ドパミンD3受容体拮抗作用に着目した統合失調症の陽性および陰性症状や認知症状治療の可能性は、前臨床試験や予備的臨床試験のデータに基づき再検討されている。ドイツ・Abbott Neuroscience ResearchのGerhard Gross氏らは、D3受容体拮抗作用が錐体外路症状を阻害可能であるといった事実に基づけば、依然として治療オプションとなりうるとの見解を報告している。Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology誌オンライン版2012年11月6日号の報告。　下記の考察から、新たなD3受容体拮抗薬の開発および臨床試験の実施は十分正当であると報告した。主な内容は以下のとおり。・ドパミンD3受容体は、中脳、辺縁系および皮質領域に発現し、統合失調症の発症や認知症状に関連する。・選択的D33受容体拮抗薬は、精神疾患モデルマウスにおいて、D2受容体拮抗作用が示すような効果が示されていない。・しかし、選択的D3受容体拮抗薬は脳内微小透析法において、非定型抗精神病薬と同程度の、中脳腹側被蓋野におけるドパミンニューロンの電気的活性に影響を与え、NMDA受容体阻害作用によってもたらされる影響を相殺し、皮質のドパミンおよびアセチルコリンを亢進する。・ドパミンD2受容体拮抗薬と対照的に、D3受容体拮抗薬は齧歯動物試験によって、さまざまな社会的行動や認知行動（統合失調症患者では障害がみられる柔軟な認知や実行力について）に影響を与えることは明らかである。・D3受容体拮抗薬に対する高い親和性にもかかわらず、第2世代抗精神病薬のクロザピン、リスペリドン、オランザピンが統合失調症患者に投与されるとき、D3受容体との結合は不十分でD3受容体がもたらす治療的なメリットが認められないようにみえる。・初の選択的D3受容体拮抗薬であるABT-925は最近、統合失調症患者において試験が行われた。その結果、認知シグナルは認められたが、十分なD3受容体占有率（統合失調症の治療薬として価値ある数値）は達成されなかった。・それでも機構的、実験的考察と、D3受容体拮抗作用が錐体外路症状を阻害可能であり快感消失および代謝的な有害反応のいずれももたらす可能性がないという事実から、強力なD3受容体拮抗作用を有する新たなD3受容体拮抗薬の開発および臨床試験の実施は十分に正当であると考えられる。関連医療ニュース ・統合失調症のドパミンD2/3レセプター占有率治療域、高齢患者は若年患者よりも低値 ・統合失調症患者の認知機能や副作用に影響を及ぼす？「遊離トリヨードサイロニン」 ・統合失調症の遂行機能改善に有望！グルタミン酸を介した「L-カルノシン」

　うつ病はアルツハイマー型認知症（AD）の前駆症状であるが、超高齢者におけるうつ病発症は他の病因による認知症の前駆症状ではない可能性が示された。高齢期でのうつ病は年齢とともに低下した認知機能への懸念が積み重なって出現したもので、予測可能であるという。これまで高齢期うつ病が認知症のリスクとなるのか、あるいは認知症の前駆症状については不明なままであった。ドイツ・ボン大学のHeser K氏らがAgeCoDe研究の参加者（平均年齢81.2歳）を対象に調査した結果、報告した。著者は「うつ病の徴候と主観的記憶障害は、客観的な認識とは独立したADの予測因子である。臨床家はその点を考慮しなくてはならない」と結論している。Psychological Medicine誌オンライン版2012年11月9日号の報告。　研究グループは、ドイツで行われたAgeCoDe研究（German Study on Ageing, cognition, and dementia in Primary Care Patients）に参加した一般開業医の受け持つ高齢患者（2,663例、平均年齢81.2歳）を対象に、抑うつ傾向ならびに、うつ病の早期発症vs.高齢での発症によるその後の認知症への影響について調べた。被験者のフォローアップ（各病歴18ヵ月ずつ）をもとに、うつ病の病歴（とくに、うつ病発症年齢と現在の抑うつ傾向）による認知症リスク、比例ハザードモデルを用いて推定した。また、認知障害を除くうつ病の、認知症発症に関する付加的予測についても調べた。　主な結果は以下のとおり。・高齢で発症したうつ病は、年齢カットオフ値が高いほど認知症リスクの増加がみられた。・年齢、性、学歴、アポリポ蛋白E4遺伝子型について調節した解析において、70歳以上でのうつ病発症と現在の抑うつ傾向は、それぞれ独立して、全要因の認知症を予測することが認められた。・現在の抑うつ傾向を伴う非常に高齢でのうつ病発症は、その後のADを特異的に予測した（補正後ハザード比：5.48、95％CI：2.41～12.46、p＜0.001）。・この関連性は、認知機能尺度で調整後も有意なままであった。しかし、さらなる解析で、被験者の主観的な記憶障害によって変動することが示された。関連医療ニュース ・認知症患者が車で徘徊、発見方法は？ ・てんかんを持つ人のうつ病発症を理解することが急務 ・双極性障害では短期間の強いうつ症状が高頻度に出現

　PET画像診断により、てんかん発作時に関連する脳病変として脳炎が有意に認められることがラット試験において実証された。近年、てんかん治療のターゲットとして炎症カスケードが注目されている。本研究を行ったStefanie Dedeurwaerdere氏らは、「この結果は、てんかん発作時の脳炎の役割とてんかん発作に対する抗炎症薬の評価を、さらに長期的に進めていく後押しとなった」と報告している。EJNMMI Research誌オンライン版2012年11月8日号の掲載報告。　KASE（カイニン酸誘発てんかん重積状態）ラットモデルにおける、早期てんかん発作時の脳炎について、剖検による病理組織学的所見とin vivoでのPETで測定した[18F]-PBR111により調べた。研究は、てんかん重積状態（SE）モデルラット13例と対照群ラット9例を比較して行われた。SE後7日間の輸送体蛋白質（TSPO）の発現とミクログリアの活性化を、[125I]-CLINDEオートラジオグラフィとOX-42免疫組織化学的方法で評価した。またサブグループでは、剖検前に代謝物補正入力関数による[18F]-PBR111 PET測定を行った。　関心領域（VOIs）の[18F]-PBR111分布容量（Vt）を、反応速度モデリングとVOI/代謝物補正血漿濃度で定量化した。　主な結果は以下のとおり。・SEモデルラットの多くがin vivoにおいて、海馬や扁桃体といった関連する脳病変部位でTSPOの非常に過剰な発現を示した（p＜0.001）。・症状が軽度のラットでは、扁桃体でのみTSPOのわずかな増大がみられた（p＜0.001）。・TSPOの発現はOX-42シグナルと関連していたが、明らかな細胞の消失はみられなかった。・同様に、in vivoにおいて、海馬（p＜0.005）や扁桃体（p＜0.001）といったキー病変で、[18F]-PBR111の容量増大と濃度の上昇がみられた。・剖検およびin vivoいずれにおいても、てんかん発作において重要な脳の部位で、てんかん発作中に有意な脳炎が認められることがKASEモデルにおいて実証された。関連医療ニュース ・PETでみるアリピプラゾール薬理作用「なぜ、EPSが少ないのか」 ・てんかんを持つ人のうつ病発症を理解することが急務 ・SPECT画像診断による前頭部脳血流評価で、大うつ病高齢者のSSRI有効性を予測

