統合失調症の病態生理は、いまだによくわかっていない。理化学研究所の和田 唯奈氏らは、統合失調症患者における核内受容体の一つであるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）/レチノイドX受容体（RXR）の役割について分析を行った。EBioMedicine誌2020年11月19日号の報告。　日本人統合失調症患者1,200例のDNAサンプルを用いて、分子反転プローブ（MIP）ベースのターゲット次世代シークエンシング（NGS）により、PPAR/RXR遺伝子のスクリーニングを行った。その結果について、日本のコホートデータ（ToMMo）やgnomADの全ゲノムシークエンスデータベースとの比較を行った。PPAR/RXR遺伝子の機能低下と統合失調症との関係を明らかにするため、Ppara KOマウスとフェノフィブラートを投与したマウスを用いて、行動学的、組織学的およびRNA-seq解析により評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症のリスク変異体として、c.209-2delAの欠損およびHis117Gln、Arg141Cys、Arg226Trpのミスセンス変異が同定された。・c.209-2delA変異は、未成熟終止コドンを生成した。・3つのミスセンス変異は、in vitroでの転写因子としてのPPARα活性を有意に低下させた。・Ppara KOマウスは、行動障害や大脳皮質のシナプス形成障害など、統合失調症に関連する表現型を示した。・フェノフィブラート経口投与により、NMDA受容体拮抗薬であるフェンサイクリジンにより誘発される脊椎病変の軽減が認められた。・フェノフィブラートを事前に投与しておくと、ほかのNMDA受容体拮抗薬であるMK-801に対するマウスの感受性が抑制された。・RNA-seq解析により、PPARαがシナプス形成シグナル伝達経路関連遺伝子の発現を調整していることが明らかとなった。　著者らは「統合失調症発症の根底にあるメカニズムには、PPARαで調整される転写機構やシナプスの調整が関連していることが示唆された。PPARαが統合失調症の治療ターゲットになり得ることが発見されたことで、新規治療薬開発への道が拓ける可能性がある」としている。

　COVID-19に関連したうつ病、不安神経症、不眠症、PTSD、精神的苦痛（PD）の有病率を推定するため、カナダ・オタワ大学のJude Mary Cenat氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Psychiatry Research誌オンライン版2020年11月26日号の報告。　Medline、Embase、APA PsycInfo、CINAHL、Scopus、Web of Scienceより検索を行った。うつ病、不安神経症、不眠症、PTSD、PDの有病率について性別、医療従事者、調査対象地域におけるグループ間の違いを評価するため、ランダム効果メタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・2,189件の研究をスクリーニングし、136件について評価した。その内、メタ解析の選択基準を満たした研究は、55件（18万9,159例）であった。・うつ病の有病率は、15.97％（46件、95％CI：13.24～19.13）であった。・不安神経症の有病率は、15.15％（54件、95％CI：12.29～18.54）であった。・不眠症の有病率は、23.87％（14件、95％CI：15.74～34.48）であった。・PTSDの有病率は、21.94％（13件、95％CI：9.37～43.31）であった。・PDの有病率は、13.29％（19件、95％CI：8.80～19.57）であった。・グループ間の違いは、非医療従事者と比較し、医療従事者における不眠症有病率の高さのみで認められた（z＝2.69、p＜0.05）。　著者らは「COVID-19による短期的なメンタルヘルスへの影響は、影響を受けた地域および性別において同様に大きいことが示唆された。しかし、医療従事者においては、不眠症の有病率が、非医療従事者よりも有意に高い」としている。

　軽度から中等度のアルツハイマー病に対するAβ標的薬の有効性および安全性を評価するため、中国・広州中医薬大学のLiming Lu氏らが、メタ解析を実施した。Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry誌2020年12月号の報告。　2020年4月までの研究を各電子データベースより検査した。プールされた推定値の算出には、ランダム効果メタ解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・ランダム化比較試験19件（バイアスリスクが低い研究17件を含む）、対象患者1万2,903例が抽出された。・メタ解析では、抗Aβ薬とプラセボとの間で、アルツハイマー病評価尺度（ADAS-Cog）の認知サブスケールの差は認められなかった（平均差[MD]：0.20、95％CI：－0.40～0.81、I2＝99.8％、MID：3.1～3.8、エビデンスの確実性：中程度）。・ADAS-Cogの結果では、Aβのクリアランスを増加させる薬剤（MD：－0.96、95％CI：－0.99～－0.92）と、Aβ産生を減少させる薬剤（MD：0.78、95％CI：0.25～1.32）とでは、効果が異なる可能性が示唆された（交互作用のp＜0.000001）。この違いは、MMSEやCDR-SOBの結果でも認められた。・プラセボと比較し、抗Aβ薬に関連する有害事象は、不安、うつ病、下痢、倦怠感、発疹、失神、嘔吐であった。　著者らは「現在の知見から、抗Aβ薬による介入が認知機能低下の抑制に重要な影響を及ぼす可能性が低いことが示唆された。サブグループ解析により、Aβのクリアランスを増加させる薬剤において有用性が示唆されたが、その信頼性は限定的であり、実際のベネフィットは非常に小さいと考えられる」としている。

