ノルウェー・オスロ大学のKine S Dervola氏らが行ったラット試験の結果、ADHDに対し、ω3（n-3系）多価不飽和脂肪酸（PUFA）のサプリメントを投与することにより、挙動や神経伝達物質代謝について、性特異的な変化をもたらすことが示された。先行研究において、n-3系PUFAサプリメントがADHD様行動を減じる可能性が示唆されていた。Behavioral and Brain Functions誌オンライン版2012年12月10日号の掲載報告。　本研究の目的は、ADHD動物モデルにおけるn-3系PUFA投与の影響を調べることであった。高血圧自然発症ラット（SHR）を用いて、n-3系PUFA（EPAとDHA）強化飼料（n-6系 対 n-3系の割合1：2.7）を妊娠期間中、およびその産児に死亡するまで投与し続けた。SHRコントロール群とWistar Kyoto（WKY）ラットのコントロール群には、対照飼料（n-6系 対 n-3系の割合7：1）が与えられた。産児は生後25～50日の間、強化-依存的な注意力、衝動性、多動性および自発運動について検査を受けた。その後、55～60日時点で処分し、モノアミン、アミノ酸神経伝達物質に関して、高速液体クロマトグラフィーにて解析した。　主な結果は以下のとおり。・n-3系PUFA給餌により、オスのSHRでは強化-依存的な注意力の改善が認められたが、メスではみられなかった。・同一ラットでの新線条体の解析において、オスのSHRでは、ドパミンとセロトニン代謝率の有意な上昇が示されたが、メスのSHRでは、セロトニン分解代謝が上昇したことを除き、変化はみられなかった。・対照的に、オスとメスの両方のSHRで示されたのが、非強化の自発運動の低下と、グリシン値およびグルタミン代謝の性非依存的変化であった。・n-3系PUFAはADHDラットモデルにおいて、強化刺激行動において性特異的な変化をもたらし、非強化関連行動において性非依存的な変化をもたらすことが示された。それらは、シナプス前部線条体モノアミンとアミノ酸伝達シグナルとそれぞれ関連があった。・以上のことから、n-3系PUFAの摂取は、ADHD様行動（男性では強化誘発メカニズム、男女ともでは強化無反応メカニズム）をある程度改善する可能性が示された。関連医療ニュース ・うつ病予防に「脂肪酸」摂取が有効？ ・統合失調症患者の脳組織喪失に関わる脂肪酸、薬剤間でも違いが ・抗てんかん薬の処方、小児神経科医はどう使っている？

　セルビア・ベオグラード大学のRadica M. Stepanovic-Petrovic氏らは、ラット炎症性疼痛モデルを用いて、レベチラセタムの末梢局所における鎮痛・抗浮腫作用とその作用機序について検討した。その結果、レベチラセタムはオピオイド受容体、アドレナリン受容体、アデノシン受容体、5-HT受容体を介して末梢性の鎮痛作用を示すことが明らかになった。Anesthesia & Analgesia誌2012年12月号（オンライン版2012年11月9日号）の掲載報告。　本研究は、ラット炎症性疼痛モデルにおいて、レベチラセタムの炎症局所における鎮痛・抗浮腫作用ならびにその作用機序を検討することを目的とした。ラット足底（paw）皮下にカラゲナンを注射して炎症性浮腫を惹起させ、レベチラセタム（200～1,000nmol/paw）および各種受容体アンタゴニストの鎮痛作用を足圧痛法により評価した。さらに、レベチラセタムの浮腫に及ぼす影響を体積変動測定法により測定した。検討した各種受容体アンタゴニストは以下。オピオイド受容体アンタゴニスト：ナロキソン（75～300nmol/paw）、CTAP（1～5nmol/paw）アドレナリン受容体アンタゴニスト：ヨヒンビン（130～520nmol/paw）、BRL 44408（50～200nmol/paw）、MK-912（5～20nmol/paw）アデノシン受容体アンタゴニスト：カフェイン（500～1,500nmol/paw）、DPCPX（3～30nmol/paw）5-HT受容体アンタゴニスト：メチセルギド（10～100nmol/paw）、GR 127935（50～200nmol/paw）GABA受容体アンタゴニスト：ビククリン（400nmol/paw）　主な結果は以下のとおり。・レベチラセタムは、用量依存的かつ有意な疼痛閾値の低下、足浮腫抑制作用を示した。・レベチラセタム（1,000nmol/paw）の鎮痛作用は、GABA受容体アンタゴニストのビククリンで抑制されなかった。一方で、オピオイド受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、5-HT受容体アンタゴニストにより有意に抑制された。・ラットの対側後足にレベチラセタム、各種受容体アンタゴニストを投与した場合に効果が観察されなかったことから、これらの作用は末梢性であると考えられた。・以上のことから、レベチラセタムは末梢局所で鎮痛ならびに抗浮腫作用を示し、その作用はオピオイド受容体、アドレナリン受容体、アデノシン受容体、5-HT受容体を介したものであることが示唆された。レベチラセタムは、全身性の副作用および薬物相互作用の出現を低く抑え、炎症性疼痛を改善させうる。■関連記事とくにうつ病患者は要注意？慢性疼痛時のオピオイド使用レベチラセタム、部分てんかん患者に対する1年間の使用結果レビュー疼痛治療「プラセボでも一定の効果が」臨床試験に課題も抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証

