眼科医として知っておきたい合併症47項目をピックアップ「眼科」65巻10号（2023年10月臨時増刊号）どこから読んでもすぐ診療に役立つ、気軽な眼科の専門誌です。本年の臨時増刊号は「知っておきたい 眼科処置・手術の合併症対策と予防」と題し、眼科医であれば施術や診療のために是非とも押さえておきたい、多種多様な処置・手術とそれに伴う合併症を47項目ピックアップし、それぞれへの予防と対策をエキスパートの先生に解説していただきました。患者さんとのコミュニケーションの向上やより良い医療の提供へとつながる1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    知っておきたい 眼科処置・手術の合併症対策と予防定価9,350円（税込）判型B5判頁数252頁発行2023年10月編集後藤 浩／飯田 知弘／雑賀 司珠也／門之園 一明／石川 均／根岸 一乃／福地 健郎電子版でご購入の場合はこちら

8年ぶりの改訂、Mindsに準拠した最新指針がん薬物療法により発現する悪心・嘔吐を適切に評価し抑制することは、がん患者のQOL改善と治療完遂のための重要な課題です。8年ぶりの全面改訂となる今版は、Minds2017に準拠し作成しました。各章の総論・Questionを充実させ、非薬物療法による制吐療法、患者サポート、医療経済などについても新たにQuestionや解説を追加し、制吐療法における、患者と医療従事者の意思決定支援に必要な情報提供を目指しました。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版定価3,080円（税込）判型B5判頁数208頁（図数：44枚）発行2023年10月編集日本癌治療学会電子版でご購入の場合はこちら