　性的強迫観念（sexual obsession）は、統合失調症患者で頻度が高く半数以上でみられ、次いで気分障害患者で3割強にみられる。また、統合失調症患者では女性よりも男性に多く、自殺行動の独立関連因子であることなどが、Liliana Dell Osso氏らによる研究の結果から、明らかになった。これまで性的強迫観念をトピックとした精神症状の研究は十分調査されておらず、結果を踏まえて著者は、「性的強迫観念に焦点を当てた研究と治療戦略の確立が、とくに気分障害や統合失調症を有する患者に着目して行われる必要がある」と提言している。Annals of general psychiatry誌オンライン版2012年10月30日号の掲載報告。　本研究の目的は、（1）気分障害患者（156例）、パニック障害患者（54例）、統合失調症患者（79例）と非精神疾患被験者（100例）における性的強迫観念の有無を調べること、（2）性的強迫観念と自殺行動との関連を社会人口統計学的に（精神障害に考慮）調査すること、の2つであった。計289例の精神疾患患者の被験者は、イタリアの大学病院の精神科から集められ、100例の対照群は同じ大学の眼科に定期視力検査で受診した人であった。性的強迫観念について、Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR、Brief Psychiatric Rating Scale（BPRS）、Obsessive-Compulsive Spectrum Self-Report（OBS-SR）にて評価し、Mood Spectrum-Self Report lifetime version（MOODS-SR）などでの評価も行った。自殺傾向は、MOODS-SRの6項目で評価した。　主な結果は以下のとおり。・性的強迫観念は、統合失調症で頻度が高く（54.4％）、次いで気分障害で多く認められた（35.9％）。・統合失調症患者では、男性の方が女性よりも報告例が多かった（p＜0.01）。・自殺行動（自殺念慮、計画および企図）が多く報告されたのは、女性（補正後OR：1.99）、精神障害患者ではとくに気分障害患者が多く（同：11.5）、統合失調症（同：3.7）、パニック障害（同：2.9）と続いた。また、生涯にわたり性的強迫観念があると報告した被験者（同：3.6）でも報告が多かった。・性的強迫観念は、あらゆる自殺行動と独立的に関連していた。・年齢、教育、配偶者の有無、雇用状況は、自殺行動と関連していなかった。関連医療ニュース ・100年前と比べ統合失調症患者の死亡は4倍増、最大の死因は自殺 ・自殺リスクの危険因子の検証、年齢別のうつ症状との関係は？ ・破壊的行動障害に対する非定型抗精神病薬使用

　統合失調症患者の長期転帰を改善することは、重要な課題であり、さまざまな研究が行われている。しかし、過去の統合失調症における経過や転帰を研究した報告を比較するにあたっては、異なる診断システムが用いられていることにより限界があった。Lang FU氏らは、精神病理学的な観点から長期の転帰に焦点を当て、DSM-III、DSM-III-R、DSM-IV、ICD-10を用いたフォローアップ研究のレビューを行った。Acta psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2012年11月9日号の報告。　2011年までに報告された統合失調症における経過や転帰に関する研究を、MEDLINE、コクラン比較試験レジスタ、EMBASE、PsycINFO、PSYNDEXで検索を行った。抽出された研究のうち、最終的には21報の研究が分析に用いられた。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症の長期転帰は不均一であり、完全寛解ならびに重度の慢性期患者が含まれていた。・統合失調症では、統合失調感情障害や情動障害などの他診断群と比較し、非常に不利な結果が示された。・精神病理学的症状は比較的安定していた。・統合失調症患者における予後不良の予測因子は、男性、顕著な陰性症状であった。・統合失調症患者の長期転帰に対する治療介入の影響は依然として不明なままである。関連医療ニュース ・初回エピソード統合失調症患者、長期予後予測に新基準！ ・抗精神病薬の効果をどのタイミングで見極めるべきか？ ・「第二世代抗精神病薬」長期投与の課題は…

　若年統合失調症患者ではPET（陽電子断層撮影法）を用いた研究により、線条体ドパミンD2/3レセプター占有率を指標とした治療域は65～80％が適切であることが確認されている。慶應義塾大学の内田裕之氏らは、カナダ・Addiction and Mental Healthセンターにて、これまで検討されていなかった高齢統合失調症患者における同治療域の検討を行った。その結果、70％以上では錐体外路症状が出現し、70％未満で解消されることが示された。結果を踏まえて著者は、「高齢患者は若年患者の場合と比べて治療域が低いことを示すものであり、高齢統合失調症患者ではさらなる治療薬の開発と臨床ガイドラインが重要なことを意味する」と結論した。The American journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2012年10月31日号の掲載報告。　Addiction and Mental Healthセンターで、オープンラベル介入試験を行った。主要試験目的は、高齢統合失調症患者の臨床アウトカムにおけるD2/3レセプター占有率の変化の影響（RRO）を評価することとした。被験者は、50歳以上で症状が安定しており、経口リスペリドンを6ヵ月以上服用している統合失調症患者で、リスペリドン投与を最大40％減量し3ヵ月間追跡した。背側被殻のドパミンD2/3 RROについて、投与前後にPETスキャンを行いC-ラクロプリドの領域解析にて評価した。臨床評価には、Positive and Negative Syndrome ScaleやSimpson-Angus Scaleなどを含んだ。　主な結果は以下のとおり。・被験者は9例（年齢58±7歳、ベースラインでのリスペリドン投与量3.4±1.6mg/日）であった。・錐体外路症状は被験者6例でみられた。これら被験者の被殻でのD2/3 RROは70％以上（範囲：70～87％）であった。・投与量減量後、5例の被験者で錐体外路症状は解消された。・被験者2例はD2/3 RROが52％および50％未満で臨床的悪化が認められた。関連医療ニュース ・抗精神病薬の効果をどのタイミングで見極めるべきか？ ・初回エピソード統合失調症患者におけるGABA機能への影響 ・統合失調症患者の脳組織喪失に関わる脂肪酸、薬剤間でも違いが

　双極性障害患者の大半は、DSM-IV診断基準で定義されるうつ病エピソード以外のうつ症状を経験する。ドイツ・ドレスデン工科大学のBauer M氏らは、1～4日間の短期うつ症状エピソードの頻度を、デイリー自己申告気分評価（daily self-reported mood ratings）を用いて調査した。その結果、定義外うつ症状の日が全うつ症状の日の61％を占めたこと、I型とII型で発生に有意な差がないことが示された。さらに、中等度～重度の症状日が4分の1～3分の1を占め、また抗うつ薬服用者のほうがより多く経験していることなどが明らかとなった。The Australian and New Zealand journal of psychiatry誌2012年11月号の報告。　双極性障害患者の短期うつ病について、自己評価データを用いて解析した。ChronoRecord software（総計9万1,786日）を利用して患者448例（I型281例、II型167例）から気分評価のデータを入手。うつ病エピソードと定義外うつ病エピソードの日を判定し、うつ症状の強さを比較した（軽度 対 中等度～重度）。なお本研究では、非双極性障害患者の短期うつ病に関する言及は行われなかった。主な結果は以下のとおり。・DSM-IV診断基準を用いて判定した結果、うつ症状を呈したすべての日のうち61％が定義外うつ病エピソードの日であった。・エピソード期間の基準を最短2日とした場合、うつ病エピソードを経験した患者数は128例から317例に、各患者がうつ病エピソードを過ごした日の平均割合は7.9％から17.8％へと、いずれも約2倍となった。その場合も34.3％は定義外エピソードであった。・エピソード期間によって解析したところ、エピソード期間内で症状が重度であった日の割合は、14日間継続エピソードでは3分の1、2日間継続では4分の1であった。また、エピソードが1日間では4分の1であった。・短期うつ症状エピソードの頻度は、双極性障害I型とII型で有意な差は認められなかった。・全エピソード期間について、抗うつ薬服薬患者は非服薬患者よりも、うつ病エピソード日が4％、定義外うつ症状日は6％長かった。この結果を踏まえて著者は、「抗うつ病薬について、診断基準以下のうつ症状への影響について評価する対照比較試験が必要である」と提言している。関連医療ニュース ・うつ病の5人に1人が双極性障害、躁症状どう見つける？ ・アリピプラゾールが有用な双極性障害の患者像とは？ ・双極性障害患者の自殺企図、テストステロンレベルと相関