　藤田医科大学の岸 太郎氏らは、維持期の双極性障害患者に対する薬物療法において、どの抗精神病薬および/または気分安定薬が優れているかを調査した。Molecular Psychiatry誌オンライン版2020年11月11日号の報告。　2020年5月22日までに公表された研究を、Embase、PubMed、CENTRALより検索した。2つのカテゴリーにおけるネットワークメタ解析を実施した。カテゴリー1には、単剤療法の研究および2種類の使用薬剤が特定された研究を含めた。カテゴリー2には、リチウム（LIT）またはバルプロ酸（VAL）と第2世代抗精神病薬（SGA：アリピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、クエチアピン、ziprasidone）を併用し、プラセボ＋LIT/VALと比較した研究を含めた。主要アウトカムは、いずれかの気分エピソードの再発再燃率とした。その他のアウトカムは、うつ病エピソードおよび躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率、中止率、死亡率、各有害事象とした。リスク比と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・41件のランダム化比較試験が特定された（9,821例、平均研究期間：70.5±36.6週、女性の割合：54.1％、平均年齢：40.7歳）。・カテゴリー1の内訳は以下のとおりであった。【単剤療法】アリピプラゾール、アリピプラゾール月1回製剤、アセナピン、カルバマゼピン、ラモトリギン、LIT、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、プラセボ【特定された2剤の併用療法】アリピプラゾール＋ラモトリギン、アリピプラゾール＋VAL、ラモトリギン＋VAL、LIT＋オクスカルバゼピン、LIT＋VAL・カルバマゼピン、ラモトリギン＋VAL（データなし）、パリペリドンを除く治療は、いずれかの気分エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アリピプラゾール＋VAL、ラモトリギン、ラモトリギン＋VAL、LIT、オランザピン、クエチアピンによる治療は、うつ病エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アリピプラゾール＋VAL、カルバマゼピン、ラモトリギン、ラモトリギン＋VALを除く治療は、躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率においてプラセボよりも優れていた。・アセナピン、LIT、オランザピン、クエチアピン、VALによる治療は、すべての原因による中止率においてプラセボよりも優れていた。・オランザピン＋LIT/VALを除くすべてのSGA＋LIT/VALによる治療は、いずれかの気分エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・ルラシドン＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、うつ病エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・アリピプラゾール＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、躁病/軽躁病/混合エピソードの再発再燃率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・ルラシドン＋LIT/VAL、クエチアピン＋LIT/VALによる治療は、すべての原因による中止率においてプラセボ＋LIT/VALよりも優れていた。・治療効果、忍容性、安全性プロファイルは、各治療で異なっていた。

　抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響について、台湾・台北医科大学のPao-Huan Chen氏らが調査を行った。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌2020年11月号の報告。45～65歳の統合失調症患者ではリスペリドン服用により突然死リスクが増加　対象は、台湾全民健康保険研究データベースおよび死亡診断書システムより抽出した、2000～16年に心臓突然死で死亡した統合失調症患者1,836例。14日間のウインドウ期間を設定したクロスオーバー研究を実施した。サブグループ解析では、患者の年齢で3群（45歳未満、45～65歳、66歳以上）に層別化し、抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響を評価した。　抗精神病薬を服用している統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する年齢の影響を評価した主な結果は以下のとおり。・66歳以上の統合失調症患者では、抗精神病薬と心臓突然死リスクとの間に関連性は認められなかった。・45歳未満の統合失調症患者では、ゾテピン服用により、心臓突然死リスクの有意な増加が認められた（調整済み相対リスク[aRR]：2.68、p＝0.046）。・45～65歳の統合失調症患者では、flupentixol（aRR：5.30、p＝0.004）およびリスペリドン（aRR：1.68、p＝0.01）服用により、心臓突然死リスクの有意な増加が認められた。　著者らは「統合失調症患者の心臓突然死リスクに対する各抗精神病薬の影響が明らかとなった。臨床医は、抗精神病薬治療によるリスクとベネフィットを評価する際、患者の年齢を考慮する必要がある」としている。

　セラピストによるインターネットベースの認知行動療法（ICBT）は、うつ病、社交不安症、パニック症に対し有用であるといわれているが、その治療効果に対するリアルワールド環境の影響や予測因子については、あまりわかっていない。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のAndrea N. Niles氏らは、うつ病、社交不安症、パニック症患者に対するICBTの有用性と症状改善の予測因子について、検討を行った。Behaviour Research and Therapy誌オンライン版2020年11月21日号の報告。　教育クリニック（teaching clinic）において10週間のICBTを行ったうつ病患者114例、社交不安症患者150例、パニック症患者106例を対象としたプロスペクティブコホート研究を実施し、治療効果と症状改善の予測因子について検討を行った。患者の症状は、治療前、治療中、治療後に自己申告で収集した。　主な結果は以下のとおり。・各疾患の主要症状に対するエフェクトサイズは大きかった。　●うつ病：d＝1.48　●社交不安症：d＝1.01　●パニック症：d＝1.15・うつ病に対するICBTの症状改善効果の予測因子は、心理学的治療歴なし（r＝0.21）、ベースライン時のネガティブな思考の多さ（r＝0.20）であった。・パニック症に対するICBTの症状改善効果の予測因子は、ベースライン時の安全な行動の多さ（r＝0.25）であった。・統計学的モデルにベースライン症状を含めた場合でも、予測因子は有意なままであった。　著者らは「教育クリニックでのICBTは有用であり、ベースライン時の問題がより顕著な患者において、よりよいベネフィットが期待できる」としている。

