法に関する日本糖尿病学会の提言．2013年3月．

糖尿病患者の半数以上がDPP-4阻害薬を使用している　日本では、糖尿病受療患者の半数を超える300万例以上にDPP-4阻害薬が投与されており、多くの医師により糖尿病治療の第1選択薬として広く使われている。　2009年12月にシタグリプチン（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）が上市され、現在では、ビルダグリプチン（同：エクア）、アログリプチン（同：ネシーナ）、リナグリプチン（同：トラゼンタ）、テネリグリプチン（同：テネリア）、アナグリプチン（同：スイニー）、サキサグリプチン（同：オングリザ）、さらには週1回製剤としてトレラグリプチン（同：ザファテック）、オマリグリプチン（同：マリゼブ）の9製剤が使用可能となっている。DPP-4阻害薬とSU薬の併用による低血糖　DPP-4阻害薬は、消化管ホルモンであるGLP-1（glucagon-like peptide-1）、GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）の作用を高めることによって、膵β細胞に作用してインスリン分泌を促進する。DPP-4阻害薬のインスリン分泌促進作用は血糖依存性であり、単独投与で低血糖を引き起こすことはまれである。しかし、シタグリプチンの販売後、SU薬にDPP-4阻害薬を追加投与した患者で重篤な低血糖症例が報告され、2010年4月には「インクレチンとSU薬の適正使用に関する委員会」から、SU薬を減量したうえでDPP-4阻害薬を使用するよう勧告が出された1）。その後、医薬品医療機器総合機構に報告された副作用報告症例や診療報酬明細データを利用した調査では、SU薬の使用量の適正化、低血糖症例の減少が報告されている2)。　血糖値が上昇すると、膵β細胞に取り込まれたグルコースは代謝されATPが産生される。膵β細胞内で増加したATPは、細胞膜のATP感受性K＋チャネル（KATP）チャネルを閉鎖し、細胞膜の脱分極を起こし電位依存性Ca2+チャネルを開口し、細胞内のCa濃度が上昇することでインスリン分泌顆粒からインスリンが動員され、分泌が促進される。SU薬はグルコース濃度にかかわらず、KATPチャネルに直接作用してインスリン分泌を促進する。　一方、インクレチンはインクレチン受容体に結合した後、アデニル酸シクラーゼを活性化することでcAMPを産生し、膵β細胞内のグルコース代謝に依存したインスリン分泌作用を増強する。高血糖が持続している状態では膵β細胞内の代謝が著しく低下し、細胞内のATP産生が低下する。細胞内のATP濃度が低い状態ではSU薬のチャネル閉鎖が障害され、SU薬を使用してもインスリン分泌が促進されないという状態を引き起こす。　しかし、インクレチンはcAMPの上昇を介してインスリン分泌を促進するのみならずATP産生を回復させるため、グルコースによるインスリン分泌にとどまらず、SU薬によるインスリン分泌も改善させる。この相乗効果が低血糖を引き起こす原因と考えられる。メタアナリシスによる臨床試験の解析論文　2型糖尿病患者で、SU薬とDPP-4阻害薬の併用を行っている患者とプラセボを比較した無作為化試験10件（6,546例）を対象として、試験ごとに低血糖のリスク比とその95％信頼区間を算出し、統合解析を行った試験がBMJ誌に報告されている。ビルダグリプチン、アログリプチンを用いた日本における臨床試験も2件含まれている。　本論文の解析結果では、SU薬とDPP-4阻害薬の併用による低血糖のリスク比は1.52（95％信頼区間：1.29～1.80）、何人の患者を治療すると1人が低血糖を引き起こすかを示す指標である有害必要数（number needed to harm：NNH）は治療後6ヵ月で17（95％信頼区間：11～30）、6～ 12ヵ月で15（同：9～26）、1年以降で8（同：5～15）であった。また、サブグループ解析では、DPP-4阻害薬の常用量（最大投与量を含む）を投与している場合の低血糖リスクは1.66（95％信頼区間：1.34～2.06）であったが、半量投与群では1.33（同：0.92～1.94）と有意差を示さなかったことも報告されている。　日本においては「インクレチンとSU薬の適正使用に関する委員会」では、グリメピリド（商品名：アマリール）2mg以下、グリベンクラミド（同：オイグルコン、ダオニール）1.25mg以下、グリクラジド（同：グリミクロン）40mg以下に減量したうえでDPP-4阻害薬の併用を行うことを2010年に推奨している。きわめて妥当性のある推奨で、勧告後はSU薬とDPP-4阻害薬の併用による低血糖の頻度は減少している。　しかし、低血糖を引き起こす背景には、SU薬を漫然と高用量で処方しているという背景がある。臨床効果という点では、SU薬に用量依存性はないことを認識すべきである。一般医としては、DPP-4阻害薬の併用にかかわらず、SU薬を使用する場合には、グリメピリドであれば1mgまで、グリクラジドであれば40mgまでとし、作用時間が長いグリベンクラミドは使用しないというスタンスで糖尿病患者の治療に当たることが望ましいと考えられる。

　統合失調症患者は心血管疾患リスクが高く、全死亡率は一般集団と比較して高い。抗精神病薬の代謝系副作用は広く研究されているが、抗精神病薬にリチウムやバルプロ酸など従来の気分安定薬を併用した場合の、代謝系リスクへの影響という観点からの評価はない。米国・マサチューセッツ総合病院のBrenda Vincenzi氏らは、第2世代抗精神病薬とリチウムまたはバルプロ酸との併用治療が、併用しない場合と比較し、代謝アウトカムの不良と関連しているかを検討した。Journal of psychiatric practice誌2016年5月号の報告。　3件の研究からのベースラインデータ、BMI、胴囲、空腹時血糖、インスリン、HOMA-IR（ホメオスタシスモデル評価によるインスリン抵抗性指数）、インスリン感受性指数、グルコース消費、グルコースへの急性インスリン反応に関する測定データを用い分析を行った。主な結果は以下のとおり。・リチウムまたはバルプロ酸の併用は、併用しない場合と比較して、空腹時血糖、空腹時インスリン、HOMA-IRの差は認められなかった。・インスリン感受性は、リチウムまたはバルプロ酸併用患者で低かった。・リチウムまたはバルプロ酸を併用している患者では、従来の気分安定薬を併用していない患者と比較し、BMIが高かったが、統計学的に有意な差は認められなかった。　結果を踏まえ、著者らは「第2世代抗精神病薬とリチウムまたはバルプロ酸を併用している患者では、インスリン感受性やBMIをモニタリングすることが有益である」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学 アリピプラゾールと気分安定薬の併用、双極性障害患者の体重増加はどの程度 オランザピンの代謝異常、アリピプラゾール切替で改善されるのか

