抗うつ薬への治療反応が不十分であることは、効果的なうつ病治療の妨げとなる。関西医科大学の加藤 正樹氏らは、抗うつ薬治療で効果不十分な日本人うつ病患者を対象に、ブレクスピプラゾール補助療法の投与量、有効性、安全性を評価するため、国内第II/III相ランダム化比較試験であるBLESS試験を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年11月7日号の報告。　BLESS試験は、8週間の単盲検期間では抗うつ薬治療で効果不十分であった日本人治療抵抗性うつ病患者を対象としたプラセボ対照ランダム化多施設共同並行群間第II/III相試験である。SSRI/SNRI治療で効果不十分なうつ病患者を対象に、6週間のブレクスピプラゾール1mg、2mgまたはプラセボの補助療法を行う群にランダムに割り付けられた。治療抵抗性うつ病患者の定義は、1～3の抗うつ薬治療では、ハミルトンうつ病評価尺度（HAMD-17）合計スコア14以上と効果不十分であった患者とした。主要エンドポイントは、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）合計スコアのベースラインからの変化とした。副次的エンドポイントは、MADRSによる治療反応、寛解率、臨床全般印象度の改善度（CGI-I）スコアとした。安全性は、とくに抗精神病薬の有害事象に関して包括的に評価した。　主な結果は以下のとおり。・スクリーニング対象患者1,194例中740例をランダム化した。・ベースライン時およびベースライン後のMADRS合計スコアは、1以上であった。・対象患者の内訳は、ブレクスピプラゾール1mg群248例、ブレクスピプラゾール2mg群245例、プラセボ群243例であった。・MMRM分析では、6週目のMADRS合計スコアのベースラインからのLSM（SE）変化は、ブレクスピプラゾール1mg群で－8.5±0.47（調整済み対プラセボ群変化量の差：－1.7、95％信頼区間[CI]：－3.0～－0.4、p＝0.0089）、ブレクスピプラゾール2mg群で－8.2±0.47（同：－1.4、95％CI：－2.7～－0.1、p＝0.0312）、プラセボ群で－6.7±0.47であった。・副次的有効性の結果は、主要エンドポイントを裏付けていた。・ブレクスピプラゾール補助療法の忍容性は、良好であった。　著者らは「抗うつ薬治療で効果不十分な日本人治療抵抗性うつ病患者に対するブレクスピプラゾール補助療法は、1mg/日および2mg/日のいずれも有用であり、忍容性も良好であり、ブレクスピプラゾール補助療法における開始用量は、1mg/日が適切であることが示唆された」としている。

　心血管疾患は、統合失調症患者の早期死亡の主な原因の1つである。関連する修正可能なリスク因子には、不健全なライフスタイル、薬剤性副作用、身体的併存疾患などが含まれる。スペイン・ビック大学のNuria Riera-Molist氏らは、統合失調症患者の心血管リスク（CVR）低下のための6ヵ月間にわたる多因子CVR介入の有効性を評価する目的で本研究を実施した。その結果、患者中心の多因子CVR介入は統合失調症患者の6ヵ月後のCVRを改善し、それは主に脂質プロファイルの改善によりもたらされていたという。Journal of Psychiatric Practice誌2023年11月1日号の報告。　地域の精神保健センターにおいて、2群間並行ランダム化臨床試験を実施した。1つ以上のCVR因子（高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、喫煙）のマネジメントが不十分な統合失調症患者46例を、介入群または対照群にランダムに割り付けた。介入群では、健康的なライフスタイルの促進、CVR因子の薬理学的管理、向精神薬の最適化、動機付けフォローアップなどの患者中心のアプローチ（心血管リスク最適化プログラム［Programa d'optimitzacio del RISc CArdiovascular：PRISCA］）を行った。主要アウトカムは、両群のベースライン時と比較した6ヵ月後のCVRの変化とし、Framingham-REGICOR関数を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、介入群23例、対照群23例にランダムに割り付けられた。・ベースライン時に最も高頻度で認められたCVR因子は、高コレステロール血症（84.8％）であり、次いで喫煙（39.1％）であった。・介入群では、6ヵ月後のREGICORスコアの有意な低下が認められたが（相対リスクの低減率：20.9％）、対照群では有意な変化が認められなかった。　【介入群】REGICORスコア：－0.96％、95％信頼区間（CI）：－1.60～－0.32、p＝0.011　【対象群】REGICORスコア：0.21％、95％CI：－0.47～0.89、p＝0.706・介入群では、LDLコレステロールの有意な低下も確認された（－27.14mg/dL、95％CI：－46.28～－8.00、p＝0.008）。