　うつ病に対する非定型抗精神病薬補助療法は、エビデンスで支持されている。うつ病では、性機能障害が一般的に認められるが、これが抗精神病薬の副作用により悪化する可能性がある。米国・バージニア大学のAnita H. Clayton氏らは、うつ病患者のプロラクチンと性機能に対するブレクスピプラゾールの影響について、評価を行った。Journal of Clinical Psychopharmacology誌2020年11、12月号の報告。　短期試験において、うつ病患者にブレクスピプラゾール1、2、3mgまたはプラセボの投与を行った。長期試験では、オープンラベル延長試験として、フレキシブルドーズにてブレクスピプラゾール0.5～3mg/日を投与した。プロラクチンのベースラインからの変化およびプロラクチン関連の治療による有害事象（TEAE）を評価した。性機能の評価には、Massachusetts General Hospital Sexual Functioning Questionnaireを用いた。　主な結果は以下のとおり。・短期試験におけるプロラクチンレベルのベースラインから6週目までの変化量の中央値は、以下のとおりであった。【女性】●ブレクスピプラゾール：5.99ng/mL●プラセボ：－0.15ng/mL【男性】●ブレクスピプラゾール：1.61ng/mL●プラセボ：－0.08ng/mL・長期試験におけるプロラクチンレベルのベースラインから52週目までの変化量の中央値は、女性で0.27ng/mL、男性で0.27ng/mLであった。・ベースライン時のプロラクチンレベルが正常上限値の1倍超の患者におけるプロラクチンレベルは、時間とともに減少する傾向が認められた。・短期試験におけるブレクスピプラゾール治療によってプロラクチンレベルがベースライン後に正常上限値の3倍超となる患者の割合は、男女ともに低く（0～0.3％）、プラセボ群との差は認められなかった。なお、長期試験においてプロラクチンレベルがベースライン後に正常上限値の3倍超となる患者の割合は、女性で0.5％、男性で0.8％であった。・プロラクチン関連TEAE発生率は、短期試験のブレクスピプラゾール群で3.1％、プラセボ群で0.7％、長期試験で3.1％であった。・短期および長期試験では、男女ともにブレクスピプラゾール治療によるベースラインからの性機能改善が認められた。・ブレクスピプラゾール群の女性では、以下の項目について、プラセボ群と比較し、有意な改善が認められた。　●性的関心：－0.19、95％信頼区間（CI）：－0.33～－0.05、p＝0.0074　●欲情：－0.17、95％CI：－0.30～－0.03、p＝0.0154　●全体的な性的満足度：－0.16、95％CI：－0.30～－0.03、p＝0.0184　著者らは「うつ病に対するブレクスピプラゾール補助療法は、プロラクチンレベルの変化が小さく、ベースライン後にプロラクチンレベルが上昇した患者の割合が低く、プロラクチン関連TEAE発生率が低く、性機能の適度な改善が認められた」としている。

　都市部または農村部で生活している高齢者において、日常生活での身体活動（PA）に違いがあるのか、さらにPAとうつ病との関連について、アイスランド大学のBirgitta R. Smaradottir氏らが調査を行った。Laeknabladid誌2020年10月号の報告。　2017～18年のアイスランド北部のデータを用いて、横断的人口ベースの調査を実施した。対象は、地域在住の65～92歳の高齢者175人（参加率：59.7％、女性の割合：43％）であり、地方在住者は40％であった。PAの測定には、Physical Activity Scale for the Elderly（PASE）を用い、PA合計スコアと余暇、家庭、仕事に関連するPAを反映するサブスコアを調査した。うつ症状の評価には、老年期うつ病評価尺度を用いた。　主な結果は以下のとおり。・都市部と農村部のPA合計スコアは同程度であった。・性別では、男性は女性よりも活動的であった。・年齢層では、65～74歳は75～92歳よりも活動的であった。・農村部の高齢者は、都市部と比較し、仕事関連のPAが高かった。65～74歳のPAも75～92歳と比較し、同様であった。・男性は女性よりも、家庭関連でのPAが高かった。・PASEのPA合計スコアおよびサブスコアの高い高齢者では、抑うつ症状の少なさと有意な関連が認められた。・余暇関連のPAは、PASEサブスコアの中で唯一、抑うつ症状の少なさと独立した関連が認められた。　著者らは「さまざまな状況に関連するPAは、健康上のベネフィットをもたらすと考えられるが、余暇関連のPAに注目することは、メンタルヘルスに最も有益な影響を及ぼすであろう」としている。

　うつ病は、死亡率の増加と関連しているが、治療抵抗性うつ病（TRD）の場合、平均余命にどの程度の影響があるかは不明である。デンマーク・オーフス大学のKathrine Bang Madsen氏らは、TRD患者の原因別超過死亡率および損失生存年数（Life Years Lost：LYL）の推定を行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2020年11月10日号の報告。　デンマーク国立処方箋レジストリより抽出した、2005～12年に初めて抗うつ薬を処方されたデンマーク生まれの18～69歳を対象とした。TRDの定義は、2年以内の2種類以上の異なる抗うつ薬の使用とした。死亡率の比（Mortality rate ratio：MRR）の推定には、初回処方時の年齢、暦年、併存疾患で調整した後、Cox回帰を用いた。平均余命の違いは、LYL法により推定した。　主な結果は以下のとおり。・初めて抗うつ薬治療を受けたうつ病患者15万4,513例のうち、8,294例（5.4％）がTRDであった。・103万2,245人年のフォローアップ期間中に、9,795例が死亡した。・TRDの男性（aMRR：1.34、95％CI：1.18～1.52）および女性（aMRR：1.39、95％CI：1.19～1.63）は、非TRD患者と比較し、死亡率が有意に高かった。・TRDの男性（1.21年、95％CI：0.36～2.44）および女性（1.24年、95％CI：0.35～2.34）は、すべてのうつ病患者よりも、平均余命が短かった。・過剰なLYLの大部分を自殺が占めており、TRDの男性では1.10年（95％CI：0.46～1.61）、女性では0.82年（95％CI：0.44～1.27）であった。・本研究の限界として、処方箋ベースでTRDを定義しているため、誤分類リスクが高まる可能性がある。　著者らは「いくつかの治療に対し適切な反応がみられないTRD患者では、早期死亡（とくに自殺）リスクが高まることが示唆された」としている。