　てんかん重積状態（SE）およびその後のてんかん発作を誘発するため、ラットの全身または脳内（海馬や扁桃体など）へのカイニン酸投与が広く行われている。しかし脳内投与では、特発性再発性てんかん発作が認められるラットの割合は低く、再発頻度も比較的低い。ドイツ・ハノーバー獣医科大学のMarta Rattka氏らは、ラットモデルにおける再発側頭葉てんかん発作時の、海馬内のカイニン酸の作用機序について明らかにした。Epilepsy Research誌2012年11月26日号の掲載報告。　特発性再発性てんかん発作の発現や頻度が低いという問題について、最近、カイニン酸を覚醒ラットの背側海馬に投与することで解決できるのはないかということが示唆されており、先行研究が報告されていた。Rattka氏らは、さらにこのモデルの特徴を詳述するため、覚醒ラットの片側の後側海馬のCA3にカイニン酸（0.4μg）を投与した。　主な内容は以下のとおり。・すべてのラットで、死亡例なく、辺縁系SE（範囲：4～20時間）が発生した。・SE後1～8ヵ月の1～2.5週の期間において、再発てんかんビデオ脳波モニタ（24時間/日、7日/週）を行った結果、91％のラットでてんかんが発症し、発作の頻度も有意に増大した。・てんかん発作は、興奮性を増し水迷路試験における学習記憶害を増大することが認められた。海馬の病理学的影響（同側海馬のCA3、歯状回門の広範囲のニューロン欠損や顆粒細胞の拡散によって特徴づけられる）によるものと思われた。・本試験のラットを用いたフェノバルビタールの試験では、すべてのラットが、特発性再発性てんかん発作の抑制に対する治療に反応を示した。・以上の結果より、覚醒ラットの脳内へのカイニン酸投与は、ヒト側頭葉てんかんの優れたモデルを提供するものであり、とくに抗てんかん薬や抗てんかん発作治療のターゲットとしての外傷性てんかんや共存症のメカニズムを検討するモデルとして優れている可能性があることが示された。関連医療ニュース ・てんかん患者のうつ病有病率は高い ・てんかん発作時の脳炎がPET画像診断活用で明らかに ・てんかんを持つ人のうつ病発症を理解することが急務

　てんかんはうつ病と有意に関連しており、うつ病はてんかんを持つ人（PWE）において高頻度に認められることが、カナダ・カルガリー大学のKirsten M Fiest氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、示された。著者は、「この所見は、PWEでのうつ病の適切な診断と治療の重要性を強調するものである」と結論している。Neurology誌オンライン版2012年11月21日号の掲載報告。てんかんを持つ人のうつ病有病率は23.1％　研究グループは、MEDLINE（1948～2012年）、EMBASE（1980～2012年）、PsycINFO（1806～2012年）をデータソースに、てんかんとうつ病について報告した住民ベースのオリジナル研究を包含基準としたシステマティックレビューを行った。関連論文の文献リスト、カンファレンスアブストラクトも検索対象とし、その他に専門家への聞き取りも行った。要約の検索とデータ抽出は2人の独立したレビュワーにより行われ、PWEにおけるうつ病の有病率と、てんかんとうつ病の関連を推定した［報告された推定オッズ比（OR）］。　てんかんとうつ病の関連を解析した主な内容は以下のとおり。・7,106件のアブストラクトがスクリーニングされ、14の特色あるデータソースにおいて23件の論文が報告されていた。・9試験・PWE 2万9,891例の報告において、アクティブなうつ病（現在あるいは昨年）有病率は23.1％（95％CI：20.6～28.31）であった。・14試験・121万7,024例のうち5試験で報告されていたPWEにおけるアクティブなうつ病のオッズ比は、2.77（95％CI：2.09～3.67）であった。・生涯うつ病について、4試験・PWE 5,454例の報告では有病率13.0％（95％CI：5.1～33.1）であり、3試験・被験者4,195例で報告されたPWEの生涯うつ病オッズ比は2.20（95％CI：1.07～4.51）であった。

第9回「めまい」第10回「失神」第11回「痙攣」第12回「意識障害」 第9回「めまい」めまいの患者さんを診たときに即、頭部CTを行っていませんか?でもそれは間違いです。また、ただ「めまい」と診断したのでは医師として失格でしょう。めまいは人によって、また原因疾患によって症状が異なり、そのために疾患ごとのアプローチも全く違ってきます。その極意をstep by stepで解説します。三半規管の中に隠れて判り難かった「めまいを起こすメカニズム」とその根治療法を、仕掛けを使った実習で体得します。辛い症状の患者さんにスッキリ解説するための知識が満載です。第10回「失神」失神も日常診療でよく遭遇する症状です。前回の「めまい」と同様、失神の患者さんをみた時に即CTという認識は間違っています。失神の場合は、原因検索以外に外傷検索も行うべきであり、決してどちらかのみに偏らず両方を同時に行いながら診断していくのがプライマリ・ケア医の腕の見せどころ。失神患者の予後を予測しながら診断してゆくことも非常に重要です。また、検査としてはCTよりも優先させるべきものが他にありますが、それは一体何でしょう?診察のポイントや失神を診た時の鉄則、アプローチのためのアルゴリズム等をご紹介します。検査についての最新の情報も加えて失神を正しく鑑別し、マネジメントしてゆくための基礎知識が盛りだくさんです!第11回「痙攣」痙攣している患者さんが来院した場合、医療者として慌てずに落ち着いて対処すべきですが、実際に目の当たりにすると、やはりプレッシャーを感じる事も多いのではないでしょうか。思わず逃げ出してしまう、すぐに別の先生を呼んでしまう・・・そんな事態に陥らないよう自信をつけておきたいものです。まずは基本が大切。「痙攣の定義」をきちんと把握しましょう。痙攣と、てんかん・失神を見極めるコツ、痙攣発作を起こす多くの原因疾患からルールアウトすべき疾患、なすべき検査も押さえておくべきです。そして痙攣にアプローチするためのアルゴリズムを用いれば、step-by-stepで正確に痙攣を治療できるようになります。また、同時にてんかん発作の診断と治療についても理解できる内容です。第12回「意識障害」「意識障害」は、これまでの「めまい」や「失神」とも相関関係にあり、救急でも病棟でもよく遭遇する症候ですので、自信をもってマネジメントが出来るようになりましょう。近代以前は哲学の問題であった「意識」も、今日では脳における意識の座が確定され、発症のメカニズムも解明されています。それを基にした意識についての3つの鉄則を押さえ、アプローチのための田中流アルゴリズムを活用すれば、基本的なマネジメントは自ずと見えてきます。応用編の「特別なケース」も覚えておけば、更にStep upできます!これも是非、習得してください。