　てんかんを持つ人は、生涯にわたってうつ病や不安症に罹患する可能性が高いが、その最大リスクは明らかとなっていない。そうした中で、潜在的に重大なリスク因子として心理社会的要因が示唆されている。オーストラリア・シドニー大学のGandy氏らは、システマティックレビューを行い、心理社会的要因が予測因子となうるのか、エビデンスを精緻に評価した。J Affect Disord誌2012年11月号の報告。　MEDLINE、PsycINFO、Web of Scienceの電子データベースを検索し、実証されている質問票を用いてうつ病および不安症の症状を評価し、潜在的に重要なてんかん因子の仕組みについて対照評価している試験を解析に組み込んだ。Quality Index Scale（QIS）を評価基準として用いた11試験が同定された。　主な結果は以下のとおり。・11試験中10試験で、1つ以上の有意なうつ病予測因子がみつかった。・不安症を評価していた全6試験でも、1つ以上の有意な予測因子がみつかった。・一方で本研究は、全体のQISスコアが15点中7.5点にとどまり、解析に含んだ多くの試験のデザインに限界があった。心理社会的要因の尺度について、試験間でのばらつきも大きかった。・結論として本研究では、てんかん患者のうつ病発症について、帰属的理論とスティグマの重要性は裏付けられなかった。・疾患表出の仕組みに関する裏付けは首尾一貫していなかった。しかし、ストレスと自己効力感の役割については支持できる可能性があった。・対処戦略と認知された社会的サポートの役割については、確固たる裏付けが認められた。・心理社会的因子は潜在的に修正可能であることから、てんかんを持つ人のうつ病発症の仕組みをより理解することは、効果的な治療を導くために急を要することである。関連医療ニュース ・レベチラセタム、部分てんかん患者に対する1年間の使用結果レビュー：聖隷浜松病院 ・うつ病の予測因子は青年期の「腹痛」？ ・体重に関する“いじめ”はうつ病のリスクファクター

　近年、治療抵抗性高血圧に対する腎デナベーションが長期間にわたって血圧を低下させることが発表されてきているが、生活の質(QOL)に及ぼす影響については明らかではなかった。Lambert氏らは腎デナベーション施行3ヵ月後のQOLについて、SF-36およびベックうつ評価尺度を用いて検証した結果、精神的側面のQOLを改善したことをHypertension誌に発表した。腎デナベーションによってQOLが改善　豪ベーカーIDI心臓・糖尿病研究所のLambert氏らは、腎デナベーション施行例に対し、SF-36およびベック評価尺度を用いて、QOLへの影響を評価した。　おもな結果は下記のとおり。●3ヵ月後の診察室血圧値の変化(n=40)：−16.4±4／−6±2mmHg (P＜0.01)●SF-36による精神的側面のQOLサマリースコアが改善した。ベースライン：47.6±1.1 → 3ヵ月後：52.0±1.0 (P=0.001)●SF-36の項目のうち、以下の項目にて有意な改善が認められた。　活力、社会的生活機能、日常役割機能、心の健康●ベックうつ病評価尺度による以下の感情を有意に改善した。　悲壮感（P=0.01）、疲労感（P＜0.01）、性欲（P=0.001）●QOLの改善と到達血圧に相関は認められなかった。

　ドコサヘキサエン酸（DHA）やエイコサペンタエン酸（EPA）は脳内の細胞シグナルカスケードにおいて重要な役割を持つ脂肪酸である。通常の老化における脳組織の喪失は、多価不飽和脂肪酸（PUFA）の膜異常が関連していると言われている。また、統合失調症患者ではPUFAの膜異常が報告されている。van der Kemp氏らは、統合失調症患者の脳組織の喪失にPUFAが関連しているかについて、システマティックレビューおよびメタアナリシスを行った。その結果、統合失調症患者では赤血球膜におけるPUFA濃度の減少が認められ、使用する薬剤によっても違いがあることが明らかとなった。Schizophr Res誌2012年11月号の報告。　赤血球膜のPUFAを統合失調症患者および対照群で比較した研究を、MEDLINE検索により抽出した。患者は薬物治療が実施されていない初発エピソード統合失調症患者、および定型または非定型抗精神病薬による治療を行っている患者に分類した。14報の研究から、統合失調症患者429例、コントロール群444例が抽出された。Cohen's dエフェクトサイズはランダム効果モデルを用いて、赤血球におけるPUFAを算出した。主な結果は以下のとおり。・薬物治療経験がない患者と定型抗精神病薬使用患者では、アラキドン酸（AA）、DHA、ドコサペンタエン酸（DPA）濃度の有意な減少が認められた（p

　統合失調症患者では皮質内抑制ネットワークの障害がしばしば認められる。これは、γ‐アミノ酪酸（GABA）作動性の伝達機能障害と関連すると考えられる。これまで初回エピソード発現リスクの高い未治療患者を対象とした研究は行われていなかったが、ドイツのHasan氏らによる断面研究の結果、リスクが高まった時には皮質抑制性の障害がすでに出現していることから、疾患進行と共に起きているようにみえるGABAの機能障害が、疾患早期から起きている可能性が示唆された。Biol Psychiatry誌2012年11月1日号の報告。　統合失調症リスクが高い18例、初回エピソードを呈した18例、健常対照者18例を本研究に組み込んだ。左主要運動野への経頭蓋磁気刺激にて、短潜時皮質内抑制、皮質内亢進、対側性の静止期間（CSP）を判定した。短潜時皮質内抑制はGABA A型［GABA（A）、抑制を伝達］を指標とみなすことができるとし、CSPはGABA B型［GABA（B）、皮質内抑制ネットワークを伝達］を調べることとした。主な結果は以下のとおり。・統合失調症の発症リスクが高い状態および初回エピソード時には、皮質内抑制ネットワークに特異的変化があらわれていることが明らかになった。・リスクが高い状態および初回エピソードを呈した被験者は、健常対照者と比べて、GABA（A）が低下を示し、短潜時皮質内抑制の低下が示された。・初回エピソード患者は、その他2つのグループと比較して、CSP期間が長期であった。これは、GABA（B）アンバランスが統合失調症顕在発症の患者でのみ認められることを意味する。・解析では、皮質内亢進について群間差はみられなかった。関連医療ニュース ・なぜ？第二世代抗精神病薬投与による“強迫症状”発現機序 ・統合失調症の遂行機能改善に有望！グルタミン酸を介した「L-カルノシン」 ・統合失調症患者の「自傷行為」に関連する予測因子

