ケタミンは遡ること60年前の1962年に初めて合成されて長く麻酔薬として使われてきました。ケタミンはいまやすぐに効く抗うつ薬として研究や配慮を払った治療環境で使われることが増えていますが、いつもの治療で常用するとなると依存性が心配です。あいにくケタミンの依存性がどれほどかはその複雑な薬理作用などのせいで定まっていませんでしたが、先週水曜日にNature誌に掲載されたマウスでの新たな実験によると、依存性の恐れがある薬物に分類されているのとは裏腹にケタミンの依存性はどうやら低いようです1,2）。実験の結果、ケタミンは脳の側坐核（NAc）のドーパミンをコカインなどの依存性薬物と同様に一過性に増やすもののそれら依存性薬物でたいてい生じるシナプス可塑性を誘発しませんでした。ケタミンは側坐核と繋がる腹側被蓋野（VTA）のドーパミン放出神経をNMDA受容体遮断作用により脱抑制するものの、2型ドーパミン受容体の作用によってその脱抑制はすぐに打ち消されます。ドーパミンはそうしてすぐに消沈し、VTAやNAcでのシナプス可塑性は生じずに済み、依存を意味する振る舞いをマウスは示しませんでした。2019年に米国で承認されたJohnson & Johnson（J&J）社の治療抵抗性うつ病治療点鼻薬Spravatoの成分はその名前が示す通りケタミンの光学異性体S体・エスケタミン（esketamine）であり、ケタミンと同様にNMDA受容体遮断作用を有します3）。依存性（dependence）は服薬を突然中止したときや服薬量がかなり減ったときに生じる離脱症状/兆候で把握されます。Spravatoはケタミンのマウス実験結果と同様にどうやら依存性の心配は少ないらしく、その治療を止めてから4週間後までの観察で離脱症状は認められていません3）。ケタミンのもう1つの光学異性体R体の抗うつ効果も期待されており、米国のatai Life Sciences社の開発品PCN-101（R-ketamine、アールケタミン）はそのケタミンR体を成分とします。PCN-101は欧州で第II相試験が進行中です4）。大塚製薬はPCN-101の日本での権利をatai Life Sciencesの子会社Perception Neuroscienceから昨春2021年3月に手に入れており、日本での販売を目指して日本での臨床試験を担当します5）。J&Jもエスケタミンの日本での開発をどうやら進めており、臨床研究情報ポータルサイトによると治療抵抗性うつ病患者への同剤の国内での第II相試験が完了しています6）。S体やR体ではないただのケタミンも奮闘しており、たとえば今年初めにBMJ誌に掲載された比較的大規模なプラセボ対照無作為化試験結果では自殺願望の解消効果が認められています7）。その報告の論評者もまた依存性を懸念していますが8）、今回のマウスでの結果がヒトで検証されて依存性の懸念が晴れればエスケタミンがすでに期待の星9）となっているようにケタミンも治療抵抗性うつ病治療でのいつもの薬の地位をやがて手に入れることになるかもしれません。参考1）A short burst of reward curbs the addictiveness of ketamine / Nature2）Simmler LD,et al.Nature. 2022 Jul 27. [Epub ahead of print]3）SPRAVATO PRESCRIBING INFORMATION.4）atai Life Sciences announces FDA Investigational New Drug (IND) Clearance for PCN-101 R-ketamine Program / PRNewswire5）治療抵抗性うつ治療薬「アールケタミン」の日本国内におけるライセンス契約締結について/大塚製薬6）日本人の治療抵抗性うつ病患者を対象に，固定用量のesketamine を鼻腔内投与したときの有効性，安全性及び忍容性を検討するランダム化，二重盲検，多施設共同，プラセボ対照試験（臨床研究情報ポータルサイト）7）Abbar M,et al. BMJ. 2022 Feb 2;376:e067194.8）De Giorgi R, BMJ. 2022 Feb 2;376.9）Swainson J,et al. Expert Rev Neurother. 2019 Oct;19:899-911.

　COVID-19パンデミックにより、世界各国でさまざまなロックダウンが行われた。このような対策はメンタルヘルスに悪影響を及ぼすと考えられるが、対策の強度とメンタルヘルスへの影響との関係については、十分に研究されていない。ギリシャ・アリストテレス大学のKonstantinos N. Fountoulakis氏らは、大規模COMET-G研究のデータを用いて、これらの関連性を調査した。その結果、ロックダウンとメンタルヘルスとの間にほぼ線形の関係が認められ、脆弱なグループの特定とより具体的なメンタルヘルス介入の必要性があらためて明らかとなった。Psychiatry Research誌オンライン版2022年7月1日号の報告。　COVID-19パンデミック期間中に40ヵ国5万5,589人の参加者よりオンラインアンケートでデータを収集した。メンタルヘルスの評価尺度として、不安にはSTAI、うつ病にはCES-D、自殺リスクにはRASSを用いた。不快なストレス（Distress）とうつ病疑いは、すでに開発済みのカットオフ値とアルゴリズムを用いて特定した。相対リスク（RR）の算出には、ANOVA分析およびマルチプル後方ステップワイズ線形回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・参加者の内訳は以下のとおりであった。　【女性】割合：64.85％、平均年齢：35.80±13.61歳　【男性】割合：34.05％、平均年齢：34.90±13.29歳　【その他】割合：1.10％、平均年齢：31.64±13.15歳・現時点でロックダウンによる重大な制限下で生活している人の割合は、参加者の約3分の2であった。・男女ともに、臨床的うつ病の発症リスクは、ロックダウンレベルの上昇と有意な相関が認められた（男性：RR＝1.72、女性：RR＝1.90）。・ロックダウンと精神疾患歴を組み合わせた場合のRRは、6.88まで増加した。・ロックダウンとうつ病重症度との全体的な関係に有意な差は認められなかった。