　治療抵抗性うつ病（TRD）患者の治療において、ケタミンによる治療が期待されているが、いくつかの問題点は、いまだ不明である。カナダ・コンコルディア大学のWalter S. Marcantoni氏らは、TRD患者に対するケタミン静脈内投与が、うつ病スコア、臨床的寛解および奏効率に及ぼす影響を評価し、時間および頻度の両方における有効性について検討を行った。Journal of Affective Disorders誌2020年12月1日号の報告。　2019年1月4日までに、TRD患者に対する麻酔域下用量で用いたケタミン治療を評価した研究を5つの電子データベースより検索した。研究の選定、品質評価、データ抽出は、2人のレビュアーが独立して実施した。結果は、narrative synthesisで統合した。投与4時間後、24時間後、7日後のアウトカム測定値の標準化平均差およびオッズ比の調査が可能な場合には、変量効果モデルを用いてメタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・35件の論文より28件の研究が抽出された。・ケタミンの強い効果は、単回投与4時間以内に認められ、24時間でピークに達した。・ケタミンの有効性は、投与7日後でも持続していたが、いくらかの低下は認められた。・複数回投与により、ケタミンの効果は増強、延長された。・TRD患者に対するケタミンの長期的な安全性および有効性は、データが不十分なため、調査されなかった。　著者らは「抑うつ症状の迅速なマネジメントに対し、ケタミン投与は支持された。TRD患者の短期治療においてケタミンは、有用であると考えられる。今後、ケタミン長期投与の有効性、耐性、安全性に関するより多くの臨床的および実験的データが求められる」としている。

　新型コロナウイルス感染症によるメンタルヘルス不調には「感染に対する恐怖・不安」「環境の変化によるストレス」「自粛制限によるストレス」「経済的な不安」などが挙げられるそうだが、ご自身や家族、診察を受ける患者に該当するものはあるだろうかー。　11月18日、うつ病疾患啓発セミナー「雇用形態別に見る、うつ病患者さんの現状と課題―求められる対策とは～働くうつ病患者さん464人への調査結果から見えた実態と新型コロナウイルス感染症の影響～」が開催され、三村 將氏（慶應義塾大学医学部精神・神経科学教室 教授）が「就労するうつ病患者さんの雇用形態別の現状と課題、コロナ禍での影響」について講演。アンケート結果を踏まえ、コロナ禍に悩むうつ病患者の解決策を解説した（主催：武田薬品工業株式会社、ルンドベック・ジャパン株式会社）。メンタルヘルスによる長期休業、15年前の2.5倍　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が流行する以前から職場におけるメンタルヘルスは問題視されてきたが、コロナ禍ではこの問題に拍車がかかっている。そこでまず、三村氏は職域におけるうつ病について、平成30年度の地方公務員健康状況等の現況概要を示し、「悪性新生物や循環器系疾患などによる休業は15年前から横ばいだが、精神及び行動の障害が影響する休業は15年前の2.5倍にまで増加している」と説明。この原因として、「ストレス社会を反映しているのはもちろん、精神障害による労災申請および労災認定も増加し、過労死・過労自殺なども社会問題となっている」と話した。一方で、自殺件数は国の対策や医療者によるサポートが功を奏し、10年前と比較して減少傾向であった。ところが、今年はCOVID-19の流行により自殺件数がとくに女性で増加し、例年以上に深刻さを増す可能性が指摘されている。在宅勤務の患者へ意識しておきたい3つのこと　では、医師としてコロナと関連するストレスに関し、どのような対策を意識しておく必要があるのだろうか。4月16日に発令した緊急事態宣言を受け、多くの企業が在宅勤務へのシフトを余儀なくされた。在宅勤務に関し、さまざまなアンケート調査で、就労者のメリットも多く挙げられていたが、一方で同氏は、「対人関係（孤独感・コミュニケーション困難）、仕事量の増加、仕事時間の長期間化や時間管理の困難など、仕事の質・量・時間に大きな影響を与えている」点も危惧されると指摘した。　また、これらの状況の因果関係をみるために同氏らは就労におけるうつ病患者の実態調査を実施。その結果、コロナ関連での不調が如実に増えていることが明らかになった。調査の主な結果は以下のとおり。・2020年9月24日～10月1日にインターネット調査を行った。・対象者は19～64歳で、過去5年以内に精神科/心療内科/メンタルクリニックで初めてうつ病と診断され、うつ病の治療として1ヵ月以上の通院を行った者、または初めてうつ病と診断された際に正社員、契約社員または嘱託社員、派遣社員、アルバイト・パートタイムいずれかの勤務体系で就労していたものとした。・参加者は464名で、雇用形態の内訳は、正社員が200名、契約社員/嘱託社員が116名、派遣社員は46名、アルバイト・パートタイムは102名だった。・男女比は正社員では男性が多く、女性はパートタイムが多かった。・雇用形態に関わらず、仕事の継続・キャリアへの影響について不安を感じているものの、働くうつ病患者の53％は受診への抵抗を感じていた。・診断時に仕事をするうえで支障になった症状として最も多かったのは、集中力が保てないで44％だった。・うつ病を上司に伝えた理由は、正社員、契約・嘱託社員では「診断書が出たため」「会社の制度を利用するため」「仕事面で配慮を求めるため」で、派遣社員、パートタイム・アルバイトでは、「診断書が出たため」「会社の制度を利用するため」「仕事面で配慮を求めるため」だった。また、派遣社員では「周囲に病気であることを知らせるため」、パートタイム・アルバイトでは「退職するため」が最多だった。・コロナ禍では、参加者の58%が心身のストレス増加を感じており、主な理由は、経済的な不安が59%、感染への不安が50%、外出の自粛が48%だった。　そのほか、COVID-19の影響による生活の変化として、SNSの利用、動画視聴時間、ネットショッピングの増加を指摘し、「不眠があるからこれらの行動が増えるのはもちろん、これらの行動が増えたことによって不眠になったり、不眠が悪化したりする場合もある」と説明し、医療者は患者の生活の質・リズムの変化にも注意を喚起するよう説明した。　最後に同氏は職場内での解決策として、「患者は職場で上司や同僚と病状について話すことで安心感につながる傾向があることから、アンケート結果のような不安感を払拭するために治療中・治療後にうつ病患者が就業継続できるよう、企業内のサポートや包括的な社会の構築が重要である」と締めくくった。

