アトピー性皮膚炎（AD）に対するJAK阻害薬の開発が進んでいる。開発中の経口JAK1選択的阻害薬abrocitinib（PF-04965842）について、中等症～重症の成人ADに対する短期使用の有効性および忍容性が、第IIb相プラセボ対照無作為化試験で確認された。カナダ・SKiN Centre for DermatologyのMelinda J. Gooderham氏らが報告した。abrocitinibは、ADの病理生理学的特性に重要な役割を担うサイトカイン（IL-4、IL-13、IL-31、インターフェロンγなど）のシグナル伝達を阻害する。今回の第II相試験では、200mg、100mg、30mg、10mgの各用量を1日1回投与し、プラセボとの比較検証を行った。なお、本試験の結果を受けてabrocitinibの200mgと100mgの有効性と安全性を評価する第III相試験が行われている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年10月2日号掲載の報告。　試験は2016年4月15日～2017年4月4日に、オーストラリア、カナダ、ドイツ、ハンガリー、米国の58施設で行われた。試験デザインには二重盲検並行群間比較が用いられた。　被験者は、中等症～重症との診断を受けてから1年以上、局所療法の効果不十分または禁忌（12ヵ月間で4週間以上）の18～75歳の患者267例であった。　被験者を無作為に1対1対1対1対1の5群に割り付け、abrocitinib（200mg、100mg、30mg、10mg）またはプラセボを12週間投与した。　主要アウトカムは、医師による全般的評価（IGA：Investigator's Global Assessment）による改善度が、12週時にベースラインから2グレード以上改善し、消失（0）またはほぼ消失（1）に達した患者の割合とした。副次アウトカムは、EASIスコア（Eczema Area and Severity Index）のベースラインから12週時の変化率とした。　有効性はFAS（full analysis set）で評価した。試験薬を1投与以上受けた全患者を包含し、1試験地での4例を除く修正intention-to-treat集団（263例）を対象とした。　主な結果は以下のとおり。・267例のうち144例が女性であった（平均年齢40.8［SD 16.1］歳）。abrocitinib群（200mg群55例、100mg群56例、30mg群51例、10mg群49例）、プラセボ群56例であった。・12週時点で、主要アウトカムを達成した患者の割合は、abrocitinib 200mg群21/48例（43.8％、両側検定のp＜0.001）、100mg群16/54例（29.6％、p＜0.001）で、プラセボ群は3/52例（5.8％）であった。30mg群は4/45例（8.9％、p＝0.56）、10mg群は5/46例（10.9％、p＝0.36）であった。・上記の結果は、最大効果モデルベースの推定値では、200mg群44.5％（95％信頼区間[CI]：26.7～62.3）、100mg群27.8％（14.8～40.9）、プラセボ群6.3％（－0.2～12.9）に相当した。・EASIの低下率は、200mg群82.6％（90％CI：72.4～92.8、p＜0.001）、100mg群59.0％（48.8～69.3、p＝0.009）で、プラセボ群35.2％（24.4～46.1）であった。・治療関連有害事象（TEAE）は、184/267例（68.9％）、計402件報告されたが、そのほとんどが軽症であった。・TEAEはいずれの群でも3例以上報告があった。最も頻度が高かったのは、アトピー性皮膚炎の悪化、上気道感染症、頭痛、悪心、下痢であった。・abrocitinib群では用量依存の血小板数の減少が観察されたが、4週以降はベースライン値へと上昇に転じた。