　青年および成人の夢遊病は重大外傷に結びつく可能性があり治療が必要とされる。クロアチア・University Psychiatric Clinic VrapceのDanilo Hodoba氏らは、青年・成人の夢遊病（てんかんの有無を含む）に対するビペリデンの有効性と安全性に関する臨床観察研究を行った。著者らは、「確信を得ることはできなかったが、必要に応じて使用を考慮する価値はありそうだ」と結論し、さらなる無作為化試験の実施の必要性を提言した。事例に基づき推奨されている治療薬は、ベンゾジアゼピン系薬（鑑別診断として重要である前頭葉の焦点性発作に作用する）、イミプラミン、アミトリプチリンなどがある。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2012年11月12日号の掲載報告。　研究グループは、抗コリン薬ビペリデンの夢遊病に対する有用性を評価するフォローアップ研究を行った。ビペリデンは、ムスカリンM1型レセプターに高親和性のアセチルコリン拮抗薬である。対象は4例の青年および成人の連続症例で、てんかんの有無にかかわりなく、夢遊病やせん妄を伴う覚醒障害を有し、ジアゼパム、クロナゼパム、アミトリプチリンによる治療には反応を示さなかった症例である。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間は、中央値4年間（範囲：2～7年）であった。・ビペリデンの補助的療法により、4例ともに夢遊病エピソードが減少あるいは寛解した。・一方でビペリデンは、レム睡眠時の行動障害には効果を示さなかった。・本研究でビペリデンの有効性あるいは安全性を確立できなかったが、必要に応じ夢遊病治療としてビペリデンを考慮することは有用となる可能性がある。・夢遊病を含む覚醒障害で示唆されているコリン作動性メカニズムは、抗コリン薬ビペリデンが効果をもたらす可能性があるという仮説の根拠となる。今回の予備的研究の知見を確認するために無作為化試験による有効性と安全性のエビデンス検証が必要である。関連医療ニュース ・がん患者の悪夢に有効な治療法は？ ・がん患者のせん妄治療に有効な抗精神病薬は… ・せん妄を有する高齢入院患者の死亡リスクは高い！

　うつ病はアルツハイマー型認知症（AD）の前駆症状であるが、超高齢者におけるうつ病発症は他の病因による認知症の前駆症状ではない可能性が示された。高齢期でのうつ病は年齢とともに低下した認知機能への懸念が積み重なって出現したもので、予測可能であるという。これまで高齢期うつ病が認知症のリスクとなるのか、あるいは認知症の前駆症状については不明なままであった。ドイツ・ボン大学のHeser K氏らがAgeCoDe研究の参加者（平均年齢81.2歳）を対象に調査した結果、報告した。著者は「うつ病の徴候と主観的記憶障害は、客観的な認識とは独立したADの予測因子である。臨床家はその点を考慮しなくてはならない」と結論している。Psychological Medicine誌オンライン版2012年11月9日号の報告。　研究グループは、ドイツで行われたAgeCoDe研究（German Study on Ageing, cognition, and dementia in Primary Care Patients）に参加した一般開業医の受け持つ高齢患者（2,663例、平均年齢81.2歳）を対象に、抑うつ傾向ならびに、うつ病の早期発症vs.高齢での発症によるその後の認知症への影響について調べた。被験者のフォローアップ（各病歴18ヵ月ずつ）をもとに、うつ病の病歴（とくに、うつ病発症年齢と現在の抑うつ傾向）による認知症リスク、比例ハザードモデルを用いて推定した。また、認知障害を除くうつ病の、認知症発症に関する付加的予測についても調べた。　主な結果は以下のとおり。・高齢で発症したうつ病は、年齢カットオフ値が高いほど認知症リスクの増加がみられた。・年齢、性、学歴、アポリポ蛋白E4遺伝子型について調節した解析において、70歳以上でのうつ病発症と現在の抑うつ傾向は、それぞれ独立して、全要因の認知症を予測することが認められた。・現在の抑うつ傾向を伴う非常に高齢でのうつ病発症は、その後のADを特異的に予測した（補正後ハザード比：5.48、95％CI：2.41～12.46、p＜0.001）。・この関連性は、認知機能尺度で調整後も有意なままであった。しかし、さらなる解析で、被験者の主観的な記憶障害によって変動することが示された。関連医療ニュース ・認知症患者が車で徘徊、発見方法は？ ・てんかんを持つ人のうつ病発症を理解することが急務 ・双極性障害では短期間の強いうつ症状が高頻度に出現

　PET画像診断により、てんかん発作時に関連する脳病変として脳炎が有意に認められることがラット試験において実証された。近年、てんかん治療のターゲットとして炎症カスケードが注目されている。本研究を行ったStefanie Dedeurwaerdere氏らは、「この結果は、てんかん発作時の脳炎の役割とてんかん発作に対する抗炎症薬の評価を、さらに長期的に進めていく後押しとなった」と報告している。EJNMMI Research誌オンライン版2012年11月8日号の掲載報告。　KASE（カイニン酸誘発てんかん重積状態）ラットモデルにおける、早期てんかん発作時の脳炎について、剖検による病理組織学的所見とin vivoでのPETで測定した[18F]-PBR111により調べた。研究は、てんかん重積状態（SE）モデルラット13例と対照群ラット9例を比較して行われた。SE後7日間の輸送体蛋白質（TSPO）の発現とミクログリアの活性化を、[125I]-CLINDEオートラジオグラフィとOX-42免疫組織化学的方法で評価した。またサブグループでは、剖検前に代謝物補正入力関数による[18F]-PBR111 PET測定を行った。　関心領域（VOIs）の[18F]-PBR111分布容量（Vt）を、反応速度モデリングとVOI/代謝物補正血漿濃度で定量化した。　主な結果は以下のとおり。・SEモデルラットの多くがin vivoにおいて、海馬や扁桃体といった関連する脳病変部位でTSPOの非常に過剰な発現を示した（p＜0.001）。・症状が軽度のラットでは、扁桃体でのみTSPOのわずかな増大がみられた（p＜0.001）。・TSPOの発現はOX-42シグナルと関連していたが、明らかな細胞の消失はみられなかった。・同様に、in vivoにおいて、海馬（p＜0.005）や扁桃体（p＜0.001）といったキー病変で、[18F]-PBR111の容量増大と濃度の上昇がみられた。・剖検およびin vivoいずれにおいても、てんかん発作において重要な脳の部位で、てんかん発作中に有意な脳炎が認められることがKASEモデルにおいて実証された。関連医療ニュース ・PETでみるアリピプラゾール薬理作用「なぜ、EPSが少ないのか」 ・てんかんを持つ人のうつ病発症を理解することが急務 ・SPECT画像診断による前頭部脳血流評価で、大うつ病高齢者のSSRI有効性を予測