　藤田医科大学の岸 太郎氏らは、成人の維持期統合失調症治療においてアリピプラゾールの長時間作用型注射剤（アリピプラゾール月1回製剤、AOM）が経口剤（OARI）より有益であるかを検討するため、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。その結果、維持期統合失調症患者に対するAOMとOARIによる治療は、どちらも有効であったが、AOMのほうがより受容性が高いことが示唆された。Pharmacopsychiatry誌オンライン版2022年7月5日号の報告。　AOM、OARI、プラセボのうち2つを含む二重盲検ランダム化比較試験のシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・4研究（1,830例）を解析に含めた。・26週間での再発率は、プラセボ群と比較し、AOM群（オッズ比[OR]：0.240、95％信頼区間[CI]：0.169～0.341）およびOARI群（OR：0.306、95％CI：0.217～0.431）ともに低かったが、AOMとOARIの間に有意な差は認められなかった（OR：0.786、95％CI：0.529～1.168）。・すべての原因による治療中止率も、プラセボ群と比較し、AOM群（OR：0.300、95％CI：0.227～0.396）およびOARI群（OR：0.441、95％CI：0.333～0.582）ともに低かった。・AOM群におけるすべての原因による治療中止率は、OARI群よりも低かった（OR：0.681、95％CI：0.529～0.877）。・その他のアウトカムでは、AOMとOARIの間に有意な差は認められなかった。

　急性期うつ病の治療において、アクセプタンス＆コミットメント・セラピー（ACT）の有効性が報告されている。しかし、ACTを個別、グループ、インターネットで効果的に提供する方法やこれらを組み合わせた提供方法については、よくわかっていない。中国・北京大学のYue Sun氏らは、ACTの最も効果的な提供方法を検討するため、ネットワークメタ解析を実施した。その結果、抑うつ症状に対するACT介入は、個別、グループ、インターネットのいずれにおいても効果的であることが示唆された。著者らは、ACTをさまざまな方法で提供することにより、多様な患者集団に対してACTを実践、普及することが容易になると報告している。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2022年6月25日号の報告。　2021年3月21日までに公表された関連研究を特定するため、2人のレビュアーが各種データベース（PubMed、Cochrane library、Embase、PsycINFO、CINAHL、CNKI、Wangfang）より検索した。ACTの相対的な有効性を評価し、さまざまな提供方法のランク付けを行うため、ペアワイズ法およびネットワークメタ解析を実施した。バイアスリスクやエビデンスの質（GRADE）などの一連の分析および評価を同時に行った。　主な結果は以下のとおり。・厳格なスクリーニングに基づき23研究（うつ病患者690例）を特定し、分析に含めた。・個別、グループ、インターネットおよびそれらの組み合わせによるACTの有効性には、統計学的に有意な差は認められなかった。・対照群と比較し、個別（標準化平均差［SMD］：－1.44、95％信頼区間[CI]：－2.11～－0.76、GRADE：低）、グループ（SMD：－1.34、95％CI：－1.91～－0.78、GRADE：中）、インターネット（SMD：－0.66、95％CI：－1.25～－0.06、GRADE：低）によるACTの提供では、最も大きな抑うつ症状改善効果が認められた。一方、グループと個別の組み合わせは、効果が低かった。・受容性（何らかの理由による脱落）については、すべての提供方法で統計学的に有意な差は認められなかった。・うつ病マネジメントのための電話および複合的なACT介入を検証するためには、さらなる研究が求められる。

　双極II型障害（BD-II）に関するエビデンスに基づく治療ガイドラインは、限られている。メイヨークリニック医科大学のJin Hong Park氏らは、急性BD-IIうつ病における第2世代抗うつ薬単剤療法の有効性および安全性を推定するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、急性BD-IIうつ病に対する第2世代抗うつ薬単剤療法は、良好な副作用プロファイルを有し、切り替え率の有意な増加を来すことなく、短期的に有効であることが示唆された。Psychopharmacology Bulletin誌2022年5月31日号の報告。　2021年3月までに公表された研究を、データベースより検索した。対象研究には、ランダム化比較試験（RCT）のみを含めた。アウトカムは、治療反応率、治療期発現感情交代（treatment-emergent affective switch：TEAS）の割合、副作用による治療中止、すべての原因による治療中止とした。リスク比（RR）の算出には、Mantel-Haenszelランダム効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・3,301件の研究をスクリーニングし、全文レビューのため15件を特定した。・選択基準を満たした研究は5件であり、その内訳は、二重盲検RCTが4件（533例）、非盲検RCTが1件（83例）であった。・2件の二重盲検RCT（第2世代抗うつ薬単剤療法223例［ベンラファキシン群：65例、セルトラリン群：45例］、リチウム単剤療法113例［対照群］）をメタ解析に含めた。・第2世代抗うつ薬単剤療法は、リチウム単剤療法と比較し、治療反応率が類似していた（RR：1.44、95％CI：0.78～2.66）。・第2世代抗うつ薬単剤療法は、リチウム単剤療法と比較し、TEASの割合に有意な差が認められなかった（p＝0.76）。・第2世代抗うつ薬単剤療法は、リチウム単剤療法と比較し、副作用による治療中止率が有意に低かったが（RR：0.32、95％CI：0.11～0.96、p＝0.04）、すべての原因による中止率に有意な差は認められなかった。・BD-IIうつ病に対する第2世代抗うつ薬単剤療法の短期的および長期的な役割を調査するRCTを、早期に実施する必要がある。