　青年期や幼年期後期におけるソーシャルネットワーク（SNS）利用は、急激に増加している。このような変化によるメンタルヘルスへの影響は議論されているが、さらなる経験的評価が求められる。オーストラリア・メルボルン大学のLisa K. Mundy氏らは、青年期のSNS利用と抑うつ症状、不安症状との関連について調査を行った。Depression and Anxiety誌オンライン版2020年11月22日号の報告。　Childhood to Adolescence Transition Studyのデータ（1,156例）を利用し、11.9～14.8歳の4つの時点でのSNS利用時間を毎年測定した。1日1時間以上のSNS利用を、利用率が高いと定義した。SNS利用と抑うつ症状、不安症状との横断的および将来的な関連を調査した。　主な結果は以下のとおり。・年齢、社会経済的地位、メンタルヘルス罹病歴で調整した横断的分析により、SNS利用率が高い人においてメンタルヘルスリスクとの関連が認められたのは、以下のとおりであった。　●SNS利用率が高い女性は抑うつ症状リスクが高い（オッズ比[OR]：2.15、95％信頼区間[CI]：1.58～2.91）　●SNS利用率が高い女性は不安症状リスクが高い（OR：1.99、95％CI：1.32～3.00）　●SNS利用率が高い男性は抑うつ症状リスクが高い（OR：1.60、95％CI：1.09～2.35）・女性では、利用頻度に波のない人と比較し、1つ前の波（OR：1.76、95％CI：1.11～2.78）と2つまたは3つ前の波（OR：2.06、95％CI：1.27～3.37）のSNS利用率の高さが、14.8歳時の抑うつ症状のORの増加と関連が認められた。　著者らは「SNS利用率の高い若者では、抑うつ症状や不安症状リスクの中程度の増加が認められた。初期のメンタルヘルス問題に対する予防プログラムにおいて、青年期初期のSNS利用に焦点を当てることが有用である可能性が示唆された」としている。

　うつ病患者の治療抵抗性うつ病（TRD）リスクを評価するため、臨床的特徴、初期の処方パターン、初期および生涯の併存疾患との関連について、台湾・国立台湾大学のShiau-Shian Huang氏らが調査を行った。BMC Psychiatry誌2020年11月17日号の報告。　うつ病入院患者3万1,422例を対象に、診断開始から10年以上のフォローアップを行った。TRDの定義は、2回以上の抗うつ薬治療レジメン変更または異なる2種類以上の抗うつ薬治療後の入院とした。人口統計学的共変量で調整した後、身体的および精神医学的併存疾患、精神疾患、処方パターンとTRDリスクとの関連を評価するため、多重ロジスティック回帰モデルを用いた。重要なTRD関連の臨床変数について、生存分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・女性うつ病患者（21.24％）は男性（14.02％）よりも、TRDの割合が高かった。・TRD患者は、非TRD患者と比較し、初期の不安症が認められる割合が高かった（81.48％ vs.58.96％、p＜0.0001）。・人口寄与割合（population attributable fraction）が最も高かったのは、生涯不安症であった（42.87％）。・複数の精神医学的併存疾患を有する患者の70％は、フォローアップ期間中にTRDへ進展した。・Cox回帰分析により、機能性胃腸症がTRDリスクを有意に増加させることを特定した（aHR：1.19）。・うつ病初期における抗うつ薬、ベンゾジアゼピン薬、Z薬の高用量使用は、TRDリスク増加と関連が認められた（p＜0.0001）。　著者らは「TRDリスクと関連するうつ病患者の併存疾患や多剤併用パターンは、注意深くモニタリングする必要がある」としている。