※なお、タイトル、本文中の“Dube”の“e”にはアクサン・テギュが付くが正しい表記となる。（web上では、一部の異体字などは正確に示すことができないためご理解ください）1 疾患概要■ 疾患概念・定義バート・ホッグ・デュベ症候群（Birt-Hogg-Dube syndrome：BHDS）は17番染色体にあるFLCN遺伝子（以下「FLCN」）の生殖細胞系列遺伝子変異によって生じるまれな常染色体顕性（優性）遺伝性疾患である（OMIM#135150）。臨床症状は、皮膚、肺、腎臓に年齢依存性に病変が発症する。皮膚病変は、顔面から上半身にかけて、皮膚良性腫瘍である線維毛包腫（fibrofolliculoma）あるいは毛盤腫（trichodiscoma）が多発する。肺には多発肺嚢胞を生じ自然気胸を繰り返す。腎臓では、腎嚢胞や特徴的な組織型の腎腫瘍を両側に多発性に生じる。■ BHDSの疾患概念の歴史1977年にカナダ人の皮膚科医のBirt、病理医のHogg、内科医のDubeらは、25歳以降から頭頸部～胸背部にかけて数mm大の皮疹が出現する1家系を発見し、4世代70人の詳細な検討を行った。皮疹は、病理組織学的に線維毛包腫（fibrofolliculoma）を主体に毛盤腫（trichodiscoma）や軟性線維腫（acrochordon）からなり、常染色体顕性（優性）遺伝形式であった。甲状腺髄様がんの家系内多発も認めたが皮疹と分離して遺伝しており、皮疹は別個の遺伝性皮膚疾患と考えられた。一方、Birtらの報告より2年前の1975年に、ドイツ人皮膚科医のHornsteinとKnickenbergは、顔面・頸部・体幹の毛包周囲線維腫（perifollicular fibromas）を生じた同胞2人を発見した。うち1人は大腸ポリープと大腸がんを合併しており、また、父親にも同様の皮疹および多発肺嚢胞と両側腎嚢胞を認めたことから腫瘍発生を伴う遺伝性疾患であると報告した。現在では両論文に報告された皮膚腫瘍は同一と認識されており、HornsteinとKnickenberg は皮膚以外の内臓腫瘍のリスクを含めた疾患概念を提唱したが、Birtらは言及していなかった。そのため、現在広く用いられている疾患名は誤解であり、Hornstein-Birt-Hogg-Dube syndromeと呼称すべきであるとの意見がある。■ 疫学まれな常染色体顕性（優性）疾患で、罹患頻度に性差はないと考えられている。代表的な臨床症状すべてを呈することはまれであり（不完全浸透）、未診断症例も数多く存在する可能性が指摘されている。そのため人口当たりの有病率ははっきりとはわかっていない。自施設では、2006年頃から、気胸や肺嚢胞を契機にBHDSが疑われFLCN検査で診断確定した家系は500家系近くとなり、比較的よく遭遇する可能性のある遺伝性疾患と感じている。■ 病因と病態2002年にBHDS患者において17p11.2.領域にあるFLCNの生殖細胞系列遺伝子変異が同定された。FLCN遺伝子は14個のexonから構成され、579アミノ酸からなる64kDaのタンパク質であるフォリクリン（folliculin）をコードする。日本人を中心とした298家系のBHDSコホート研究では71種類の病的バリアントが同定され、重複（46.3％）、欠失（28.9％）、置換（7.0％）、挿入（0.7％）、欠失挿入（0.3％）、large genomic deletion （4.4％）、スプライシング異常（12.4％）であった1）。全体の80％の患者の遺伝子バリアントは、exon7・9・11・12・13に集中していた。特定の遺伝子型が臨床症状に影響するかについて、明らかな相関関係は認められていない。フォリクリンの機能は十分解明されたわけではないが、細胞周囲環境からのエネルギーや増殖シグナルを伝えるAkt-mTOR経路で機能している。腎腫瘍においては生殖細胞系列FLCN変異（first hit）に加え、もう一方の野生型FLCNに機能喪失型のsecond-hitが起こり、フォリクリンの機能が完全に失われることが腎腫瘍の形成に関与している （Knudsonの2-hit理論）。しかし、良性皮膚腫瘍である線維毛包腫や肺病変においてはsecond-hitの報告例はなく、ハプロ不全（haploinsufficiency）の状態が病変形成に関わると推測されている。一方、細胞接着を介したWnt/βカテニン経路、一次線毛の形成や機能、ミトコンドリア代謝、など多彩な細胞機能に関与することが報告されている。■ 臨床症状1）皮膚病変顔面（鼻翼・頬部）、頸部、耳、体幹上部を中心に、皮膚色と同じ～やや白色で痛みや発赤を伴わない数ミリ大のドーム状小丘疹が25歳以降に出現する（図1A）。病理所見は、毛包周囲を取り囲む良性腫瘍である線維毛包腫（fibrofolliculoma）を認める（図1B）。皮膚病変の有病率は検討したコホートにより異なり、欧米人では有病率70～80％、アジア人では18～49％低いとの指摘もある。日本人BHDS患者31人についてダーモスコピーを用いて観察し、必要に応じて皮膚生検を行った研究では、83.9％の症例で皮疹を診断できたと報告している2）。また、皮膚病変の平均発症年齢は42.5歳であり、欧米人より発症年齢が遅く、若年者では皮疹が未発症である可能性に留意する必要があると報告している2）。図1　Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の皮膚病変画像を拡大するABHDSの皮膚所見。鼻部にドーム状の丘疹を多数認める。B線維毛包腫（fibrofolliculoma）の病理組織像。毛包漏斗部が拡張し、毛包上皮が索状・網状に増殖し(矢印）、それを取り囲むように膠原線維が増生している。2）腎病変BHDSの患者は、FLCN変異バリアントを持たない血縁者と比較して腎腫瘍を発症するリスクが約7倍高く、40歳以降に好発することが報告されている3）。BHDS患者の12～34％が、48～52歳でさまざまな組織型の腎がんを発症するとされる。組織型としてはHybrid oncocytic/chromophobe tumor（HOCT）または嫌色素性腎がんが多く（図2）、まれに淡明細胞型腎がんや乳頭状腎がんなどもみられ、両側多発性にさまざまな組織型が出現する。腫瘍は緩徐発育型が多いとされるが、悪性度が高く遠隔転移を伴う症例の報告もある。図2　Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の腎病変画像を拡大するA腹部造影CT。右腎に2個の腎腫瘍を認める（矢印部）。B嫌色素性腎細胞がんの組織像（細胞質が染色されにくく、核周囲にハローを認める特徴に注目）3）肺病変両肺に肺嚢胞が多発し、気胸を繰り返すことが特徴である（図3）。BHDS患者はFLCN変異バリアントを持たない血縁者と比較して50倍の気胸リスクを有することが報告された3）。肺嚢胞はBHDS患者の85％前後に認められ、気胸は25％前後に認めるとされるが、BHDSの皮膚、肺、腎臓のどの病変に注目して集積したコホート研究なのかにより異なる。肺嚢胞は自然経過で数が増え、嚢胞も大きくなることが報告されている4）。嚢胞の数が増えると気胸の発症リスクが上がることが指摘されている。嚢胞数が少ない頃は、一般的に呼吸機能は正常範囲内であるが、嚢胞数が増えるにつれ閉塞性換気障害が出現する。図3　 Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の肺病変画像を拡大するA、B：胸部CT画像下葉、縦隔側優位や葉間部に接して、薄くスムースな壁を有する不整形の嚢胞が多数存在する。血管を取り囲む嚢胞を認める。C、D：胸腔鏡所見肺底部や縦隔面に、広基性で内部が透けてみえるような薄壁嚢胞が突出している。炎症所見はほとんどなく、大きな嚢胞では嚢胞表面に血管を含む索状の結合組織が豊富に認められる。E、F：病理組織像（HE染色とEVG染色）嚢胞は小葉間間質に接して形成されるため、腔内に静脈の突出がみられる。小葉間隔壁に接していない嚢胞壁は肺胞組織からなり、嚢胞には炎症細胞の浸潤や線維化はみられない。4）その他の臨床像大腸ポリープおよび大腸がんとの関連を示唆する報告が複数あったが、オランダの399人のBHDS患者と健常血縁者を比較したコホート研究では、ポリープの数および大腸がんの発生に有意差はみられなかった。その他、耳下腺腫瘍、甲状腺腫瘍、メラノーマ、副腎腫瘍、血液腫瘍、などを合併した症例報告があるが、関連性は明らかではない。■ 予後生命予後に最も影響するのは腎腫瘍であるが、治療後の予後についてのデータは乏しい。BHDSに特徴的なオンコサイトーマや嫌色素性腫瘍の増殖は比較的遅く、遠隔転移もしにくいが、aggressiveな経過を示す組織型の腎腫瘍の合併もある。一方、皮膚病変は美容上の問題、肺病変は気胸で入院加療を繰り返すと経済的あるいは就業上の問題などで生活の質に影響が大きい。BHDSは、「特定の疾病に罹患しやすい体質」であり、診断後は定期的な健診による健康管理に務めることが重要である。適切な健診間隔についてエビデンスはないが、各病変の好発年齢を参照し、必要な検査を受けるよう指導する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）European BHD consortiumによる診断基準（表1）5）と、米国NIH（NCI）のSchmidtらの診断基準（表2）6）が発表されている。前者では皮疹の診断価値に重きが置かれている。一方、後者では診断確定には生殖細胞系列のFLCN変異の同定が必須、という立場である。国内ではFLCN検査は保険適用外のままである。そのため、BHDSを疑って皮膚生検を行ったが病理組織診断で線維毛包腫あるいは毛盤腫の診断が得られなければ、診断確定するすべがなくなる。FLCNの遺伝子検査を希望する場合には、非保険で公益財団法人かずさDNA研究所に検査の依頼をすることが可能である。また、遺伝性疾患であることから検査に際しては遺伝カウンセリング提供体制を構築することも重要である。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）皮膚病変線維毛包腫や毛盤腫は生命および機能予後に影響しないため基本的には経過観察されることが多いが、整容上の観点から切除されることがある。線維毛包腫に対するラパマイシン外用剤のPhaseIII試験が行われたが、プラセボと比較して有意な整容上の改善を認めなかった。2）腎病変異時・同時を含めて多発することから定期的な画像所見でフォローを行う。治療介入の目安として“3cmルール”があり、3cmに達する頃には腎機能温存のために腫瘍核出術（nephron-sparing surgery）が推奨されている6）。発見時にすでに3cmを超えていた場合には腎腫瘍のステージに応じた標準的治療を選択する。3）肺病変筆者らのグループは、気胸の既往歴がある314人のBHDS患者の解析を行った1）。初回の気胸発症年齢は中央値32歳（14～78歳）で、男性の方が女性よりも初回気胸年齢が若かった。25歳未満の発症は24.2％で認めた。特徴的と考えられたのが両側同時気胸を初発時と再発時合わせて11.8％の患者が経験していた。気胸が起こりやすい年齢分布としては、男女合わせて30代にピークがきているが、女性の方が男性と比較をして中年以降も気胸発症が続く傾向を認めた。気胸発症時の対応は、“British Thoracic Society”誌の発表している“pleural disease guideline 2010”に示される治療アルゴリズムなどを参考に治療の個別化が求められる。気胸の程度、肺機能障害の程度により慎重な外来経過観察、あるいは外来管理可能な簡易型ドレナージキットを用いた治療を行う。胸腔ドレーン挿入後にエアリークが停止しない場合には、外科治療が考慮される。標準的外科治療は胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery：VATS）であるが、エアリーク部の処置のみならず気胸再発を予防することを目的として、全肺胸膜カバリング術（total pleural covering：TPC）が専門施設では実施され、良好な再発防止効果が報告されている7）。TPCでは壁側胸膜との癒着を生じにくい吸収性素材である再生酸化セルロース（ORC）を使用し、葉間も含めた臓側胸膜全体を胸腔鏡下にORCで被覆し、フィブリン糊を滴下して手術を終了する。日常生活の注意点として気圧変化による気胸発症のリスクが挙げられる。研究対象としたコホートの大きさや対象者により違いがありうるが、フライトに関連した気胸のリスクは、患者当たり7.4％、1フライト当たり0.27％とする報告もある。肺嚢胞のある患者ではスキューバダイビングは禁忌である。4 今後の展望現時点でBHDSの病変に対して有効な薬剤は存在しないが、BHDS関連の腎腫瘍に対して散発性腎がんで適用のあるエベロリムスの有効性を検証する臨床試験がアメリカを中心に行われているなど薬剤開発が期待される。未診断例も数多くあることから、呼吸器内科医、皮膚科医、泌尿器科医を中心に疾患を認識し、レジストリ制度の構築により生涯にわたっての疾患表現型を追跡する必要があると考える。5 主たる診療科呼吸器内科、呼吸器外科、皮膚科、泌尿器科。肺病変は皮膚・腎臓病変より若年で発生するため気胸を契機にBHDSの診断に至る可能性が高い。呼吸器内科・外科では気胸や多発肺嚢胞を契機に的確に診断し、その後の健康管理を指導するうえで役割が大きい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報気胸・肺のう胞スタディグループ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）バート・ホッグ・デュベ症候群情報ネット（BHD-net）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報BHD Foundation（患者団体とMyrovlytis Trustにより設立された英国の団体）1）Namba Y et al. PLoS One. 2023;18:e0289175.2）Iwabuchi C, et al. J Dermatol Sci. 2018;89:77-84.3）Zbar B, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:393-400.4）Hoppe BPC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:1474-1475.5）Menko FH, et al. Lancet Oncol. 2009;10:1199-1206.6）Schmidt LS, et al. Nat Rev Urol. 2015;12:558-569.7）Mizobuchi T, et al. Orphanet J Rare Dis. 2018;13:78.公開履歴初回2023年10月31日