1 疾患概要■ 概念・定義表皮角化細胞の増殖あるいは角質の剥離障害によって、角質肥厚を主な病態とする疾患群を角化症という。なかでも炎症所見の顕著な角化症、つまり潮紅（赤くなること）と角化の両者を併せ持つ角化症を炎症性角化症と称するが、乾癬はその代表的疾患である1）。乾癬は、遺伝的要因と環境要因を背景として免疫系が活性化され、その活性化された免疫系によって刺激された表皮角化細胞が、創傷治癒過程に起こるのと同様な過増殖（regenerative hyperplasia）を示すことによって引き起こされる慢性炎症性疾患である2）。■ 分類1）尋常性（局面型）乾癬最も一般的な病型で、単に「乾癬」といえば通常この尋常性（局面型）乾癬を意味する（本稿でも同様）。わが国では尋常性乾癬と呼称するのが一般的であるが、欧米では局面型乾癬と呼称されることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の75.9％を占める3）。2）関節症性乾癬尋常性（局面型）乾癬患者に乾癬特有の関節炎（乾癬性関節炎）が合併した場合、わが国では関節症性乾癬と呼称する。しかし、この病名はわかりにくいとの指摘があり、今後は皮疹としての病名と関節炎としての病名を別個に使い分けていく方向になると考えられるが、保険病名としては現在でも「関節症性乾癬」が使用されている。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の14.6％を占める3）。3）滴状乾癬溶連菌性上気道炎などをきっかけとして、急性の経過で全身に1cm程度までの角化性紅斑が播種状に生じる。このため、急性滴状乾癬と呼ぶこともある。小児や若年者に多く、数ヵ月程度で軽快する一過性の経過であることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の3.7％を占める3）。4）乾癬性紅皮症全身の皮膚（体表面積の90％以上）にわたり潮紅と鱗屑がみられる状態を紅皮症と呼称するが、乾癬の皮疹が全身に拡大し紅皮症を呈した状態である。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の1.7％を占める3）。5）膿疱性乾癬わが国では単に「膿疱性乾癬」といえば汎発性膿疱性乾癬（膿疱性乾癬［汎発型］）を意味する（本稿でも同様）。希少疾患であり、厚生労働省が定める指定難病に含まれる。急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する重症型である。尋常性（局面型）乾癬患者が発症することもあれば、本病型のみの発症のこともある。妊娠時に発症する尋常性（局面型）乾癬を伴わない本症を、とくに疱疹状膿痂疹と呼ぶ。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の2.2％を占める3）。■ 疫学世界的にみると乾癬の罹患率は人口の約3％で、世界全体で約1億2,500万人の患者がいると推計されている4）。人種別ではアジア・アフリカ系統よりも、ヨーロッパ系統に多い疾患であることが知られている4）。わが国での罹患率は、必ずしも明確ではないが、0.1％程度とされている5）。その一方で、健康保険のデータベースを用いた研究では0.34％と推計されている。よって、日本人ではヨーロッパ系統の10分の1程度の頻度であり、それゆえ、国内での一般的な疾患認知度が低くなっている。世界的にみると男女差はほとんどないとされるが、日本乾癬学会の調査ではわが国での男女比は2：16）、健康保険のデータベースを用いた研究では1.44：15）と報告されており、男性に多い傾向がある。わが国における平均発症年齢は38.5歳であり、男女別では男性39.5歳、女性36.4歳と報告されている6）。発症年齢のピークは男性が50歳代で、女性では20歳代と50歳代にピークがみられる6）。家族歴はわが国では5％程度みられる6,7）。乾癬は、心血管疾患、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、うつ病の合併が多いことが知られており、乾癬とこれらの併存疾患がお互いに影響を及ぼし合っていると考えられている。膿疱性乾癬に関しては、現在2,000人強の指定難病の登録患者が存在し、毎年約80人が新しく登録されている。尋常性（局面型）乾癬とは異なり男女差はなく、発症年齢のピークは男性では30～39歳と50～69歳の2つ、女性も25～34歳と50～64歳の2つのピークがある8）。■ 病因乾癬は基本的にはT細胞依存性の免疫疾患である。とくに、細胞外寄生菌や真菌に対する防御に重要な役割を果たすとされるTh17系反応の過剰な活性化が起こり、IL-17をはじめとするさまざまなサイトカインにより表皮角化細胞が活性化されて、特徴的な臨床像を形成すると考えられている。臓器特異的自己免疫疾患との考え方が根強くあるが、明確な証明はされておらず、遺伝的要因と環境要因の両者が関与して発症すると考えられている。遺伝的要因としてはHLA-C*06:02（HLA-Cw6）と尋常性（局面型）乾癬発症リスク上昇との関連が有名であるが、日本人では保有者が非常に少ないとされる。また、特定の薬剤（βブロッカー、リチウム、抗マラリア薬など）が、乾癬の誘発あるいは悪化因子となることが知られている。膿疱性乾癬に関しては長らく原因不明の疾患であったが、近年特定の遺伝子変異と本疾患発症の関係が注目されている。とくに尋常性（局面型）乾癬を伴わない膿疱性乾癬の多くはIL-36受容体拮抗因子をコードするIL36RN遺伝子の機能喪失変異によるIL-36の過剰な作用が原因であることがわかってきた9）。また、尋常性（局面型）乾癬を伴う膿疱性乾癬の一部では、ケラチノサイト特異的NF-κB促進因子であるCaspase recruitment domain family、member 14（CARD14）をコードするCARD14遺伝子の機能獲得変異が発症に関わっていることがわかってきた9）。その他、AP1S3、SERPINA3、MPOなどの遺伝子変異と膿疱性乾癬発症とのかかわりが報告されている。■ 症状乾癬では銀白色の厚い鱗屑を付着する境界明瞭な類円形の紅斑局面が四肢（とくに伸側）・体幹・頭部を中心に出現する（図1）。皮疹のない部分に物理的刺激を加えることで新たに皮疹が誘発されることをKoebner現象といい、乾癬でしばしばみられる。肘頭部、膝蓋部などが皮疹の好発部位であるのは、このためと考えられている。また、3分の1程度の頻度で爪病変を生じる。図1　尋常性乾癬の臨床像画像を拡大する乾癬性関節炎を合併すると、末梢関節炎（関節リウマチと異なりDIP関節が好発部位）、指趾炎（1つあるいは複数の指趾全体の腫脹）、体軸関節炎、付着部炎（アキレス腱付着部、足底筋膜部、膝蓋腱部、上腕骨外側上顆部）、腱滑膜炎などが起こる。放置すると不可逆的な関節破壊が生じる可能性がある。膿疱性乾癬では、急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する8）（図2）。膿疱が融合して環状・連環状配列をとり、時に膿海を形成する。爪病変、頬粘膜病変や地図状舌などの口腔内病変がみられる。しばしば全身の浮腫、関節痛を伴い、時に結膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎などの眼症状、まれに呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがある10）。図2　膿疱性乾癬の臨床像画像を拡大する■ 予後乾癬自体は、通常生命予後には影響を及ぼさないと考えられている。しかし、海外の研究では重症乾癬患者は寿命が約6年短いとの報告がある11）。これは、乾癬という皮膚疾患そのものではなく、前述の心血管疾患などの併存症が原因と考えられている。乾癬性関節炎を合併すると、前述のとおり不可逆的な関節変形を来すことがあり、患者QOLを大きく損なう。膿疱性乾癬は、前述のとおり呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがあり、生命の危険を伴うことのある病型である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）多くの場合、先に述べた臨床症状から診断可能である。症状が典型的でなかったり、下記の鑑別診断と迷う際は、生検による病理組織学的な検索や血液検査などが必要となる。乾癬の臨床的鑑別診断としては、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、亜鉛欠乏性皮膚炎、ジベルばら色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、類乾癬、菌状息肉症（皮膚T細胞リンパ腫）、ボーエン病、乳房外パジェット病、亜急性皮膚エリテマトーデス、皮膚サルコイド、白癬、梅毒、尋常性狼瘡、皮膚疣状結核が挙げられる。膿疱性乾癬に関しては、わが国では診断基準が定められており、それに従って診断を行う8）。病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とする好中球性角層下膿疱を証明することが診断基準の1つにあり、診断上は生検が必須検査になる。また、とくに急性期に検査上、白血球増多、CRP上昇、低蛋白血症、低カルシウム血症などがしばしばみられるため、適宜血液検査や画像検査を行う。膿疱性乾癬の鑑別診断としては、掌蹠膿疱症、角層下膿疱症、膿疱型薬疹（acute generalized exanthematous pustulosisを含む）などがある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外用療法副腎皮質ステロイド、活性型ビタミンD3製剤が主に使用される。両者を混合した配合剤も発売されている。2）光線療法（内服、外用、Bath）PUVA療法、311～312nmナローバンドUVB療法、ターゲット型308nmエキシマライトなどが使用される。3）内服療法エトレチナート（ビタミンA類似物質）、シクロスポリン、アプレミラスト（PDE4阻害薬）、メトトレキサート、ウパダシチニブ（JAK1阻害薬）、デュークラバシチニブ（TYK2阻害薬）が乾癬に対し保険適用を有する。ただし、ウパダシチニブは関節症性乾癬のみに承認されている。4）生物学的製剤抗TNF-α抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル）、抗IL-12/23p40抗体（ウステキヌマブ）、抗IL-17A抗体（セクキヌマブ、イキセキズマブ）、抗IL-17A/F抗体（ビメキズマブ）、抗IL-17受容体A抗体（ブロダルマブ）、抗IL-23p19抗体（グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ）、抗IL-36受容体抗体（スペソリマブ）が乾癬領域で保険適用を有する。中でも、スペソリマブは「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている膿疱性乾癬に特化した薬剤である。また、多数の生物学的製剤が承認されているが、小児適応（6歳以上）を有するのはセクキヌマブのみである。5）顆粒球単球吸着除去療法膿疱性乾癬および関節症性乾癬に対して保険適用を有する。4 今後の展望抗IL-17A/F抗体であるビメキズマブは、現時点では尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に承認されているが、関節症性乾癬に対する治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には関節症性乾癬にもビメキズマブが使用できるようになる可能性がある。膿疱性乾癬に特化した薬剤であるスペソリマブ（抗IL-36受容体抗体）は静注製剤であり、現時点では「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている。しかし、フレア（急性増悪）の予防を目的とした皮下注製剤の開発が行われており、その治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には急性期および維持期の治療をスペソリマブで一貫して行えるようになる可能性がある。乾癬は慢性炎症性疾患であり、近年は生物学的製剤を中心に非常に効果の高い薬剤が多数出てきたものの、治癒は難しいと考えられてきた。しかし、最近では生物学的製剤使用後にtreatment freeの状態で長期寛解が得られる例もあることが注目されており、単に皮疹を改善するだけでなく、疾患の長期寛解あるいは治癒について議論されるようになっている。将来的にはそれらが可能になることが期待される。5 主たる診療科皮膚科、膠原病・リウマチ内科、整形外科（基本的にはすべての病型を皮膚科で診療するが、関節症状がある場合は膠原病・リウマチ内科や整形外科との連携が必要になることがある）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　膿疱性乾癬（汎発型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本皮膚科学会作成「膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン2014年度版」（現在、日本皮膚科学会が新しい乾癬性関節炎の診療ガイドラインを作成中であり、近い将来に公表されるものと思われる。一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本乾癬患者連合会（疾患啓発活動、勉強会、交流会をはじめとしてさまざまな活動を行っている。都道府県単位の患者会も多数存在し、本会のwebサイトから検索できる。また、都道府県単位の患者会では、専門医師を招いての勉強会や相談会を実施しているところもある）1）藤田英樹. 日大医誌. 2017;76:31-35.2）Krueger JG, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:ii30-36.3）藤田英樹. 乾癬患者統計.第32回日本乾癬学会学術大会. 2017;東京.4）Gupta R, et al. Curr Dermatol Rep. 2014;3:61-78.5）Kubota K, et al. BMJ Open. 2015;5:e006450.6）Takahashi H, et al. J Dermatol. 2011;38:1125-1129.7）Kawada A, et al. J Dermatol Sci. 2003;31:59-64.8）照井正ほか. 日皮会誌. 2015;125:2211-2257.9）杉浦一充. Pharma Medica. 2015;33:19-22.10）難病情報センターwebサイト.11）Abuabara K, et al. Br J Dermatol. 2010;163:586-592.公開履歴初回2019年9月24日更新2022年12月22日