　難治性慢性咳嗽の治療として、抗てんかん薬ガバペンチンが有効なことが、オーストラリア・ニューカッスル大学のNicole M Ryan氏らの検討で示された。難治性の慢性咳嗽は重篤な症状やQOL障害を引き起こす。難治性咳嗽には中枢性感作に関連する疾患（神経因性疼痛など）との類似性がみられ、神経因性疼痛にはガバペンチンが有効とされる。また、慢性咳嗽に対するガバペンチンの効果を示唆する2つの症例シリーズ研究が知られている。Lancet誌2012年11月3日号（オンライン版2012年8月28日号）掲載の報告。ガバペンチンの効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、難治性慢性咳嗽患者に対するガバペンチンの有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した。　2008年10月～2010年9月までJohn Hunter病院呼吸器外来（オーストラリア、ニューランブトン）で患者登録を行った。対象は、治療にもかかわらず咳嗽が8週以上持続し、活動性の呼吸器疾患（COPD、未治療の喘息など）や呼吸器感染症がない非喫煙患者とした。　これらの患者が、ガバペンチン（最大1,800mg/日）を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。治療期間は10週で、治療開始前に6日かけて増量し、終了後6日かけて減量を行った。　主要評価項目は、治療8週時の咳嗽特異的QOLのベースラインからの変化とし、Leicester咳嗽質問票（LCQ）スコアで評価した（1.3ポイント以上の変化を「臨床的に意義あり」と判定）。LCQスコアの変化の差は1.80　62例が登録され、ガバペンチン群に32例（平均年齢62.7歳、女性63％、平均咳嗽持続期間36ヵ月）、プラセボ群には30例（60.9歳、67％、48ヵ月）が割り付けられた。試験中に10例が脱落し、治療を完遂したのは両群26例ずつだった。　治療8週時のLCQスコアの臨床的な改善率は、ガバペンチン群が74.1％（20/27例）と、プラセボ群の46.2％（12/26例）に比べ有意に良好であった（p＝0.038）。ベースラインからの平均LCQスコアの変化の差は1.80（95％信頼区間：0.56～3.04、p＝0.004）で、1例で臨床的改善効果を得るのに要する治療例数［治療必要数（NNT）］は3.58だった。　副作用はガバペンチン群で10例（31％）、プラセボ群では3例（10％）に認められた。ガバペンチン群は、悪心・胃痛（4例）、めまい（3例）、疲労感（3例）が多かった。　著者は、「難治性慢性咳嗽の治療として、ガバペンチンは有効性、忍容性ともに良好だった」と結論し、「これらの優れた効果は、難治性慢性咳嗽の発症機序には咳嗽反射に対する中枢性感作の関与があることを示唆する」と指摘する。

　てんかんを持つ人は、生涯にわたってうつ病や不安症に罹患する可能性が高いが、その最大リスクは明らかとなっていない。そうした中で、潜在的に重大なリスク因子として心理社会的要因が示唆されている。オーストラリア・シドニー大学のGandy氏らは、システマティックレビューを行い、心理社会的要因が予測因子となうるのか、エビデンスを精緻に評価した。J Affect Disord誌2012年11月号の報告。　MEDLINE、PsycINFO、Web of Scienceの電子データベースを検索し、実証されている質問票を用いてうつ病および不安症の症状を評価し、潜在的に重要なてんかん因子の仕組みについて対照評価している試験を解析に組み込んだ。Quality Index Scale（QIS）を評価基準として用いた11試験が同定された。　主な結果は以下のとおり。・11試験中10試験で、1つ以上の有意なうつ病予測因子がみつかった。・不安症を評価していた全6試験でも、1つ以上の有意な予測因子がみつかった。・一方で本研究は、全体のQISスコアが15点中7.5点にとどまり、解析に含んだ多くの試験のデザインに限界があった。心理社会的要因の尺度について、試験間でのばらつきも大きかった。・結論として本研究では、てんかん患者のうつ病発症について、帰属的理論とスティグマの重要性は裏付けられなかった。・疾患表出の仕組みに関する裏付けは首尾一貫していなかった。しかし、ストレスと自己効力感の役割については支持できる可能性があった。・対処戦略と認知された社会的サポートの役割については、確固たる裏付けが認められた。・心理社会的因子は潜在的に修正可能であることから、てんかんを持つ人のうつ病発症の仕組みをより理解することは、効果的な治療を導くために急を要することである。関連医療ニュース ・レベチラセタム、部分てんかん患者に対する1年間の使用結果レビュー：聖隷浜松病院 ・うつ病の予測因子は青年期の「腹痛」？ ・体重に関する“いじめ”はうつ病のリスクファクター