動画解説第15回は、医学部6年生の男性からのお悩み。試験勉強が辛くモチベーションを上げるためにも医師になってからの将来像をイメージしたいとのこと。多くの試練を乗り越えて医師になったえど先生が伝える、医師の姿とは。

　adagrasibは、半減期が長く（23時間）、用量依存的な薬物動態を示し、中枢神経系への移行性を有するKRAS G12C阻害薬である。また、肝臓やその他の臓器部位に対するoff-target作用も少ないと考えられている。KRAS G12C変異を有する進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、adagrasibとペムブロリズマブの併用療法を検討したKRYSTAL-7試験が実施され、PD-L1高発現（TPS 50％以上）の患者において有望な結果が示された。本結果は、米国・シカゴ大学メディカルセンターのMarina Garassino氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。adagrasibの併用療法はPD-L1高発現のNSCLC患者に有望な有効性試験デザイン：海外第II相試験対象：未治療のKRAS G12C変異を有する進行・転移NSCLC患者148例試験群：adagrasib（400mg、1日2回）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価に基づく奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、治験担当医師評価に基づく無増悪生存期間（PFS）、安全性など本発表では、PD-L1高発現（TPS 50％以上）の患者51例における有効性と治療を受けた全患者148例の安全性のデータが報告された。　adagrasibとペムブロリズマブの併用療法を検討したKRYSTAL-7試験の主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢中央値は67歳、女性が48％であり、追跡期間中央値は8.7ヵ月であった（PD-L1高発現の患者の追跡期間中央値は10.1ヵ月）。・PD-L1高発現の患者におけるORRは63％（CR：1例、PR：31例）、病勢コントロール率は84％であった。・奏効までの期間中央値は1.4ヵ月、DOR中央値は未到達（95％信頼区間[CI]：12.6～推定不能）であった。・PFS中央値は未到達（95％CI：8.2～推定不能）であり、1年PFS率は60.8％であった。・全患者における主な治療関連有害事象（40例以上に発現）は、悪心（34.5％）、下痢（29.7％）であった。・全Gradeの免疫関連有害事象（irAE）は18％、Grade3以上のirAEは5％に認められた。・Grade5の治療関連有害事象が2例（1％）に認められ、内訳は肺臓炎、肺炎であった。・adagrasibとペムブロリズマブの両剤の中止に至った治療関連有害事象は4％に認められた（adagrasibのみ中止：6％、ペムブロリズマブのみ中止：11％）。・ALT/AST上昇やその他の肝関連の治療関連有害事象により両剤の中止に至った患者はいなかった。　本結果について、Garassino氏は「adagrasibとペムブロリズマブの併用療法は、PD-L1高発現のNSCLC患者における有望な有効性、管理可能な安全性プロファイルを示した。PD-L1高発現の患者におけるORRは63％であり、ペムブロリズマブ単剤によって得られると予測されるORR（39～45％）よりも良好であった。これらの結果は、未治療のKRAS G12C変異を有するPD-L1 TPS 50％以上の進行・転移NSCLC患者を対象として、adagrasibとペムブロリズマブの併用療法とペムブロリズマブ単剤療法を比較する第III相試験の開始を支持するものである」とまとめた。

　アストラゼネカ（AZ）は2023年10月20日付のプレスリリースにて、日本における重症喘息の前向き観察研究であるPROSPECT studyの1年時解析から、実臨床における生物学的製剤の喘息コントロール改善効果が示されたことを発表した。本研究結果を踏まえて「本邦の実臨床でコントロール不良の重症喘息患者に対して適切に生物学的製剤を開始することで、疾病負荷を軽減できることが示された」としている。　重症喘息は頻回な増悪を繰り返し、著しい呼吸機能の低下、生活の質の低下を余儀なくされる。さらに、社会経済的な負担も大きく、その医療費は非重症喘息と比べて高いことが報告されている。複数のガイドラインで、コントロール不良の重症喘息患者に対して生物学的製剤の使用が推奨されているが、日本の実臨床における生物学的製剤の使用実態とその有用性はこれまで示されていなかった。　PROSPECT studyは、高用量吸入ステロイド剤とその他の長期管理薬を使用してもコントロール不良の成人（20歳以上）重症喘息患者を対象とする、国内34施設にて実施された追跡調査期間2年間の前向き観察試験である。主要評価項目は、試験登録12週間以内に生物学的製剤を開始した群（127例）と開始しなかった群（162例）における2年後の気管支拡張薬吸入後のFEV1※1（Forced Expiratory Volume in one second）のベースラインからの変化量の差と設定された。　今回のリリースでは、1年時解析の結果が発表された。　生物学的製剤開始群と非開始群における気管支拡張薬投与後の変化は以下のとおりであった（いずれもベースラインのリスク因子で調整）。・FEV1のベースラインからの変化量の差は130mL、p＝0.007・喘息増悪発生率比は0.46、p＝0.012・ACQ-5スコア※2のベースラインからの変化量の差は－0.67、p＜0.001　本研究のScientific Advisory Committee委員長である、日本喘息学会理事長であり近畿大学病院病院長の東田 有智氏は、コントロール不良の重症喘息患者における疾病負荷と、適切な生物学的製剤の使用が推奨されながらも限定的である導入実態を振り返り、「この結果が、コントロール不良の重症喘息患者への生物学的製剤導入の治療機会の均てん化の促進に寄与することを願う」とコメントしている。※1　FEV1：1秒量（努力肺活量の1秒量）※2　ACQ-5スコア：5種類の症状（「夜間覚醒」「起床時の症状」「日常生活の制限」「息切れ」「喘鳴」）に関する質問から構成される喘息コントロール状態を評価する指標

　統合失調症や再発性精神疾患の患者には、抗精神病薬の継続投与が推奨されているが、副作用の負担が大きく、長期アウトカムに関するエビデンスは不十分である。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJoanna Moncrieff氏らは、抗精神病薬の段階的な減量プロセスの有益性と有害性を維持療法と比較し評価するため、本検討を行った。その結果、2年間のフォローアップ調査では、抗精神病薬の段階的な減量プロセスは、社会機能に影響を及ぼさないことが明らかとなった。The Lancet Psychiatry誌2023年11月号の報告。　「PADAR試験」は、イングランドのNational Health Service Trustの19施設で実施された並行群間無作為化オープンラベル試験である。抗精神病薬の減量により、社会的機能が改善し短期的には再発リスクが増加する、と仮説を立て検証を行った。対象は、再発性非感情性精神病性障害と診断され、抗精神病薬を投与された18歳以上の患者。除外基準には、過去1ヵ月間でメンタルヘルスの不調または入院を経験した患者、自身または他者に重大なリスクをもたらすと治療臨床医が判断した患者、英国の精神保健法に基づき抗精神病薬の投与が義務付けられている患者を含めた。　対象患者は、独立したインターネットベースのシステムを通じて、治療臨床医の管理の下で段階的かつフレキシブルに抗精神病薬を減らす減量群、または維持群に1対1の割合でランダムに割り付けられた。試験参加者と治療臨床医はどちらの群に割り当てられたかを認識していたが、評価者はマスキングされた。フォローアップ期間は2年、主要アウトカムは社会機能評価尺度で評価した社会機能とした。主な副次的アウトカムは、要入院と定義された重度の再発とした。分析にはITT分析を用い、グループの独自性は考慮しなかった。　主な結果は以下のとおり。・スクリーニングを行った4,157例中253例がランダムに割り付けられた。・内訳は、男性168例（66％）、女性82例（32％）、トランスジェンダー3例（1％）であり、平均年齢は46±12歳（範囲：22～79歳）、白人171例（67％）、黒人52例（21％）、アジア人16例（6％）、その他12例（5％）であった。・試験期間中の任意の時点における減量率の中央値は67％であり、24ヵ月時点で33％であった。・24ヵ月時点で、減量群126例中90例、維持群127例中94例を評価したところ、社会機能評価尺度に差は認められなかった（β＝0.19、95％信頼区間[CI]：－1.94～2.33、p＝0.86）。・重度の有害事象は、減量群では49例で93件（主にメンタルヘルスの再発による入院）、維持群では29例で64件が認められた。