　アトピー性皮膚炎（AD）患者と心血管リスクの関連を示唆する報告が相次いでいる。デンマーク・オーフス大学病院のSigrun A. J. Schmidt氏らは、ADと心房細動の関連について35年の長期フォローアップ研究を行い、AD（中等症～重症）患者において、心房細動リスクが20％高いことを見いだしたという。ただし、絶対リスクは低いままであった。その背景要因として、著者は「患者は早期にADを発症することが多く、担当医は心疾患リスク低減に向けた健康的なライフスタイルを推奨する機会があるためと考えられる」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2019年8月20日号掲載の報告。　研究グループは、病院でADと診断された患者と心房細動の関連を明らかにするフォローアップ研究を行った。住民ベースのデンマークレジストリ（Danish National Patient Registry）を用いて、1977～2013年に入院または外来でADと診断された患者と、個別マッチングさせた比較コホートを特定。死亡、国外移住、心房細動と診断、もしくは2013年まで追跡した。　出生年と性別で補正後、Cox回帰法にて心房細動35年リスクを比較し、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。なお、検証試験として、同院皮膚科部門からADと診断された100例を無作為に選出し、研究者1人が患者カルテの精査を行った。　主な結果は以下のとおり。・AD患者群1万3,126例、対照群12万4,211例が解析に包含された。男性が43％、年齢中央値は19歳（四分位範囲：6～29）であった。・フォローアップ中央値19.3年において、心房細動35年リスクは、AD患者群は0.81％、対照群は0.67％であった。・AD診断の陽性反応適中度は99％であった。・AD患者群の対照群に対する補正前HRは1.2（95％CI：1.0～1.6）であった。同値は、さまざまな心房細動のリスク因子で補正後も、AD患者群のリスクは高いままであった（同：1.2、95％CI：0.9～1.5）。・35年リスクについて、性別（HR：女性1.6 vs.男性1.0）、診断時年齢（同：0～19歳1.6 vs. 20～63歳1.0～1.1）、喘息/関節リウマチ併存の診断（同：あり群1.7 vs.なし群1.0）、など、いくつか違いのあるエビデンスも見いだされた。・AD中等症群はHR：1.1（95％CI：0.8～1.6）、重症群はHR：1.3（95％CI：0.9～1.8）であった。・著者らは、本研究は、単一施設で行われた、中等症～重症のAD患者のみ、生活習慣のデータがない、という点で結果は限定的だとしている。

　アトピー性皮膚炎（AD）とフィラグリン遺伝子（FLG）変異との関連について、米国・ペンシルベニア大学のDavid J. Margolis氏らは、軽症～中等症アトピー性皮膚炎児のコホートにおいて、FLG機能欠損（LoF）変異は人種による顕著な違いがみられること、そしてそれがADの持続と関連していることを明らかにした。ADとFLG変異の関連に関しては4つの変異が最もよく評価に使われている。今回の結果を踏まえて著者は、「従来の4つの変異を調べるだけでは不十分である。ADについてFLG LoF変異に基づく遺伝子診断テストを計画する場合は包括的に行うべきであり、最もよく試験されている変異に依存すべきではない」と指摘している。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年7月31日号掲載の報告。　研究グループは、アフリカ系とヨーロッパ系の小児におけるFLG LoF変異を包括的に詳述し、ターゲットシーケンスの結果を比較するとともに、それらの変異とADの持続との関連を調べる前向きコホート試験を行った。Pediatric Eczema Elective Registry（PEER）を用いてサブコホートの遺伝子を評価し、軽症～中等症のAD児が解析に包含された。Massively parallel sequencing（MPS）を用いて、白人種およびアフリカ系アメリカンの小児のFLG LoF変異に着目した。2005年6月～2017年7月に患者登録し、データは2019年1月25日～5月10日に解析された。主要評価項目は、FLG LoF変異と白人種およびアフリカ系アメリカンとの関連性、有するリスク、ADの持続とした。　主な結果は以下のとおり。・計741例の小児が解析に包含された。女児394例（53.2％）、男児347例（46.8％）、発症時の平均（SD）年齢は1.97（2.72）歳であった。・包含対象のうち、白人種394例（53.2％）、アフリカ系アメリカン326例（44.0％）、その他21例（2.8％）であった。・MPSにより、AD児と関連する23個のFLG LoF変異が見つかった。・全コホートにおいて、FLG LoF変異の保有児は177例（23.9％）であり、124例が白人種（白人種に占める割合31.5％）、50例がアフリカ系アメリカン（同15.3％）であった。・アフリカ系アメリカン小児と比較した白人種小児におけるあらゆるFLG LoF変異の保有オッズ比（OR）は、2.44（95％信頼区間［CI］：1.76～3.39）であった。・数種のFLG LoF変異が人種に特有のものとして見つかった（たとえば、p.S3316*とp.R826*は、白人種では認められなかった）。・FLG LoF変異保有児は、持続するADを有する傾向が認められた（OR：0.67、95％CI：0.56～0.80）。

第1回　皮膚は”こまかく”見るのが鉄則第2回　アトピーってどう判断するの？第3回　そのデキモノは青春の象徴？第4回　タコ・イボ・ウオノメ違いは何だ？第5回　皮膚のデキモノ、だから自己診断は危ない！第6回　赤くなるのはなぜ？ 皮膚疾患はどう見たらいいのでしょうか？内科でも皮膚症状を見ることはありますが、どんなときに皮膚科に紹介すべきなのか。Dr.安部とデルマ先生が、クイズ形式でお教えします。初級編は誰もが遭遇する、メジャーな症例12問。最も疑われる疾患を挙げるクイズに挑戦してください！第1回　皮膚は”こまかく”見るのが鉄則皮膚科クイズのスタートです。内科とはまったく別の論理で診断をしなくてはいけないのが皮膚科疾患。このクイズでは、専門医がどこをどうみて診断をしているのか、その判断を内科でも使える形で紹介します。クイズ形式で観察のポイント、診断と治療、どんなときは皮膚科に紹介すべきか学んでいきましょう！第2回　アトピーってどう判断するの？皮膚疾患の診断は、一つひとつの皮疹を詳細に確認することが基本。全体の印象だけで決めることはできません。この原則はアトピー性皮膚炎の判断にも共通します。といっても皮疹って何？どんな種類があるの？クイズを解きながら勉強していきます。第3回　そのデキモノは青春の象徴？第5問は高齢女性でよくみる、顔にできた大きなデキモノ。患者さんは皮膚がんを心配しているけど、どう判断しますか？第6問は25歳の女性、パッと見でニキビにみえますが、実際は？クイズを通して皮膚を見る目を養いましょう。第4回　タコ・イボ・ウオノメ違いは何だ？第8問は足裏にできたボッコリと盛り上がったデキモノ。鑑別に挙がるのはタコ・イボ・ウオノメ。俗称で呼ばれるこれらは、できるメカニズムと特徴を知っていると、患者説明もスムーズです。症例クイズと解説でポイントを押さえましょう。第5回　皮膚のデキモノ、だから自己診断は危ない！第10問は内科でも必ず出合う”あの疾患”。患者が自己判断でステロイドを使ったらこんなことに…。まさかこの疾患だなんて、知っていないと思いもつかないんです。ぜひ番組で確認してください！第6回　赤くなるのはなぜ？第11問は、きれいな四角に発赤した症例。第12問は高齢女性の顔に出現した痛みを伴う発赤。いずれも”赤く”なっていますが、疾患は全く別。それぞれクイズに挑戦してください！