　日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会である「高齢者糖尿病の治療向上のための日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会」は、5月20日に「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標について」を発表した。　これはわが国の超高齢化社会に鑑み、高齢糖尿病患者の抱えるさまざまな問題（たとえば心身機能の個人差、重症低血糖を来しやすいなど）に対応するために昨年「高齢者糖尿病の治療向上のための日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会」が設置され、「高齢者糖尿病診療ガイドライン」の策定を目指す過程で、今回発表されたものである。　「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標」は、次の3つの基本的な考え方で構成されている。（1）血糖コントロール目標は患者の特徴や健康状態：年齢、認知機能、身体機能（基本的ADLや手段的ADL）、併発疾患、重症低血糖のリスク、余命などを考慮して個別に設定すること。（2） 重症低血糖が危惧される場合は、目標下限値を設定し、より安全な治療を行うこと。（3）高齢者ではこれらの目標値や目標下限値を参考にしながらも、患者中心の個別性を重視した治療を行う観点から、表（別表省略）に示す目標値を下回る設定や上回る設定を柔軟に行うことを可能としたこと。　高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）では、まず患者の特徴・健康状態に応じて大きく3つのカテゴリーに分類、その中でも重症低血糖が危惧される薬剤（例：インスリン、SU薬、グリニド薬など）の使用の有無で2つに分類（カテゴリーIでは年齢でも2つに分類）して血糖コントロールの目標値を定めている。高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）・カテゴリーI（認知機能正常かつADL自立）　薬剤使用なし→ 7.0％未満　　　薬剤使用あり：　65歳以上75歳未満→ 7.5％未満（下限6.5％）　75歳以上→ 8.0％未満（下限7.0％）・カテゴリーII（軽度認知障害～軽度認知症または手段的ADL低下、基本的ADL自立）　薬剤使用なし→ 7.0％未満　　　薬剤使用あり→ 8.0％未満（下限7.0％）・カテゴリーIII（中等度以上の認知症または基本的ADL低下または多くの併存疾患や機能障害）　薬剤使用なし→ 8.0％未満　　　薬剤使用あり→ 8.5％未満（下限7.5％）　　治療目標は、年齢、罹病期間、低血糖の危険性、サポート体制などに加え、高齢者では認知機能や基本的ADL、手段的ADL、併存疾患なども考慮して個別に設定する。ただし、加齢に伴って重症低血糖の危険性が高くなることに十分注意する。　なお、注記して認知機能や基本的ADLなどの評価では、 日本老年医学会ホームページを参照するほか、合併症予防のための目標値を7.0％未満としつつも、適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合、または薬物療法の副作用なく達成可能な場合の目標を6.0％未満、治療の強化が難しい場合の目標を8.0％未満とするなどの内容が定められている。そのほか、患者の状態に応じ、重症低血糖を予防する対策を講じつつ、患者個別に目標や下限を設定してもよいことやグリニド薬の注釈なども記載されている。　「重要な注意事項」として、糖尿病治療薬の使用では、日本老年医学会編「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン」を参照とすること、薬剤使用時には多剤併用を避け、副作用の出現に十分に注意することが謳われている。詳しくは、日本糖尿病学会「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標について」まで。

　日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」は、5月12日に「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」の改訂版を公表した。SGLT2阻害薬は、新しい作用機序を有する2型糖尿病薬で、現在は6成分7製剤が臨床使用されている。　Recommendationでは、75歳以上の高齢者への投与を慎重投与とするほか、65歳以上でも老年症候群の患者には同様としている、また、利尿薬との併用については、「推奨されない」から「脱水に注意する」に変更された。そのほか、全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には、血糖値が正常に近くともケトアシドーシスの可能性を考慮し、血中ケトン体の確認を推奨している。　今回の改訂は、1年9ヵ月ぶりの改訂となるが、その間に報告された副作用情報や高齢者（65歳以上）に投与する場合の全例特定使用成績調査による、高齢者糖尿病における副作用や有害事象の発生率や注意点について、一定のデータが得られたことから、改訂されたものである。　本委員会では、「これらの情報をさらに広く共有することにより、副作用や有害事象が可能な限り防止され、適正使用が推進されるよう、Recommendationをアップデートする」と表明している。Recommendation1）インスリンやSU薬などインスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる（方法については下記参照）。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。2）75歳以上の高齢者あるいは65～74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する。3）脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬の併用の場合にはとくに脱水に注意する。4）発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。5）全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には、血糖値が正常に近くてもケトアシドーシスの可能性があるので、血中ケトン体を確認すること。6）本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、必ず副作用報告を行うこと。7）尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすること。副作用の事例と対策（抜粋）重症低血糖　重症低血糖の発生では、インスリン併用例が多く、SU薬などのインスリン分泌促進薬との併用が次いでいる。DPP-4阻害薬の重症低血糖の場合にSU薬との併用が多かったことに比し、本剤ではインスリンとの併用例が多いという特徴がある。SGLT2阻害薬による糖毒性改善などによりインスリンの効きが急に良くなり低血糖が起こっている可能性がある。このように、インスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬を投与中の患者へのSGLT2阻害薬の追加は、重症低血糖を起こす恐れがあり、あらかじめインスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬の減量を検討することが必要である。また、これらの低血糖は、比較的若年者にも生じていることに注意すべきである。　インスリン製剤と併用する場合には、低血糖に万全の注意を払い、インスリンをあらかじめ相当量減量して行うべきである。また、SU薬にSGLT2阻害薬を併用する場合には、DPP-4阻害薬の場合に準じて、以下のとおりSU薬の減量を検討することが必要である。　・グリメピリド2mg/日を超えて使用している患者は2mg/日以下に減じる　・グリベンクラミド1.25mg/日を超えて使用している患者は1.25mg/日以下に減じる　・グリクラジド40mg/日を超えて使用している患者は40mg/日以下に減じるケトアシドーシス　インスリンの中止、極端な糖質制限、清涼飲料水多飲などが原因となっている。血糖値が正常に近くてもケトアシドーシスの可能性がある。とくに、全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には血中ケトン体を確認する。SGLT2阻害薬の投与に際し、インスリン分泌能が低下している症例への投与では、ケトアシドーシスの発現に厳重な注意が必要である。同時に、栄養不良状態、飢餓状態の患者や極端な糖質制限を行っている患者に対するSGLT2阻害薬投与開始やSGLT2阻害薬投与時の口渇に伴う清涼飲料水多飲は、ケトアシドーシスを発症させうることにいっそうの注意が必要である。脱水・脳梗塞など　循環動態の変化に基づく副作用として、引き続き重症の脱水と脳梗塞の発生が報告されている。脳梗塞発症者の年齢は50～80代である。脳梗塞はSGLT2阻害薬投与後数週間以内に起こることが大部分で、調査された例ではヘマトクリットの著明な上昇を認める場合があり、SGLT2阻害薬による脱水との関連が疑われる。また、SGLT2阻害薬投与後に心筋梗塞・狭心症も報告されている。SGLT2阻害薬投与により通常体液量が減少するので、適度な水分補給を行うよう指導すること、脱水が脳梗塞など血栓・塞栓症の発現に至りうることに改めて注意を喚起する。75歳以上の高齢者あるいは65～74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合や利尿薬併用患者などの体液量減少を起こしやすい患者に対するSGLT2阻害薬投与は、注意して慎重に行う、とくに投与の初期には体液量減少に対する十分な観察と適切な水分補給を必ず行い、投与中はその注意を継続する。脱水と関連して、高血糖高浸透圧性非ケトン性症候群も報告されている。また、脱水や脳梗塞は高齢者以外でも認められているので、非高齢者であっても十分な注意が必要である。脱水に対する注意は、SGLT2阻害薬投与開始時のみならず、発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には万全の注意が必要であり、SGLT2阻害薬は必ず休薬する。この点を患者にもあらかじめよく教育する。また、脱水がビグアナイド薬による乳酸アシドーシスの重大な危険因子であることに鑑み、ビグアナイド薬使用患者にSGLT2阻害薬を併用する場合には、脱水と乳酸アシドーシスに対する十分な注意を払う必要がある（「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation」）。皮膚症状　皮膚症状は掻痒症、薬疹、発疹、皮疹、紅斑などが副作用として多数例報告されているが、非重篤のものが大半を占める。すべての種類のSGLT2阻害薬で皮膚症状の報告がある。皮膚症状が全身に及んでいるなど症状の重症度やステロイド治療がなされたことなどから重篤と判定されたものも報告されている。皮膚症状はSGLT2阻害薬投与後1日目からおよそ2週間以内に発症している。SGLT2阻害薬投与に際しては、投与日を含め投与後早期より十分な注意が必要である。あるSGLT2阻害薬で皮疹を生じた症例で、別のSGLT2阻害薬に変更しても皮疹が生じる可能性があるため、SGLT2阻害薬以外の薬剤への変更を考慮する。いずれにせよ皮疹を認めた場合には、速やかに皮膚科医にコンサルトすることが重要である。とくに粘膜（眼結膜、口唇、外陰部）に皮疹（発赤、びらん）を認めた場合には、スティーブンス・ジョンソン症候群などの重症薬疹の可能性があり、可及的速やかに皮膚科医にコンサルトするべきである。尿路・性器感染症　治験時よりSGLT2阻害薬使用との関連が認められている。これまで、多数例の尿路感染症、性器感染症が報告されている。尿路感染症は腎盂腎炎、膀胱炎など、性器感染症は外陰部膣カンジダ症などである。全体として、女性に多いが男性でも報告されている。投与開始から2、3日および1週間以内に起こる例もあれば2ヵ月程度経って起こる例もある。腎盂腎炎など重篤な尿路感染症も引き続き報告されている。尿路感染・性器感染については、質問紙の活用を含め適宜問診・検査を行って、発見に努めること、発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすることが重要である。　本委員会では、SGLT2阻害薬の使用にあたっては、「特定使用成績調査の結果、75歳以上では安全性への一定の留意が必要と思われる結果であった。本薬剤は適応やエビデンスを十分に考慮したうえで、添付文書に示されている安全性情報に十分な注意を払い、また本Recommendationを十分に踏まえて、適正使用されるべきである」と注意を喚起している。「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」からのお知らせはこちら。