　統合失調症治療では、初期の治療が長期予後に影響を与える。しかし、抗精神病薬の初期治療に対する反応の違いから、その後の症状変化を予測できるかは明らかになっていない。Levine氏らは統合失調症患者の最近のエピソードの治療に対し、投与された抗精神病薬が反応するまでの期間とその後の経過（18ヵ月間の症状変化）との関連を検討した。Schizophr Res誌2012年10月号の報告。　最近のエピソードを有する統合失調症患者263例を対象とした二重盲検無作為化試験。抗精神病薬投与4週時にPANSSトータルスコア20％改善達成に基づいて、患者をnon群（非反応）、early群（2週間以内に反応）、delayed群（3～4週間で反応）の3群に分け、比較した。群および時間、群-時間の交互作用からPANSSスコア変化を予測するため、混合モデルを用いた。主な結果は以下のとおり。・PANSSトータルスコアを分析した結果、群および時間、群-時間の交互作用に対する有意な影響が認められた（p

　統合失調症における遂行機能障害を改善するグルタミン酸を介した補助的治療として、抗酸化・抗糖化剤L-カルノシンは検討に値する可能性があることが明らかになった。米国・ピッツバーグ大学医学校のChengappa氏らが予備的な無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。Schizophr Res誌オンライン版2012年10月22日号の報告。グルタミン酸作動性の機能障害をターゲットとすることは、統合失調症の認知障害を改善する契機となりうる。よって、グルタミン酸作動性シナプスで不十分な抗酸化防御をターゲットとすることは、ひとつの治療アプローチとなる。NMDA拮抗薬は、動物およびヒトを対象とした試験で遂行・認知機能の統制を悪化させることが示されたが、抗酸化・抗糖化機能を有するＬ-カルノシンには遂行および認知機能を改善する可能性があると仮定し検討を行った。　症状が安定している統合失調症75例の成人を対象とした。二重盲検法にて、補助的療法としてL-カルノシン（2g/日）を投与する群とプラセボ群に無作為化し、3ヵ月間治療した。認知機能（遂行機能障害、記憶、注意、運動速度）について、ベースラインと4、12週時点でcomputerized batteryにて評価を行った。さらに、精神病理学評価と安全性についても評価した。主な結果は以下のとおり。・L-カルノシン投与群はプラセボ群と比較して、セットシフティング（状況の変化に直面した際の柔軟さの指標）の実行速度が有意に速かった。・反転反応の時間および誤認は、両群間で有意な差は認められなかった。・戦略的なターゲット検出試験において、L-カルノシン投与群はプラセボ群と比較して、有意な有効性の改善を示し、誤反応（perseverative errors）はほとんどみられなかった。・その他の認知機能検査で、両群間に有意な差はみられなかった。・精神病理学的評価スコアは、安定したままであった。・有害事象の報告は、L-カルノシン投与群（30％）が、プラセボ群（14％）より多かった。ラボ指標では忍容性の範囲内であった。関連医療ニュース ・統合失調症患者の認知機能や副作用に影響を及ぼす？「遊離トリヨードサイロニン」 ・双極Ⅰ型障害患者の症状発症に関連する“キヌレン酸” ・【学会レポート】2012日本臨床精神神経薬理学会・日本精神神経薬理学会合同年会

　アルツハイマー型認知症治療薬メマンチンはNMDA受容体拮抗作用を有する。このNMDA受容体は内分泌系にも影響を及ぼすと言われている。ドイツ リューベック大学のKlement氏らは、メマンチンと低血糖の関連を検討した。Diabetes Obes Metab誌オンライン版2012年10月16日号の報告。再発低血糖症は、低血糖症状とホルモンの拮抗反応（counterregulatory responses）の減弱へと結び付く。この現象は糖尿病患者の治療では重大な問題を引き起こすが、その神経内分泌系メカニズムは不明である。著者らは、動物実験の所見に基づき、拮抗反応の減弱は、シナプスの長期増強（LTP）あるいはうつ病における基本的適応学習プロセスを意味するものであるとの仮説を立て、検証試験を行った。　仮定が正しければ、拮抗反応の減弱はNMDA受容体の阻害によって防止されるはずだとした。健常成人16例を2群に分け、4週間介入。一方の群には、NMDA拮抗薬メマンチンを5日間（15mg/日）投与し、もう一方にはプラセボを投与した。服薬3日後、被験者は4日目および5日目に1回ずつ低血糖クランプ検査を受けた。低血糖の自覚症状に加えて拮抗ホルモン（コルチゾール、ACTH、エピネフリン、ノルエピネフリン、GH、グルカゴン）の血中濃度を評価し、また短期記憶のインジケーターとして単語リスト記憶力を評価した。主な結果は以下のとおり。・NMDA受容体阻害薬メマンチンにより、内分泌系の減弱および再発低血糖症の拮抗反応は阻止されなかった。・全ホルモンと同様に神経低血糖症の拮抗反応および自律神経症状評価は、低血糖症の初回時と比較して3回目のほうがより強い減弱を示した（p＜0.05）。・メマンチンによるNMDA受容体拮抗は、記憶機能を障害したが、すべての神経内分泌系の拮抗減弱の尺度に変化はみられなかった（p＞0.17）。・結果は、仮説（再発低血糖症に対する適応が、長期増強またはうつ病に関与しているNMDA受容体を介した伝達形成プロセスに依存しているとの見方）を支持しなかった。関連医療ニュース ・検証！向精神薬とワルファリンの相互作用 ・【11月の特集】糖尿病 ・【学会レポート】2012日本臨床精神神経薬理学会・日本精神神経薬理学会合同年会

　大部分の統合失調症患者は、第二世代抗精神病薬（SGA）による治療中に強迫症状が発現する。近年の研究により、このような二次的な強迫症状の遺伝的危険因子として、グルタミン酸エステル搬送体遺伝子（SLC1A1）が関連することが示唆されている。Schirmbeck氏らは欧州での試験により、この結果を検証した。Psychiatr Genet誌2012年10月号の報告。　対象は、SGAで治療中の統合失調症患者103例。SGAによる二次的な強迫症状に関連すると考えられるSLC1A1の3つの単一塩基多型（rs2228622、rs3780412、rs3780413）について調べた。単一マーカーとハプロタイプの解析には、ロジスティック回帰分析が用いられた（年齢、性別、薬剤の種類を共変量として調整）。主な結果は以下のとおり。・クロザピンなどの著しい抗セロトニン作動性SGAによる治療を受けた患者では、強迫症状を合併することがより多かった（p

2012年10月18日~20日に開催された、第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会　合同年会。「Collaboraiton loops between bedside⇔bench－精神神経科領域の薬物治療個別化を目指して－」をテーマとし、臨床および基礎の精神神経薬理学分野のトピックスが提供され、活発な議論が交わされました。ケアネットでは、その中でも話題のトピックスを厳選してお届けします。レポートを随時更新しますので、ぜひご期待下さい。コンテンツ