　統合失調症患者は発症の初期段階で、視覚機能や眼組織構造に有意な変化がみられることが、多くの研究で報告されている。統合失調症の病因における新たな科学的進歩の探求を可能にするには、眼組織や眼機能の潜在的な分野を調査する目的で、脳の構造・機能の従来の研究を変革することが求められる。しかし、虹彩構造と統合失調症との相関関係を調査した研究はほとんどなく、エビデンスは不十分であった。中国・Chengde Medical UniversityのLi Duan氏らは、虹彩構造、色彩感覚、認知機能が、初発統合失調症患者において抗精神病薬治療前後で変化するかを分析し、統合失調症の早期臨床スクリーニングと診断を簡便に測定可能なバイオマーカーの特定を試みた。その結果、統合失調症患者の色彩感覚は、認知機能と共に改善することが示唆された。著者らは、陰窩や色素点を伴う虹彩構造の特徴は、統合失調症の薬物治療効果に大きな影響を及ぼす可能性があり、統合失調症を鑑別する潜在的なバイオマーカーである可能性があることを報告した。Journal of Psychiatric Research誌オンライン版2022年6月13日号の報告。　対象は、初発統合失調症患者61例（男性：22例）。抗精神病薬治療開始前の認知機能および色彩感覚を評価するため、Montreal Cognitive Assessment（MoCA）およびFarnsworth-Munsell Dichotomous（D-15 Hue Test）をそれぞれ用いた。対象患者に、医師の処方に従い第2世代抗精神病薬（オランザピン換算量）による6週間の治療を実施し、治療前（ベースライン）および治療2週目、4週目、6週目（フォローアップ時点）に、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）を用いて治療効果を評価した。まず、虹彩の特徴に基づき対象患者を分類した。次に、薬物治療効果を群間比較し、虹彩の特徴と治療効果との関連を検討した。最後に、ベースライン時と治療6週目の認知機能および色彩感覚の変化を比較し、それぞれに対する抗精神病薬の治療効果を分析した。　主な結果は以下のとおり。・虹彩構造の特徴に基づき対象患者61例を次のように分類した。　●陰窩なし：28例、あり：33例　●色素点なし：35例、あり：26例　●シワなし：42例、あり19例・ベースライン時、すべての患者のPANSSスコアに有意な差は認められなかったが、各フォローアップ時点において、「陰窩あり」および「色素点あり」の患者では有意な差が認められた。・特定の虹彩構造の特徴がない患者（「陰窩なし」および「色素点なし」）は、他の患者と比較し、PANSSスコアの有意な減少が確認されており（p＜0.05）、これは薬物療法が非常に効果的であることを示唆している。・薬物療法の影響を除外すると、未治療の初発統合失調症患者におけるD-15とMoCAの結果に有意な関連が認められた（r＝－0.401、p＜0.05）。・MoCAスコアは、ベースライン時と比較し、抗精神病薬治療6週目で有意に高かった（平均差＝2.36、t＝10.05、p＜0.01）。

　遠隔医療機器を用いた医療介入は、COVID-19パンデミックにより必要性が高まっていることや、テクノロジーを通じ、医療提供者、患者、その家族のインフラおよび快適性が向上したことから、世界中で標準的な医療行為になりつつある。しかし、認知症患者の家族に対する遠隔医療介入の有効性はよくわかっていない。そのため、単なる便利なツールというだけでなく、エビデンスベースの遠隔医療介入を開発していくための調査が求められている。台湾・高雄医学大学のIta Daryanti Saragih氏らは、認知症患者およびその介護者に対する遠隔医療の心理教育的および行動的な介入の影響と有効性を調査する目的で、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、遠隔医療介入は、認知症患者のうつ病を軽減するとともに、介護者の知覚能力を向上させることが示唆された。Journal of Nursing Scholarship誌オンライン版2022年6月29日号の報告。　8つの電子データベースより、2021年11月16日までの研究を検索した。認知症患者とその介護者に対する遠隔医療介入の結果について英語で報告された実験的研究をレビューした。エフェクトサイズをプールするため、ランダム効果モデル（Stata 16.0）を用いて標準化平均差（SMD）および95％信頼区間（CI）を算出した。研究の方法論的質の評価には、改訂版コクランバイアスリスクツール（RoB-2）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・19件の研究（認知症患者：1,379例、介護者：1,339例）が適格基準を満たした。・全体として、遠隔医療介入は、認知症患者のうつ病（SMD：－0.63、95％CI：－0.88～－0.38、p＜0.001）および介護者の知覚能力（SMD：0.27、95％CI：－0.05～0.50、p＝0.02）に良い影響をもたらした。・しかし、認知機能またはQOLの複数の側面については、統計学的に有意な影響は認められなかった。