　統合失調症は社会的機能不全を伴う精神障害であり、患者の労働時間の短縮などさまざまな課題を引き起こす。国立精神・神経医療研究センターの伊藤 颯姫氏らは、精神科医のガイドライン順守と統合失調症患者の労働時間との関連を調査した。統合失調症の薬物治療ガイドラインを精神科医がどの程度順守しているかを測定するため、本研究の研究者らは患者ごとの精神科医のアドヒアランスに関する治療適合度（individual fitness score：IFS）を最近開発した。しかし、精神科医のアドヒアランス向上が、労働時間などの患者の社会的機能アウトカムの改善にどの程度関連しているかは、依然としてよくわかっていなかった。Schizophrenia (Heidelberg, Germany)誌2023年11月7日号の報告。　自身が治療中の統合失調症患者に対する精神科医の統合失調症薬物治療ガイドライン順守と、同患者の労働時間との関連を評価するため、研究者らは統合失調症患者286例を対象に、IFSと社会的活動評価を用いてデータを収集し、IFS値と労働時間との相関関係を調査した。　主な結果は以下のとおり。・精神科医のガイドライン順守は、統合失調症患者の労働時間との有意かつ正の相関を示した（rho＝0.18、p＝0.00215）。・患者を治療抵抗性統合失調症（TRS）群（40例）と非TRS群（246例）に分類した場合、TRS群の多くで労働時間の短縮が認められた（1週間当たり0～15時間）。・TRS患者を除外した後でも、非TRS患者における精神科医のガイドライン順守と患者の労働時間との間には正の相関が認められ、依然として有意なままであった（rho＝0.19、p＝0.00332）。・ガイドラインで推奨されている薬物治療が実施されていた患者では、より長い労働時間が認められた。　結果を踏まえ、著者らは「統合失調症患者の機能的アウトカムを改善するためには、精神科医に対する広範な教育およびトレーニングが必要である可能性が示唆された」とまとめている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミック下での大学生の抑うつレベルの推移を解析した結果、計4回発出された緊急事態宣言は、大学生の抑うつレベルに有意な影響を及ぼしていなかった可能性を示すデータが報告された。むしろ、4月の新年度のスタートが、大学生の抑うつレベルに影響を与えていることが確認されたという。名古屋市立大学大学院医学研究科精神・認知・行動医学分野の白石直氏らの研究によるもので、詳細は「Annals of General Psychiatry」に10月10日掲載された。　大学生の抑うつ状態にある割合は、一般人口に比べて高いことが知られている。例えば一般人口におけるうつ病の有病率は13％という報告があるのに対して、大学生では32％という報告が見られる。COVID-19パンデミックが人々に強いストレスを与えたことが多くの研究から明らかになっており、大学生のうつレベルもより高まっていた可能性が考えられる。白石氏らは、緊急事態宣言発出時に講義がリモートで行われるなど特異な環境にあったタイミングで、大学生の抑うつレベルが特に上昇していたのではないかとの仮説の下、以下の研究を行った。学年度が切り替わる新年度のタイミングの抑うつレベルへの影響も、併せて検討した。　この研究は、大学生のメンタルヘルス上の問題を、モバイルアプリを用いた認知行動療法（CBT）で予防し得るかを検証するために、パンデミック前からスタートしていた無作為化比較試験「ヘルシーキャンパストライアル（HCT）」のデータを二次的に解析するという手法で行われた。HCTでは、国内5大学の学生が参加し、2018年度後期（秋）に最初のコホートが設定され、その後、2019年度前期（春）/後期（秋）、2020年度前期/後期、2021年度後期という計6件のコホートが組まれた。各コホートの最初の8週間はアプリを用いたCBTによる介入が行われ、その後52週目まで（スタートから1年間）は追跡期間とされた。　HCT参加者は、介入期間は毎週、追跡期間は4週ごとにPHQ-9という指標（27点満点でスコアが高いほど抑うつ症状が強いと判定される）により、抑うつレベルの経時的な変化が評価された。なお、研究参加の適格基準は、年齢が18～39歳の大学生または大学院生でスマートフォンを所有していること。PHQ-9スコアが15点以上または10～14点で希死念慮がある学生、およびメンタルヘルス上の問題のため受療中の学生は除外されている。6件のコホート全体の参加者数は1,626人であり、平均年齢は21.5歳で男子学生がやや少なかった（性比0.74）。　研究ではまず、パンデミック下の緊急事態宣言に着目した検討が行われた。4回の緊急事態宣言発出後に顕著なPHQ-9スコアの上昇が認められたのは、2020年度後期コホートにおける28～32週時点（3回目の緊急事態宣言発出後）のみであり、24週目が5.3点であるのに対して28週目は5.8点、32週目は6.0点と推移していた。ただ、各年度の後期にスタートしたコホートの28～32週は、翌年の4月ごろに該当する。よってこのタイミングでのPHQ-9スコアの上昇は、緊急事態宣言発出の影響のみでなく、新年度がスタートした直後であることの影響も考えられた。　