　タキサン未治療でアンドロゲン受容体経路阻害薬（ARPI）治療歴のある、前立腺特異的膜抗原（PSMA）陽性の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者において、ルテチウム-177[177Lu]Lu-PSMA-617は別のARPIによる治療と比較して画像上の無増悪生存期間（rPFS）を改善し、良好な安全性プロファイルを示した。米国・メイヨー・クリニックのOliver Sartor氏が第III相PSMAfore試験の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。同試験については1次解析において主要評価項目（rPFS）の達成が報告されており（ハザード比[HR]：0.41、95％信頼区間[CI]：0.29～0.56、p＜0.0001）、今回は2次解析結果となる。・対象：[68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CTによるPSMA陽性、1種類の第2世代ARPIによる治療後に進行したタキサン未治療のmCRPC患者（ECOG PS 0～1）　・試験群：[177Lu]Lu-PSMA-617（7.4GBq±10％）を6週ごと6サイクル　234例・対照群：別のARPI（アビラテロンもしくはエンザルタミド）　234例※盲検下独立中央判定（BICR）評価によるX線所見の進行が認められた場合は試験群へのクロスオーバーが可能・評価項目：［主要評価項目］BICRによるrPFS［主要副次評価項目］RPSFTクロスオーバー調整解析による全生存期間（OS）［副次評価項目］PSA50、症候性骨関連事象（SSE）までの時間、健康関連QOL（HRQOL）、安全性など［探索的評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者特性は、年齢中央値が試験群71歳vs.対照群72歳、ARPI治療歴はアビラテロンが50.9％ vs.55.6%、PSA中央値18.4μg/L vs.14.9μg/Lで、その他の項目も両群でバランスがとれていた。・対照群においてX線所見の進行により治療中止となった146例中123例（84.2％）が試験群にクロスオーバーされた。・主要評価項目のBICRによるrPFS中央値は、試験群12.02ヵ月（95％CI：9.30～14.42）vs.対照群5.59ヵ月（95％CI：4.17～5.95）となり（HR：0.43、95％CI：0.33～0.54）、1次解析に引き続き達成された。・主要副次評価項目のRPSFT解析によるOS中央値は、試験群19.25ヵ月（95％CI：16.95～NE）vs.対照群19.55ヵ月（95％CI：14.95～NE）だった（HR：0.80、95％CI：0.48～1.33）。・ITT解析によるOS中央値は、試験群19.25ヵ月（95％CI：16.95～NE）vs.対照群19.71ヵ月（95％CI：17.81～NE）だった（HR：1.16、95％CI：0.83～1.64）。OSのデータ解析は引き続き行われる予定。・ORRは試験群50.7％ vs.対照群14.9％、完全奏効は21.1％ vs.2.7％。DOR中央値は13.63ヵ月（95％CI：11.56～NE）vs.対照群10.05ヵ月（95％CI：4.63～NE）だった。・PSA値について、ベースラインから50％以上の低下がみられたのは、試験群57.6％ vs.対照群20.4％だった。・SSEまでの時間のHRは0.35（95％CI：0.22～0.57）、FACT-P QOL調査スコアのHRは0.59（95％CI：0.47～0.72）、BPI-SF疼痛強度スケールによる評価結果のHRは0.69（95％CI：0.56～0.85）だった。・Grade3以上の治療下で発現した有害事象（TEAE）は試験群33.9％ vs.対照群43.1％で、多くみられたのは貧血（6.2％ vs.6.0％）、口内乾燥（1.3％ vs.0％）などだった。　Sartor氏は、クロスオーバー調整解析によるOSは[177Lu]Lu-PSMA-617群で良好な傾向がみられたもののITT解析によるOSではみられなかったことについて、84.2％という高いクロスオーバー率が関係している可能性があるとした。

　冠動脈疾患（CAD）成人患者においてロスバスタチンvs.アトルバスタチンは、3年時点の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中または冠動脈血行再建術の複合に関して有効性は同等であった。ロスバスタチンはアトルバスタチンと比較し、LDLコレステロール（LDL-C）値の低下に対して有効性が高かったが、糖尿病治療薬を必要とする糖尿病の新規発症および白内障手術のリスクが上昇した。韓国・延世大学校医科大学のYong-Joon Lee氏らが、韓国の病院12施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験「Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Targeting Statin Therapy Versus Intensity-Based Statin Therapy in Patients With Coronary Artery Disease trial：LODESTAR試験」の2次解析結果を報告した。LDL-Cの低下作用はスタチンの種類によって異なり、冠動脈疾患患者におけるロスバスタチンとアトルバスタチンの長期的な有効性および安全性を直接比較した無作為化試験はほとんどなかった。BMJ誌2023年10月18日号掲載の報告。CAD患者4,400例をロスバスタチン群とアトルバスタチン群に無作為化　研究グループは2016年9月～2019年11月に、冠動脈疾患を有する19歳以上の患者4,400例を、2×2要因デザイン法を用いて、ロスバスタチン群（2,204例）またはアトルバスタチン群（2,196例）に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、3年時点の全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・冠動脈血行再建術の複合で、副次アウトカムは安全性（糖尿病の新規発症、心不全による入院、深部静脈血栓症または肺塞栓症、末梢動脈疾患に対する血管内血行再建術、大動脈インターベンションまたは手術、末期腎不全、不耐容による試験薬の中止、白内障手術、および臨床検査値異常の複合）とした。3年時点の複合アウトカム、両群で同等　4,400例中4,341例（98.7％）が試験を完遂した。3年時点の試験薬の1日投与量（平均±SD）は、ロスバスタチン群17.1±5.2mg、アトルバスタチン群36.0±12.8mgであった（p＜0.001）。　主要アウトカムの複合イベントは、ロスバスタチン群で189例（8.7％）、アトルバスタチン群で178例（8.2％）に確認され、ハザード比（HR）は1.06（95％信頼区間[CI]：0.86～1.30、p＝0.58）であった。　投与期間中のLDLコレステロール値（平均±SD）は、ロスバスタチン群1.8±0.5mmol/L、アトルバスタチン群1.9±0.5mmol/Lであった（p＜0.001）。　ロスバスタチン群はアトルバスタチン群と比較し、糖尿病治療薬の導入を要する糖尿病の新規発症率（7.2％ vs.5.3％、HR：1.39［95％CI：1.03～1.87］、p＝0.03）、ならびに白内障手術発生率（2.5％ vs.1.5％、1.66［1.07～2.58］、p＝0.02）が有意に高かった。その他の安全性エンドポイントは、両群で差は確認されなかった。