　クウェートは、ビタミンD欠乏症の有病率が高い国の1つである。また、ビタミンD不足はうつ病のリスク因子であるといわれている。クウェート大学のReem Al-Sabah氏らは、同国の青年期における25-ヒドロキシビタミンD（25[OH]D）と抑うつ症状との関連を調査した。その結果、ビタミンDの状態は、青年期の抑うつ症状と関連していないことを報告した。しかし著者らは、他の健康へのベネフィットを考慮し、青年期に十分なビタミンDレベルを維持することは重要であるとしている。Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health誌2022年6月27日号の報告。ビタミンD不足と抑うつ症状との間に有意な関連は認められず　クウェートの中学校でランダムに選択された青年704人を対象に、学校ベースの横断的研究を実施した。抑うつ症状に関するデータは、小児抑うつ尺度（CDI）を用いて収集した。共変量に関するデータは、対象の青年より対面式インタビューで、その両親より自己記入式アンケートを用いて収集した。血液サンプルの分析は、認定された研究所で実施した。25[OH]Dの測定には、液体クロマトグラフィータンデム質量分析を用いた。　ビタミンD不足はうつ病のリスク因子であるかを研究した主な結果は以下のとおり。・抑うつ症状（CDIスコア19以上）が認められた青年は、94人（13.35％、95％CI：10.35～17.06）であった。・ビタミンDの状態の違いによるCDIスコア（中央値）に、有意差は認められなかった（p＝0.366）。・血清25[OH]D濃度とCDIスコアとの間に有意な関連は認められなかった（Spearman's rank correlation＝0.01、p＝0.825）。・さまざまな分析でも、25[OH]Dと抑うつ症状との間に有意な関連は認められなかった。●25[OH]Dを連続変数として適応（粗オッズ比：0.99、95％CI：0.98～1.01、p＝0.458）（調整オッズ比：1.01、95％CI：0.99～1.02、p＝0.233）●許容可能なカットオフ値によるカテゴリ変数（粗分析：p＝0.376、調整済み分析：p＝0.736）●四分位数によるカテゴリ変数（粗分析：p＝0.760、調整済み分析：p＝0.549）

　日本において、さまざまな労働環境因子がストレスやうつ病に及ぼす影響を調査した研究は、十分ではない。慶應義塾大学の志賀 希子氏らは、日本の労働者における労働環境因子とストレスやうつ病との関連について、調査を行った。その結果、日本人労働者のストレスやうつ病には、仕事の要求、仕事のコントロール、職場でのハラスメント、心理的安全性などが関連していることが示唆された。Work誌オンライン版2022年6月18日号の報告。　日本で主にデスクワークに従事する労働者を対象に、アンケート調査を実施した。ストレス、うつ病、職場環境の評価には、知覚されたストレス尺度（PSS）、こころとからだの質問票（PHQ-9）、身体的および心理的な職場環境アンケートをそれぞれ用いた。対象者をPSSスコア（中央値で、低ストレス群または高ストレス群に分割）およびPHQ-9スコア（5未満：非うつ病群、5以上：うつ病群）に基づいて分類し、労働環境の群間比較を行った。加えて、重回帰分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・210人より回答が得られた。・重回帰分析では、ストレスには「自分のペースで仕事をこなす能力」「個人的な視点を仕事に活かす能力」などが影響を及ぼすことが明らかとなった。・うつ病には「職場でのハラスメント」「同僚のサポート」などが影響を及ぼすことが示唆された。

　ブレクスピプラゾールの増強は、治療抵抗性うつ病の効果的な治療戦略であるといわれているが、その最適な投与量はよくわかっていない。東京武蔵野病院の古川 由己氏らは、他の抗うつ薬の増強療法に用いるブレクスピプラゾールの最適な投与量について、検討を行った。その結果、抗うつ薬治療抵抗性うつ病患者に対する増強療法のブレクスピプラゾールは、1～2mgの用量で有効性、忍容性、受容性の最適なバランスが得られる可能性が示唆された。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2022年6月18日号の報告。　2021年9月16日までに公表された、1つ以上の抗うつ薬治療に反応しない18歳以上のうつ病患者を対象にブレクスピプラゾール増強療法を評価した二重盲検ランダム化プラセボ対照固定用量試験を、複数の電子データベースより検索した。アウトカムは、8週間（範囲：4～12週間）の有効性（治療反応の定義：うつ病重症度50％以上低下）、忍容性（副作用による脱落）、受容性（何らかの理由による脱落）とした。制限3次スプライン解析を用いて、メタ解析（ランダム効果、1段階用量効果）を実施した。　主な結果は以下のとおり。・6研究、1,671例が選択基準を満たした。・用量効果曲線は、約2mg（オッズ比[OR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.12～2.06）まで増加し、その後は3mg（OR：1.40、95％CI：0.95～2.08）まで減少傾向を示した。・用量忍容性曲線の形状は用量効果曲線と同様であり、用量受容性曲線の形状はより単調な増加傾向が認められたが、いずれも信頼帯は広かった。・本研究は該当試験数が少ないため、結果の信頼性が制限される。

　うつ病と慢性疼痛との関連は、よく知られている。しかし、うつ病患者における抗うつ薬の治療継続およびアドヒアランスと慢性疼痛発症との関連は不明なままであった。これらの関連を明らかにするため、ヴィアトリス製薬のShingo Higa氏らは、日本国内のデータベースを用いたレトロスペクティブコホート研究を実施した。その結果、うつ病患者に対する6ヵ月以上の抗うつ薬の継続処方は、慢性疼痛発症を低減させる可能性があることが示唆された。Journal of clinical psychopharmacology誌2022年5-6月号の報告。慢性疼痛発症リスクは継続群のうつ病患者で有意に低かった　日本の保険請求データベースより、2014年4月～2020年3月に抗うつ薬を処方された成人うつ病患者のデータを抽出した。抗うつ薬の継続処方期間（継続群：6ヵ月以上、非継続群：6ヵ月未満）およびMPR（medication possession ratio、アドヒアランス良好群：80％以上、アドヒアランス不良群：80％未満）に応じて患者を分類した。アウトカムは、慢性疼痛発症とし、その定義は、3ヵ月超の鎮痛薬継続処方および抗うつ薬の継続処方中断後の疼痛関連診断とした。慢性疼痛発症リスクを、ペア群間で比較した。　うつ病患者における抗うつ薬の治療継続と慢性疼痛発症との関連を研究した主な結果は以下のとおり。・対象うつ病患者は、1,859例（継続群：406例、非継続群：1,453例およびアドヒアランス不良群：1,551例、アドヒアランス不良群：308例）であった。・重み付き回帰（standardized mortality ratio weighting）を介して交絡因子を調整した後、慢性疼痛発症リスクは、非継続群よりも、継続群のうつ病患者で有意に低かった（ハザード比：0.38、95％信頼区間：0.18～0.80、p＝0.011）。・アドヒアランス良好群と不良群の間に、有意差は認められなかった。