次に、前期スタートのコホート3件（1,104人）、後期スタートの3件（522人）をそれぞれ統合して全体を2群に分け、PHQ-9スコアの推移を解析。その結果、前期スタート群のPHQ-9スコアは、全期間を通して4週ごとに0.02点（95％信頼区間―0.03～―0.01）ずつ有意に低下していた（P＝0.008）。それに対して後期スタート群では、中断時系列分析により、新年度スタート時期の28週目までは4週ごとに0.07点（同0.02～0.11）ずつ上昇する傾向が見られた（P＝0.12）。ところが、その傾向は急に中断され、28週目時点で0.60点（0.42～0.78）抑うつレベルが悪化したことが推定された（P＜0.001）。28週を超えると4週ごとに0.16（―0.21～―0.10）ずつ低下していた（P＝0.003）。　以上の結果から著者らは、「当初の仮説に反して、緊急事態宣言発出による大学生のうつレベル上昇は確認されなかった。一方で学年度が切り替わるタイミングで、大学生のメンタルに大きなストレスが加わることが示唆された」と総括している。　なお、COVID-19パンデミックが大学生のメンタルヘルスを悪化させたとする国内発の先行研究が複数存在する。緊急事態宣言発出の影響に焦点を当てた今回の研究が、それらとは異なる解釈が可能な結果となった理由について、以下のような考察が述べられている。先行研究では同一対象への継続的な調査でなく、パンデミック後の調査にはメンタルへの影響を強く感じた学生がより積極的に回答していた可能性があり、また、調査を行うタイミングが年度替わりを考慮せずに設定されていたことの影響もあるのではないかとのことだ。一方、本研究にも、交絡因子の調整が十分でないことや、新年度のスタートは花粉症の時期であるため、その症状がメンタルに影響を及ぼしていた可能性も否定できないといった限界点があるとしている。

　性差は、抗精神病薬の有効性や忍容性に大きな影響を及ぼすことが示唆されているにもかかわらず、現在の統合失調症スペクトラム障害（SDD）の治療ガイドラインでは、男女間の区別は行われていない。オランダ・フローニンゲン大学のBodyl A. Brand氏らは、女性に対する薬物療法の改善に寄与する可能性のある戦略について、入手可能なエビデンスを要約し、女性統合失調症患者の治療を最適化するためのエビデンスに基づいた推奨事項を報告した。Current Psychiatry Reports誌オンライン版2023年10月21日号の報告。　次の3つのトピックスに関する査読済みの研究をPubMed、Embaseよりシステマティックに検索した。トピックスは、（1）用量調節した抗精神病薬の血中濃度に関する性差、（2）症状の重症度を改善するためのエストロゲンおよびエストロゲン様化合物によるホルモン増強療法、（3）抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症を軽減するための戦略とした。　主な結果は以下のとおり。・データベース研究3件、ランダム化比較試験（RCT）1件に基づくと、ほとんどの抗精神病薬は、男性と比較し、女性において用量調節濃度が高かった。・クエチアピンは、とくに高齢女性で高濃度であった。・最近の2つのメタ解析に基づくと、エストロゲンおよびラロキシフェンにおいて全体的な症状改善が認められた。・閉経後女性におけるラロキシフェン増強療法に関する最も一貫した所見が確認された。・症状に対するエストロゲン性避妊薬の効果を評価した研究は見当たらなかった。・メタ解析2件、RCT1件に基づくと、抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症を軽減するための研究として、アリピプラゾール補助療法が最も研究されており、最も安全な戦略であることが示唆された。　女性SSDに対する薬物療法について、エビデンスに基づく推奨事項は次のとおりであった。　（1）治療薬のモニタリングに基づく女性特有の抗精神病薬の投与量　（2）閉経後の女性におけるラロキシフェンによるホルモン増強療法　（3）抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症に際するアリピプラゾール補助療法　著者らは「これらの戦略を組み合わせることで、女性SSD患者の副作用を軽減し、アウトカムを改善できる可能性がある」とし、「これらの効果を今後の縦断的RCTで明らかにしていく必要がある」とまとめている。