統合失調症患者では一般と比べて平均寿命が15年短いことが報告されている。その死亡原因として最も多いのは自殺であるが、その他、統合失調症患者では陰性症状や不規則な生活習慣のために、肥満や脂質代謝異常などを有する割合が高く、それに起因した心筋梗塞などの動脈硬化性疾患の合併率が高いことが知られている。さらに、抗精神病薬の副作用として脂質代謝異常や肥満を来すこともあり、欧米の研究から、抗精神病薬服用中の統合失調症患者ではメタボリックシンドローム（MetS）の合併率が高いことも報告されている（Newcomer JW. Am J Manag Care. 2007; 13: S170-177）。第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会合同年会の「抗精神病薬と代謝異常」のセッションのなかから、統合失調症患者の入院が体重や糖代謝に及ぼす影響、抗精神病薬がインスリン分泌に及ぼす影響、統合失調症患者におけるBMIやウエスト径とGIP遺伝子多型の関連を検討した報告を紹介する。統合失調症患者の精神科病棟入院により肥満や糖脂質代謝が改善されたわが国における横断研究によると、入院加療中の統合失調症患者のMetS有病率は15.8％と健常者と同程度であるが、外来患者ではMetSの有病率は48.1％と高いことが報告されている（Sugawara N, et al. Ann Gen Psychiatry. 2011;10:21）。さらに、わが国では欧米に比べて精神科病床数が多く、慢性期のみならず急性期でも平均在院日数が長期に及ぶという精神科医療の特徴がある。そこで三上剛明氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）らは、精神科病棟入院により、統合失調症患者の体重や糖脂質代謝に関する検査値がどのように変化するのか検討を行った。研究の対象は、2008年1月～2011年8月に急性期治療のため、新潟大学医歯学総合病院精神科に2週間以上入院した統合失調症患者160例のうち、入院時のBody Mass Index（BMI）が25kg/m2以上の53例である。これらの患者のカルテから、身長、体重、空腹時血糖、総コレステロール、中性脂肪、HDLおよびLDLなどの血液生化学検査値を抽出し、入院時と退院時の値を比較した。患者背景は、平均年齢が34.0±8.4歳、男性が27例、平均BMIが28.7±3.2kg/m2、平均在院日数が114.4±90.0日、34例が措置入院であった。BMIの値は、退院時では26.9±3.3 kg/m2となり、入院時に比べ有意（p＜0.001）に減少した。BMIの変化量と入院日数には負の相関が認められた（r=0.597、p＜0.001）。空腹時血糖値も入院時99.9±27.3mg/dLから退院時89.1±14.2mg/dLと有意に（p=0.039）減少した。その他、HDL（52.5±14.9mg/dLから45.4±10.4mg/dL、p=0.003）、LDL（121.6±27.4mg/dLから107.9±25.7mg/dL、p=0.027）の値も有意に減少した。肥満（BMI≧30 kg/m2）の患者は入院時の16例から退院時には10例に、過体重（25kg/m2≦BMI＜30kg/m2）の患者は37例から26例に減少し、一方、標準体重の患者は入院時0例から退院時には17例に増加した。これら肥満、過体重、標準体重の患者の割合の変化は有意（p＜0.001）であった。総コレステロールおよびトリグリセライドの値には有意な変化はみられなかった。これらの結果より、外来で過体重や肥満を呈していた統合失調症患者は、精神科病棟へ入院することによって体重やBMI、空腹時血糖値が改善することが示された。入院で肥満や過体重が改善に向かう理由として、三上氏は、①入院により適切なカロリーとバランスのよい食事が提供されること、②入院により清涼飲料水や間食が制限されること、③精神状態の安定に伴い過食が減ることなどを挙げた。また三上氏は、外来の統合失調症患者の治療では、精神症状の治療だけでなく、積極的な栄養指導や生活習慣の改善が必要であると指摘した。さらに、わが国の医療独特の精神疾患における長期入院は、統合失調症患者の身体的健康を守るという観点からは評価されるべきであり、近年、わが国でも脱施設化が進み、統合失調症の治療は外来治療が主体となるため、外来での患者の健康管理がより重要であるとのコメントを述べた。抗精神病薬治療がインスリン分泌に与える影響統合失調症患者で、とくに第2世代抗精神病薬と糖代謝異常との関連を指摘した報告は多く、Perez-Iglesias氏らは未治療の患者を対象として、抗精神病薬治療開始から1年で糖脂質代謝パラメータが有意に悪化することを報告している（Perez-Iglesias R, et al. Schizophr Res. 2009;107:115-121）。さらに、抗精神病薬で治療されている患者のおよそ10.1％が治療開始後わずか6週間で、糖尿病（WHO基準）を発症することも報告されている（Saddichha S, et al. Acta Psychiatr Scand. 2008; 117: 342-347）。米国糖尿病学会では空腹時血糖異常（IFG：空腹時血糖100～125mg/dL）を前糖尿病段階とし、MetSの診断基準にも採用している。また、75g経口糖負荷試験（OGTT）後の2時間血糖値140～199mg/dLを耐糖能異常（IGT）として、心血管死亡のリスクとも相関する病態として重要視している。また、抗精神病薬服用中の統合失調症患者で空腹時血糖が正常域にあっても、75gOGTT後の2時間血糖値を測定すると、16.2％がIGTであり、3.5％が糖尿病であったとの報告もある（Ono S, et al.投稿中）。須貝拓朗氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）らは、抗精神病薬を服用中の統合失調症患者に75gOGTTを実施し、血糖値および血中インスリン値の変化を健常者と比較検討した。研究方法は、新潟大学医歯学総合病院とその関連病院に入院中の統合失調症群（159例）と健常者（対照群、90例）に75gOGTTを実施した。統合失調症群では8週間以上同一の抗精神病薬単剤を服用し、少なくとも3週間は用量の変更がなかった。75gOGTTは空腹時および治療薬服用前に行い、血糖値および血中インスリン値の変化を対照群と比較した。また、IFGおよびIGTの患者を除外した集団においても同様の検討を行った。統合失調症群と対照群の患者背景は、平均年齢（34.6±9.2歳 vs. 32.8±7.1歳）、性別（男性の割合54.1％ vs. 62.2％）、糖尿病の家族歴（31.4％ vs. 28.9％）などに両群で差はなく、ウエスト径（82.2±11.1cm vs. 77.7±9.4cm）、総コレステロール（180.8±36.8mg/dL vs. 200.8±30.1mg/dL）、HDL（51.5±12.7mg/dL vs. 67.5±17.2mg/dL）に差が認められた。75gOGTT後120分までの血糖値と血中インスリン値の推移を比較したところ、血糖値はOGTT後1時間より統合失調症群の患者の方が有意（p=0.006）に高値を推移した。血中インスリン値でも同様にOGTT後30分より統合失調症群が有意（p＜0.001）に高値となった。IFGおよびIGTを除外して検討を行っても同様の結果が保たれた。本研究の結果は、オランザピン服用群、リスペリドン服用群、および健常者群で糖負荷試験後の血糖値と血中インスリン値の推移を比較した研究（Yasui-Furukori N, et al. J Clin Psychiatry. 2009; 70: 95-100）における、オランザピンおよびリスペリドン服用群で、血糖値と血中インスリン値が健常群と比べ高値を推移したという結果とも一致していた。以上の結果から、須貝氏は「統合失調症に対する抗精神病薬治療は、インスリン抵抗性につながるインスリン分泌反応に影響している可能性が示唆された」と述べた。また、膵β細胞機能には人種差があり、抗精神病薬が耐糖能異常に及ぼす影響については、今後、同一個体を用い、プロスペクティブに検討する必要があると述べた。抗精神病薬服用中の統合失調症患者におけるBMI、ウエスト周囲径とGIP遺伝子多型との関連統合失調症の治療に用いる非定型抗精神病薬は体重増加や糖代謝異常を来し、とくにオランザピンやクロザピンはそのリスクが高いことが知られている。また、最近の大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS）により、糖尿病や肥満と関連した遺伝子が同定され、福井直樹氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）らはこれらの遺伝子のなかからglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）遺伝子多型に注目し、抗精神病薬誘発性の糖代謝異常や体重増加との関連について検討している。GIPは消化管ホルモンのひとつで、食物刺激により小腸より分泌され、膵β細胞のGIP受容体（GIPR）を介して血糖依存性にインスリン分泌を促進するほか、脂肪細胞の受容体にも作用し体重増加をもたらすとされている。福井氏らは、オランザピンを服用している統合失調症患者でGIP遺伝子多型があると、糖負荷試験後の血中インスリン値が有意に高くなること（Ono S, et al. Pharmacogenomics J. 2011 July 12 [Epub ahead of print]）や、BMIの増加率が大きいことを報告している。こうした背景に基づいて、今回福井氏らは、抗精神病薬服用中の統合失調症患者群と健常者群において、BMIやウエスト径、糖代謝関連因子と、GIP遺伝子のプロモーター領域に位置する-1920G/A多型との関連について検討を行った。抗精神病薬で治療中の統合失調症患者147例と健常者152例を対象とし、GIP遺伝子-1920G/Aの多型を同定し、Gアリルを有するGG＋GA群とAアリルを有するAA群の2群に分け、BMIやウエスト径、空腹時血糖値、HbA1c、インスリン抵抗性指数（HOMA-IR）を比較検討した。統合失調症患者群では、102例が単剤を服用しており、主な薬剤はオランザピン（52例）、リスペリドン（41例）、ペロスピロン（16例）、クエチアピン（11例）、アリピプラゾール（10例）であった。統合失調症群においてGG＋GA群とAA群を比較したところ、AA群ではBMI（24.2±4.2 vs. 22.2±3.7、p=0.004）およびウエスト径（85.0±12.0 vs. 80.2±10.7、p=0.012）が有意に大きかったが、健常者群では2群間でBMIやウエスト径に有意差はみられなかった。ウエスト径は統合失調症のAA群で最も大きく、次いで統合失調症群のGG＋GA群、健常者群であった。福井氏はこれらの結果から、「抗精神病薬を服用中の統合失調症患者において、GIP遺伝子-1920G/A多型のうち、AA遺伝子型を有する患者ではGアリルを有する患者に比べて体重増加を来しやすいことが示唆された」と結論を述べた。健常者ではこのような関連は認められず、肥満という表現型でみた場合、GIP遺伝子多型と抗精神病薬の内服または統合失調症の罹患との間に交互作用がある可能性を指摘した。関連リンク