　第68回 日本アレルギー学会学術大会（会長：相良 博典氏［昭和大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー内科学部門］）が、6月13～15日まで都内で開催された。大会期間中、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎など多彩なセッションが開催された。　これからのシーズン、ハチ刺されによるアナフィラキシーショックの事例も増えることから、本稿では教育講演で行われた「ハチアレルギーの現状」の概要をお届けする。アドレナリン注射はなるべく早く打つ　講演では、平田 博国氏（獨協医科大学埼玉医療センター 准教授）を講師に迎え、ハチ毒による症状、治療、アレルゲン免疫療法（予防）について説明が行われた。　アナフィラキシーショック（全身性アレルギー反応）による死亡者数は、年間50～70名程度発生し、うちハチ毒に関係する死亡は、薬剤に次いで多く第2位となっている。　被害をもたらすハチは、ミツバチ、アシナガバチ、スズメバチの3種で、とくにアシナガバチによる被害が多い。患者では、林業、農業や養蜂業従事者に被害が多く、そのほか、ゴルフ場、建築関係、造園業などの職種も多いという。　症状として、ハチに刺されたことで蕁麻疹、紅斑、嘔吐・嘔気、呼吸器症状などが現れる。心停止の中央値は15分という報告もある。小児と成人では、成人の方が重症化する傾向がある。　治療ではアナフィラキシー症状が出現した場合、アドレナリン注射（商品名：エピペン）が第一選択薬である。とくに症状が軽症と思われる場合でも、急変が予想され、アドレナリン注射は、副作用も軽微なことからまず「打つ」ことが求められる。30分以上経過しての注射では死亡率も増加することが報告されており、「なるべく早く打つことが重要」と指摘する。ハチ被害が多い職業従事者でも低い危機意識　ハチに刺されるリスクの高い職種では、アドレナリン自己注射を携帯してもらい、緊急の場合、自己注射してもらう対策が広く行われている。　ところが平田氏らによる2015年の研究調査では、林業従事者で特異的IgE抗体陽性者のアドレナリン注射処方率は全体の約3割であり、うち常時携帯している者は約5割だったという。また、2016年にはハチ刺されによる全身症状を経験したアドレナリン注射処方者でも約4割弱しか実際に注射しなかったという結果を報告した。　今後の課題としては、アドレナリン注射の事前処方の重要性の啓発、軽症でも注射する必要がある病識の知識の向上と適切な使用法の指導など医療者からの介入や教育も必要と提案した。　最後にハチ毒アレルギーのアレルゲン免疫療法について、過去に実施した128例を示し、うち56例で再度ハチに刺されたものの、54例で重篤なアナフィラキシー症状は認められず、その有効性を報告した。同療法については、最低5年の継続が必要であるが、現在学会で保険適応化に向けて準備していると展望を語り、講演を終えた。■関連記事特集　アナフィラキシー

　アレルギー疾患罹患率はとくに先進国で増加し、いまや日本人の約50％が何らかのアレルギー症状を有しているといわれる。代表的なアレルギー疾患に関する12の最新ガイドラインの内容を1冊にまとめた「アレルギー総合ガイドライン」の改訂版が、3年ぶりに発行された。アレルギー総合ガイドライン2019は診療科を超えて横断的に出現し、急性増悪のリスクもはらむアレルギー疾患に対して、標準的な臨床的対応を円滑に行うことができるよう、実用性を重視した構成となっている。「喘息予防・管理ガイドライン2018」「小児気管支喘息治療・管理ガイドライン2017」「鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版（改訂第8版）」「アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第2版）」「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2018」「重症薬疹の診断基準」「接触皮膚炎診療ガイドライン」「蕁麻疹診療ガイドライン 2018」「食物アレルギー診療ガイドライン2016《2018年改訂版》」「ラテックスアレルギー安全対策ガイドライン2018」「職業性アレルギー疾患診療ガイドライン2016」「アナフィラキシーガイドライン」　ここでは、とくに2018年に改訂されたばかりの下記5冊のガイドラインについて、主な改訂内容を紹介する。　「喘息予防・管理ガイドライン2018」では、問診・聴診・身体所見の項目が新たに追加されたほか、治療においては長時間作用性抗コリン薬（LAMA）の使用推奨範囲が拡大され、抗IL-5抗体、抗IL-5Rα抗体、気管支熱形成術が追加されている。さらに、2019年3月には、12歳以上の難治性喘息に抗IL-4Rα抗体製剤デュピルマブが保険適用になっている。これを受けてアレルギー総合ガイドライン2019では、成人喘息の治療ステップの中に追加され、小児喘息における位置づけについても、解説が追加されている。　「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2018」は、日本皮膚科学会のアトピー性皮膚炎診療ガイドラインと、厚生労働省研究班および日本アレルギー学会の診療ガイドラインの初の統合版。ステロイド外用薬の使い方などに関して、新たな知見（原則として2015年12月末まで）が反映されている。　「蕁麻疹診療ガイドライン 2018」は2011年以来7年ぶりの改訂版。2018年に発表された国際ガイドラインと、病型分類や重症度評価などで整合性をとる形に改訂されている。　「食物アレルギー診療ガイドライン2016《2018年改訂版》」は、「栄養食事指導」「経口免疫療法」について新たに章立てする形で詳細な記述が追加された。また、ヒスタミン遊離試験のキットの発売中止、牛乳アレルゲン除去調製粉乳の微量元素添加の終了、アナフィラキシー治療の際のアドレナリンの併用禁忌の解除などが反映されている。　「ラテックスアレルギー安全対策ガイドライン2018」では、加硫促進剤が主要なアレルゲンで、非ラテックス製手袋でも報告されている「化学物質による遅発型アレルギーである接触皮膚炎」についての記述を追加。最新のラテックスフリーの製品や加硫促進剤フリーゴム手袋の一覧が収載された。　そのほか、「職業性アレルギー疾患診療ガイドライン2016」については、刊行後に判明した最新エビデンスを加えた内容が、アレルギー総合ガイドライン2019に掲載されている。■「食物アレルギー」関連記事メロンアレルギーの主要アレルゲンを確認非専門医向け喘息ガイドライン改訂－喘息死ゼロへ