　睡眠は健康と密接な関係があることが知られているが、研究の多くは睡眠時間に焦点が当てられており、睡眠の規則性と死亡リスクの関係は明らかになっていない。そこで、オーストラリア・Monash UniversityのDaniel P. Windred氏らの研究グループは、英国のUKバイオバンクの6万人超のデータを用いて、睡眠時間および睡眠の規則性と死亡リスクとの関連を検討した。その結果、睡眠時間と睡眠の規則性はいずれも全死亡リスクの予測因子であることが示されたが、睡眠の規則性のほうがより強い予測因子であった。Sleep誌オンライン版2023年9月21日号に掲載の報告。　本研究では、UKバイオバンクに登録された40～69歳のうち、手首に加速度センサーを7日間装着し、データが取得できた6万977人が対象となった。睡眠時間と睡眠の規則性は加速度センサーのデータを基に推定した。対象を睡眠時間と睡眠の規則性でそれぞれ五分位に分類し、第1五分位群（0～20パーセンタイル）に対する第2～5五分位群（20～40、40～60、60～80、80～100パーセンタイル）の全死亡、原因別死亡（がん、心代謝性疾患、その他）のリスクを検討した。Cox比例ハザードモデルを用い、最小限の調整をしたモデル（年齢、性別、民族で調整）と完全調整モデル（最小限の調整をしたモデルに身体活動レベルなどの10因子を追加して調整）の2つのモデルで解析した。　主な結果は以下のとおり。・本研究の対象となった6万977人の平均年齢は62.8歳、平均睡眠時間は6.77時間、平均追跡期間は6.30年であった。・追跡期間中の死亡数は1,859人であった（1,000人年当たり4.3人）。・睡眠の規則性の第2～5五分位群は、最小限の調整をしたモデルおよび完全調整モデルのすべての群で全死亡リスクが有意に低下した（20～48％低下）。・同様に、がん死亡リスク（16～39％低下）、心代謝性疾患による死亡リスク（22～57％低下）もすべての群で有意に低下し、その他の原因による死亡リスクも完全調整モデルの第2五分位群を除くすべての群で有意に低下した。・睡眠時間の第2～5五分位群も、同様にすべての群で全死亡リスクが有意に低下したが（18～31％低下）、がん死亡リスクとの関連はいずれの群でも認められなかった。・赤池情報量基準（AIC）に基づくモデル比較において、睡眠の規則性は睡眠時間よりも全死亡リスクの強い予測因子であった。　本研究結果について、著者らは「死亡リスクの予測において、睡眠時間が重要な役割を果たしていることが確認されたが、睡眠の規則性は睡眠時間よりも強い予測因子であることが明らかになった。睡眠の規則性を向上させるためには、睡眠時間を増やすことよりも、毎日の睡眠時間をそろえることのほうが現実的かもしれない」とまとめた。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部（G/GEJ）がん患者における免疫チェックポイント阻害薬の開発が進められているが、今年の米国臨床腫瘍学会（ASCO 2023）において術後療法にニボルマブの上乗せを検証したATTRACTION-5試験では上乗せ効果は示されなかった。同じくG/GEJがん患者を対象として、術前術後の化学療法にペムブロリズマブの上乗せ効果を検証した無作為化二重盲検第III相KEYNOTE-585試験においても、無イベント生存期間（EFS）に有意な延長はみられなかったことがすでに報告されている。本試験の詳細について、国立がん研究センター東病院の設楽 紘平氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。・対象：未治療の局所進行、切除可能G/GEJがん、PS0～1・試験群（メインコホート）：術前にペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン＋カペシタビンまたはシスプラチン＋5-FU）を3サイクル、術後にペムブロリズマブ＋化学療法を3サイクル実施、さらにペムブロリズマブ単剤を最大11サイクル投与（ペムブロ群）・対照群：術前・術後にプラセボ＋化学療法、さらにプラセボ単剤投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］病理学的完全奏効率（pCR率）、EFS、全生存期間（OS）［副次評価項目］安全性　主な結果は以下のとおり。・804例が登録され、ペムブロ群とプラセボ群に1対1で割り付けられた。追跡期間中央値は47.7ヵ月だった。アジア人47％、欧米人26％、その他27％だった。・pCR率はペムブロ群で12.9％（95％信頼区間[CI]：9.8～16.6）、プラセボ群で2.0％（95％CI：0.9～3.9）だった。・EFSはペムブロ群で改善したが（中央値44.4ヵ月vs.25.3ヵ月、HR：0.81、95％CI：0.67～0.99、p＝0.0198）、わずかな差であったものの、事前に規定された有意差を示すには至らなかった。・OS中央値はペムブロ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月で、有意差はなかった。・Grade3以上の薬物関連有害事象はペムブロ群で64％、プラセボ群で63％で発生した。　設楽氏は「未治療の局所進行切除可能G/GEJがん患者において、周術期のペムブロ＋化学療法は残念ながらEFSに有意な改善はみられなかったが、pCR率は大幅に改善した。周術期における免疫チェックポイント阻害薬の有効性を確かめるためには、さらなる研究が必要だ」とした。　続いて発表された、本試験同様に胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬投与を検討するMATTERHORN試験（術前化学療法にデュルバルマブ上乗せ）がポジティブな結果となったことを踏まえ、発表後のディスカッションでは、差異が出た要因や適切な化学療法の種類、恩恵を受ける患者の特性などについて、盛んな議論が交わされた。

動画解説第14回は、医学部6年生の男性から、模試で2択まで絞れるのにそこで迷って間違ってしまうという悔しいお悩み。知識の精度を問われる問題について試験問題エキスパートの民谷先生が応えます。

　高リスクのER陽性（+）/HER2陰性（-）早期乳がん患者を対象とした第III相KEYNOTE-756試験の結果、術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることで、病理学的完全奏効（pCR）率が有意に改善したことを、ポルトガル・Champalimaud Clinical Centre/Champalimaud FoundationのFatima Cardoso氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。・対象：T1c～2 cN1～2またはT3～4 cN0～2、ER+/HER2–、Grade3、未治療の浸潤性乳管がん患者　1,278例・試験群（ペムブロリズマブ群）：ペムブロリズマブ＋パクリタキセル→ペムブロリズマブ＋AC療法またはEC療法→手術→ペムブロリズマブ＋内分泌療法　635例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋パクリタキセル→プラセボ＋AC療法またはEC療法→手術→プラセボ＋内分泌療法　643例・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、全生存期間、安全性など・層別化因子：東ヨーロッパ：PD-L1発現状況、中国：なし、その他の国/地域：PD-L1発現状況、リンパ節転移、AC/EC療法の投与スケジュール、ER陽性率　今回がKEYNOTE-756試験結果の初報告で、主要評価項目の1つであるpCRの結果が報告された。EFSについては引き続き評価が行われる予定。　主な結果は以下のとおり。・pCRの最終解析（データカットオフ：2023年5月25日）における追跡期間中央値は33.2ヵ月（範囲：9.7～51.8）であった。・ペムブロリズマブ群およびプラセボ群の年齢中央値は49歳（範囲：24～82）/49歳（19～78）、PD-L1 CPS≧1％が75.9％/76.0％、T3/4が36.7％/35.8％、リンパ節転移陽性が89.8％/90.5％、ER≧10％が94.6％/93.3％で、両群でバランスがとれていた。・主要評価項目のpCR（ypT0/Tis ypN0）は、ペムブロリズマブ群24.3％、プラセボ群15.6％であり、統計学的に有意な改善を示した（推定差8.5％［95％信頼区間[CI]：4.2～12.8］、p＝0.00005）。・副次評価項目のpCRは、ypT0 ypN0がペムブロリズマブ群21.3％、プラセボ群12.8％（推定差8.3％［95％CI：4.2～12.4］）、ypT0/Tisはペムブロリズマブ群29.4％、プラセボ群18.2％（推定差11.0％［95％CI：6.5～15.7］）であった。・事前に規定したサブグループのpCRもペムブロリズマブ群のほうが良好であった。とくにER陽性率が10％以上の場合の推定差は8.0％であったが、10％未満の場合は25.6％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象発生率は、ペムブロリズマブ群52.5％、プラセボ群46.4％で、安全性プロファイルは既報と一致していた。Grade3以上の免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群7.1％、プラセボ群1.2％であった。ペムブロリズマブ群では急性心筋梗塞による死亡が1例（0.2％）認められた。　これらの結果より、Cardoso氏は「PD-L1発現状況にかかわらず、術前化学療法にペムブロリズマブを追加することで、pCR（ypT0/Tis ypN0）は8.5％改善し、ypT0 ypN0およびypT0/Tisでも同様であった。安全性プロファイルはこれまでのものと同様で、新たな有害事象は報告されなかった」としたうえで、「今回の結果は、もう1つの主要評価項目であるEFSの評価を行うに値する結果である。現時点ではまだ不十分であるが、引き続き評価が必要である」とまとめた。