うつ病治療において抗うつ薬は不可欠であるが、治療開始後1ヵ月以内に副作用や薬剤が効かないなどの理由で、うつ薬の服用を中断し自殺のリスクが高まることが報告されている。抗うつ薬治療を成功させるには、抗うつ効果の予測のみならず、副作用の予測も重要である。第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会合同年会の「抗うつ効果の予測と最適な薬剤選択」と題したシンポジウムでは、治療効果の予測因子や副作用を予測する方法に関する最新の研究成果が紹介された。早期反応と副作用認識の観点からみた抗うつ薬の効果反応予測渡邊衡一郎氏（杏林大学医学部精神神経科学）は抗うつ薬の効果の予測として、薬剤への早期反応と副作用認識に着目した研究を紹介した。初期治療に反応しなかった大うつ病患者を対象とした米国のSTAR*D研究において、2,874例のシタロプラム服用患者を14週間追跡した結果から、これらの患者の症状が2週間で大きく改善し、早期に中核症状の改善が認められた患者では予後が良好であることが示された。そこで渡邊氏は、大うつ病患者（132例）を対象として、適切は用量の抗うつ薬（セルトラリン）を2週間投与し、MADRS改善度が20％以上の早期反応者にはセルトラリン内服を継続し、一方、MADRS改善度が20％未満の患者（早期非反応者）に対して、セルトラリンを継続する群とパロキセチンに変更する群にランダムに割り付けた研究を行った。その結果、治療薬変更群の方は継続群に比べて8週時の寛解とMADRS改善度が有意（p=0.007およびp=0.003）に高いことが示された。この結果に基づき、鈴木氏は「早期に反応しない患者では、次の治療に変更した方は予後が良好であり、早期に治療に反応するか否かはアウトカムの予測に役立つ」と述べた。次いで渡邊氏は、副作用認識に着目した効果予測の研究について紹介した。医師と患者の副作用に対する認識には差があり、医師よりも患者で約4倍も治療に関連した副作用だとみなすことが多いという研究結果がある。渡邊氏らは、治療歴のない大うつ病の初診患者493例を対象としプロスペクティブなコホート調査を行った（Kikuchi T, et al. J affect Disord 2011; 135: 347-353）。初診時と2回目の受診時に、副作用の可能性があるイベントや症状悪化について、これを副作用とみなすかどうか調査を行い、患者が薬剤によらないと評価している場合を「副作用を過小評価する群」とし、また患者が薬剤によると評価した場合を「副作用を過小評価しない群」として早期反応との関係を調べた。どちらの群もベースラインの簡易抑うつ症状尺度（QIDS）は13.8および13.2と差はなかったが、「副作用を過小評価する群」では約9.6日後の評価はQIDS 12.0（早期改善率11.1％）に対して、「副作用を過小評価しない群」ではQIDS 9.5（早期改善率27.1％）であった。また、過小評価している副作用の数とQIDS改善率の間には負の相関があった（r= -0.30、p＜0.001）。これらの結果から渡邊氏は、「新たに生じた副作用を過小評価する人々は治りにくい可能性があり、有害事象に対して自己関連付けをしてしまう人ではうつが治りにくく、QOLも悪い」と述べた。抗うつ薬の早期反応予測は簡単な方法で可能になると思われるが、それには症状や副作用の評価尺度の確立が不可欠となる。抗精神病薬の副作用予測鈴木雄太郎氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）は遺伝子多型情報に基づいた副作用予測の試みについて解説した。精神疾患の遺伝子研究は疾患関連遺伝子や臨床効果の予測に関するものが多く、副作用予測の観点から遺伝子多型を探索した研究は少ない。しかし、副作用はその生物学的発症機序が推定でき、その程度を定量的に数値化できるために少量のサンプルで解析できるという利点がある。その一方で、副作用はさまざまな表現型をとるため、その表現型に関する幅広く詳細な理解が必要となる。鈴木氏は、近年注目されている抗精神病薬と心電図上のQT延長の副作用予測について、“Deep phenotyping”（Tracy RP. Curr Opin Lipidol. 2008; 19: 151-157）というシステム生物学の技法を用いた研究成果を紹介した。QT延長は、心室性不整脈やTorsades de Pointes（TdP）のリスクを増大させ、心臓突然死を引き起こす。近年、抗精神病薬や抗うつ薬の使用と心臓突然死や不整脈との関連が調べられ、抗うつ薬が心臓突然死と関連することが報告されている（Weeke P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2012; 92:72-79）。これら心臓突然死を惹起させる原因として、抗うつ薬にQT延長リスクがあるのか検討が行われた結果、ノルトリプチリンやアミトリプチリン、クロミプラミンなどの三環系抗うつ薬にはQT延長作用があることが明らかになった。SSRIではシタロプラムやエスシタロプラムで症例報告がみられ、シタロプラムのスウェーデンにおける市販後調査ではTdP発症の10％がQT延長と関連していたという。エスシタロプラムではQT延長のある患者への投与は禁忌とされ、エスシタロプラムの開発過程においては、5～10msのわずかなQTの変化を代替マーカーとしてTdP発症を予測するThorough QT試験が行われたことを鈴木氏は紹介した。鈴木氏はさらに、ゲノムワイド関連解析（GWAS）で同定されたQT延長に関連した遺伝子が抗精神病薬服用中の統合失調症患者のQT間隔に及ぼす影響を検討した、自身のグループの研究を紹介した。QT延長関連遺伝子の一塩基多型（SNP）は、欧米で実施された5つのコホート研究の15,842例を対象にGWASを行って同定された候補遺伝子のなかから、日本人でマイナーアレル頻度の高い8つのSNPについて解析を行った。対象患者109例（女性52例、男性57例）のうち、87例が単剤で治療され、薬剤の内訳はオランザピン46例、リスペリドン32例、クエチアピン14例、レボメプロマジン12例、アリピプラゾール8例などであった。8つのSNPにおいて24時間平均QTcF、夜間平均QTcF、最大QTcFに及ぼす遺伝子型、年齢、性別、抗精神病薬の用量など各変数の影響を重回帰分析で解析したところ、QT延長の副作用と相関するSNPが同定された。以上の講演をまとめて、鈴木氏は、今後副作用に焦点をあてたpharmacogenetics研究が盛んになることが期待され、「一つの副作用でも多彩な表現型をとるため、Deep phenotypingを行うことで大量解析をせずに予測因子を同定できる可能性がある」と語った。その他、三原一雄氏（琉球大学大学院医学研究科精神病態医学）は、循環気質や発揚気質、抑うつ気質、焦燥気質、不安気質などの気質が治療に対する反応や予後に及ぼす影響に関する治験を紹介した。加藤正樹氏（関西医科大学精神神経学）は、個別化医療を目指した遺伝子や生物学的マーカーの検索の最前線を紹介した。関連リンク