　女性肥満患者がインスリン抵抗性を改善するには、骨格筋量の維持が必要であることを、関西医科大学の福島 八枝子氏らが報告した。Diabetes & metabolism journal誌2016年4月号に掲載。　近年、運動耐容能および脂肪指数に加えて、骨格筋が肥満者におけるインスリン抵抗性に重要な役割を持つことが示唆されている。著者らは、女性肥満患者の減量時において、インスリン抵抗性の改善に寄与する体組成因子を調査した。　著者らは、食事療法、運動療法、認知行動療法を含む介入プログラム後に、体重が5%以上減少した女性肥満患者92例（年齢：40.9±10.4歳、BMI：33.2±4.6）を調査した。骨格筋量の変化を調べるために、介入の前後の体組成を、DEXA（X線二重エネルギー法）で評価した。インスリン抵抗性の指標として、HOMA-IR（ホメオスタシスモデル評価によるインスリン抵抗性指数）を測定した。心肺運動負荷試験もすべての患者で実施した。　主な結果は以下のとおり。・体重（－10.3±4.5%）、運動耐容能（無酸素性代謝閾値：9.1±18.4％、最高酸素摂取量：11.0±14.2%）、HOMA-IR（－20.2±38.3%）が有意に改善した。・体組成については、総体脂肪量（－19.3±9.6％）、総除脂肪量（－2.7±4.3%）、体脂肪率（－10.1±7.5%）が有意に減少し、骨格筋率（8.9±7.2%）は有意に増加した。・従属変数としてのHOMA-IRの変化をみたステップワイズ法による線形重回帰分析では、骨格筋率の変化が独立した予測因子として同定された（β＝－0.280、R2＝0.068、p＜0.01）。

　DPP-4阻害薬は、わが国で最も多く処方されている血糖降下薬である。しかし、DPP-4阻害薬が2型糖尿病患者の心血管イベントを抑制する可能性は、TECOS試験1）などの3つのランダム化比較試験（RCT）の結果からほぼ否定された。同時に、これら3つのRCTにおいて、DPP-4阻害薬が他の血糖降下薬に比較して心血管イベントを増加させる可能性もほぼ否定された。つまり、少なくとも心血管イベント発症に対する安全性は担保されたことになる。しかし、DPP-4阻害薬が細小血管障害（網膜症、腎症、神経障害）に及ぼす影響については、これまでほとんど報告されていない。そこで著者らは、real worldにおいてDPP-4阻害薬が2型糖尿病患者の細小血管障害のリスクを減少させるか否かを検討した。その結果は、DPP-4阻害薬がメトホルミンと比較して重度腎不全のリスクを約3.5倍に増加させる可能性を示唆しており、DPP-4阻害薬が多用されているわが国の2型糖尿病診療に及ぼす影響は少なくない。　英国プライマリケアのデータベースであるQResearchデータベースを用いて、2007年4月1日から2015年1月31日の間に、2型糖尿病と診断された患者46万9,688例（25～84歳）をオープンコホートに組み込み、DPP-4阻害薬（80％はシタグリプチン）、チアゾリジン薬（90％はピオグリタゾン）、メトホルミン、SU薬、インスリン、その他の血糖降下薬（αGI薬、グリニド薬、SGLT2阻害薬）と5つの臨床アウトカム（失明、高血糖、低血糖、下肢切断、重度腎不全）との関連を検討した（ここで下肢切断は神経障害と考えられている点に注意が必要である）。血糖降下薬は、単剤、2剤併用、3剤併用のすべての組み合わせについてそれぞれ検討した。重度腎不全は、透析導入、腎移植、CKD ステージ5（eGFR＜15 mL/min/1.73m2）のいずれかと定義した。それぞれのアウトカムに対するハザード比（HR）を、Cox比例ハザードモデルにより計算した。それぞれの薬剤への暴露（exposure）は、たとえば、ある患者がコホートに組み込まれた最初12ヵ月間はメトホルミンのみ、その後メトホルミンとチアゾリジン薬との併用24ヵ月、その後投薬なし6ヵ月の時点でイベントを発症した場合はメトホルミン単剤12ヵ月、メトホルミン＋チアゾリジン薬24ヵ月、無投薬6ヵ月としてモデルに組み込まれた。　観察期間中に、27万4,324例（58.4％）が何らかの血糖降下薬を処方された。そのうちメトホルミンが25万6,024例（投薬群の93.3％）に処方された。一方、DPP-4阻害薬は3万2,533例（投薬群の11.9％）に処方された。その結果は表3に示されているように、メトホルミンのみが失明（HR：0.70、95％信頼区間：0.66～0.75、以下同様）、高血糖（0.65、0.62～0.67）、低血糖（0.58、0.55～0.61）、下肢切断（0.70、0.64～0.77）、重度腎不全（0.41、0.37～0.46）とすべてのアウトカムのリスクを減少させた。　これに基づいて、各薬剤群（単剤、2剤併用、3剤併用）および無投薬群のメトホルミン単剤投与群に対する、それぞれの5つのアウトカムの調整HRが表5にまとめられている。DPP-4阻害薬単剤投与群においては、失明（1.39、0.66～2.93）、高血糖（1.44、0.85～2.43）、低血糖（0.83、0.21～3.33）、下肢切断（1.03、0.33～3.20）、重度腎不全（3.52、2.04～6.07）であり、重度腎不全のリスクのみがメトホルミン単剤投与群に比較して3.52倍増加していた。この重度腎不全のリスク増加は、メトホルミン＋DPP-4阻害薬の2剤併用群では消失（0.59、0.28～1.25）していたが、SU薬＋DPP-4阻害薬の2剤併用群では残存（3.21、2.08～4.93）していた。さらに、メトホルミン＋DPP-4阻害薬＋SU薬の3剤併用群においては重度腎不全リスクの増加は認められなかった（0.68、0.39～1.20）。　本論文の結果は、DPP-4阻害薬単剤投与は2型糖尿病患者において重度腎不全のリスクを約3.5倍に増加させる可能性を示唆する。しかし、本論文はRCTではなくコホート研究であるため、因果関係を厳密に証明することは困難である。糖尿病罹病期間、血清クレアチニン値、HbA1c、合併症の有無をはじめとした26の潜在的交絡因子で調整した結果であるが、未知の交絡因子の残存は否定できない。著者らも本論文の限界として、recall bias、indication bias、channelling biasについて論じているが、DPP-4阻害薬を単剤投与された患者（おそらく何らかの理由でメトホルミンが投与できなかった患者）が、重度腎不全発症の高リスク群であった可能性が残るであろう。　単純には、これらの患者は最初から腎機能が悪かったのではないかと考えられるが、表2のbaseline characteristicsを見る限り、血清クレアチニン値はメトホルミン投与群（84.8 μmol/L、0.96 mg/dL）、DPP-4阻害薬投与群（84.9 μmol/L、0.96 mg/dL）であり、両群に差は認められていない。さらに、コホートに組み込まれた時点ですでに腎疾患（kidney diseaseと記載されているが詳細は不明）を有する患者から発症した重度腎不全は解析から除外されている。　DPP-4阻害薬が、尿中アルブミン排泄量を減少させるとの報告は散見されるが2）、病態生理学的および薬理学的にDPP-4阻害薬が重度腎不全を来すメカニズムは説明困難であると思われる。しかし、シタグリプチンの添付文書には重大な副作用に急性腎不全（頻度不明）が記載されている3）4）。したがって、本論文の結果は医薬品安全性監視（pharmacovigilance）の観点から解釈される必要がある。つまり、real worldで発生するDPP-4阻害薬の有害事象シグナルは微小であり、本論文のような膨大なデータの解析によって初めて明らかになったと考えられる。　英国においてはメトホルミンが第1選択薬とされていることから、DPP-4阻害薬の単剤投与はきわめて例外的であるが、わが国においては、メトホルミンではなくDPP-4阻害薬のみを投与されている患者はきわめて多く存在している。メトホルミンとの併用では重度腎不全の発症リスクが増加しないことから、DPP-4阻害薬は第1選択薬ではなく、メトホルミンへの追加薬剤としての位置付けが適切である。