　切除可能なStageIB～IIIAのALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する標準治療は、プラチナ製剤を用いた化学療法である。そこで、進行期のALK融合遺伝子陽性NSCLC患者に対する有効性が認められているアレクチニブを術後補助療法として用いた場合の有効性・安全性を検討するALINA試験が実施され、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのBenjamin Solomon氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で中間解析の結果を発表した。アレクチニブはプラチナ製剤を用いた化学療法と比較して無病生存期間（DFS）が有意に改善したことが示された。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：抗がん剤による全身療法歴のないECOG PS 0/1の切除可能なStageIB（4cm以上）～IIIAのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者（UICC/AJCC第7版に基づく）試験群：アレクチニブ600mg（1日2回）を2年間または再発まで（アレクチニブ群：130例）対照群：シスプラチン＋ペメトレキセドまたはビノレルビンまたはゲムシタビン（シスプラチン不耐の場合はカルボプラチンに変更可能）を3週ごと4サイクルまたは再発まで（化学療法群：127例）評価項目：［主要評価項目］DFS（StageII～IIIA集団→ITT集団［StageIB～IIIA］の順に階層的に検証）［その他の評価項目］中枢神経系再発に対するDFS（CNS DFS）、全生存期間（OS）、安全性など解析計画：今回の解析におけるStageII～IIIA集団の有意水準はα＝0.0118、ITT集団の有意水準はα＝0.0077とした。データカットオフ日：2023年6月26日　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は27.8ヵ月であった。・StageII～IIIA集団におけるDFS中央値は化学療法群44.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：27.8～推定不能）であったのに対し、アレクチニブ群は未到達であり、アレクチニブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.24、95％CI：0.13～0.45、p＜0.0001）。・StageII～IIIA集団における2年DFS率は化学療法群63.0％、アレクチニブ群93.8％、3年DFS率はそれぞれ53.3％、88.3％であった。・ITT集団においても、アレクチニブ群は化学療法群と比較してDFSが改善した（HR：0.24、95％CI：0.13～0.43、p＜0.0001）。・DFSのサブグループ解析において、いずれのサブグループにおいてもアレクチニブ群が良好な傾向にあった。・ITT集団において、アレクチニブ群は化学療法群と比較してCNS DFSが改善した（HR：0.22、95％CI：0.08～0.58）。・再発はアレクチニブ群15例、化学療法群49例に認められ、そのうち遠隔転移はアレクチニブ群33.3％（5/15例）、化学療法群55.1％（27/49例）であった。脳転移はアレクチニブ群4例、化学療法群14例に認められた。・OSのデータは未成熟であった（死亡は6例）。・Grade3以上の有害事象は化学療法群31％（37/120例）、アレクチニブ群30％（38/128例）に認められ、Grade5の有害事象は認められなかった。重篤な治療関連有害事象はそれぞれ7％（8/120例）、2％（2/128例）、治療中止に至った有害事象はそれぞれ13％（15/120例）、5％（7/128例）に認められた。　本結果について、Solomon氏は「本試験は、切除可能なStageIB～IIIAのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者におけるALK阻害薬の有効性を第III相試験で初めて示した試験であり、アレクチニブは術後補助療法における新たな治療選択肢となる」とまとめた。

　一般社団法人アカデミア発バイオ・ヘルスケアベンチャー協会が設立記念シンポジウムを10月18日に開催した。本協会は前身の大学発バイオベンチャー協会の趣旨を引継ぎ、バイオベンチャーやスタートアップの振興と産官学連携の推進を目的に今年5月22日に設立された。本協会の理事長である森下 竜一氏（大阪大学寄付講座 教授）によると、医療イノベーション推進のためには業界をワンボイスで進めて行く必要があり、そのためにさまざまな意見を取り込みながらアカデミア発のベンチャー振興の政策提言を令和6年半ばを目途に取りまとめていく予定だという。アカデミア・ベンチャーと製薬企業の連携は革新的新薬開発の必須条件　近年、日本の新薬開発は世界に後れを取っている。これまでは製薬企業が創薬のすべてを担ってきたが、医薬品開発の複雑性・専門性が高まることで自前主義が成り立たなくなり、世界的にも水平分業が進んでいる。そこで、特定領域に特化した技術を有するアカデミアや医療ベンチャーとともにエコシステムを構築し、協業によるイノベーション創出が求められるようになった。官公庁を代表し、浅沼 一成氏（厚生労働省医政局長）が『医療イノベーション推進のための課題とバイオ・ヘルスケアベンチャー支援策』と題し、現状の医薬品開発の動向や創薬開発の問題点などを取り上げ、国内製薬企業と医療系ベンチャーとの結びつきの重要性と将来展開について説明した。　浅沼氏は国内の創薬にかかる課題として「現状、国内創薬スタートアップは未成熟で、スタートアップが開発した新薬は承認・上市には至っておらず、臨床ステージに入っている新薬候補物質の導出も少ない」と指摘。一方で、大型契約を成立させているスタートアップがあるものの外資系製薬企業との契約に偏っていることから、「“スタートアップの買収が起こらない→メガファーマが育たない→買収ができない”という負のスパイラルに陥っているのではないか」と製薬企業側の課題を示した。また、「日本政府は医薬品産業が向かうべきビジョンや戦略を打ち出してきたが、諸外国と比較すると中長期的な戦略を示せていない」と、企業側だけの問題ではないことも明らかにし、政府側に求められる対応として、「新規モダリティの創出支援（一丸となった総合的な戦略を作成ほか）や創薬エコシステムの構築のように、中長期的な戦略を策定し、実効性のある取り組みを進めるべき」と方向性を示した。　来年度の政府の取り組みは『スタートアップ育成5ヵ年計画』などに基づき、アカデミア・ベンチャーと製薬企業のお見合いのようなビジネスマッチング・オープンイノベーションの促進を図り、ドラッグラグ・ロスの解消に向けて海外リソースの呼び込みを含め、ベンチャーが開発する革新的医薬品の導入促進を行うなど、医療系スタートアップ・エコシステム形成を図っていく。　なお、本協会の設立趣旨ならびに活動内容は以下のとおり。【設立趣旨】1.アカデミア発バイオ・ヘルスケアベンチャーの推進を図り、その研究活動・事業を通じて福祉への貢献、経済・産業の活性化を図ることを主たる目的とする2.会員相互の親睦を深め、情報交換や交流の場を提供し、会員の研究開発力の向上や人間関係の形成を促進すること3.社会的な課題に対する啓発活動や研究、政策提言などを通じて、社会的な意義や価値を追求すること【活動内容】1.アカデミア発バイオ・ヘルスケアベンチャー個々の企業が抱える悩みや問題点の解決に向けた関連行政機関等への提言2.アカデミア発バイオ・ヘルスケアベンチャーの発展に必要とされる制度および事業の研究・情報提供・情報交換および交流活動3.研究会、講演会、セミナーその他の会合の開催4.図書の作成および刊行その他研究成果の発表5.国内外の関係機関および研究機関との連携および協力

　人生をエンジョイすることは、自身の環境と楽しく関わる能力と関連しており、これは認知症リスクとも関連しているといわれている。順天堂大学の田島 朋知氏らは、日本の地域住民における人生のエンジョイレベルと認知症発症との関連を調査した。The Journals of Gerontology. Series B, Psychological Sciences and Social Sciences誌オンライン版2023年9月18日号の報告。　対象は、Japan Public Health Center-based（JPHC）研究に参加した5年間のフォローアップ調査時点で45～74歳の日本人3万8,660例。心理的状態およびその他の交絡因子の特定には、自己記入式アンケートを用いた。認知症発症は、2006～16年の日本の介護保険（LTCI）制度に基づき評価した。Cox比例ハザードモデルを用いた、ハザード比[HR]および95％信頼区間[CI]を算出した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値9.4年の間に認知症を発症した患者は4,462例であった。・人生のエンジョイレベルは、認知症リスクとの反比例が認められた。・多変量HRは、エンジョイレベルが低い人と比較し、中程度の人で0.75（95％CI：0.67～0.84、p＜0.001）、高い人で0.68（同：0.59～0.78、p＜0.001）であった。・人生のエンジョイレベルの増加と認知症リスク低下との関連性は、低～中程度の精神的ストレスを抱えている人で最も強かった。・精神的ストレスレベルが高い人では、脳卒中後の身体障害性認知症において関連性が明らかであったが、脳卒中歴のない身体障害性認知症では認められなかった。　結果を踏まえ、著者らは「人生のエンジョイレベルが高い人は、とくに低～中程度の精神的ストレスを抱える人において、認知症発症リスクが低いことが示唆された。認知症リスクを軽減するためにも、精神的ストレスをマネジメントし、人生をエンジョイすることが重要である」としている。