　2020年10月22日（木）にヤンセンファーマ主催による、持続性抗精神病剤パリペリドンパルミチン酸エステル（商品名：ゼプリオンTRI）の製造販売承認メディアセミナーが開催され、統合失調症治療薬の安全性情報や統合失調症治療におけるパリペリドン戦略の展望、持効性注射剤の適正使用推進について語られた。　同社の研究開発本部クリニカルサイエンス統括部統括部長を務める藤野 忠弘氏は、「ゼプリオンTRIは国内で承認された最長の投与間隔となる注射剤であり、服薬負担を軽減し、社会復帰のために確実に治療を行うメリットがある。一方で副作用発現時に急な中止ができないため、適切な患者さんを選択し適正使用を図ることが重要となる」と述べた。　ゼプリオンTRIの登場で急性期から安定期まで一貫したパリペリドン治療が可能となり、統合失調症の治療を継続するうえで重要となる服薬アドヒアランスも向上することで、再発予防、社会活動への復帰につながることが期待される。統合失調症の治療目標と再発予防の重要性　統合失調症の治療目的は、症状改善、再発予防にある。薬物療法は急性期から開始され、安定期に入っても再発予防のため治療継続が必要となる。5年以内の再発は約80％1）といわれ、再発を繰り返すと精神機能の低下に伴い社会復帰が困難となり、効果も減弱することから、いかに予防するかが重要となる。服薬アドヒアランスの影響　再発を防ぐには抗精神病薬の持続服用が重要であるが、統合失調症患者の服薬アドヒアランスは他の疾患と比較して低い。服薬に関する調査でも看護師と患者で「飲んでいる」認識に大きな差があることが報告されている。統合失調症患者においては、病識がない、または服薬・継続服薬の重要性を理解できていない割合も高いため、持効性薬剤はアドヒアランス向上に有用な剤形の1つであるといえる。持効性注射剤ゼプリオンTRIの有効性　2013年に承認された4週間に1回のゼプリオンは、急性期を脱して安定化期に入った患者に対して、症状の維持を目的とした持効性注射剤である。その状態をより長期的に維持させて再発予防、リカバリーを期待して、12週間に1回のゼプリオンTRIが開発された。ゼプリオンTRIを使用した2つの第III相試験の結果ではゼプリオンとの非劣性が証明され、再発までの期間もプラセボと比較し有意に延長した。安全性についてはゼプリオンでも報告されている安全性情報と同等であり、新規または予期せぬ事象は認められなかった。統合失調症治療における今後のビジョン　パリペリドン製剤が目指す治療ポジションとして、急性期は幻覚・妄想に対し早期改善が期待できるインヴェガを、安定化期にはさらなる状態維持のため4週間に1回のゼプリオンを、そしてゼプリオンTRIの承認によって安定期での使用と、一貫したパリペリドン治療の実現が可能となった。治療のゴールとして、再発予防を通じて患者さん一人ひとりの自己実現につながることが期待される。まとめ　統合失調症は長期的な付き合いが必要となる難しい疾患であり、薬物治療も長期間のコントロールが要求される。再発を予防しながら社会での活躍を目指すうえで、ゼプリオンTRIの登場によって、患者さんの負担の軽減や、病気に対するより前向きな付き合いができるようになると考える。

　境界性パーソナリティ障害（BPD）は、自殺企図などの自殺行動の強力なリスクである。自殺行動リスクに影響を及ぼす因子を明らかにすることは、適切な自殺予防介入を考えるうえで重要であろう。米国・ハーバード大学医学大学院のShirley Yen氏らは、BPD患者の自殺企図に関連する因子をプロスペクティブに調査するため、10年にわたるフォローアップによるCollaborative Longitudinal Study of Personality Disorders（CLPS）研究を実施した。JAMA Psychiatry誌オンライン版2020年11月18日号の報告。　CLPS研究は、4つのパーソナリティ障害（PD）の成人患者と比較対照群としてうつ病および最低限のPDの特徴を有する成人を対象としたマルチサイト自然主義的プロスペクティブ研究である。対象患者は、ニューヨーク州ニューヨーク、マサチューセッツ州ボストン、コネティカット州ニューヘブン、ロードアイランド州プロビデンスで治療のため受診し、入院、部分入院、外来で治療された患者733例（募集期間：1996年9月～1998年4月および2001年9月～2002年8月）。そのうち1回以上のフォローアップ評価を完了した患者は701例であった。フォローアップサンプル701例のデータを用いて、2019年3月～2020年8月に分析を行った。対象者には、半構造化診断面接および各種自己報告を実施し、年1回最大10年間の評価を行った。10年間のプロスペクティブフォローアップ期間の自殺企図に対するベースライン時の人口統計学的因子およびBPD、個々のBPD基準を含む臨床的リスク因子を調査するため、多重ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・701例の背景は以下のとおりであった。　●女性：447例（64％）　●白人：488例（70％）　●独身：527例（75％）　●仕事がない：433例（62％）　●いくつかの大学教育経験：512例（73％）・人口統計学的因子（性別、雇用、教育）および臨床的因子（児童性的虐待、アルコール使用障害、物質使用障害、心的外傷後ストレス障害）で調整した後、自殺企図と関連する最も強力な因子は、すべての障害の中でBPDであった（オッズ比［OR］：4.18、95％CI：2.68～6.52）。・その他の有意な因子およびBPD基準を共変数とした場合、以下のBPD基準は、自殺企図との独立した有意な関連が認められた。　●不安定な自己像（OR：2.21、95％CI：1.37～3.56）　●慢性的な空虚感（OR：1.63、95％CI：1.03～2.57）　●見捨てられることを避けるための必死の努力（OR：1.93、95％CI：1.17～3.16）　著者らは「BPD患者の自殺企図と有意な関連が認められた、不安定な自己像、慢性的な空虚感、見捨てられることを避けるための必死の努力は、BPD患者の自殺リスクを評価するうえで、臨床的に見逃されている可能性がある。BPDは比較的寛解率が高いことを踏まえると、これらの基準は独立して評価すべきであり、自殺のリスク因子としてさらに研究が進むことが望まれる」としている。