　新たな研究によると、2型糖尿病患者のうち超低カロリー食療法（very-low-calorie diet）のレスポンダーが、少なくとも6ヵ月間、糖尿病寛解の状態にあったという。通常、不可逆性の慢性疾患と見なされることが多い2型糖尿病だが、この研究結果が希望の光になるかもしれない。英国・ニューカッスル大学のSarah Steven氏らによるDiabetes Care誌オンライン版2016年3月21日号掲載の報告。　対象の2型糖尿病患者30例（罹病期間0.5～23年）は、8週間の超低カロリー食療法を実行した。すべての経口剤とインスリンはベースライン時に中止された。段階的に等カロリー食に戻した後、個人に合わせた体系的な体重維持プログラムが実施された。血糖コントロール、インスリン感受性、インスリン分泌、肝臓および膵臓の脂肪含量は、ベースライン時、等カロリー食に戻した後、6ヵ月時点に定量化した。等カロリー食に戻した後、空腹時血漿グルコースが7mmol/L未満に到達した患者をレスポンダーと定義した。　結果は以下のとおり。・体重は、98.0±2.6kgから83.8±2.4kgに低下し、6ヵ月間にわたり安定していた（84.7±2.5 kg）。・等カロリー食に戻した後に空腹時血漿グルコース7mmol/L未満に到達した患者（＝レスポンダ―）は12例であり、6ヵ月後の時点での到達者は13例であった。・レスポンダーは非レスポンダーに比べて、糖尿病の罹病期間が短く、当初の空腹時血漿インスリン濃度が高かった。・HbA1cは、レスポンダーの場合7.1±0.3から5.8±0.2％（55±4から40±2mmol/mol、p＜0.001）に、非レスポンダーの場合8.4±0.3から8.0±0.5％（68±3から64±5mmol/mol）に低下し、6ヵ月時点でも一定に保たれていた（それぞれ5.9±0.2％と7.8±0.3％ [41±2mmol/molと62±3mmol/mol]）。

　ピオグリタゾンの使用は膀胱がんのリスクを高め、使用期間や累積用量の増加に伴いリスクが増大することが、カナダ・ジューイッシュ総合病院のMarco Tuccori氏らの、約15万人を対象とした大規模コホート研究の結果、明らかにされた。また、同じチアゾリジン系（TZD）薬のロシグリタゾンでは関連が認められず、膀胱がんのリスク増大はピオグリタゾンに特有で、クラス効果ではないことが示唆されると結論している。ピオグリタゾンと膀胱がんとの関連については、多くの研究で矛盾する結果が報告されており、より長期間追跡する観察研究が求められていた。BMJ誌オンライン版2016年3月30日号掲載の報告。ピオグリタゾンと膀胱がん発症リスクとの関連を14万5,806例で追跡　研究グループは、英国プライマリケアの1,300万例以上の医療記録が含まれるデータベースClinical Practice Research Datalinkを用い、2000年1月1日～13年7月31日に非インスリン糖尿病治療薬による治療を新たに開始した2型糖尿病患者14万5,806例のデータを解析した（追跡調査期間は2014年7月31日まで）。　解析では、治療開始時にすでにがんが発症していた可能性、ピオグリタゾンによるがん発症までの時間を考慮し、初回処方1年後時点からを使用開始とみなし使用期間を算出。Cox比例ハザードモデルを用い、ピオグリタゾン使用の有無ならびに累積使用期間と累積使用量別に、膀胱がん発症の補正ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推算した（年齢、登録年、性別、アルコール関連障害、喫煙状況、BMI、HbA1c、がんの既往歴、膀胱炎や膀胱結石の有無、チャールソン併存疾患指数：CCI、糖尿病治療期間、蛋白尿の有無で補正）。　また、先行研究で膀胱がんのリスク増大とは関連がないとされるTZD薬であるロシグリタゾンでも、同様の解析を実施した。ピオグリタゾンの使用期間が長いほど膀胱がんリスクが増大　追跡調査期間平均4.7（SD 3.4）年、計68万9,616人年において、622例が新たに膀胱がんと診断された（粗発症率［/10万人年］90.2）。　他の糖尿病治療薬と比較し、ピオグリタゾンは膀胱がんのリスク増大と関連していた（粗発症率88.9 vs 121.0、補正後HR：1.63、95％CI：1.22～2.19）。一方、ロシグリタゾンでは膀胱がんのリスク増大との関連は認められなかった（粗発症率88.9 vs 86.2、補正HR：1.10、95％CI：0.83～1.47）。使用期間反応関係および用量反応関係は、ロシグリタゾンでは認められなかったが、ピオグリタゾンでは観察された（補正後HR：＞2年：1.78、＞2万8,000mg：1.70）。