　本邦で2010年9月に承認された新規抗てんかん薬レベチラセタムについて、聖隷浜松病院の山添氏らが臨床での有効性と安全性を評価した結果、「部分てんかんに対して忍容性が良好であり、補助的療法として有効であった」ことを報告した。Brain Nerve 誌オンライン版2012年10月号の報告。　レベチラセタム（LEV）の日本発売以降の約1年間（2010年10月～2011年8月）の聖隷浜松病院のデータベースを用いて、有効性と安全性について後ろ向きに検討した。16歳以上の患者132例のデータのうち、部分てんかん112例、全般てんかん19例についてレビューを行った。　主な結果は以下のとおり。・部分てんかん患者のうち53.6％が、治療前と比べててんかん発作頻度が50％以上減少した。そのうち28.6％は、治療期間中、てんかん発作が消失した。・有害事象は、患者の27.3％で報告された。10.6％でLEV投与が中止となった。・最も頻度の高かった有害事象は、傾眠（14.1％）であり、興奮または攻撃性（6.1％）、抑うつ（4.5％）であった。しかし、大半の有害事象は軽度～中等度であった。・80％以上の患者が治療を継続した。・LEV治療開始後の有害事象の頻度と中止の割合は、開始用量（1,000mg/日以下）とは関連していなかった。■関連記事抗てんかん薬の処方、小児神経科医はどう使っている？小児におけるレベチラセタム静注の有効性と安全性を確認【学会レポート】2012日本臨床精神神経薬理学会・日本精神神経薬理学会合同年会抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証

　スウェーデン ウプサラ大学のMattsson氏らは、てんかん児の社会人口統計学的背景（居住地など）と抗てんかん薬処方との関連について調査した。その結果、年齢や居住地による専門医療アクセスの不平等さや、小児神経科医とその他の専門医とでは抗てんかん薬の処方に違いがあることが明らかとなった。著者は「広範な医療圏がてんかん児の医療機関へのアクセスを妨げていることを示す重要な報告となった。小児神経科医の充実が専門的医療サービスへのアクセスにとって重要であるかどうかについて、データの獲得はできなかったものの、傾向を把握することができた」と指摘している。Epilepsia誌オンライン版2012年10月12日号の報告。　スウェーデンのてんかん児において、社会人口統計学的な違いが専門医療サービスへのアクセスや抗てんかん薬処方と関連しているかを調べた。てんかんの罹患、抗てんかん薬の処方箋、社会人口統計学的因子について複数の全国レジスターからデータを入手し、小児神経科医へのアクセスや抗てんかん薬の処方について、性、年齢、親の教育レベル、居住地、出生地、世帯収入により異なるかを検討した。また、抗てんかん薬の処方が小児神経科医とその他の専門医で異なるかについても評価した。主な結果は以下のとおり。・2006年末時点でスウェーデンに住んでいた1～17歳（178万8,382人）において、てんかんの診断を受けたのは9,935例（0.56％）であった。・抗てんかん薬治療を受けていたのは、3,631例（スウェーデン全1～17歳児の0.24％）であった。・そのうち小児神経科医から処方を受けていたのは、2,301例（63.4％）であった。・1～5歳児は、より年長の小児と比べ、小児神経科医による治療を受けていた。また大都市に住んでいる小児および青年のほうが、小都市や農村地域に住んでいる小児と比べて、小児神経科医による治療を受けていた。・大都市に住んでいる小児は農村地域に住んでいる小児と比べて、より顕著に多くオキシカルバゼピン治療を受けていた。・レベチラセタムの処方を受けていた小児は、両親の収入が高い小児ほど、より多かった。・最も処方頻度が高かった5剤の抗てんかん薬の中で、ラモトリギン、オキシカルバゼピン、レベチラセタムの3剤の処方は、他の専門医よりも小児神経科医でより多かった。カルバマゼピンの処方はより少なかった。関連医療ニュース ・てんかん治療の術前評価／切除が標準化、一方で困難な患者が増大 ・てんかん発作には乳幼児早期からの積極的な症状コントロールが重要 ・小児におけるレベチラセタム静注の有効性と安全性を確認