　治療抵抗性うつ病の臨床症状として、自殺念慮や重度の機能障害が認められることがしばしばある。治療抵抗性うつ病の治療に対し、使用可能な薬剤の中で、第2世代抗精神病薬が有用であることが報告されている。イタリア・ミラノ大学のFilippo Cantu氏らは、治療抵抗性うつ病に対する第2世代抗精神病薬増強療法の有効性を評価するため、臨床研究のレビューを行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2020年11月5日号の報告。　2000年1月～2020年3月に公表された、治療抵抗性うつ病に対する抗精神病薬増強療法を評価したすべてのランダム化比較試験を、PubMed、Medline、PsychINFOより包括的に検索した。選択基準を満たした研究は16件であった。　主な結果は以下のとおり。・レビューした研究では、治療抵抗性うつ病に対してアリピプラゾール増強療法が有用である可能性が示唆された。・また、不安神経症や不眠症を合併した治療抵抗性うつ病に対するクエチアピン増強療法の使用も支持された。・治療抵抗性うつ病に対するリスペリドンとオランザピンの効果を検討した研究はあまりなかったが、予備データでは、プラセボよりも有用であることが示唆されており、治療選択肢となりうると考えられる。・本研究の限界として、治療抵抗性うつ病の定義が一貫していない、サンプルサイズが小さい、抗精神病薬の投与量が不均一である点が挙げられる。　著者らは「全体として、治療抵抗性うつ病に対する第2世代抗精神病薬増強療法、とくにアリピプラゾールとクエチアピンによる治療は、有用な治療選択肢であるという仮説を支持するものであった。しかし、治療抵抗性うつ病の治療アウトカムを改善するためには、サンプルサイズの大きな、質の高いランダム化比較試験が必要であると考えられる」としている。

　音楽療法や音楽医学がうつ病に及ぼす影響およびその影響に関連する潜在的な因子を調査するため、中国・Bengbu Medical UniversityのQishou Tang氏らが、検討を行った。PLOS ONE誌2020年11月18日号の報告。　2020年5月までにうつ病に対する音楽による介入の有効性を評価した研究を、PubMed（MEDLINE）、Ovid-Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、Web of Science、Clinical Evidenceより検索した。標準化された平均差（SMD）の推定には、変量効果モデルおよび固定効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・55件のランダム化比較試験をメタ解析に含めた。・音楽療法は、対照群と比較し、抑うつ症状の有意な改善を示した（SMD：－0.66、95％CI：－0.86～－0.46、p＜0.001）。音楽医学は、抑うつ症状軽減に対する強い効果が認められた（SMD：－1.33、95％CI：－1.96～－0.70、p＜0.001）。・音楽療法の種類により、異なる効果が認められた。　●レクリエーション音楽療法（SMD：－1.41、95％CI：－2.63～－0.20、p＜0.001）　●音楽とイメージ誘導法（SMD：－1.08、95％CI：－1.72～－0.43、p＜0.001）　●音楽支援リラクセーション（SMD：－0.81、95％CI：－1.24～－0.38、p＜0.001）　●音楽イメージ療法（SMD：－0.38、95％CI：－0.81～0.06、p＝0.312）　●即興音楽療法（SMD：－0.27、95％CI：－0.49～－0.05、p＝0.001）　●音楽ディスカッション療法（SMD：－0.26、95％CI：－1.12～0.60、p＝0.225）・音楽療法および音楽医学は、長期介入と比較し、短中期介入において強い効果が認められた。　著者らは「うつ病に対する音楽療法および音楽医学は、その種類により異なる効果が認められており、その効果は治療プロセスにより影響を受ける可能性がある」としている。

　自閉症の特徴を有する女性が、出産後に母親となり、どのような問題に直面するかはあまりわかっていない。順天堂大学の細澤 麻里子氏らは、出産前の非臨床的な自閉症の特徴と産後うつ病および産後1ヵ月間の子供への虐待リスクとの関連、これらに関連するソーシャルサポートの影響について、調査を行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2020年11月5日号の報告。自閉症の特徴は産後うつ病や子供への虐待のリスク増加と関連　日本全国の出生コホートである子どもの健康と環境に関する全国調査（Japan Environment and Children's Study）より、精神疾患の既往歴のない単胎児の母親7万3,532人を対象とした。自閉症の特徴は、簡易自閉症スペクトラム指数日本語版を用いて、妊娠第2三半期/第3三半期に測定した。対象者を、自閉症スコアに基づき3群（正常、中等度、高度）に分類した。産後うつ病はエジンバラ産後うつ病尺度日本語版を、子供の虐待は自己報告を用いて、出産1ヵ月後に測定した。妊娠中のソーシャルサポートは、個々に収集した。データ分析には、ポアソン回帰を用いた。　出産前の自閉症の特徴と産後うつ病および子虐待リスクとの関連を調査した主な結果は以下のとおり。・産後1ヵ月間で、産後うつ病は7,147人（9.7％）、子供への虐待は1万2,994人（17.7％）より報告された。・自閉症の特徴は、交絡因子とは無関係に、産後うつ病および子供への虐待のリスク増加との関連が認められた。　【自閉症スコア中等度】　●産後うつ病（調整後相対リスク［aRR］：1.74、95％CI：1.64～1.84）　●子供への虐待（aRR：1.19、95％CI：1.13～1.24）　【自閉症スコア高度】　●産後うつ病（aRR：2.33、95％CI：2.13～2.55）　●子供への虐待（aRR：1.39、95％CI：1.28～1.50）・自閉症スコアが中等度または高度の女性に対するソーシャルサポートは、産後うつ病および子供への虐待のリスクを、26～31％緩和させた。　著者らは「自己報告による評価であるため、制限がある」としながらも「中等度または高度の自閉症の特徴を有する母親は、産後1ヵ月間で、産後うつ病や新生児虐待に対する脆弱性が認められており、妊娠中のソーシャルサポートが不足している可能性が示唆された」としている。