司会染矢俊幸氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）森隆夫氏（日本精神科病院協会　愛精会あいせい紀年病院）演者鈴木雄太郎氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）菅原典夫氏（弘前大学大学院神経精神医学講座）須貝拓朗氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）稲村雪子氏（新潟医療福祉大学健康栄養学科）松田公子氏（静和会浅井病院薬剤部）古郡規雄氏（弘前大学大学院医学研究科神経精神医学講座） 2011年より、日本臨床精神神経薬理学会と日本精神科病院協会との合同プロジェクト「精神科薬物治療の身体リスクを考える―統合失調症患者さんの命と健康を守るために」が開始され、日本における統合失調症患者の肥満やメタボリックシンドローム（MetS）の実態、患者や医療者の意識を調査する研究が行われている。第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会合同年会のシンポジウム「精神科薬物治療の身体リスクを考える」において、本プロジェクトの意義や調査結果、今後の介入試験などについて紹介された。人種差や精神科医療の違い、第2世代薬の臨床導入の差を考慮した調査が必要鈴木雄太郎氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）はまず、抗精神病薬による糖脂質代謝関連の副作用について、これまでの知見をまとめ、本プロジェクトの意義を紹介した。一般人口の平均寿命76歳と比較して、統合失調症患者では61歳と15年も寿命が短く、その死亡原因は自殺（10％）のほか、虚血性心疾患が50～75％を占める（Hennekens CH, et al. Am Heart J. 2005; 150: 1115-1121）。また、ハロペリドールやチオリダジンなどの定型抗精神病薬服用により心臓突然死のリスクは1.99倍に、クロザピンやオランザピン、クエチアピンをはじめとする非定型抗精神病薬服用では2.26倍に高まることが報告されている（Ray WA, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 225-235）。その理由として、とくにオランザピンやクエチアピン、リスペリドンなどの第2世代薬は体重増加をもたらし（Casey DE, et al. Am J Med. 2005; 118 Suppl 2: 15S-22S）、肥満やMetSの合併が心血管疾患による死亡リスクを上昇させている可能性がある。一方、Body Mass Index（BMI）と死亡リスクの関係は、欧米ではBMIが25以上ではBMIの増加とともに死亡リスクも上昇するが、日本や韓国、中国などのアジア諸国ではBMI 27.6の時に死亡リスクが最低となるU字型を呈する。また、日本人の膵β細胞機能は欧米人に比べて脆弱であり、糖尿病患者のBMIも日本人では欧米人よりも低い。こうした人種差を考慮した日本人患者の詳細なデータはまだない。鈴木氏は日本の精神科医療の特徴にも言及した。日本では統合失調症や妄想性障害患者の入院の平均在院日数が543.4日と、欧米に比べてはるかに長期にわたる。こうした精神科病棟入院患者と外来患者との身体リスクの比較も重要な課題である。さらに、日本と欧米の抗精神病薬の使い方にも差がある。日本では欧米に比べて単剤治療よりも多剤併用が多く、多剤併用が身体リスクに及ぼす影響の検証が必要である。また、日本では第2世代薬の臨床導入が遅れ、今後これらの薬剤の副作用が身体リスクや死亡リスクに及ぼす影響を検証することが課題となっている。そこで、統合失調症の日本人患者の身体リスクに関する詳細なデータを得て、これらの課題に回答を得ることを目的に本プロジェクトが開始された。患者の身体リスクに対して精神科医はどう認識しているのか抗精神病薬の身体リスクに及ぼす影響について、診療にあたる精神科医はどのように認識し治療しているのか、菅原典夫氏（弘前大学大学院神経精神医学講座）は、2012年3月～5月に実施した「統合失調症患者の抗精神病薬治療と身体リスクに関するモニタリング調査」の結果を報告した。本調査は、日本精神科病院協会の会員病院に勤務する精神科医師を対象とした無記名式のアンケート調査である。有効回答数は2,583名（男性2,039名、女性544名）であり、平均年齢48.8歳、平均病院勤続年数10.0年、平均精神科経験年数19.2年であった。どのくらいの医師が抗精神病薬のMetSリスクに不安を感じているのかを問う、「血糖値上昇リスクのある薬剤の処方に不安があるか」との質問に85.2％が「不安がある」と答えた。「不安がない」という14.8％の医師にその理由を尋ねたところ（複数回答可）、「体重管理や栄養指導を行っているから」が52.8％、「血糖値の異常を来した例を経験していない」が21.5％、「定期的なモニタリングを実施しているから」が13.1％などの回答であった。体重測定の実態を調べるため「どのような患者で体重を測定しているのか」との質問に対して、「血糖値上昇や体重増加リスクのある薬剤を服用している患者」が25.3％、「すべての患者」が24.4％、「定期的ではなく、気がついたときだけ測定している」が21.0％、「BMIの大きい患者」が16.8％、「糖尿病の合併や家族歴のある高リスクの患者」11.1％、「全く体重測定をしていない」は1.3％であった。体重測定をしている医師にその頻度を尋ねたところ、入院では月1回（76.3％）が最も多く、週1回（17.8％）、半年に1回（5.2％）、年に1回（0.7％）であった。外来では受診毎（29.1％）、最低3ヵ月に1回（24.6％）、最低半年に1回（24.4％）、最低年に1回（21.9％）の順であった。体重以外で定期的にモニタリングしている検査について調べたところ、空腹時血糖値77.9％、血清脂質70.0％、血圧61.5％、食生活（食事内容、食欲）58.2％、HbA1c 56.5％、清涼飲料水などの多飲40.5％、心電図37.6％、ウエスト径4.5％などであった。これらのモニタリングの頻度の根拠を聞いたところ、「自分自身の経験に基づいて」が47.6％、「とくに根拠はなく、何となく決めている」が18.9％、「ガイドラインを参考にして」が14.5％、「専門医の意見を参考として」が10.1％、「とくに決まりはない」が8.9％であった。