CareNet.comでは10月の認知症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より認知症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、朝田 隆先生にご回答いただきました。今回は残りの5問について回答を掲載します。6　アルツハイマー病と血管性認知症を簡単に鑑別する方法はあるか？　血管性認知症の具体的な治療方法は？6　この鑑別方法は認知症医療の基本と言えるテーマですね。鑑別については、血管性認知症では片麻痺をはじめとする神経学的な所見があり、その発症と認知症の発症との間に時間的な密着性があることが基本かと思います。そのうえで、段階的な悪化や、障害される認知機能の不均等さ（斑認知症）などの有無が鑑別のポイントになるでしょう。ところで、かつてはわが国で最も多いのは血管性認知症で、これにアルツハイマー病が次ぐとされていました。ところが最近では、両者の順位が入れ替わったとされます。また実際には、両者が合併した混合型認知症が最も多いともいわれます。それだけに、この鑑別は二者択一の問題から、両者をどう攻めたら効率的かの方略を考えるうえでの基本、という新たな意味を持つようになったと思います。7　アルツハイマー病とてんかんとの鑑別点は？7　認知症もどきの「てんかん」は最近のトピックスになっていますね。てんかんはややもすると子どもの病気というイメージがありましたが、最近では初発年齢が高くなる傾向があり、患者数も高齢者に多いという事実が知られるようになりました。てんかんも、明らかなけいれんを伴うタイプであれば、認知症との鑑別は簡単です。ところが、けいれん発作がないタイプのてんかんもあります。とくに海馬付近に発作の焦点をもつケースでは、主症状が健忘ということが少なくありません。注意深く観ているとそのような人では、時に数秒から数分、「ぼーっ」として心ここにあらずという状態が生じがちです。これが家族や同僚など周囲の人に気づかれていることも少なくありません。本人にはこのような発作中のことは、ほぼ記憶に残りません。また傍目には普通に過ごしているように見える時であっても、本人はぼんやりとしか覚えていないことがあります。このような状態が、周囲の人には認知症ではないかと思われてしまうのです。8　薬物治療を開始する際、専門医にアルツハイマー病の診断をしてもらうべきか？　また、精神科へ紹介すべきなのはどのようなケースか？8　これもまた悩ましい問題ですね。と言いますのは、すごく診断に迷うような例外的なケースは別ですが、最も多い認知症性疾患はアルツハイマー病ですから、普通の認知症と思われたら、即アルツハイマー病という診断になるかもしれません。それなのにいちいち専門医にアルツハイマー病の診断をしてもらうべきなのか？というのもごもっともなことです。しかし、時としてアルツハイマー病と誤診されるものに、たとえば意味性認知症や皮質基底核変性症など、各種の変性性認知症があります。あるいは正常圧水頭症も、最大の可逆性認知症に位置づけられるだけに要注意です。臨床経過、神経心理学的プロフィール、神経学的所見、脳画像所見などから、これらとの鑑別がついているという自信があれば、紹介は不要でしょう。逆に、何となくひっかかりを覚えたら、必ず専門医に相談するようにされていれば、後悔を生まないことでしょう。次に、精神科医であれば誰でも認知症が診られるというわけではありません。しかし、他科の医師との比較で精神科医が得意とするのは、幻覚妄想などの精神症状や攻撃性・不穏興奮などの行動異常（両者を併せてBPSD）への対応でしょう。とくに暴力が激しくなった認知症のケースでは自傷他害の危険性も高いですから、早めに対応設備のある精神科の専門医に依頼されるようにお勧めします。9　抗アルツハイマー病薬の使い分けは？　また、増量、切り替え、追加のタイミングは？9　ここでは、現在わが国で流通している抗アルツハイマー病薬の特徴と処方の原則を述べます。これらの薬剤は、コリンエステラーゼ阻害薬とNMDA受容体拮抗薬に二分されます。前者にはドネペジル（商品名：アリセプト）、ガランタミン（同：レミニール）、リバスチグミン（同：イクセロン、リバスタッチ）の3種類があります。後者はメマンチン（同：メマリー）です。前者について、どのようなタイプのアルツハイマー病患者にはどの薬が適切といったエビデンスレベルは今のところありません。総じて言えば、どれもそう変わらない、同レベルと言っても大きな間違いではないでしょう。たとえ専門医であっても、3つのうちのどれかで始めてみて、効果がないとか副作用で使いづらい場合に、次はこれでというパターンが一般的かもしれません。増量法は、それぞれ異なりますが、ガランタミン、リバスチグミンの場合は、副作用のために最大用量の24mg/日、18mg/日まで増量せずに中間用量を維持した方がよい場合もあります。適応については、ドネペジルは軽症から重症まですべての段階のアルツハイマー病に適応があります。野球のピッチャーにたとえるなら先発完投型と言えます。これに対してガランタミン、リバスチグミンは軽度と中等度例を適応としますので、先発ながら途中降板のピッチャーです。NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンについては、中等度と高度の例が適応ですからリリーフ専門のピッチャーと言えるでしょう。使用上の特徴として、コリンエステラーゼ阻害薬は複数処方できませんが、コリンエステラーゼ阻害薬と本剤の併用は可能なことがあります。この薬は原則として1週間ごとに増量していきます。ところが、わが国では15～20mg/日の段階で、強い眩暈や眠気などの副作用を来す例が少なくないことがわかっています。この副作用を防止するために、2～4週間毎に増量する方法を勧める専門医もいらっしゃいます。10　BPSDに対する抗不安薬や気分安定薬などの上手な使い方は？10　BPSDに対する治療の基本は薬物治療ではなく、対応法の工夫・環境調整やデイケアも含めた非薬物療法にあります。薬物は、それらでだめな場合に使うセカンドチョイスと位置づけたほうがよいと思われます。その理由として、せん妄や幻覚・妄想など精神面のみならず、錐体外路症状そして転倒などの副作用があります。また高齢者では10種類以上の薬剤を服用していることも珍しくありませんから、処方薬を加えることでさまざまな副作用を生じるリスクは指数関数的に上昇します。そうは言っても薬物治療が求められるのは、暴言・暴力、不眠・夜間の興奮、幻覚・妄想などのBPSDが激しいケースでしょう。このような場合に向精神薬を処方するとしたら、とくに以下の点を考慮してください。筋弛緩・錐体外路症状などの易転倒性を惹起する可能性、それに意識障害を起こす危険性です。そうなると、ほとんどの抗精神病薬（メジャートランキライザー）、ベンゾジアゼピン系の抗不安薬・睡眠薬は使えません。また三環系の抗うつ薬も同様です。そこで、あくまで私的な方法ですが、私は漢方薬を好んで使います。抑肝散、抑肝散加陳皮半夏などが主です。抗不安薬では、鎮静効果を狙って非ベンゾジアゼピン系のタンドスピロン、睡眠薬としてはむしろ睡眠・覚醒のリズム作りを狙ってラメルテオンを使うことがあります。こうした薬剤で無効なときには、バルプロ酸やカルバマゼピンといった抗てんかん薬も使います。どうにもならない激しい暴力・攻撃性には最後の手段として、スルトプリドをごくわずか（20～30mg/日）処方します。多くの場合、適応外使用ですから、このことをしっかり説明したうえで処方すべきでしょう。

　術前評価と手術はてんかん治療の標準となりつつある。ドイツ・ボン大学医療センターのBien氏らは、1988～2009年の単一施設での治療実績の傾向を調べた。その結果、てんかん手術は、とくに明確に定義された局所病変を有する患者において効果が高いことが明らかになったと報告。一方で、調査をした同施設では、困難な患者が増えており、術前評価前のてんかん症状を有した期間が延びていることにも言及した。J Neurol Neurosurg Psychiatry誌オンライン版2012年10月10日号の報告。　前向きに文書化された術前評価を受けた患者のデータを、後ろ向き解析にて検討した。年ごとの解析によって傾向を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2,684例の患者が術前評価を受け、そのうち1,721例（64.1％）が続けて切除術を受けた。・最も多数を占めた術前評価／切除術群は、海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかんであった（29.5％／35.4％）。・切除術を受けた患者1,160例（67.4％）は全員、2年以上のフォローアップを受けた。そのうち計586例（50.5％）は、前兆も含め持続的な発作の抑制がみられた（良性腫瘍：61.0％、局所の皮質形成異常57.6％、海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん：49.4％、非損傷性：27.6％）。・術前評価を受けた患者数をベースとした、術前評価／切除プログラムの効果を測る新規尺度の「intention-to- treatてんかん発作抑制率」は32.4％であった。・時間とともに評価を受ける患者数（不適切で好ましくない侵襲性尺度の評価を受ける患者数）は増大した。・切除術の年間実施数は、安定的であった。・術前評価を受けた入院患者における、てんかん症状を有した平均期間は増大していた。・良性腫瘍患者の割合は減少した。・脳内精査とMRI組織病理学所見の不一致は減少した。・発作抑制率は一定していた。関連医療ニュース ・てんかん発作には乳幼児早期からの積極的な症状コントロールが重要 ・成人で認められた抗てんかん薬の効果、小児でも有効か？ ・小児におけるレベチラセタム静注の有効性と安全性を確認