　わが国ではペットの飼育方法が変化し、近年、室内での飼育が進んでいる。それに伴いペット飼育と健康について高い関心が集まっているなかで、犬を飼うことが乳幼児にメリットを与えるという新たな知見が報告された。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのThomas Marrs氏らは、食物アレルギー予防の無作為化試験「Enquiring About Tolerance（EAT）試験」に登録された生後3ヵ月の児1,303人について、犬猫飼育の有無とアレルギー発症との関連を調査。その結果、犬の飼育が食物アレルギー予防と関連する可能性が示されたという。Allergy誌オンライン版2019年5月11日号掲載の報告。　アレルギー疾患の負荷を軽減する鍵として、食物アレルギーの予防が挙げられる。食物アレルギーの発現リスクは環境曝露によって左右され、一部は、乳幼児期のマイクロバイオームの発達による可能性がある。しかし、これまでペット飼育など、潜在的に保護的な環境曝露が食物アレルギーにもたらす影響については、大規模調査が行われていなかった。そこで、研究グループはEAT試験の被験者のサブ解析を行った。　試験登録時、被験者のペット所有とアトピー性皮膚炎（AD）について、それぞれの有無を調査。3、12、36ヵ月時に経皮および血清での試験にて、食物およびエアロアレルゲン感作を調べ、1～3歳時に二重盲検プラセボ対照食物負荷試験（DBPCFC）を行い、食物アレルギーの状態を確認した。　主な結果は以下のとおり。・食物アレルギーと確認されたのは、完全データが得られた参加者のうち6.1％（68/1,124人）であった。・食物アレルギーと帝王切開、生後間もない時期の感染症または抗菌薬曝露との間に、有意な関連は認められなかった。・アトピー性疾患の家族歴、母親の犬/猫感作、および参加者のADを補正後、犬と暮らすことによって乳幼児期の食物アレルギー発症率が90％低下するという関連が認められた（補正後オッズ比[aOR]：0.10、信頼区間[CI]：0.01～0.71、p＝0.02）。・2匹以上の犬と暮らしていた乳幼児49人では、食物アレルギー発症者が1人もみられず、用量反応関係があることが示唆された（飼育する犬が増えるごとのaOR：0.12、CI：0.02～0.81、p＝0.03）。・犬または猫を飼うこととAD発症との間に関連性は認められなかった。

　ビタミンDとアトピー性疾患の関連はさまざまに取り上げられている。オーストラリア・西オーストラリア大学のKristina Rueter氏らは、新生児におけるビタミンD補給による湿疹および免疫能への効果を明らかにするため、二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施。その結果、ビタミンD補給と湿疹罹患率との間に有意な関連はみられなかった。一方で、一部の対象児について行った紫外線曝露量との関連評価（非無作為の探索的解析）から、その曝露量が多い児では湿疹罹患率が低く、炎症誘発性免疫マーカー値が低値であったことを報告した。著者は今回の検討は紫外線量と湿疹罹患率などの関連を初めて明らかにしたものだとしたうえで、「生まれて間もない時期のアレルギー予防策として、紫外線曝露がビタミンD補給よりも有益と思われることを示すものである」とまとめている。Journal of Allergy and Clinical Immunology誌2019年3月号掲載の報告。　試験は西オーストラリア州の州都パース（南緯32度［日本では鹿児島県が北緯32度］）で、第一度近親者（両親・兄弟）がアトピー性疾患を有し、37週以降に生まれた生後28日未満の児を集めて行われた。　被験児は、ビタミンD（介入）群（400IU/日）またはプラセボ（ココナッツおよびパーム核油）群に無作為に割り付けられ、生後6ヵ月まで投与が行われた。　また、非無作為に選択した一部の被験児にパーソナルUV線量計を割り当て、生後3ヵ月までの紫外線（290～380nm）曝露量を測定した。　ビタミンDレベルを生後3ヵ月と6ヵ月時点で、湿疹および喘息ならびに免疫機能については6ヵ月時点で評価した。　主な結果は以下のとおり。・2012年10月9日～2017年1月23日の期間に計195例（介入群97例、プラセボ群98例）が参加し、そのうち紫外線曝露量の測定は86例に行われた。・ビタミンD値は、介入群がプラセボ群よりも、生後3ヵ月（p＜0.01）、6ヵ月時点（p＝0.02）いずれにおいても有意に高値だった。・いずれの評価時点においても、湿疹罹患率に差は認められなかった（3ヵ月：介入群10.0％ vs.プラセボ群6.7％、6ヵ月：21.8％ vs.19.3％）。・紫外線曝露量が測定された被験児において、湿疹を呈した児は呈さなかった児よりも、紫外線曝露量が有意に少量であった（中央値555J/m2［四分位範囲：322～1,210］vs.998J/m2［676～1,577］、p＝0.02）。・また、TLRリガンドを介したサイトカイン（IL-2、GM-CSF、eotaxin）産生と紫外線曝露量に逆相関の関連が認められた。

　わが国でもペットを飼っている人は多く、ここ数年はネコがイヌを上回っている。今回、米国ジョージアサザン大学のAtin Adhikari氏らは、米国の全国コホートにおける18年間の追跡調査で、ネコを飼っている女性は飼っていない女性に比べ、肺がん死亡率が2.85倍と有意に高かったことを報告した。ペットによるこの影響は、喫煙やアトピー性疾患の交絡によって説明されないという。Environmental Research誌2019年2月25日号に掲載。　この研究の対象は、1988～94年の米国国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）IIIにおいて、ペット所有に関する質問に回答した19歳以上の1万3,725人で、2010年12月31日まで追跡調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象者の約43％がペットを飼っており、20.4％がネコ、4.6％が鳥を飼っていた。・18万3,094人年（unweighted）の追跡期間中に肺がんで213人死亡し、肺がん特異的死亡率は1,000人年当たり1.00であった。・喫煙・飲酒・身体活動・BMI・アトピー性疾患歴・血清中コチニンについて調整後、女性では、ペット所有者は非所有者に比べて、肺がん死亡率が2倍以上であった（ハザード比[HR]：2.31、95％信頼区間：1.41～3.79）。ペット別のHRは、ネコが2.85（1.62～5.01）、鳥が2.67（0.68～10.5）、イヌが1.01（0.57～1.77）で、ネコおよび鳥の所有がこの関連に大きく起因していた。・男性では、ペットの有無やペットの種類にかかわらず、有意な関連はみられなかった。