アインファーマシーズの社長ら3人、公契約関係競売入札妨害の罪で逮捕、起訴こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、大学時代の山仲間と東北の栗駒山に行ってきました。栗駒山は宮城・岩手・秋田の三県にまたがる1,600m足らずの山で、私の学生時代はそんなに有名でもなく、登山者や観光客もそれほど多くはなかった印象です。ところが今や、北アルプス・穂高の涸沢と並ぶ日本屈指の山岳紅葉の名所と言われるまでになり、この時期は“神が織りなす錦繍の絨毯”を観るために、全国各地から人が訪れます。我々はいつも激混みの宮城県側からの中央コースを避け、秋田県側の須川温泉からのコースを選んだのですが、ここもやはり駐車場は激混みで、登山開始時間が昼近くになってしまいました。それでも、なんとか晴天下、赤と黄色に輝く見事な紅葉を堪能することができました。栗駒山の“錦繍の絨毯”をご覧になりたい方は、平日の登山をお勧めします。あと、熊にも十分注意して下さい。さて、今回も引き続き、敷地内薬局について考えたいと思います。前回は、「アイン薬局」を全国で展開する調剤薬局最大手、アインファーマシーズ（札幌市白石区）の社長ら3人が、KKR（国家公務員共済組合連合会）の病院の敷地内薬局の入札を巡り、公契約関係競売入札妨害の罪で逮捕、起訴された事件の詳細や、日本の医療提供体制における敷地内薬局の位置付けの変遷について書きました。今回の事件が発覚する前に開かれた中央社会保険医療審議会（中医協）でも、敷地内薬局に対しては厳しい意見が出ていました。将来的にはその位置付けが、再び180度転換するかもしれません。敷地内薬局の誘致事例、1年で256件から371件に急増政府の規制改革会議による答申を受け、薬局の経営の独立性確保を前提として、厚労省は2016年10月から「公道をまたがない」敷地内薬局を実質的に認める方針に転じました。その後、調剤薬局チェーンの出店攻勢も手伝って、大学病院や国公立病院を中心に敷地内薬局が激増しました。9月16日に和歌山市で開かれた日本薬剤師会の都道府県会長協議会では、同会が調べた敷地内薬局の実態が報告されています。それによれば、今年6月までの敷地内薬局の誘致事例が昨年6月の42都道府県256件から45都道府県371件に増加していたそうです。内訳としては、国公立病院が36都道府県81件→39都道府県98件、公的病院が25都道府県44件→26都道府県53件、社会保険病院が5都道府県6件→8都道府県10件となっていました。私立や民間のその他病院も26都道府県94件→34都道府県146件と急増していました。また、診療所は昨年6月に比べ、2倍の64件でした。患者の利便性と病院経営の2つの観点から、限りなく点分業に近い体制に変化日本薬剤師会は、敷地内薬局は「適正な医薬分業の推進・定着を阻害する」として、一貫してその拡大に反対してきました。しかし、少なくとも医療機関側、医師側はまったくそう考えていないことが、この急増からもうかがい知ることができます。患者の利便性と病院経営の2つの観点から、それまでの面分業（市中の複数の薬局に処方箋を応需してもらう）から、限りなく点分業（もっぱら特定の薬局に処方箋を応需してもらう）に近い体制に変えてきたわけです。患者や利用者からも敷地内薬局に対して否定的な声はほとんど聞こえてきません。こうした動きは、見方を変えれば、日本薬剤師会が進めてきた医薬分業、面分業に、医療機関や患者は大したメリットを感じていない、ということです。日本薬剤師会は認めたくない事実でしょうが、それが現実です。中医協「中間とりまとめ」でも敷地内薬局の問題点を指摘とは言うものの、敷地内薬局については、中医協で厳しい意見も出ています。2024年度の診療報酬改定に向けた議論を進める中医協では、7月26日に開かれた総会で「特定の保険医療機関と不動産の賃貸借取引がある」「特別調剤基本料を算定している」「処方箋受付回数が年1回以上」という条件に該当する、451の敷地内薬局に関するデータが示されました。それによると、敷地内薬局の処方箋受付回数（年間）は平均1万6,607回で、全薬局の平均1万2,624回を上回りました。しかし一方で、薬局による地域医療への貢献を評価する「地域支援体制加算」の届け出割合は14.9％（67/451ヵ所）で、全薬局の37.3％を下回りました。さらに、敷地内に薬局が出店している18の医療機関のうち、その薬局との「連携あり」と答えたのは、7医療機関（38.9％）に留まっていました。席上、診療側委員で日本薬剤師会副会長の森 昌平委員は、「地域包括ケアシステムを整備する国の方針に敷地内薬局が逆行する」と指摘、支払い側委員で健康保険組合連合会理事の松本 真人委員も診療報酬上の評価の見直しの検討を求めました。こうした議論は、中医協が8月30日に行った「中間とりまとめ」（令和6年度診療報酬改定に向けた議論の概要）にも反映されました。「議論の概要」の中の「現状と課題」の項には、「敷地内薬局は、処方箋受付回数が多いものの、地域支援体制加算の届出割合は低かった。医療機関側からは連携していると認識されていない薬局も半数以上存在している」と記され、「主な意見」では、「敷地内薬局は、薬局開設者の姿勢として、適切な医薬分業と地域包括ケアシステムの構築を進めていく中で国の目指す姿に逆行している。効率的に大量の処方箋が取り扱われているが、医療機関との連携が必ずしも図られていないため、実態をより詳細に把握し、特別調剤基本料以外の部分についても更なる見直しを検討すべき」と記載されました。人口減社会、高齢社会に向け、敷地内薬局は「規制」より「普及・定着」が正解では連携をきちんと行っているかどうかは、敷地内の薬局かどうかの問題ではなく、個々の医療機関や薬局の姿勢の問題であり、中医協の議論は少々ズレているようにも思えます。しかし、それはさておき、こうした記載や、その直後に起こったアインの入札妨害事件を考えると、来年の診療報酬改定でも特別調剤基本料等の引き下げなど、敷地内薬局にさらなる逆風が吹くのは必至とみられます。ただ、少なくとも医療機関や患者は歓迎しているのですから、いたずらに敷地内薬局をイジメるのは得策ではないでしょう。人口減を背景に病院の再編・統合が進み、薬局についても面分業などときれいごとを言っていられない地域が増えています。さらに、後発品をはじめとする医薬品不足も手伝って、薬局も集約化やDX化が避けられない状況です。そう考えると、これからの人口減社会、高齢社会に向けて、敷地内薬局は規制するのではなく、むしろよい具合に普及・定着させていくのが正解ではないでしょうか。「機能として院内薬局と変わらない薬局であるならば、保険指定する必要はない」と日本医師会ところで、アインの事件や、敷地内薬局の議論に、日本医師会がほとんど登場してこないのは不思議だと思いませんか。その理由は、端的に言えば「どうでもいいから」です。医薬分業の進展や調剤チェーンの台頭を背景に調剤報酬が年々莫大になり過ぎたので、そこが”是正”（削減）されることが最重要、というのが日医の基本的なスタンスです。2022年の3月に行われた日本医師会臨時代議員会で、代議員から敷地内薬局に対する日医の見解を問う質問が出ています。これに対し、宮川 政昭常任理事は以下のように答えています。「敷地内薬局は、医療機関において入札公告をして誘致されるために、その時点で経済的・機能的・構造的な独立性が保たれていない。機能として院内薬局と変わらない薬局であるならば、保険指定する必要はない。実質的に院内薬局と同じような機能を担っているのであれば、それに基づいて考え方を今後整理する必要がある。（中略）。敷地内薬局は病院薬剤部の外注形態とみなすこともできる。敷地内薬局は、院内薬局の調剤作業をしているだけにもかかわらず、院内薬局よりも高い点数が調剤報酬として加味されていること自体、貴重な財源の浪費だ」（令和4年5月1日、北海道医報第1244号より）。敷地内薬局の仕組みを突き詰めると病院の薬剤業務の外部委託化につながる「保険指定する必要はない」などと少々乱暴ですが、理に適った主張にも聞こえます。「今後整理する必要がある」の真意はわかりませんが、うがった見方をすれば、敷地内薬局は最終的に、病院の薬剤業務の外部委託化につながっていくとも考えることができます。敷地内薬局は病院の薬剤業務の外部委託ととらえ、保険薬局の指定をするのではなく、病院に院内処方の診療報酬として調剤料などが入るようにし、薬局には病院から調剤の外部委託費などが支払われる、というスキームが考えられます。これは病院給食の外部委託と同様の仕組みです。これだと院内処方になるので、調剤にかかる診療報酬は院外に比べて圧倒的に安くなります。医療費の削減になり、患者負担も減ります。これまで処方箋を受けて、保険薬局として機能してきた薬局にとってはたまったものではない話ですが、調剤薬局チェーンは「実質的に院内薬局と同じような機能を担う」ことを目指し、敷地内薬局の出店を活発化、規模拡大を闇雲に進めてきたわけです。病院の薬剤業務の外部委託化は、そうした敷地内薬局の出店攻勢の先にあるかもしれない、一つの“風景”なのです。「薬剤師の地域における対人業務の強化（対物業務の効率化）」のため「薬剤の一包化」の外部委託が進行中2022年6月に閣議決定された「規制改革実施計画」では、「薬剤師の地域における対人業務の強化（対物業務の効率化）」が明記され、「薬局における調剤業務のうち、一定の薬剤に関する調製業務を、患者の意向やニーズを尊重しつつ、当該薬局の判断により外部に委託して実施することを可能とする方向」で検討が進んでいます。手始めに「薬剤の一包化」が検討されており、9月6日、大阪府は薬局DX推進コンソーシアム、大阪市と共同で、薬局における調剤業務の一部の他薬局への委託について、内閣府の国家戦略特別区域（特区）制度で提案した、と発表しています。敷地内薬局と処方薬のネット販売が台頭か「薬剤一包化の外部委託」と「病院の薬剤業務全体の外部委託」とでは次元が異なる話ですが、基本的な方向性は同じです。病院薬剤師には病棟や外来での対人業務に注力してもらい、調剤はロボットや外部の企業に任せてしまえ、ということだからです。調剤業務の外部委託については、本連載の「第126回　アマゾン処方薬ネット販売と零売薬局、デジタルとアナログ、その落差と共通点（前編）」でも書きました。やや極端に言えば、近い将来、病院の調剤業務は外部委託した敷地内薬局が担い、処方せんを持ち帰った一部の患者やオンライン診療の患者の薬は、処方薬のネット販売事業者が担う、という形に2分していくのかもしれません。仮にそうなるとすれば、半世紀を経た日本の医薬分業の「成れの果て」と言えるかもしれません。