　非コントロールのてんかん発作は認知機能を障害し、その影響は発症が乳児期の場合に最も大きく、発症年齢の上昇とともに減弱することが、米国・ノースウエスタン大学小児記念病院のBerg AT氏らによる前向きコホート研究の結果、明らかにされた。この知見を踏まえて、著者は「てんかん発作に対し、乳幼児期の早期からの積極的な治療と発作コントロールが必要であることを強調するものである」と述べている。Neurology誌2012年9月25日号（オンライン版2012年9月12日号）の掲載報告。　非コントロールのてんかん発作が、とくに脳の発達期において、認知や行動に悪影響をもたらすことを示唆するエビデンスの増加を検証することを目的とした。　てんかん発作の新規発症を認めた8歳未満児198例を含む地域ベースのコホートを前向きに追跡し、8～9年後にWechsler Intelligence Scales for Children Third Edition（WISC-III）で再評価した。　発症年齢と薬物抵抗性の相互作用の線形回帰分析を用いて、早期の発症が、非コントロールのてんかん発作の影響に対して、より大きな脆弱性をもたらしたかを調べた。Full-scale IQ（FSIQ）と4つのサブ領域スコアを用いて調査し、サブセットでは行動順応スコアを補正し検討した。試験されなかった子ども、とくに試験を受けることができなかった子どもについては、IQ＜80または≧80を評価指標とすることを認めた。主な結果は以下のとおり。・FSIQは、年齢と関連しなかった。・薬物抵抗性は、FSIQの有意な低下と関連した（11.4ポイント低下、p＝0.002）。同様にWISC-IIIの各領域の減少とも関連した。・FSIQと3つの領域に対して、かなりの年齢-薬物抵抗性の相互作用が認められたが、年齢の上昇とともに薬物抵抗性の影響の減少が示された。・IQ評価では、薬物抵抗群において発症年齢との強い関連が示された（p＜0.0001）、非薬物抵抗群ではそうした関連はみられなかった。・行動順応スコアを補正した検証でも結果は変わらなかった。関連医療ニュース　・小児におけるレベチラセタム静注の有効性と安全性を確認　・成人で認められた抗てんかん薬の効果、小児でも有効か？　・神経内科医の注目が集まる「てんかん診療」高齢者のてんかん患者が増加！

　成人で認められた抗てんかん薬の効果について、部分てんかん発作（POS）の2～18歳児における同等の補助的療法効果を予測する外挿可能性が支持された。米国 バージニア・コモンウェルス大学のPellock JM氏らが、システマティックレビューを行い報告した。Neurology 誌オンライン版2012年9月5日号の報告。　公表された臨床試験のシステマティックレビューによって、成人における抗てんかん薬（AEDs）の効果から小児におけるAEDsへの効果を予測可能かどうか検討した。　Medline/PubMed、EMBASE、Cochrane library searches（1970～2010年1月）において、成人、2歳未満、2～18歳児の部分発作起始（POS）および全般性強直間代発作（PGTCS）の臨床試験を調べた。独立した疫学者が標準化された研究および試験の評価基準を用いて、適格な試験を抽出した。フォレストプロット図を用いて、プラセボを減算して評価した効果の相対的強さを調べた。主な結果は以下のとおり。・成人および小児（2～18歳）の補助的療法POS試験30件が、評価適格であった。・ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、トピラマートは、成人と小児で効果尺度が一貫していた。・ベースラインと試験期間中とのプラセボ減算発作減少率の中央値は、成人の試験薬治療群は40/46で（範囲：7.0～58.6％）、小児の試験薬治療群は6/6で（同：10.5～31.2％）、有意であった。・50％レスポンダーレートは、成人の試験薬治療群は37/43で（範囲2.0～43.0％）、小児の試験薬治療群は5/8で（同：3.0～26.0％）、有意であった。・2歳未満児については、解析に適した試験数がそろわなかった。関連医療ニュース　・小児におけるレベチラセタム静注の有効性と安全性を確認　・神経内科医の注目が集まる「てんかん診療」高齢者のてんかん患者が増加！　・ADHDリスクファクターは「男児」「母親の就労」

　小児における急性反復痙攣およびてんかん重積状態に対するレベチラセタム静注の有効性と安全性が、観察研究の結果、確認された。英国・Alder Hey小児病院のMcTague A氏らによる報告で、「長時間作用性抗痙攣薬としてフェニトイン静注にとって代わるものかを無作為化臨床試験で判定すべきである」と提言した。Seizure誌2012年9月号（オンライン版2012年6月19日号）掲載報告より。　観察研究は2年にわたって行われ、急性反復発作（ARS）あるいは痙攣性または非痙攣性てんかん重積状態（SE）の治療として、レベチラセタム静注を受けた全患者を評価した。発作タイプ、てんかん症候群と基礎原因、レベチラセタム静注の初期負荷投与量およびその有効性と安全性、また最終フォローアップ時の本剤投与状況について調べた。　主な結果は以下のとおり。・0.2～18.8（平均7.1）歳の51例が評価された。45例は急性ARSまたはSEを呈し、6例は通常の経口抗てんかん薬の継続投与ができなかった。・45例の急性ARSまたはSE患者における、レベチラセタム静注の初期投与量中央値は14.4（範囲5～30）mg/kgであった。・ARSを呈した39例のうち23例（59％）は、発作が抑制された（seizure-free）。・痙攣性を呈した4例のうち3例（75％）と非痙攣性を呈した2例は、レベチラセタムにより重積状態から脱した。・攻撃的行動が3例の患児でみられ、そのうち1例は投与継続が中断された。・ARSまたはSEを呈し治療を受けた45例のうちの34例（76％）を含む42例（81％）は、最終フォローアップ時点で本剤投与後2～18ヵ月にあり、レベチラセタム投与が継続されていた。■関連記事ADHDリスクファクターは「男児」「母親の就労」光療法は青年期うつ病の単独療法として有効か？メチルフェニデート使用で“喫煙”が加速抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証