　アトピー性皮膚炎（AD）児の両親に睡眠障害が多いことは、これまでの小規模な診療所ベースのデータから示唆されていたが、長期にわたる集団ベース研究はほとんどなかった。先日、本サイトで紹介した、ADと睡眠の質に関するエビデンス報告を行った研究グループ （米国・カリフォルニア大学のFaustine D. Ramirez氏ら）が、AD児の母親の睡眠障害に関する解析報告を発表。その結果、AD児の母親は11年間ずっと入眠困難、睡眠不足、日中の疲労を訴えていることが示された。ただし、児の睡眠障害が母親の睡眠を妨害しているかどうかの詳細な関連性は不明であった。著者は「子どもの幸福と発達には、両親の身体的・精神的健全さの影響を強く受ける。さらなる研究で、どのような機序により睡眠障害が生じているのかを明らかにしなければならない」と述べ、「AD児のケアにおいて、医師は母親の睡眠障害や介護者の疲労についても考慮する必要がある」とまとめている。JAMA誌オンライン版2019年3月20日号掲載の報告。　研究グループは、英国の出生コホートを用いた縦断研究からAD児と非AD児それぞれの母親の長期にわたる睡眠障害を比較。これらの障害が、児の疾患重症度や睡眠障害と関連しているかを調査した。英国・エイボン州に在住で、1991年4月1日～1992年12月31日に出産が予定されていた全妊婦を対象とした、現在進行中のコホート研究「Avon Longitudinal Study of Parents and Children」のデータを用いて解析した。　本コホート研究の2次解析である本解析は、2017年9月～2018年9月に行われた。母と児のペアに対し、児が生後6ヵ月～11歳までフォローアップを行い、児のADの活動性や重症度の経時的変化を測定した。母親には、複数時点で繰り返し睡眠評価について自己申告してもらい、その結果を測定した。　主要評価項目は、母親の一晩の睡眠時間（6時間未満vs.6時間以上）、入眠困難、早朝早期覚醒、睡眠不足、日中の疲労についての経時的変化とした。　主な結果は以下のとおり。・1万3,988組の母と児が、児の誕生から中央値11年間（四分位範囲：7～11）のフォローアップを受けた。・母親の年齢は82.9％（1万1,585/1万3,972例）が21～34歳、人種は97.4％（1万2,001/1万2,324例）が白人であった。児の性別は51.7％（7,220/1万3,978例）が男児であった。・AD児の母親と非AD児の母親間で、睡眠時間（補正後オッズ比[AOR]：1.09、95％信頼区間[CI]：0.90～1.32）、早朝早期覚醒（同：1.16、95％CI：0.93～1.46）は、類似していた。・対照的に、AD児の母親は、児に喘息および/またはアレルギー性鼻炎が併存しているか否かにかかわらず、入眠困難（同：1.36、95％CI：1.01～1.83）、睡眠不足（同：1.43、95％CI：1.24～1.66）、日中の疲労（同：1.41、95％CI：1.12～1.78）の報告が多い傾向がみられた。・すべての評価について、児のAD重症度が高いほど母親の睡眠アウトカムは不良であった。関連の大きさおよび有意性は、児の睡眠障害について補正後も大部分は変わらなかった。

　睡眠の時間と質は全年代の健康に関するトピックの1つである。しかし、アトピー性皮膚炎（AD）の特徴であるそう痒は、睡眠を妨害すると考えられているものの詳細は知られていない。米国・カリフォルニア大学のFaustine D. Ramirez氏らは、英国の出生コホートを用いた縦断研究において、ADと睡眠の質の低下が小児期から関連していることを明らかにした。この結果を踏まえて著者は、「医師はすべての小児AD、とくに喘息またはアレルギー性鼻炎を併存している症例や重症例については、睡眠の質を考慮すべきであり、それを改善するための介入が必要である」とまとめている。JAMA Pediatrics誌オンライン版2019年3月4日号掲載の報告。　研究グループは、活動性のADを有する小児において、睡眠持続時間と睡眠の質が妨害されているかどうか、また、重症度が睡眠アウトカムに影響を及ぼすかどうかを明らかにする目的で、英国・エイボン州の出生コホート研究として「Avon Longitudinal Study of Parents and Children」に登録されているデータを用いて解析した。　1歳児1万3,988例を対象とし、ADと睡眠についての自己申告による評価を16歳まで繰り返した。本研究では、1990～2008年に収集されたデータを基に、2017年9月～2018年9月に解析を行った。主要評価項目は、睡眠時間と睡眠の質（夜間中途覚醒、早朝早期覚醒、熟眠困難、悪夢など）の複合で、2～16歳の間に繰り返し測定された。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は、11年（四分位範囲[IQR]：5～14年）であった。・1万3,988例（男児7,220例［51.9％］）のうち4,938例（35.3％）が、2～16歳の間にADの定義を満たしていた。・活動性の小児AD患者とADのない小児の総睡眠時間は、すべての年齢層において同様だった。また、小児期の差の平均は、小児AD患者で－2分/日と臨床的に無視できるものだった（95％信頼区間[CI]：－4～0分）。・対照的に、活動性の小児AD患者の睡眠の質は、すべての評価時点において不良との報告が多く、睡眠の妨害を経験する確率が約50％高かった（補正後オッズ比[aOR]：1.48、95％CI：1.33～1.66）。・睡眠の質は、重症AD（きわめて悪い/非常に悪い、aOR：1.68、95％CI：1.42～1.98）、喘息またはアレルギー性鼻炎の併発あり（aOR：1.79、95％CI：1.54～2.09）の症例で、より悪かった。・しかしながら、ADの重症度が、軽症AD（OR：1.40、95％CI：1.27～1.54）、または非活動性のAD（OR：1.41、95％CI：1.28～1.55）であっても、睡眠の質を損なう可能性が統計学的に有意に高かった。

　アトピー性皮膚炎（AD）に対する初の抗体医薬としてよりも、高額医薬品であることに何かと注目が集まったデュピルマブが、わが国で上市して間もなく1年を迎える。米国のAD臨床試験では、治験医師による全般的評価（IGA）スコア1以下（皮膚病変が消失またはほぼ消失）が、デュピルマブを含む薬剤の承認基準となっている。米国・ノースウエスタン大学フェインバーグ医学院のJonathan I. silverberg氏らは、デュピルマブはプラセボと比較し、複数の評価基準で統計的に有意な効果がみられたことを明らかにした。著者らは、「臨床試験におけるエンドポイントをIGA≦1とするのは、臨床的に意味のあるデュピルマブの治療効果を著しく過小評価している」とまとめている。British Journal of Dermatology誌オンライン版2019年2月21日号掲載の報告。　研究グループは、治療終了時にIGA＞1の患者におけるデュピルマブの治療効果を、ADの所見、症状およびQOLをさまざまな評価基準を用いて検討した。対象者は局所治療で効果不十分の中等症～重症AD患者（IGA≧3）。16週にわたって行われた2つの無作為化二重盲検試験「LIBERTY AD SOLO 1」および「LIBERTY AD SOLO 2」における、デュピルマブ300mgを2週に1回（q2w）投与群とプラセボ投与群の事後解析を行った。　評価項目は、湿疹面積・重症度指数（EASI）、そう痒数値評価スケール（NRS）、AD病変が占める体表面積（BSA）、患者自身による湿疹評価（POEM）、および皮膚の状態に関するアンケート（DLQI）での改善度であった。　主な結果は以下のとおり。・16週時点でIGA＞1の患者は、デュピルマブq2w群：278/449例（年齢中央値36.0歳）、プラセボ群：396/443例であった。・16週時点でIGA＞1の患者において、デュピルマブはプラセボと比較し、各評価項目で有意な改善が認められた。　EASI：－48.9％ vs.－11.3％（p＜0.001）　そう痒NRS：－35.2％ vs.－9.1％（p＜0.001）　BSA：－23.1％ vs.－4.5％（p＜0.001）　POEMスコア≧4ポイント改善：57.4％ vs.21.0％（p＜0.001）　DLQIスコア≧4ポイント改善：59.3％ vs.24.4％（p＜0.001）