　成人2型糖尿病患者に対し、メトホルミン単剤療法に比べ、メトホルミン＋グリプチン、またはグリタゾンの2剤併用療法は、高血糖症リスクを2～4割低下すること、またグリタゾンもしくはグリプチンの単剤療法は、メトホルミン単剤療法に比べ、重度腎不全リスクが約2.6倍高いことなどが明らかにされた。英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らが、約47万例の2型糖尿病患者を対象に行ったコホート試験の結果で、BMJ誌オンライン版2016年3月30日号で発表した。グリタゾンやグリプチンの臨床試験エビデンスの多くは、HbA1c値といった代替エンドポイントをベースとしたもので、合併症を減らすといった臨床的エンドポイントを評価するものではなかったという。研究グループは、2型糖尿病で長期間投薬治療を受ける大規模集団を対象に、臨床的アウトカムのリスクを定量化する検討を行った。英国1,200ヵ所以上のプライマリケア診療所で約47万例を追跡　2007年4月1日～15年1月31日の間に、英国プライマリケアのデータベース「QResearchデータベース」に参加する診療所1,243ヵ所を通じて、46万9,688例の2型糖尿病患者について前向きコホート試験を行った。被験者の年齢は25～84歳だった。　血糖降下薬（グリタゾン、グリプチン、メトホルミン、SU薬、インスリンその他）の単剤または組み合わせ投与と、切断術、失明、重度腎不全、高血糖症、低血糖症の初発診断記録との関連、および死亡、入院記録との関連を、潜在的交絡因子を補正後、Coxモデルを用いてハザード比（HR）を算出して調べた。単剤、2剤または3剤併用のメリット、リスクが明らかに　追跡期間中にグリタゾンの処方を受けたのは2万1,308例（4.5％）、グリプチンの処方を受けたのは3万2,533例（6.9％）だった。　グリタゾン使用は、非使用に比べ、失明リスクが約3割低かった（補正後ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.57～0.89、発症率：14.4件/1万人年）。一方で低血糖症リスクは約2割増大した（同：1.22、1.10～1.37、65.1件/1万人年）。　グリプチン使用では、低血糖症リスク低下との関連が認められた（同：0.86、0.77～0.96、45.8件/1万人年）。　一方で、被験者のうちグリタゾンやグリプチン単剤療法を行った割合は低かったものの、メトホルミン単剤療法に比べ、重度腎不全リスクは約2.6倍の増大がみられた（補正後HR：2.55、95％CI：1.13～5.74）。　併用に関しては、メトホルミン＋グリプチン、またはメトホルミン＋グリタゾンの2剤併用療法は、メトホルミン単剤療法に比べ、いずれも高血糖症リスクは低下した（それぞれの補正後HRは0.78と0.60）。　メトホルミン＋SU薬＋グリタゾンの3剤併用療法は、メトホルミン単剤療法に比べ、失明リスクを3割強減少した（同：0.67、同：0.48～0.94）。　メトホルミン＋SU薬＋グリタゾンまたはグリプチンの各3剤併用療法は、メトホルミン単剤療法に比べ、低血糖症リスクを5～6倍に増大したものの（それぞれ補正後HR：5.07、6.32）、同リスクはメトホルミン＋SU薬の2剤併用療法と同程度だった（同：6.03）。

　妊娠中のカフェイン摂取と低体重児出産との関連性は以前から指摘されており、出生時の低体重は、後の体脂肪分布とインスリン抵抗性に悪影響を与えることが示唆されている。これを踏まえ、オランダ・エラスムス医療センターのEllis Voerman氏らは、母親の妊娠中のカフェイン摂取と、その子供の初期生育、就学年齢時の体脂肪分布との関連性を調査した。その結果、妊娠中のカフェイン多量摂取は、子供の成長パターンや後の体脂肪分布へ悪影響を及ぼす可能性が示唆されたという。Obesity (Silver Spring)誌オンライン版2016年3月26日号掲載の報告。　本研究は人口ベースの出生コホートで、7,857人の母親とその子供が対象となった。母親の妊娠中のカフェイン摂取量については、アンケート調査によって評価を行った。また、子供の出生時からの成長特性、6歳時点での体脂肪とインスリン値を測定した。　結果は以下のとおり。・妊娠中の1日当たりのカフェイン摂取量が2単位未満（1単位＝コーヒー1杯に含まれるカフェイン量90mgに相当）の母親の子供に比べて、6単位以上の母親の子供では、出生時の体重が低く、出生時から6歳までの体重増加が大きく、6ヵ月から6歳までのBMIが高い傾向にあった。・（妊娠中の1日当たりのカフェイン摂取量が）4～5.9単位および6単位以上の母親の子供は共に、幼児期のBMIと総体脂肪量がより高い傾向にあった。・（妊娠中の1日当たりのカフェイン摂取量が）6単位以上の母親の子供は、アンドロイド/ガイノイド脂肪量比がより高かった。

　2016年3月10日、都内にて「気をつけたい 乾癬の併存疾患とその臨床」をテーマにセミナーが開催された（主催：日本イーライリリー株式会社）。演者は多田 弥生氏（帝京大学医学部 皮膚科 准教授）。　乾癬は、皮膚に生じる厚い銀白色の鱗屑を伴った紅斑が特徴の、慢性・再発性の炎症性角化症である。青年～中年期に好発し、皮膚症状だけでなく何らかの疾患を併発することが多い。とくに頻度の高い併存疾患として、メタボリックシンドローム、高尿酸血症、心血管障害、脂肪肝、関節炎、ぶどう膜炎がある。今回は、乾癬とメタボリックシンドロームの関係を中心に、セミナーの概要を紹介する。乾癬とメタボを結び付ける鍵は「アディポカイン」　乾癬はメタボリックシンドロームが加わることで、慢性的な全身の炎症が促進され、インスリンの抵抗性が増す。この結果、血管内皮細胞障害を経て動脈硬化が進行し、心筋梗塞のリスクが増加する。これら一連の現象は「乾癬マーチ1）」と呼ばれ、広く知られている。それに加えて、近年、脂肪細胞が分泌している「アディポカイン」が乾癬の炎症に関わると注目されている。　アディポカイン（アディポサイトカイン）は、脂肪細胞から分泌される生理活性タンパク質の総称である。肥満が亢進すると、TNF-αに代表される炎症性アディポカインの生産が過剰になり、アディポネクチンなどの抗炎症性アディポカインの生産が減少する。肥満によって、このアディポカインの分泌異常により体内のインスリン抵抗性が増加することで、メタボリックシンドロームをはじめ、さまざまな併存疾患が生じる。乾癬は炎症性アディポカインによって症状が悪化するため、メタボリックシンドロームは、それ自体が乾癬をより悪化させる方向に働く。減量すると、乾癬症状が軽快する　乾癬の病勢が強いほど高血圧、高トリグリセライド血症、高血糖、肥満などメタボリックシンドロームの各要素との併存率が高い2）。そのため、肥満は乾癬を悪化させ、乾癬の悪化がメタボリックシンドロームにつながるという悪循環に陥る。　しかし、減量して、脂肪細胞を健常時に近い状態に戻せば、乾癬の症状が改善することもあるという。実際に、多田氏は体重の大幅な減量を達成することで、乾癬が改善した例を数例経験している。また、減量による治療効果の出やすさも実感している。よって、乾癬の患者はメタボリックシンドロームの改善を行う必要がある。とりわけ肥満患者については、治療開始に当たって、まず体重の減量を指導することが大切である。　また、痩せ型患者であっても、隠れメタボの存在を考慮し、患者の状態に合った適切な指導を行う必要がある。併存疾患の早期治療には、他科との連携が必要　メタボリックシンドロームをはじめとした併存疾患を放置していると、乾癬患者は非常に重篤な状態に陥ることがある。そのため、多田氏は、皮膚科医が具体的な問診を行うことで早期に併存疾患を発見し、時には他科と相談しながら早期治療を行うことが重要である、と主張した。「皮膚科医が、適切な問診で乾癬患者の併存疾患を早期に発見し、適切な診療科に早期に紹介し、専門的な治療につなげていくことで患者のリスクを軽減できる」と強調した。　また、乾癬の重篤化が併存疾患のリスクを高めることを述べたうえで、重症例では生物学的製剤導入による炎症抑制が併存疾患の予後改善につながる可能性がある、と治療強化の重要性も訴え、セミナーを結んだ。参考文献1）Boehncke WH,et al. Exp Dermatol. 2011;20:303 -307.2)Langan SM,et al. J Invest Dermatol. 2012;132:556-562.