　インド・Post Graduate Institute of Medical Education & ResearchのSandeep Grover氏らは、双極性障害患者の生涯における自殺企図について、関連するリスク因子を評価するため検討を行った。その結果、双極性障害患者の約3分の1は生涯において自殺企図を経験しており、それらの患者は臨床経過がより不良であることを報告した。Nordic Journal of Psychiatry誌オンライン版2022年6月22日号の報告。　10年以上の疾患歴を有し、臨床的寛解状態にある双極性障害患者773例を対象に、生涯の自殺企図を評価した。自殺企図の有無にかかわらず、さまざまな人口統計学的および臨床的なリスク因子について比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象の双極性障害患者のうち、自殺企図歴を有する患者は242例（31.3％）であった。・自殺企図歴を有する患者は、そうでない患者と比較し、以下の特徴が認められた。　●教育歴が短い　●多くの場合、女性である　●エピソード期間が長い　●総エピソード数が有意に多い（生涯、発症後5年間、1年ごと）　●うつ病の総エピソード数が有意に多い（生涯、発症後5年間、1年ごと）　●うつ病エピソード期間が長い　●より重篤なうつ病エピソードがある　●初回エピソードがうつ病である場合が多い　●躁/軽躁/混合エピソード期間が長い　●うつ症状または躁症状の残存が多い　●生涯においてラピッドサイクラーの場合が多い　●依存症として大麻を使用している　●自身の疾患について洞察力が乏しい　●障害レベルの高さ（とくにIndian disability evaluation assessment scaleの4領域中3領域）

　ドパミン過感受性精神病（DSP）は、抗精神病薬によるドパミンD2受容体のアップレギュレーションに起因すると考えられ、統合失調症患者の不安定な精神症状と関連している。抗精神病薬の長時間作用型注射剤（LAI）は、ドパミン過感受性のコントロールに有用である可能性が示唆されているが、LAIによる長期治療がドパミン過感受性精神病の発生や悪化にどのような影響を及ぼすかは、よくわかっていない。千葉大学の小暮 正信氏らは、ドパミン過感受性精神病の有無によりLAIによる長期治療の効果に違いがみられるかを検討した。その結果、ドパミン過感受性精神病患者に対する少なくとも3年間のLAI治療の有効性が確認され、LAI治療がドパミン過感受性精神病を悪化させる可能性は低いことが示唆された。著者らは、その要因として、LAI導入による抗精神病薬の総投与量の大幅な減少が挙げられる可能性があるとしている。Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2022年6月17日号の報告。ドパミン過感受性精神病群と非ドパミン過感受性精神病群でLAIの効果比較　対象は、3年以上のLAI治療が行われた統合失調症患者58例。LAI導入前3年間の医療記録からドパミン過感受性精神病の有無を確認し、ドパミン過感受性精神病群（30例）または非ドパミン過感受性精神病群（28例）に分類した。LAI導入後3年間の臨床経過を評価するため、LAI治療の効果を両群間で比較した。　ドパミン過感受性精神病の有無によりLAIによる長期治療の効果に違いがみられるかを検討した主な結果は以下のとおり。・ドパミン過感受性精神病群と非ドパミン過感受性精神病群ともに、抗精神病薬投与量（LAIと経口剤の併用）の有意な減少、臨床全般印象度の改善度（CGI-I）の測定による有意な改善が認められた。・各指標について両群間で差が認められなかったことから、ドパミン過感受性精神病の有無にかかわらずLAIの長期治療効果が類似していることが示唆された。・平均して、ドパミン過感受性精神病群は非ドパミン過感受性精神病群と比較し、LAI導入前は高用量の抗精神病薬で治療されていたが、LAI導入後にそれらは標準用量の範囲内まで減少した（LAI導入前：1,004.8mg、LAI導入後：662.0mg）。

　統合失調症においては、患者だけでなくその家族や社会に多大な人的および経済的負担がのしかかり、併存症状の有無によりその負担は大きく影響されるといわれている。住友ファーマの馬塲 健次氏らは、日本における統合失調症の生涯有病率を推定し、併存症状（抑うつ症状、睡眠障害、不安障害）の有無による患者の健康関連QOL、仕事生産性、間接費の評価を行った。その結果、日本人統合失調症患者にみられる併存症状は、QOL、仕事生産性、間接費に大きな影響を及ぼすことが報告された。BMC Psychiatry誌2022年6月18日号の報告。　2019年「国民健康・栄養調査」で収集されたデータを用いて、2次分析を実施した。PHQ-9スコア、自己報告による睡眠障害および不安障害の結果により、統合失調症患者を分類した。生涯有病率の推算は、分子に統合失調症診断患者数、分母に調査回答者数を用いて行った。健康関連QOLの評価には、SF-12v2、EQ-5Dを用いた。仕事生産性と年間間接費は、WPAI（Work Productivity and Activity Impairment）と月給を用いて評価した。多変量解析には、一般化線形モデルを用いた結果の比較を含めた。　主な結果は以下のとおり。・分析対象は、統合失調症患者178例（平均年齢：42.7歳、推定生涯有病率：0.59％［95％CI：0.51～0.68］）であった。・睡眠障害、より重度な抑うつ症状、不安障害が併存している患者は、これらの併存症状がない患者と比較し、健康関連QOLの低下、より高い欠勤率、プレゼンティズム、総仕事生産性と活動の障害が認められ、間接費も約2倍となっていた。