　うつ病と不安症を合併した患者に推奨される治療法に関するエビデンスは不足している。うつ病と不安症を合併した患者に対するミルタザピンの有用性が、予備的なエビデンスで示唆されている。英国・ブリストル大学のRaphael Rifkin-Zybutz氏らは、このような患者に対するミルタザピンの有用性を明らかにするため、治療抵抗性うつ病に対するミルタザピン補助療法のプラセボ対照試験の2次解析を行った。Journal of Psychopharmacology誌オンライン版2020年11月4日号の報告。　プライマリケアでの治療抵抗性うつ病患者に対する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）へのミルタザピン補助療法を検討したプラセボ対照試験の2次解析を実施した。ベースライン時の全般不安症スコア（GAD-7）により、対象患者を重度（GAD-7：16以上）、中等度（GAD-7：11～15）、軽度/なし（GAD-7：10以下）の3群に分類した。ミルタザピン補助療法によるベースラインから12週目までの不安症状の変化について、交互作用の尤度比検定を含む線形回帰を用いて評価した。不安症状の評価には、GAD-7およびうつ病自己評価尺度（Beck Depression Inventory II：BDI-II）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・ミルタザピン補助療法によるベースラインから12週目までの不安症状の改善は、GAD-7（p＝0.041）およびBDI-II（p=0.088）の両方で認められた。・ミルタザピン補助療法を行った不安症が重度の患者では、12週目のGAD-7スコアが低く（調整後平均差［ADM］：－2.82、95％信頼区間[CI]：－0.69～－4.95）、BDI-IIスコアの著しい改善（ADM：－6.36、95％CI：－1.60～－10.84）が認められた。・不安症が軽度/なしの患者では、プラセボと比較し、ミルタザピン補助療法の抗不安効果（ADM：0.28、95％CI：－1.05～1.60）または抗うつ効果（ADM：－0.17、95％CI：－3.02～2.68）は認められなかった。　著者らは「プライマリケアにおいて治療抵抗性うつ病患者の不安症に対するミルタザピン補助療法の有効性が支持された。本結果は、事後分析ではあるものの、不安症を合併したうつ病患者に対する標準治療薬としてのミルタザピンの可能性が示唆された」としている。

　がん治療の進展に伴い、がん治療における緩和ケアにも変化が起きている。11月に行われた第61回日本肺癌学会学術集会では、「肺癌緩和ケアの新時代～長期治療の中での緩和～」と題したシンポジウムが行われ、演者がそれぞれの立場から現状を報告した。　演者の1人、飯塚病院連携医療・緩和ケア科の柏木 秀行氏は、がん緩和ケアの原則となる「WHO方式がん疼痛治療法」が一部改訂されたことを紹介。前版にあった「鎮痛剤使用の5原則」中の「除痛ラダーに沿って効力の順に」という記載が削除され、症状や個人に応じた個別化が緩和ケアでも進んでいる状況を紹介した。　また、現状の課題として、がん緩和ケアにおいて非薬物療法を提供する重要性にも言及。一例として、肺がんや前立腺がんに多い骨転移では、身体を動かすリハビリ療法が痛みの緩和に有効であり、看護師やPT・OTをはじめとする多職種によるチーム医療が緩和ケアにおいても重要になっている、とした。　柏木氏は「オピオイドによる鎮痛一辺倒だった、かつてのがん緩和療法から状況は大きく変わり、非身体的アプローチや非薬物療法など、症状や患者ごとのニーズが多様化している。医師は自分の主観だけでなく、チーム医療の視点を活かして緩和療法に取り組むべき」と述べた。さらに「がん患者の高齢化が進み、がんだけでなく併存疾患をもつ患者さんが多くを占めるようになっている。一病院の枠を超え、緩和ケアとプライマリ・ケアの統合など、地域の状況に合わせた緩和ケア体制の再編も必要となるだろう」とまとめた。がん患者のメンタルリスクにどう対処するか　続いて、岡山大学病院精神科神経科の井上 真一郎氏が「精神症状の緩和　抑うつを中心に」と題し、精神科医の立場から、がん患者の精神的ケアについて発表を行った。　がん患者はがんの宣告、薬剤による副反応、再発など、各段階においてうつ状態になりやすい状況にある。井上氏は「気分が落ち込むのは当然だが、日常生活に支障が出るくらいの落ち込みが2週間以上に続けば、うつ病を疑うことになる」と述べ、さらにうつ病患者には、精神症状だけでなくさまざまな身体症状が出ることを指摘。こちらも、がんそのものや薬剤の副反応から来る身体症状との見分けが難しいため、「普段の診療時に気持ちのつらさを聞くなど、定期的にうつ病のアセスメントを取り入れることが重要だ」とした。　うつ病のアセスメント方法として、2質問法1）、つらさと支障の寒暖計2）、PHQ-９3）という３つのツールを紹介したうえで、「どれも有用なツールだが、がん患者は多くの気がかりを抱え、診断基準に当てはまる方が大勢いる。こうしたとき診断の一助となるのが、『今のしんどさが取れれば、気持ちがラクになりますか？』という問いかけ。がん症状から気持ちがつらい患者は『それはそうだろう』と答えるが、うつ病患者はそうした状況すら想像できない、いわゆる心理的な視野狭窄に陥っているケースが多い」とアドバイスした。　さらに、「うつ病が強く疑われるケースでは、必ず希死念慮の確認をして欲しい」と強調。「死に関する質問はしにくいだろうが、オブラートに包み過ぎず、シンプルに『死にたいと思うことはありますか』と問いかけ、深刻と判断すればすぐ専門医につないで欲しい」とした。　最後に、うつ病とせん妄の誤診リスクも指摘。「せん妄というと、攻撃的になる『過活動型せん妄』が想起されるが、新たなサブタイプとして活動意欲が薄れる『低活動型せん妄』がある。こちらはさらにうつ病との見分けがつきにくく、認知症等に隠れて見逃されるケースも多い。こうした疾病の存在も念頭に置いて対応して欲しい」とした。