　アトピー性皮膚炎（AD）の発症機序に迫る興味深い論文が発表された。ADは、アトピー状態やフィラグリン遺伝子変異を含む多くの因子に影響を受け、遺伝子転座など遺伝子の一部が重複するような自己免疫疾患と関連していることが知られている。デンマーク・コペンハーゲン大学のC.R. Hamann氏らは症例対照研究を行い、母親の皮膚および消化器の自己免疫疾患が子のAD発症と密接に関連していることを明らかにした。これまで、親のADは子のADにおける重要なリスクになるものの、親の自己免疫疾患と子のAD発症との関連性はほとんどわかっていなかった。Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology誌オンライン版2019年2月18日号掲載の報告。　研究グループは、1996～2011年に出生した小児のうち、5歳未満でADと診断された小児と、一般集団の小児を1対10の割合でマッチさせた。登録データベースを用いて両親の自己免疫疾患について評価、親の自己免疫疾患と子のADとの関係性について条件付きロジスティック回帰分析を用いて解析した。　主な結果は以下のとおり。・AD小児群8,589例、ならびに対照群8万5,890例が解析に組み込まれた。・親が1つ以上の自己免疫疾患を有する割合は、AD小児の母親5.89％（506例）、父親3.67％（315例）であり、対照群はそれぞれ4.85％（4,163例）、3.28％（2,816例）だった。・母親の自己免疫疾患は子のADと関連したが（オッズ比[OR]：1.20、95％信頼区間[CI]：1.20～1.32）、父親はしなかった（OR：1.08、95％CI：0.96～1.22）。・母親の自己免疫疾患が2つ以上（OR：1.96、95％CI：1.36～2.84）、皮膚の自己免疫疾患（OR：1.60、95％CI：1.24～2.07）、および消化器の自己免疫疾患（OR：1.24、95％CI：1.06～1.45）すべての項目で、子のAD発症と関連していた。

　アトピー性皮膚炎（AD）に対する安全かつ有効な局所治療が必要とされている。米国・PRA Health SciencesのJohnny Peppers氏らは、青年期および成人のADに対しtapinarof（GSK2894512 cream）は有効で忍容性が良好であることを、第II相無作為化用量設定試験で明らかにした。著者は、「大規模な臨床試験で確認する必要がある」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌2019年1月号（オンライン版2018年7月3日号）掲載の報告。　研究グループはADに対し、tapinarofクリームの安全性と有効性を評価する目的で、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を行った。対象は、ベースライン時に体表面積の5～35％において、医師による全般評価（IGA）スコアが3以上（中等度～重度）のAD病変を有する12～65歳の患者であった。患者は無作為化され、tapinarof 0.5％濃度、tapinarof 1％濃度、プラセボをそれぞれ1日1回もしくは2回投与する6群に均等に割り付けられた。　主要評価項目は、投与12週時のIGAスコアが0または1（皮膚病変が消失またはほぼ消失）および2段階以上改善（治療成功）した患者の割合とした。副次評価項目は、Eczema Area and Severity Index（EASI）スコアが75％以上改善した患者の割合、痒みに対するnumeric rating scale（NRS）スコアのベースラインからの減少などであった。　主な結果は以下のとおり。・12週時の治療成功率は、tapinarof 1％群では53％（1日2回投与）および46％（1日1回投与）、tapinarof 0.5％群では37％および34％、プラセボ群では24％および28％であった。・1日2回投与集団の治療成功率は、tapinarof 1％群（53％）がプラセボ投与群（24％）より統計学的に有意に高かった。・治療が成功した患者では、tapinarofの投与終了後、4週間にわたって改善状態が持続した。・治療下で発現した有害事象は、プラセボ群（41％、34/82例）よりtapinarof群（56％、93/165例）で多かった。有害事象の程度は、いずれも軽度～中等度であった。

　アトピー性皮膚炎（AD）は、皮膚への細菌定着や感染の増加、皮膚以外の感染症の多数のリスク因子に関連している。しかし、ADが皮膚以外の感染症の増加と関連しているかどうかについては、これまでの研究では相反する結果が得られていた。米国・ノースウェスタン大学のLinda Serrano氏らはシステマティックレビューおよびメタ解析を実施。その結果、AD患者は、皮膚以外の感染症リスクが高いことが明らかとなった。著者は「今後、これらの関連を確認し、その機序を明らかにする必要がある」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年11月21日号掲載の報告。　研究グループは、ADにおいて、皮膚以外での細菌感染およびマイコバクテリア感染が増加するかどうかを検討した。　MEDLINE、EMBASE、GREAT、CochraneおよびWeb of Scienceにおいて、AD患者に対する皮膚以外の感染症に関する、すべての比較対照試験を特定し、システマティックレビューを行うとともに、ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行った。ただし、個々の情報は入手できなかった。　主な結果は以下のとおり。・7件の研究が選択基準を満たし、解析に組み込まれた。・7件すべてにおいて、ADで1つ以上の皮膚以外の感染症（心内膜炎、髄膜炎、脳炎、骨・関節の感染症、敗血症）の可能性が高まることが認められた。・メタ解析の結果、小児および成人のADは、耳感染症（オッズ比[OR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.16～1.43）、レンサ球菌咽頭炎（OR：2.31、95％CI：1.66～3.22）、尿路感染症（OR：2.31、95％CI：1.66～3.22）の発症と関連していた。・肺炎（OR：1.72、95％CI：0.75～3.98）とは、関連していなかった。・出版バイアスは検出されなかった。

　薬局で勤務していると、魚アレルギーを自認している患者さんに出会う機会があるかと思います。自認と書いたのは、魚アレルギーといっても、実際はアニサキスアレルギーや鮮度の落ちた魚中のヒスタミンによるアレルギー様食中毒である場合もあり、新鮮な魚を食べても起こる本当の魚アレルギーと区別が必要なこともあるためです。このため、自称・魚アレルギーの患者さんからEPA/DHA製剤や魚油サプリメントを摂取してよいかというご質問にはやや答えづらいと思っています。反射的にダメと言ってしまうこともありそうですが、本当に魚アレルギーとEPA/DHA製剤やサプリメントは関連があるのでしょうか。この辺りのエビデンスは豊富ではないようで、思ったようには見つかりませんでしたが、現状調べてみた情報を紹介しますので、参考にしていただければ幸いです。まず、EPA/DHA製剤であるイコサペント酸エチル（商品名：エパデール）とオメガ-3脂肪酸エチル（同：ロトリガ）の添付文書を参照すると、前者には魚アレルギー患者に投与禁忌との記載はなく、後者では「本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者は禁忌」という記載のみで、魚アレルギーとの関連について明示的な記載はありません。魚アレルギーの原因物質は皮に含まれる魚ゼラチンというタンパク質であるとの研究を紹介します1）。この研究では、魚アレルギーを有する小児の魚ゼラチン（1型コラーゲン）に対するIgE抗体の分析を行うため、血清サンプルを以下の3グループから採取しています。1.魚アレルギーを有し、魚肉に特異的IgEを有する10例2.魚肉とウシゼラチンの両方に対するアレルギーおよび特異的IgEを有する2例 3.アトピー性皮膚炎で魚肉に特異的IgEを有する15例 これらのグループの魚ゼラチンに対するIgE抗体をELISAおよびイムノブロッティングを用いて分析したところ、1の群では10例中3例、2の群では全例、3の群では15例中5例が魚ゼラチンに対する特異的IgEを有していました。このことから、魚ゼラチンは魚に過敏な患者さんのアレルゲンである可能性があるという結果が示唆されています。ただし、高純度の医薬品であれば、理論上魚ゼラチンなどの不純物は入らないはずですので、EPA/DHA製剤を服用したところでアレルゲンとなることは考えにくいのではないかと推察できます。明確な関連は不明だが、アレルギー症状が生じた事例も存在サプリメントの場合でも、魚アレルギーを持つ患者6例が、2種類の魚油サプリメントを1時間ごとに経口摂取して皮膚アレルギーテストを行ったところ、いずれも陰性だったという試験もあり2）、かなり関連性は薄いと考えられます。なお、総合医薬品データベースのLexicompにおけるOmega-3-acid ethyl esters（fish oil）　の項目では、「Fish allergy: Use with caution in patients with known allergy or sensitivity to fish and/or shellfish.」と記載があり、注意レベルにとどまっています。ただし明確な根拠を示しているコメントではなさそうです。一方で、魚介類アレルギーがある女性の症例報告で、魚油カプセル服用開始4日後に息切れ、胸部圧迫感など重度のアレルギー症状を呈し、中止後5日以内に鎮静化したというケースも報告されています3）。一定の注意を払ってもよさそうですが、明確に関連を語れるほどの根拠とまでは言えず、即時型アレルギーを誘発していない方の服用をストップするほどではないかもしれません。これから服用を開始したいと考える方に関しては、冒頭で述べたように本当は魚アレルギーではない可能性もあるため、アレルギー検査をすすめたり、体内でEPA/DHAに変換されるαリノレン酸を多く含むえごま油やあまに油を提案したりするのもよいかもしれません。1）Sakaguchi M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:579-584.2）Mark BJ, et al. Allergy Asthma Proc. 2008;29:528-529.3）Howard-Thompson A, et al. Int J Clin Pharm. 2014;36:1126-1129.