基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の併用　米国糖尿病学会（American Diabetes Association：ADA）の推奨する2型糖尿病の治療アルゴリズムでは、第1選択薬はメトホルミンであり、単剤→2剤併用（注射薬であるインスリン、GLP-1受容体作動薬との併用も可）→3剤併用とステップアップして、最終的な注射薬との併用療法として、メトホルミンをベースに基礎インスリンと食事の際の（超）速効型インスリン製剤の併用（強化インスリン療法）、または、基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の併用が勧められている。肥満が多い欧米の糖尿病患者においては、肥満を助長せず、食欲を亢進させないGLP-1受容体作動薬が広く使用されている。基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤の有用性を検討　現在、Novo Nordisk社では持効型溶解インスリンアナログ製剤であるインスリンデグルデク（商品名：トレシーバ）とGLP-1受容体作動薬であるリラグルチド（同：ビクトーザ）の固定用量配合剤（3ml中に300単位のインスリンデグルデク、10.8mgのリラグルチドを含むプレフィルドタイプのペン製剤；one dose stepにインスリンデグルデク1単位、リラグルチド0.036mgを含有）に関する臨床試験を行っており、本論文は、配合剤と持効型溶解インスリン製剤であるグラルギン（同：ランタス）を使用してタイトレーションを行った際の有用性を比較検討した試験である。　10ヵ国、75施設から患者をリクルートした多施設国際共同試験であり、ランダム化、オープンラベルの第III相試験である。グラルギン20～50Uと1,500mg以上のメトホルミンの併用でも血糖コントロールが不十分（HbA1c＞7.0～10.0％）な2型糖尿病患者557例（平均年齢58.8歳、男性が51,3％、平均BMI：31.7kg/m2）を対象として、空腹時血糖値72～90mg/dLをターゲットに、週に2回、デグルデク/リラグルチドないしはグラルギンでタイトレーションを行う2群に分け、26週にわたって経過を観察した試験である。デグルデク/リラグルチド群（278例）では、16 dose steps（デグルデク16単位、リラグルチド0.6mg）から開始し、50 dose steps（デグルデク50単位、リラグルチド1.8mg）まで増量し、グラルギン群（279例）では最大投与量に上限値を設けずに増量するというプロトコルを採用している。デグルデク/リラグルチド群ではHbA1c、体重が有意に低下、低血糖の頻度も減少　その結果、デグルデク/リラグルチド群ではHbA1cが－1.81％（8.4→6.6％）、グラルギン群－1.13％（8.2→7.1％）となり、推定治療差（ETD）は－0.59％（95％信頼区間：－0.74～－0.45）と非劣性基準を満たし、統計的な優越性基準も満たした（p＜0.001）。また、体重についてもデグルデク/リラグルチド群では1.4kg減少し（グラルギン群では1.8kg増加）、低血糖はデグルデク/リラグルチド群で2.23件/患者年（ランタス群では5.05件/患者年）と有意に少なかった。非重篤な胃腸障害はデグルデク/リラグルチド群で79件、グラルギン群で18件とデグルデク/リラグルチド群で多かったが、重篤な有害事象の頻度に差はなかった。日本におけるデグルデク/リラグルチド配合剤の有用性は…　日本ではリラグルチド（商品名：ビクトーザ）、エキセナチド（同：バイエッタ）、エキセナチド持続性注射剤（ビデュリオン）、リキシセナチド（リキスミア）、デュラグルチド（トルリシティ・アテオス）の5種類のGLP-1受容体作動薬が発売されている。インスリンや経口糖尿病治療薬との併用についての保険適用で、薬剤間に若干の差はあるものの、副作用としての嘔気などの消化管機能障害のため、適正な用量までの増量が難しい患者が少なくない。また、発売当初に期待されていた膵β細胞の保護機能に関する臨床データは得られておらず、体重減少や血糖管理が長期間にわたり持続する症例は期待されたほど多くはなく、薬剤の有用性を実感しにくいことも事実である。しかし、週1回製剤のデュラグルチドは注射の操作も簡単であり、認知機能が低下した高齢者などに対して、患者や家族ではなく訪問看護師や地域の一般医が週に1回の注射を行うことで安定した血糖管理が得られる症例もあり、今後幅広く医療の現場で使用される可能性も示唆されている。　いずれにしても、欧米人ほどは大量のインスリンを必要とせず、BMI30kg/m2を超える肥満2型糖尿病患者がさほど多くない日本において、インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤がどの程度の価格で発売され、どのようなタイプの患者にとって福音となるのか、慎重な検討が必要であろう。