　これまでの研究では、多疾患罹患はうつ病リスクが高いといわれている。しかし、うつ病と多疾患罹患との関連において、性差を調査した研究はほとんどなかった。韓国・乙支大学校のSeoYeon Hwang氏らは、男女間でうつ病と多疾患罹患の関連に違いがあるかを調査した。その結果、韓国の高齢者において、多疾患罹患とうつ病との関連に性差が認められたとし、多疾患罹患の高齢者におけるうつ病の軽減には、性別ごとの適切なケアを提供する必要があることを報告した。Epidemiology and Health誌オンライン版2022年5月24日号の報告。　対象は、韓国の高齢者調査（2011～17年）より得られた65歳以上の3万138例。うつ病の評価には、老年期うつ病評価尺度の韓国語版（GDS-K）を用いた。多疾患罹患患者の定義は、関節炎、糖尿病、心臓病、高血圧、肺疾患、がん、脳卒中、骨粗鬆症のうち2つ以上の慢性疾患を有する患者とした。うつ病と多疾患罹患との関連を分析するため、多重ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・多疾患罹患患者のうつ病有病率は、男性で22.17％、女性で30.67％であった。・多疾患罹患患者は、そうでない人と比較し、うつ病リスクが高く、男性のリスク差は女性よりも大きかった。・とくに女性において、年齢はモデレーターである可能性が高かった。・統合分析では肺疾患、脳卒中、がんの影響が大きかったが、性差は、心臓病を有する患者の慢性疾患数で認められた。

老年医学の名著「最不適者の生き残り」「よもぎ」は雑草と思われがちだが、実はハーブの女王とも呼ばれる。国内のいたるところで見られ、若芽は食用として餅に入れられることから、餅草とも呼ばれる。筆者にとってよもぎが、馴染みの深いのも実はこの餅にある。子供の頃、祖母に言われて道端のよもぎを摘んできて、よもぎ餅を一緒に作った記憶がある。この話を生物学に造詣の深いシステムエンジニアにした。にんまりと笑って言うには、子供の頃に私が摘んだものは道端の犬の小水がかかった汚いものだった可能性が高いと言う。「どうしてか？ を観察すると散歩が楽しくなるかも」といった。そして分布ぶりから植物の生存競争の一端がわかるからと加えた。確かに色々な観察をした。最も記憶に残ったのは、背丈はたかだか1m以内とされるのに2mを超えるよもぎがあることだ。それらには共通性がある。ネット状フェンスや金属の柵にぴったり沿って生えていることだ。高い丈は子孫を伝えていく上で花粉が広く飛散しやすく有利だ。生物の生存競争では、最も環境に適した形質をもつ個体が生き残るとしたダーウィンの「適者生存」の法則が有名だ。よもぎの成長にとって重要な日光だが、フェンスや柵に寄り添ったよもぎは日陰に覆われる時なく十二分に太陽の光を浴びられる。もっと大切なのは風雨でも支えてもらえることだろう。さて「適者生存」と聞くと思い出すのが、“Survival of the unfittest”（最不適者生存の生き残り）1）という書である。これはイギリス老年医学の黎明期1972年にアイザック医師によってなされた著作である。私はこの書が出てから、10余年の後に留学先の図書館で読んだ。隅々まで頭にしみて、老年医学・医療が生まれた背景を理解できた気になれた。さまざまな背景により、高齢に至って多くのハンディキャップを背負った人がいかに生きていくか？そこで医者は何ができるかを問うた名著として読んだ。「生老病死」の「老」についての宗教観さえ感じた。初版時から50年以上が経過したが、その内容は日本における現状との違和感がない。それも残念だが…。ピック病とは限らない？ 高齢者犯罪と疾患先頃、ある区役所の職員に連れ添われて60代初めの身寄りのない女性が来院した。記憶力はそう悪くないし、若い頃には窃盗歴などなかったのに、数ヵ月の間に万引きを重ね反省の色もなくおかしい。認知症があるのではないか調べて欲しいという。すぐにピック病を疑い、精査の結果でもピック病と確認した。1年に数人はこうした犯罪絡みの受診がある。認知症の犯罪となるとピック病と誰もが連想する。けれども、当院での経験では、意外なほどレビー小体型認知症が多い。この病気における意識・注意の変動や、てんかんの合併しやすさ、また認知機能の統合能低下などもあるのではないかと考えている。また認知症と並んで複雑部分発作などてんかん性の疾患が多い。裁判官にわかってもらう難しさ中には複数の犯罪を重ねて刑事裁判に至るケースもある。そこで意見書を求められると、「かくかくの認知症疾患があり、犯行当時の責任能力に影響を及ぼしたと推測される症状があったと考える」と書くことが多い。重度の認知症であれば、裁判官も本人と面接して、「ああこれでは」と思ってくれる。しかし軽度認知障害から軽度の認知症、それも前頭側頭型認知症だと難しい。というのは裁判官の世界では、精神神経疾患の犯罪とくると、統合失調症における放火や殺人事件に対する責任能力という古典的な命題が今も中核になっているのではと思えるからである。当方のケースは、統合失調症による幻覚や妄想に支配されてやってしまったかと分かるというレベルではない。長谷川式やMMSEは20点以上が多いから、裁判所における質問への理解力や発言、態度には不自然さがない。だから裁判官が私に向ける視線には、「これでも責任能力がないのですか？」と言いたげな気持ちがこもっている。8.5％で認知症性疾患罹患中に犯罪歴認知症患者における犯罪実態の系統的報告がある2）。研究対象は1999～2012年の間に認知症と診断され、米国の記憶・加齢センターで診察された2,397人の認知症患者である。米国、オーストラリア、スウェーデンの専門家により認知症性疾患と犯罪の関係が回顧的に調査された。全対象のうちの8.5％に認知症性疾患罹患中に犯罪歴があった。2,397人中の545人を占めたアルツハイマー病では犯罪率は7.4％であったのに対し、171人と総数では少ない前頭側頭型認知症における犯罪率は37.4％であった。この数字は本研究で調査対象となった5つの認知症性疾患の中で最多であった。この本報告は従来の小報告の結果を確認したと言える。さて米国における認知症の人の裁判状況は、私の経験とあまり違わないもののように思われる。と言うのは、本研究の結論として、「中年期以降に変性性の疾患と診断され、従来のその人らしさを失ってしまった患者に遭遇した医師は、その人が法的処罰の対象にならないように擁護に尽力すべきだ」と強調しているからである。終わりに。最近の生物界では、「適者生存」でなく「運者生存」が正しいとされるそうだ。フェンスの横におちたよもぎの種子は、まさにそれだろう。件の連続万引きの独居女性は、この事件のおかげで認知症がわかり、役所から手厚い支援が差し伸べられるようになったばかりか、不起訴にもなった。ある意味、幸運であった彼女は、“Survival of the unfittest”を実現したかなと考える。参考1）B. Isaacs, et al. Survival of the Unfittest: A Study of Geriatric Patients in Glasgow. Routledge and K. Paul;1972.2）Liljegren M, et al. JAMA Neurol. 2015 Mar;72:295-300.