　エーザイ株式会社は13日、自社創製のファースト・イン・クラスの抗てんかん剤である、AMPA受容体拮抗剤「Fycompa（一般名：ペランパネル）」を、12歳以上のてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する併用療法を適応として、世界に先駆けて欧州で新発売した。同日英国で発売するのを皮切りに、ドイツ、オーストリア、デンマークなど欧州各国で順次、発売予定。　Fycompaは、同社が創製した高選択的、非競合AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤。てんかん発作は神経伝達物質であるグルタミン酸により誘発されることが報告されており、同剤は、シナプス後AMPA受容体のグルタミン酸による活性化を阻害し、神経の過興奮を抑制することで、てんかん発作を抑制する。部分てんかん患者1,480人を対象とした、3つのグローバル、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、投与量漸増による臨床第III相試験において、Fycompaは、部分てんかん併用療法として一貫して優れた有用性を示したという。主な有害事象として、めまい、頭痛、眠気、神経過敏、けん怠感、転倒、および運動失調が報告されている。2012年7月に、FycompaはAMPA受容体拮抗作用を持つファースト・イン・クラスの抗てんかん剤として、欧州委員会から世界で初めて承認を取得している。　同剤は、米国では2011年12月に新薬申請を行っており、日本では臨床第III相試験を実施中である。また、全般性てんかんの適応については、臨床第III相試験を国際共同治験として実施している。詳細はプレスリリースへhttp://www.eisai.co.jp/news/news201266.html

2012年7月5日～7日、松江市のくにびきメッセにて、第46回日本ペインクリニック学会が「むすぶ」をメインテーマに開催された。この中から、プライマリ・ケアで遭遇するであろう“痛み”の演題を中心にレポートする。レポート帯状疱疹後関連痛(ZAP)のアンケート調査の結果から乳腺術後の遷延痛痛みの治療薬をどう選択するか　抗うつ薬痛みの治療薬をどう選択するか　抗てんかん薬「慢性の痛み」へのオピオイド適正使用を考える

「抗てんかん薬の使い方」広島大学病院　手術部　大下恭子氏鎮痛薬としての抗てんかん薬の歴史は、1960年代のジフェニルヒダントイン、カルバマゼピンの三叉神経痛に対する報告から始まっている。その後、コントロールスタディや動物実験の疼痛モデルにおいて、鎮痛効果が次々と報告されるようになった。 1998年にRCTで帯状疱疹後神経痛に対するガバペンチンの有効性が報告され、米国でもガバペンチンの帯状疱疹後神 経痛への適応が承認され、国際疼痛学会でのアルゴリズムでも第一選択薬として発表されるに至っている。本邦の日本ペインクリニック学会の薬物治療アルゴリズムにおいても、Caチャネルα2σリガンドであるプレガバリンとガバペンチンが第一選択薬となっており、ほかの抗てんかん薬も、第一選択、第二選択、第三選択で効果が出ない場合に考慮してもよいオプションとして、その他に分類されている。それらガイドラインのアルゴリズムのもとになったのは、多くのRCTとNNTの指標であるが、ガバペンチン、プレガバリンはオピオイドや三環系抗うつ薬と並んでNNTが低く、有効性の高い薬物として分類されている。しかしながら、そのガイドラインにも問題点が指摘されている。RCTの対象疾患が限られた疾患であること、2剤の効果の直接的比較研究が少ないこと、長期予後を評価したものが少ないこと、臨床を反映したコンビネーション処方による研究が少ないことである。今回、当施設麻酔科外来において、抗てんかん薬のうちプレバカリンとクロナゼパムについて3年間の処方状況調査を行った。痛みの種類を持続痛・発作痛・誘発痛の3つに分け、投薬開始直前と投薬後の2点で患者に聴取しNRSで評価、同時に痛みの性状についても別の評価を行った。まず処方状況であるが、プレガバリン処方開始前はクロナゼパムが多かったが、プレガバリン処方開始後は、プレガバリンの処方件数が伸びている。プレガバリン処方患者数は、2012年3月までで114名。そのうち73名でプレガバリン開始後に痛みの改善を自覚している。投薬疾患は、帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹の急性期の痛み、各種の神経障害を呈する疾患が多い。プレガバリン処方全症例でのNRSの変化をみると、持続痛・発作痛・誘発痛、いずれも開始後に有意差をもって低下している。他剤との併用も含め64％の症例で鎮痛効果を認めた。プレガバリンとの併用薬は、ほかの抗てんかん薬が26％、抗うつ薬が37％、オピオイドが31％であった。痛みの性状別でみると、ほとんどの痛みの性状で軽減を示しているが、しびれるような痛みを訴える患者では有効率が低く出ている。クロナゼパムについては、他剤との併用例を含め48％、約半数の症例で鎮痛効果を認めた。クロナゼパム処方症例全体ではNRSは減少傾向にあるものの、有意な変化はみられなかった。ただし、有効症例に限って変化をみると、持続痛、発作痛、誘発痛いずれも有意にNRSの低下をみている。痛みの性状と治療効果を検討すると、灼けるような痛み、電気が走るなどの発作性痛みや誘発痛に対して高い有効性を示していた。ただ、プレガバリンと同様にしびれるような痛みに関しては有効症例が少なかった。副作用はプレガバリン、クロナゼバムともに眠気やふらつきの副作用が他剤と比較して高い頻度で出ていた。副作用による中止症例はプレガバリンで6例、クロナゼバムで2例だった。抗てんかん薬とひとくくりにいっても、さまざまな作用機序がある。今後、作用機序の異なる薬物の併用が有効である可能性が考えられる。