　本論文のタイトルを見た時には、2型糖尿病患者における脳梗塞（以下では虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作を脳梗塞とする）の再発予防にピオグリタゾンが有効なのかと思ったが、正しくは「インスリン抵抗性および脳梗塞の既往を有する非糖尿病患者に対して、ピオグリタゾンの投与は脳梗塞または心筋梗塞の発症リスクを有意に抑制した」との内容である。ピオグリタゾンの2型糖尿病患者における心血管イベントの2次予防効果を検討したPROactive試験1）の結果についてはいろいろと議論があるが、本試験の結果の解釈についても注意が必要と思われる。少なくとも2型糖尿病患者の脳梗塞再発を予防するために明日の外来からピオグリタゾンを積極的に投与すべきである、との結果ではない。　インスリン抵抗性が2型糖尿病患者の心血管イベント発症に深く関与していることは、以前から知られている。したがって、インスリン抵抗性改善薬が心血管イベント発症予防に有効だろうと考えるのは自然である。そこで「ピオグリタゾンによるインスリン抵抗性の改善は2型糖尿病患者における心血管イベントリスクを減少させる」との仮説を証明する目的でPROactive試験が行われたが、結果は解析手法の問題もあり、その仮説は証明されなかった。つまり、インスリン抵抗性を改善することで2型糖尿病患者の心血管イベントが抑制されるか否かは、これまで不明であった。　PROactive試験において、ピオグリタゾンの投与により脳梗塞の発症は抑制されなかったが（ハザード比：0.81、95％信頼区間：0.61～1.07）、その後に発表されたサブ解析では、脳梗塞既往患者においてピオグリタゾンの投与により、脳梗塞再発が47％（95％信頼区間：0.34～0.85、p＝0.009）減少することが報告された2）。本試験Insulin Resistance Intervention after Stroke （IRIS）が、ClinicalTrial.govに登録されたのが2004年であることを考えると、本試験の対象患者が心筋梗塞ではなく、脳梗塞既往患者が選択されたのもそのあたりに理由があるのかもしれない。しかしその後、同じくチアゾリジン薬に属するロシグリタゾンが心筋梗塞を増加させる可能性が指摘され、さらに、ピオグリタゾンと膀胱がんとの関連も示唆される中で、インスリン抵抗性改善薬に対する熱狂は潮が引くように冷めていった。本試験は、そのような四面楚歌の状況下で地道に続けられていた臨床試験が、ようやく実を結んだといって良い。実臨床で使用され始めてから20年後に、ようやくインスリン抵抗性改善薬の心血管イベント抑制作用が証明されたのである。　本試験では、試験参加6ヵ月以内に脳梗塞を発症した、HOMA-IR＞3.0で定義されるインスリン抵抗性を有する非糖尿病患者3,876例を、プラセボ群とピオグリタゾン群に分けて、中央値4.8年にわたり観察した。主要評価項目は、致死性・非致死性脳梗塞および致死性・非致死性心筋梗塞からなる複合エンドポイントとされた。その結果、ピオグリタゾン投与群で主要評価項目が24％減少した（ハザード比：0.76、95％信頼区間：0.62～0.93、p＝0.007）。全死亡については両群に差を認めなかった。しかし、副次評価項目である脳梗塞の発症は、ピオグリタゾン群で減少傾向はあるようにみえるが有意差はついていない（ハザード比0.82、95％信頼区間：0.61～1.10、p＝0.19）。脳梗塞の再発予防に対する、ピオグリタゾンの効果を検討する目的であれば、脳梗塞の発症のみを主要評価項目に設定すべきであると思われるが、なぜこのような複合エンドポイントになったのかは記載がない。　ピオグリタゾンを使用する際に、現在最も懸念されているのは心不全および骨折である。心不全の発症に関しては、NYHA III、IVの患者およびNYHA IIでEFの低下している患者は最初から除外されており、さらに、心不全の発症を予防するためのアルゴリズムに基づいて、適宜薬剤の減量が行われたため両群に有意な差はなかった。一方、骨折はピオグリタゾン投与群で明らかに増加しており、100例の患者に5年間ピオグリタゾンを投与すると、3例の患者で脳梗塞および心筋梗塞の発症が予防できるが、入院または手術を必要とする骨折が2例発生する計算となった。　インスリン抵抗性改善薬であるピオグリタゾンが、心血管イベント発症のリスクを低下させることを初めて明らかにした点において、本試験は重要である。しかし、本試験の結果を実臨床に適用するためには下記の点に留意する必要がある。（1）対象は2型糖尿病患者ではない。（2）インスリン測定系は現時点で国際的に統一されていないのでHOMA-IR＞3.0は目安程度の意味しかない。（3）脳梗塞および心筋梗塞の複合エンドポイントのリスクが減少したことが示されたのであり、脳梗塞再発予防効果が示されたのではない。（4）心血管イベントの再発予防と引き換えに、入院または手術を必要とする骨折が同程度に増加する可能性がある。　今後、2型糖尿病患者において同様の試験が行われることを期待したいが、現実にはその可能性はきわめて小さいだろう。本論文に対する付属論評でも指摘されているように3）、今後はprecision-medicine approach、つまりピオグリタゾン投与によるリスク・ベネフィット比が最も高い一群（ピオグリタゾン投与により心血管イベントは減少するが心不全、骨折などは増加しない一群）をDNA解析などの結果により投与前に同定し、その一群に対してのみ投与を行うことになっていくだろう。

　インスリン グラルギンとメトホルミンによる治療中でコントロール不良の2型糖尿病患者に対し、インスリン デグルデク/リラグルチド治療はインスリン グラルギン増量治療と比べて、26週時点の評価でHbA1c値の低下値について非劣性が確認され、2次解析によりその値が有意に大きかったことが確認された。米国・テキサス大学のIldiko Lingvay氏らが、2型糖尿病患者557例について行った第III相無作為化非盲検比較試験の結果、示された。JAMA誌2016年3月1日号掲載の報告。26週後のHbA1c値、体重などの変化を比較　研究グループは、2013年9月～14年11月に10ヵ国75ヵ所の医療機関を通じて、2型糖尿病でインスリン グラルギン（20～50U）とメトホルミン（1,500mg/日以上）治療中だが、HbA1c値が7～10％とコントロール不良の、BMI40以下の患者557例を対象にtreat-to-target法にて試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはインスリン デグルデク/リラグルチド（278例、最大投与量：デグルデク50U/リラグルチド1.8mg）の治療を行い、もう一方にはインスリン グラルギンを目標血糖値72～90mg/dLで週2回増量する治療（279例、最大投与量設定なし）を行った。　主要評価項目は、26週後のHbA1c値の変化で、非劣性マージンは0.3％とした。デグルデク/リラグルチド群の非劣性が示された場合、副次エンドポイントとして、優越性について評価し、また、HbA1c値の変化以外に体重の変化、低血糖エピソードなども評価した。体重変化、低血糖イベント発生率も、デグルデク/リラグルチド群の優越性確認　被験者の平均年齢は58.8歳、うち女性は49.7％だった。26週時点で追跡可能だった92.5％について分析を行った。　HbA1c値の変化幅は、グラルギン増量群が－1.13％に対し、デグルデク/リラグルチド群は－1.81％で、推定治療差（ETD）－0.59％（95％信頼区間[CI]：－0.74～－0.45）と、非劣性基準を満たし（p＜0.001）、統計的な優越性基準も満たした（p＜0.001）。　また、体重変化についても、グラルギン増量群1.8kg増に対し、デグルデク/リラグルチド群は－1.4kgと減少がみられた（ETD：－3.20kg、同：－3.77～－2.64、p＜0.001）。　確認された低血糖イベントについても、グラルギン増量群が5.05件/患者投与年に対し、デグルデク/リラグルチド群は2.23件/患者投与年と有意に少なかった（推定率比：0.43、95％CI：0.30～0.61、p＜0.001）。　全体的にみて、また重篤有害事象率についても、両群で差はみられなかった。ただし、非重篤だが消化器系有害事象の報告が、デグルデク/リラグルチド群で多かった（79件 vs.18件）。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる長期間の有効性、安全性の評価が求められる」と結論している。

　肥満人口の増加とともに、耐糖能異常を合併した妊婦の数も増加している。耐糖能異常合併妊娠は、妊娠前糖尿病（pregestational diabetes)、overt diabetes in pregnancy、妊娠糖尿病（gestational diabetes：GDM）に分類されるが、その管理目標は母児の周産期合併症を予防することにある。妊娠中の血糖管理の基礎は食事療法であるが、血糖降下薬を必要とする場合は少なくない。ある薬剤が妊娠中に使用できるかどうかについては、わが国には明確な基準がなく、米国FDAのpregnancy category（薬剤胎児危険度分類基準）を参考にすることが多い。妊娠中に使用できる血糖降下薬はインスリンのみで、他の血糖降下薬は「禁忌」と一般的に考えられているが、本論文で使用されたメトホルミンはカテゴリーＢに分類され、実は妊婦に対して使用可能である（ただし、わが国の添付文書には妊婦への投与は禁忌と記載されている）。　GDMに対するメトホルミン投与の有用性が広く知られるようになったのは、2008年に報告されたMiG（Metformin versus Insulin for the Treatment of Gestational Diabetes）試験が契機である1）。この試験では、751例のGDM患者を、メトホルミン2,500mg投与群とインスリン投与群に分け、本論文とほとんど同様のアウトカムを評価した。その結果、主要評価項目では両群に有意差を認めず、胎児に対する有害事象の発症率も両群で有意差を認めなかった。しかし、試験で割り振られた治療を再度選択したいと答えた患者がメトホルミン群で有意に多かった。さらに、この試験で誕生した新生児の満2歳時の体格および体組成を比較した結果が報告されているが、メトホルミン投与群の母親から誕生した子供は、インスリン投与群に比較して、より皮下脂肪が多く内臓脂肪が少ないことが示された（MiG TOFU）2）。その後も、GDMに対するメトホルミンの有用性を検討した試験が行われ、それらを統合したsystematic reviewにおいては、インスリンに対するメトホルミンの優越性が結論されている3）。　以上述べたように、GDMに対するメトホルミンの有用性はすでに確立している。そこで、本論文においてはさらに一歩進んで、耐糖能異常を合併しない肥満合併妊婦に対するメトホルミンの有用性が検討された。対象患者は、高リスクの妊婦を選択する目的でBMI＞35とされた。また、メトホルミン投与量不足の可能性を最小にするため、投与量は3,000mg/日とされた。その結果は、主要評価項目である新生児出生体重Zスコア中央値は両群間に有意差を認めなかったが、妊娠高血圧腎症（妊娠中毒症）の発症率は、メトホルミン投与群でオッズ比0.24 （95％信頼区間：0.10～0.61、p＝0.001）に減少した。さらに、新生児の有害アウトカムの発症率も両群に差はなかった。　本試験およびMiG試験の結果からいえることは、その有用性に加えて、妊婦に対するメトホルミンの安全性であろう。当然ながら両試験において、乳酸アシドーシスは1例も発生していない。もちろん、今後も引き続きメトホルミン投与群の妊婦から誕生した新生児に対する長期的な観察が必要であることは言うまでもない。しかし、耐糖能異常合併妊娠のみならず、肥満合併妊娠も増加しているわが国においても、妊娠におけるメトホルミンの位置付けを再考する必要があると考えられる。