　COVID-19の流行が続く中、COVID-19から回復した人のかなりの割合が、複数の臓器やシステムに長期的な影響を受けていることを示すエビデンスが増えている。初期にCOVID-19が流行した中国において、2年にわたって既感染者の健康状態を調べた研究結果がLancet Respiratory Medicine誌オンライン版2022年5月11日号に掲載された。　2020年1月7日～5月29日にCOVID-19によってJin Yin-tan Hospital（中国・武漢）に入退院した人を対象に縦断コホート研究を実施。症状発現後6ヵ月（2020年6月16日～9月3日）、12ヵ月（2020年12月16日～2021年2月7日）、2年（2021年11月16日～2022年1月10日）時点の健康状態を、6分間歩行距離（6MWD）検査、臨床検査、退院後の症状、メンタルヘルス、健康関連QOL、職場復帰、医療利用に関する一連の質問票を使用して測定した。各インタビュー時には肺機能検査と胸部画像診断を行った。　年齢、性別、合併症をマッチさせたCOVID-19非感染者（対照群）と比較し、試験群の2年後の回復状態を調べた。主要評価項目は、症状、mMRC呼吸困難尺度、健康関連QOL（HRQoL）、6MWD、職場復帰状況で、3回のフォローアップすべてに参加した人を対象に評価した。症状、mMRC呼吸困難尺度、HRQoLは対照群でも評価した。　主な結果は以下のとおり。・1,192例が3回のフォローアップを完了し、最終解析に含まれた。うち1,119例（94％）が2年後の対面インタビューに参加した。・退院時の年齢中央値は57.0（48.0～65.0）歳、551例（46％）が女性だった。症状発現後の追跡期間の中央値は、6ヵ月目が185（IQR：175～197）日、12ヵ月目が349（337～360）日、2年目が685（675～698）日だった。・少なくとも1つのlong COVID症状を持っていたのは、6ヵ月時点で777/1,149例（68％）から、2年時点で650/1,190例（55％）へと有意に減少した（p＜0.0001）。疲労または筋力低下が最も多くみられた。・mMRCスコアが1以上だった人の割合は、6ヵ月時点で288/1,104例（26％）から、2年時点で168/1,191例（14％）へと有意に減少した（p＜0.0001）。・HRQoLはほぼ全領域で改善を続け、とくに不安やうつ病の症状を持つ人の割合は、6ヵ月時点の256/1,105例（23％）から、2年時点で143/1,191例（12％）へと大きく減少した（p＜0.0001）。・感染前に仕事に就いていた人のうち、2年後に元の仕事に復帰していたのは438/494例（89％）だった。・2年時点でlong COVID の症状が見られた参加者は、そうでない参加者に比べ、退院後のHRQoL低下、運動能力低下、メンタルヘルス異常の増加、医療利用の増加がみられた。・試験群は対照群に比べ、2年後においても、より多くの有病率、疼痛または不快感、不安またはうつ病の問題を有していた。・試験群のうち、入院中に高次の呼吸補助を受けていた人は対照群に比べ、肺拡散障害（65％対36％、p=0.0009）、残気量減少（62％対20％、p＜0.0001）、総肺気量減少（39％対6％、p＜0.0001）などが有意に多くみられた。　著者らは「初期の重症度にかかわらず、HRQoL、運動能力、精神衛生状態は2年間を通して改善し続けたが、約半数は2年後もlong COVIDが残っていた。long COVIDの要因をさらに研究し、症状を管理または緩和する治療の研究が必要だ」としている。