「これらの体重測定や血液生化学検査のモニタリングは、身体リスクを減少させるために適切な頻度だと思うか」との質問に対しては、「適切だと思うが、あまり自信がない」が最も多く54.2％、「適切がどうか分からない」が25.2％、「適切であり、十分だと考える」が20.6％であった。患者へのインフォームド・コンセントの状況を調べるために、「血糖値上昇リスクのある薬剤を処方する際にそれについて説明を行いますか」との質問には、「口頭にて質問を行っている」が69.7％、「高リスクの患者には説明している」が24.1％、「説明していない」が4.9％、「書面にて説明している」が1.2％の回答だった。菅原氏はこれらの結果をまとめて、「血糖値上昇リスクのある抗精神病薬の処方に関して80％以上の医師が不安を認識している実態が浮かびあがった」と述べた。不安がないと回答した医師の過半数は、体重管理や栄養指導またはモニタリングを行っているからとしているが、多くの医師がそれらのモニタリング頻度について自信がないと回答しており、日本の医療実態に即した管理方法について検討する必要があると指摘した。外来の統合失調症患者が抱える身体リスクの現状須貝拓朗氏（新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野）は、外来通院中の統合失調症患者を対象として、患者の意識と身体リスクの実態を調べるために行った無記名式アンケート調査の結果を報告した。日本精神科病院協会加盟の523施設より8,310件の回答が得られた。平均年齢は46.8±14.7歳であり、服用中の抗精神病薬は単剤が50.0％、2剤が25.4％、3剤以上が8.2％であった。主要な薬剤は、リスペリドン（2,455名）、オランザピン（1,515名）、アリピプラゾール（919名）、クエチアピン（739名）、ブロナンセリン（504名）、ペロスピロン（403名）、パリペリドン（273名）、そして定型抗精神病薬（2,907名）であった。MetS関連パラメータの分布状況は、BMI 25以上が48.0％、ウエスト径85cm以上（男性）が68.0％、中性脂肪150mg/dL以上が32.9％、HDLコレステロール40mg/dL未満が22.3％、LDLコレステロール140mg/dL以上が37.2％、収縮期血圧130mmHg以上が44.1％、拡張期血圧85mmHg以上が29.1％、空腹時血糖値110mg/dL以上が44.8％であった。これらの検査値を日本のMetS診断基準にあてはめると24.9％がMetSとなった。また、アジア人向けのNCEP-ATP III基準では29.8％がMetSと診断された。単剤と多剤併用でMetSの有病率を比較したところ差はみられなかった。薬剤毎のMetSの有病率においても有意な差はなかった。BMI毎のMetSの有病率の比較では、標準体重（18.5≦BMI＜25.0）でもJASSO基準では9.7％、NCEP-ATP III基準では15.5％がMetSであった。アンケートによる患者意識調査では、43.7％の患者が「最近1年間で体重が増えたと思う」と回答した。現在通院している病院での体重測定の頻度は、受診毎が24.2％、3ヵ月に1回が16.0％、半年に1回が5.7％、1年に1回が8.9％、体重測定をしたことがないのは31.1％であった。血液検査の頻度は、受診毎が6.3％、3ヵ月に1回が23.6％、半年に1回が21.3％、1年に1回が21.4％、血液検査をしたことがないのは14.5％であった。「メタボ」という言葉を知っていると答えた患者は68.0％、BMIを知っていたのは20.7％であった。また、定期的な血液検査を希望すると答えた患者は55.5％、定期的に体重測定を希望するとした患者は57.3％であった。以上のアンケート調査の結果から、須貝氏は「日本人の外来通院統合失調症患者におけるMetS有病率は一般人口よりは高いが、これまでの欧米の疫学研究の結果に比べて低い値であった。単剤・併用療法、または薬剤によるMetSの有病率には差はなかった」と述べた。また、患者の意識調査から6割近い患者が定期的な体重測定や血液検査を希望していることを指摘した。今後は精神科病棟入院患者についても同様なアンケート調査を実施し、外来患者の結果と比較する予定である。栄養士と薬剤師の立場からみた統合失調症患者の健康問題稲村雪子氏（新潟医療福祉大学健康栄養学科）は栄養士の立場より、退院後および外来通院の統合失調症患者の食生活の実態調査を行い、「間食」が肥満をもたらす大きな要因であることを明らかにし、肥満防止には間食に焦点をあてた教育が必要であると述べた。また、稲村氏は2010年7月～12月に全国の統合失調症の入院患者15,171名を対象として、低体重（BMI＜18.5）、標準体重（18.5≦BMI＜25）、肥満（BMI≧25）の分布を調べる大規模調査を行った。その結果、各BMIの分布状況は、それぞれ20.2％、58.2％、21.6％であった。先行する研究と比べて、肥満の割合が低く、低体重が多いという結果であったと報告した。松田公子氏（静和会浅井病院薬剤部）は、抗精神病薬の薬理学的作用機序の違いによる副作用プロファイルの差について紹介し、体重増加や耐糖能異常からMetSをひき起こすのはH1受容体遮断が関与しているものと思われる。また松田氏は、こうした副作用に対してチーム医療で対応し、精神疾患に対して糖尿病療養指導士が介入することによりHbA1cの低下に効果があったことを紹介した。その他、精神科慢性期病棟における抗精神病薬の減量や単剤化への取り組みなどについても紹介した。統合失調症患者のMetSをいかに予防するか古郡規雄氏（弘前大学大学院医学研究科神経精神医学講座）は、抗精神病薬治療の身体リスクに関する合同プロジェクト委員会にて取り組む介入試験について紹介した。本試験は、統合失調症患者のMetS予防に関する研究であり、来年4月頃より開始を予定している。BMI≧25以上の外来統合失調症患者を対象として、①無介入群（現状維持）、②低介入群（体重測定）、③高介入群（食事・運動療法）の3群にランダム化割り付けを行い、1年間追跡するものである。主要評価項目はMetS有病率および体重の変化であり、副次評価項目は血圧、血糖値、血清脂質の改善などである。日本の医療に則した介入を評価するうえで、その結果が期待される。関連リンク