　2016年2月17日、都内にて「がん免疫療法で変わる肺がん治療」をテーマにプレスセミナーが開催された（主催：小野薬品工業株式会社/ブリストル・マイヤーズ株式会社）。脚光を浴びているがん免疫療法、安全性は？　ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は2014年9月に発売された、世界初の抗PD-1モノクローナル抗体で、がん免疫療法薬と呼ばれている。がん免疫療法は従来の化学療法や手術、放射線療法とはまったく異なる新たな治療法で、身体の免疫系に直接作用してがんと闘う機序を持つ。本邦において、ニボルマブは「根治切除不能な悪性黒色腫」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の2つの疾患に適応がある。免疫系に作用するという新しいアプローチと、治験時における有害事象、とくに骨髄抑制の少なさからがん治療において大きな期待を寄せられている。　しかし、使用経験の蓄積からこれまでの薬剤では経験のない免疫関連有害事象が報告されている。注意すべき、免疫関連有害事象とは？　がん免疫療法薬は全身の臓器にも働きかけるといわれており、過度の免疫反応により免疫関連有害事象が複数の臓器で報告されている。演者の中西 洋一氏（九州大学大学院 呼吸器内科学分野 教授）は、とくに注意すべき副作用として間質性肺炎、重症筋無力症、劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害の4つを挙げた。　とくに劇症1型糖尿病は、インスリンを産生する膵島細胞の急速な破壊により急激に高血糖を来す。また、時には致死的であり、たとえ回復してもインスリン産生の枯渇により、血糖コントロール困難となり、社会生活に高度の支障を来す重大な疾患である。ニボルマブの臨床試験において、劇症1型糖尿病は報告されていなかったが、使用経験の蓄積により報告が上がってきた。2016年1月に日本腫瘍学会と日本糖尿病学会より、連名でステートメントが出たことは記憶に新しい1）。副作用に立ち向かうには？ 九州大学病院の事例　上記の重症筋無力症、劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害などの副作用は必ずしもオプジーボを使用している医師の専門であるとはいえない。このような副作用に、どのように対応していけばよいのだろうか？　対応策の一例として、中西氏は九州大学病院の「免疫チェックポイント阻害薬適正使用委員会」を挙げた。同委員会では、副作用対策において、呼吸器内科・腫瘍内科・皮膚科など免疫療法実施診療科を、他の専門科や看護師、薬剤師、ソーシャルワーカーなどがサポートする、診療科・職域横断的なチェック体制づくりに取り組んでいる。専門外の医師をはじめとし、看護師・薬剤師などコメディカルとの連携によって、副作用の早期発見や適切な管理、細やかな対応が可能になるという。　ニボルマブは安全性の面以外にも、コストとの兼ね合い、バイオマーカーの探索、他剤との併用などさまざまな点に課題があるものの、これまで治療の選択肢に難渋していた患者にとって希望の光となりうる薬剤である。しかし、2016年2月より包括医療費支払い制度（DPC）の対象外となったため、今後さらなる使用患者数の増加が予想され、これに伴い予期せぬ副作用が生じる可能性も否定できない。治療医師のみならず、多職種が連携することで患者にとって最適な医療を行うことが望まれる。【参考】1）免疫チェックポイント阻害薬に関連した劇症 1 型糖尿病の発症について（PDFがダウンロードされます）

　非糖尿病だがインスリン抵抗性を認め、虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を発症した患者に対し、ピオグリタゾンを投与することで、脳卒中または心筋梗塞リスクがおよそ4分の3に減少することが示された。糖尿病の発症リスクについても、ピオグリタゾン投与により半減したという。米国・イェール大学のW.N. Kernan氏らによる4,000例弱を対象に行った多施設共同無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2016年2月17日号で発表された。HOMA-IRが3.0超の患者にピオグリタゾンを投与　虚血性脳卒中/TIAを発症した患者では、現行の予防的治療を行っても将来的な心血管イベントのリスクが高い。一方で、脳卒中や心筋梗塞のリスク因子としてインスリン抵抗性が確認されており、インスリン感受性を改善するピオグリタゾンは脳血管疾患を有する患者に対してベネフィットをもたらす可能性が示唆されている。　そこで研究グループは、糖尿病ではないが、インスリン抵抗性指標HOMA-IRが3.0超であり、最近、虚血性脳卒中またはTIAを発症した3,876例を対象に、ピオグリタゾンの有効性と安全性を調べる試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはピオグリタゾン（目標用量：1日45mg）を投与し（1,939例）、もう一方の群にはプラセボを投与した（1,937例）。　主要評価項目は、致死的・非致死的脳卒中または心筋梗塞だった。脳卒中・心筋梗塞リスクは0.76倍、糖尿病リスクは0.48倍に　被験者は2005～13年に、179の病院またはクリニックで集められた。両群とも平均年齢は63.5歳、グリコヘモグロビン値は5.8％、HOMA-IR中央値はピオグリタゾン群4.7、プラセボ群4.6、糖尿病（2010米国糖尿病学会ガイドラインに基づく）はそれぞれ6.0％、6.7％であった。　追跡期間の中央値は4.8年、試験中断は227例（5.9％）、追跡不能は99例（2.6％）だった。　解析の結果、脳卒中または心筋梗塞が発生した患者は、プラセボ群228/1,937例（11.8％）に対し、ピオグリタゾン群では175/1,939例（9.0％）と、有意に低率だった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.62～0.93、p＝0.007）。　糖尿病を発症したのは、プラセボ群が149例（7.7％）に対し、ピオグリタゾン群では73例（3.8％）と、発症率は半分以下に低下した（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69、p＜0.001）。　一方で、全死因死亡率は両群で同等だった（HR：0.93、95％CI：0.73～1.17、p＝0.52）。　なおピオグリタゾン群は、4.5kg超の体重増（ピオグリタゾン群52.2％ vs.プラセボ群33.7％、p＜0.001）、浮腫（それぞれ35.6％ vs.24.9％、p＜0.001）、手術や入院を要する骨折（それぞれ5.1％ vs.3.2％、p＝0.003）に関して、いずれも有意にリスクが高かった。