　統合失調症、双極性障害、うつ病などの重度の精神疾患は認知症と関連しているといわれているが、これらの関連を直接比較した研究はあまり行われていない。台湾・台北栄民総医院のYing-Jay Liou氏らは、重度の精神疾患と認知症リスクとの関連を明らかにするため、台湾全民健康保険データベースを用いてレトロスペクティブに分析を行った。その結果、重度の精神疾患患者は対照群と比較し、アルツハイマー病および血管性認知症リスクが高いことが示唆されたとし、中年および高齢の精神疾患患者では、認知機能の変化を綿密にモニタリングする必要があることを報告した。European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience誌オンライン版2022年4月26日号の報告。　対象は、2001～09年に統合失調症（1万4,137例）、双極性障害（1万4,138例）、うつ病（1万4,137例）のいずれかに診断された45～69歳の患者およびマッチさせた対照群（4万2,412例）。診断時年齢に基づき4群をマッチさせた。アルツハイマー病および血管性認知症を含むすべての認知症の発症は、2011年末までの診断データより特定した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中のアルツハイマー病リスクは、統合失調症患者および対照群と比較し、双極性障害患者およびうつ病患者でより高かった。　【統合失調症】ハザード比[HR]：4.50、95％信頼区間[CI]：2.84～7.13　【双極性障害】HR：10.37、95％CI：6.93～15.52　【うつ病】HR：8.92、95％CI：5.93～13.41・フォローアップ期間中の血管性認知症リスクは、うつ病患者および対照群と比較し、統合失調症患者および双極性障害患者でより高かった。　【統合失調症】HR：4.55、95％CI：3.14～6.59　【双極性障害】HR：4.45、95％CI：3.13～6.31　【うつ病】HR：3.18、95％CI：2.21～4.58・信頼区間に重なりが認められることから、各群間における統計学的な有意差は認められなかった。

　うつ病の増加は、公衆衛生上の重大な問題となっている。うつ病と食事行動との関連が示唆されているものの、そのエビデンスは限られている。イラン・Shahid Sadoughi University of Medical SciencesのAbbas Ali Sangouni氏らは、食事行動とうつ病スコアとの関連を評価するため、横断的研究を実施した。その結果、いくつかの摂食行動とうつ病スコアとの有意な関連が認められたことを報告した。BMC Public Health誌2022年6月11日号の報告。　対象は、12～18歳のイラン人の思春期女性933人。うつ病重症度スコアにはベックうつ病評価尺度のペルシャ語版を用いて評価した。食事行動は事前に定義し、10項目の標準的な質問票を用いて評価した。食事行動とうつ病スコアとの関連を評価するため、租分および調整済みモデル線形回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・軽度～重度のうつ症状が認められた女性は32.3％、うつ症状がないまたは非常に軽度であった女性は67.7％であった。・うつ病スコアとの有意な逆相関が認められた因子は、以下のとおりであった。　●メインディッシュの消費量：β＝－0.141（95％CI：－3.644～－1.000）、p＝0.001　●スナック菓子の消費量：β＝－0.100（95％CI：－2.400～－0.317）、p＝0.002　●通常の食事摂取量：β＝0.23（95％CI：0.13～0.42）、p＝0.001　●咀嚼：β＝－0.152（95％CI：－2.279～－0.753）、p＝0.03これらの関連は、交絡因子で調整した後でも有意なままであった。・租分モデルにおいて、うつ病スコアとの直接的な関連が認められた因子は、以下のとおりであった。　●食事内水分摂取の頻度：β＝0.096（95％CI：0.288～1.535）、p＝0.004　●辛い食品の消費量：β＝0.076（95％CI：0.098～1.508）、p＝0.02これらの関連は、完全に調整されたモデルでは消失した。・朝食の摂取量、揚げ物の摂取量、咀嚼能力、歯の喪失は、うつ病スコアとの有意な関連は認められなかった（p＞0.05）。

　統合失調症患者だけでなく、その第一度近親者（FDR）も神経認知機能障害を有している可能性が示唆されているものの、これまで十分に評価されていなかった。インド・Topiwala National Medical CollegeのSachin P. Baliga氏らは、統合失調症患者のFDRにおける認知的洞察と客観的認知機能、精神病的体験歴、社会的機能との関連について評価を行った。その結果、統合失調症患者のFDRは、統合失調症患者と同様に認知的洞察が不良であることが確認された。Indian Journal of Psychological Medicine誌2022年3月号の報告。　3次医療教育病院の外来部門で横断的研究を実施した。対象は、統合失調症患者のFDR 100人。評価項目は、精神病的体験歴、Subjective Scale to Investigate Cognition in Schizophrenia（SSTICS）を用いた主観的な認知機能障害（SCC）、National Institute of Mental Health and Neurosciences評価バッテリーの神経認知機能テストを用いた客観的認知機能、SCARF Social Functioning Indexを用いた社会的機能とした。　主な結果は以下のとおり。・規範的データと比較し、最も多く認められた認知機能障害はエピソード記憶（FDRの最大72％）であり、次いで作業記憶、注意、実行機能であった。・対応する認知領域におけるSCCと神経心理学的検査スコアとの間に相関は認められず、認知的洞察が不良であることが示唆された。・FDRの15％に精神病的体験歴が認められた。・精神病的体験歴を有するFDRでは、有さないFDRと比較し、SCCが有意に高かった（U＝0.366、p＝0.009、r＝0.26）。・回帰分析では、SCCが1単位増えるごとに社会的機能が0.178単位減少することが確認された（F［1,98］＝5.198、p＝0.025）。・SCCの重症度および進行は、FDRの精神疾患リスクのスクリーニングおよびモニタリングに役立つ可能性が示唆された。・現在影響を受けていないと考えられるFDRであっても、SCCは社会職業的機能に影響を及ぼす可能性がある。