　小児のアトピー性皮膚炎（AD）の慢性化に関する因子はよくわかっていない。デンマーク・コペンハーゲン大学のSunna Thorsteinsdottir氏らは、ADに関与する既知の遺伝子変異、父親の喘息およびADの既往、社会的地位の高さ、診断時のHanifin & Rajka診断基準の基本項目と小項目、ならびに発症時の重症度が、13歳まで持続したADに関連していることを明らかにした。著者は、「これらの所見は、個々の患者で疾患の経過を評価するための臨床診療に適用可能である」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年11月14日号掲載の報告。　研究グループは、ADの慢性化と関連する遺伝的素因、環境および臨床因子について明らかにする目的で、Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhood 2000（COPSAC2000）による出生前コホート研究において、1998年8月～2015年6月の期間に、喘息を有する母親から生まれた子411例を13歳になるまで追跡調査した。7歳までは年2回、その後13歳時に受診したデータを2015年8月～2018年1月に分析した。　ADは、Hanifin & Rajka診断基準に従って前向きに診断し、親への問診により、親の既往歴、社会的地位、および環境因子に関するデータを収集した。ADの重症度は、Scoring Atopic Dermatitis（SCORAD）指標（スコアの範囲：0～83、高値ほど重症）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・411例中、男児が203例（49.4％）、13歳以前にADと診断されたのは186例（45.3％）であった。・13歳時点で、166例中40例（24.1％）はADが持続しており、このうち126例（76.0％）は寛解を経験していた。・13歳まで持続するADに関連する因子として、遺伝、環境曝露、喘息およびアレルギー感作、診断時の臨床所見、Hanifin & Rajka診断基準の小項目、およびSCORADに基づくAD重症度があった。・ADの慢性化リスク増加との関連は、AD遺伝リスクスコアの高さ（多変量オッズ比[OR]：1.8、95％信頼区間[CI]：1.1～2.9、p＝0.02）、父親の喘息（OR：3.7、95％CI：1.2～11.5、p＝0.02）、父親のAD（OR：6.2、95％CI：1.17～23.2、p＝0.007）、社会的地位の高さ（OR：1.6、95％CI：1.0～2.5、p＝0.05）に認められた。・診断時の特定の臨床所見は、Hanifin & Rajka診断基準の特定の小項目（Dennie-Morgan徴候および前頸部皺襞、白色皮膚描記症、羊毛に対する不耐性、発汗時そう痒、皮膚感染症を発症する傾向、食物不耐症、食物アレルギー）（OR：2.6、95％CI：1.1～6.2、p＝0.03）、ならびに診断時の重症度の悪化（OR：1.1、95％CI：1.0～1.1、p＝0.007）とも関連していた。

　ニッケルは、頻度の高いアレルゲンとして知られている。米国・ミネソタ大学のErin M. Warshaw氏らが、北米接触皮膚炎共同研究班（NACDG）のデータを後ろ向きに解析した結果、ニッケル過敏症の発現頻度は、20年間で有意に増加していたことを報告した。著者は、「ニッケル過敏症は、北米における公衆衛生上重要な問題である」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年10月17日号掲載の報告。　研究グループは、北米におけるニッケル過敏症の疫学を調べる目的で、1994～2014年にNACDGによるパッチテストを受けた4万4,097例のデータを後ろ向きに解析した。　パッチテストでニッケルに陽性反応を示したものをニッケル過敏症と定義し、ニッケル過敏症の発現頻度と人口統計学的に患者をを評価し、ニッケルに陽性反応を示した患者の臨床所見や職業との関連性、および曝露源を集計した。　主な結果は以下のとおり。・1994～2014年におけるニッケル過敏症の平均発現頻度は、17.5％であった。・ニッケル過敏症は経時的に有意に増加した（1994～96年14.3％、2013～14年20.1％、p＜0.0001）。・ニッケル過敏症患者は、女性、若年、非白人、アトピー（湿疹および喘息）および顔・頭皮・耳・首・腕・体幹に発症の皮膚炎を有する患者で、有意に高かった（p≦0.0474）。・現在、臨床的関連のある症例は全体の55.5％に及び、この頻度は経時的に有意に増加していた（1994～96年44.1％、2013～14年51.6％、p＜0.0001）。・職業に関連した症例は全体の3.7％であり、経時的に有意に減少していた（1994～96年7.9％、2013～14年1.9％、p＜0.0001）。・最も多かった曝露源は、ジュエリーであった。

　全身療法は、局所療法では手に負えないほどの重症アトピー性皮膚炎（AD）に対してたびたび行われる。近年、この領域では生物学的製剤の進歩に伴い、従来の全身療法と比較しても有益とされる。この治療に関し、デュピルマブおよびシクロスポリンによる重症度改善において最も強力なエビデンスの存在が、米国・Wake Forest School of MedicineのEdward W. Seger氏らによって報告された。ただし、十分に比較された研究が不足し、治療間の直接比較が難しいため、著者は「生物学的製剤の長期安全性および有効性に関するさらなる研究が必要である」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年10月5日号掲載の報告。　研究グループは、ADに対する全身療法の有効性を比較する目的で、Medline、OvidおよびEmbaseを用い、成人および小児のAD患者を対象とした無作為化比較試験についてシステマティックレビューを行った。　主な結果は以下のとおり。・合計41件の研究が基準を満たし、解析に組み込まれた。・湿疹面積・重症度指数（EASI）およびScoring Atopic Dermatitis（SCORAD）におけるスコアの一貫した改善が、デュピルマブおよびシクロスポリンで報告された。・lebrikizumabおよびtralokinumabは、第II相臨床試験で有効性が示されており、第III相臨床試験の成績が期待される。・小児患者における生物学的製剤の有効性は報告されていないが、シクロスポリンは最大用量で重症度を改善した。