　英語で学会発表を行ったり、外国人患者を診療したりするために、英語は医師にとって欠かせないスキルとなっている。英語を学ぶ主な目的や学習方法といった医師の英語学習状況を把握するため、会員医師1,021人を対象に『医師の英語学習に関するアンケート』を9月21日に実施した。年代別の傾向をみるため、20～60代以上の各年代を約200人ずつ調査した。その結果、英語学習に最も費用と時間をかけているのは30代であることなどが明らかとなった。海外学会への参加頻度から、おすすめの英語系YouTubeチャンネルや語学学習アプリなど、学習に役立つツールまで、英語学習に関するさまざまな意見が寄せられた。医師全体の18％が海外学会に参加　「Q1. 2022～23年、どれくらい海外学会に参加しましたか？（参加形式は発表・聴講を問わない、オンラインでの参加も含む）」という設問では、年代別に海外学会への参加の実態を聞いた。全体で18％が1回以上参加していた。　年代別で1回以上の参加率が高い順に、30代（24％）、40代（23％）、20代（17％）、50代（14％）、60代以上（12％）であった。一方、20～50代では、期間中1回の参加の割合が最も多くを占めていたが、60代以上は、3回以上参加した割合が最も多かった（7％）。診療科別の海外学会参加率（1回以上）では、参加率が高い順に、皮膚科（39％）、血液内科（36％）、放射線科（30％）、腎臓内科（29％）、リハビリテーション科（27％）であった。医師が英語を学ぶ目的、年代が低いほど研究、高いほど臨床を重視　「Q2. 医療業務やキャリアアップに関わるもので、英語を学ぶ目的は？（当てはまるものを3つ選択）」の設問では9つの選択肢を設け、多い順に「医学論文を投稿するため」（39％）、僅差で「外国人患者を診療するため」（39％）、続いて「英語の学会発表を聴くため」（31％）、「外国人医療者とコミュニケーションを取るため」（26％）、「英語で学会発表を行うため」（26％）であった。　医師が英語を学ぶ目的については、年代別で傾向が分かれた。目的別で最も多い年代は、「医学論文を投稿するため」は20代、「英語で学会発表を行うため」は30代、「外国人患者を診療するため」は60代、「外国人医療者とコミュニケーションを取るため」は50代となり、年代が低いほど研究に関わる目的の割合が高く、年齢が高いほど臨床に関わる目的が高くなった。英語学習に最も時間とコストをかけている医師は30代　「Q3. 現在行っている英語学習法は？（当てはまるものすべて選択）」では、選択肢を12個設け、多い順に「英語論文を読む」（47％）、「YouTube、Podcast」（21％）、「勤務先の抄読会」（14％）、「市販のテキストやラジオ」（13％）、「英語のドラマや映画、小説」（12％）、「英語学習アプリ」（10％）となった。30代と40代では、「YouTube、Podcast」、「英語学習アプリ」の割合が多く、60代以上では、「市販のテキストやラジオ」、「英語の映画やドラマ、小説」が多かった。　「Q4. 英語学習に月間かける費用は？」の設問では、費用をかけていない医師の割合が71％と大半を占め、次いで「1円以上、5,000円未満」が20％であった。「Q5. 英語を学習する頻度は？」の設問では、英語を学習する習慣のある医師が60％であった。学習の頻度は、多い順に「週に1日」（26％）、「週に2、3日」（15％）、「毎日」（10％）、「週に4～6日」（9％）であった。30代が英語学習に費用をかけている割合が最も多く（33％）、学習する習慣のある医師も最も多かった（67％）。医師がおすすめする英語学習法　Q6では、自由回答として、おすすめの英語学習法やサービス名、そのほか英語学習に関する意見を聞いた。回答者から寄せられた意見、おすすめの学習法、英語系YouTubeチャンネル、語学学習アプリなどは以下のとおり。【YouTube】・あいうえおフォニックスは発音や英語表現を簡単にテンポよく解説してくれる。（総合診療科・30代）・英語学習系YouTuberのタロサック。（総合診療科・30代）・もりてつという塾講師のYouTubeが参考になる。（総合診療科・40代）・フレンズ英会話はおすすめです。（腫瘍科・50代）・Kevin's Englishは楽しいです。（産婦人科・60代）【アプリ・オンラインツール】・ChatGPTは活用している。（小児科・40代）・スピーク、ELSA、mikanというアプリがおすすめ。（放射線科・20代）・スタディサプリ。（消化器内科・30代）・NHKの語学講座アプリ。無料で複数回復習ができる。（小児科・40代）・Duolingo。（皮膚科・40代）・HiNative（ネイティブにチャットで質問できるアプリ）。（呼吸器内科・40代)・DMM英会話で毎日外国の人と話し、振り返りをしている。あとはアプリで単語を覚えたり、発音の練習などしている。（循環器内科・30代）【ニュース】・ワシントンポストやニューヨークタイムズの動画ニュースを聞く。（小児科・40代）・CNN English Express。（消化器外科・50代）・BBCのPodcast。（腎臓内科・30代）【論文・学会】・ひたすら論文を書いています。（総合診療科・30代）・英文抄録を読む。（内科・60代）・好きなジャンルの講演を聴く。（血液内科・40代）・NEJMやJAMAのPodcast。（循環器内科・60代）【その他、独自の工夫】・IELTSを受けている。（臨床研修医・20代）・駅で電車を待っている間や、外を歩いているときに英語で独り言を呟いてみる。（消化器内科・40代）・歌詞を覚えて歌う。（消化器外科・50代）・子供用アニメは英語がそれほど難しくなくとっつきやすい。（泌尿器科・50代）・医療系の英語ドラマで、英語の字幕を見ながら英語で聞いて、言葉を復唱する。海外留学の経験からも、これが一番の勉強法だと思います。（内科・50代）【英語が使えてよかったこと】・突然海外からの患者が来た時に、対応できるので信頼度が上がる。（小児科・20代）・英語論文を書く時間がかからない。（整形外科・30代）・外資系の産業医活動ができた。海外出張に参加できた。（精神科・50代）・日々の絶え間ない学習が有効とわかったのが良かった。（その他・60代）アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。医師の英語学習、おすすめの学習ツールは？／医師1,000人アンケート

動画解説第13回は、医学部5年生の男性からのお悩み。臨床実習や国試対策の勉強も進む中で、本格的に医師への道を歩み始めているのですが、医師としての将来像がまったく定まっていないとのこと。多くの学生の進路相談を受けてきたえど先生の回答とは。