　うつ病は、再発・再燃を繰り返す慢性疾患である。うつ病の症状慢性化や双極性障害への診断変化を予測するためにも、患者背景を理解することは、臨床上重要である。関西医科大学の越川 陽介氏らは、持続性うつ病、再発、双極性障害への診断変化と関連する臨床的および社会人口学的特徴を特定するため、本研究を実施した。Heliyon誌2023年10月13日号の報告。　対象は、2年間のフォローアップ調査を伴う6週間のランダム化比較試験に登録されたうつ病患者197例。多重ロジスティック回帰分析を用いて、持続性うつ病（PDD）、再発、双極性障害への診断変化と関連する臨床的および社会人口学的特徴を分析した。　主な結果は以下のとおり。・PDDと有意な関連が認められた因子は、洞察力を含む残存症状、仕事およびアクティビティ、一般的な身体症状であった。・再発または双極性障害への診断変化に影響を及ぼす因子は、特定できなかった。・急性期治療で特定の残存症状が認められる患者では、うつ病の長期治療成績に影響する可能性が示唆された。・本研究の限界として、治療中止に至った患者の中には、PDDが残存している可能性がある、研究期間中に治療が標準化されていないアドヒアランスの確認が聴取により行われている点が挙げられる。　結果を踏まえ、著者らは「うつ病治療の初期段階では、残存症状に注意し、改善策を検討する必要がある」としている。

　双極性障害に関連するバイオマーカーを検出できる簡単な血液検査の開発に関する報告が、「JAMA Psychiatry」に10月25日発表された。論文の筆頭著者である、英ケンブリッジ大学のJakub Tomasik氏は、この検査法により双極性障害の診断が容易になる可能性があると話している。　Tomasik氏は、「双極性障害は、気分が落ち込むうつ状態（うつ病エピソード）と気分が高揚する躁状態（躁病エピソード）を繰り返す精神疾患だ。ただ、双極性障害患者はたいていの場合、うつ病エピソードのときにしか医師の診察を受けない。そのため、間違って大うつ病性障害（以下、うつ病）と診断されている患者は少なくない」と説明する。一方、論文の上席著者であり同大学ニューロテクノロジー分野教授のSabine Bahn氏は、「双極性障害とうつ病は別の疾患として扱う必要がある。双極性障害患者に、気分安定薬を加えずに抗うつ薬のみを処方すると、躁病エピソードを誘発してしまう可能性がある」と同大学のニュースリリースで語っている。　双極性障害は精神医学的評価により正確に診断することができるが、評価を受けるまでの待ち時間が長くなる可能性がある。Tomasik氏は、「精神医学的評価は極めて有効だが、簡単な血液検査で双極性障害を診断できるようになれば、患者が最初から適切な治療を受けられるようになり、専門の医師にかかるプレッシャーも軽減されるだろう」と話す。　Tomasik氏の研究では、過去5年以内にうつ病の診断を受け、現在抑うつ症状を経験している患者を対象に2018年4月27日から2020年2月6日の間に英国で実施された研究（デルタ試験）の検体と患者データを用いて、うつ病エピソード期間中の双極性障害患者をうつ病患者と区別するための代謝バイオマーカーを特定できるかが検討された。患者のデータは、635項目の質問から成るオンライン調査により収集した。また、患者から集めた乾燥した血液検体に含まれる630種類の代謝物質について、特定の分子を標的とする質量分析ベースのプラットフォームを用いて分析した。　発見コホートの総数は241人（平均年齢28.1歳、女性70.5％）で、このうちの67人（27.8％）は後にComposite International Diagnostic Interviewにより双極性障害の診断を受け、174人（72.2％）はうつ病と確定診断された。Tomasik氏らは、発見コホートの代謝物質データを解析し、最終的に双極性障害とうつ病を区別するための17種類のバイオマーカーから成るパネルを構築した。このバイオマーカーパネルを、検証コホート（30人、平均年齢25.4歳、女性53％）で検証したところ、PHQ（Patient Health Questionnaire）-9スコアやMood Disorder Questionnaire（MDQ）スコアなどのオンライン調査で得た患者情報を組み合わせることで診断性能が有意に向上することが確認された。決定曲線分析からは、この血液検査を使用することで、最大30％の双極性障害患者を追加で特定できる可能性が示された。　こうした結果を受けて研究グループは、「まだ概念実証段階の研究ではあるが、この血液検査は、最終的には既存の診断ツールを補完することになるかもしれない。また、研究者が精神疾患の生物学的起源を理解するのにも役立つだろう」との見方を示している。Bahn氏は、「全体として、オンラインアセスメントの方が診断には有効ではあるが、バイオマーカーを用いた血液検査も性能が良く、結果が出るまでにかかる時間がはるかに短い。この2つのアプローチは相補的であるため、両者の併用が理想的だ」と述べている。　なお、同大学の商業部門であるケンブリッジ・エンタープライズは、この研究に関連する特許を申請している。

　糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）は、生命を脅かす重篤な状態であり、抗精神病薬により引き起こされる可能性がある。アジア人糖尿病患者は、白人と比較し、インスリン抵抗性が低いといわれている。これまでに報告されている抗精神病薬に関連したDKAの研究は、すべて欧米人を対象としているため、これらのデータが日本人でも同様なのかは、不明である。獨協医科大学の菅原 典夫氏らは、自発報告システムデータベースである日本の医薬品副作用データベースを用いて、抗精神病薬とDKAとの関連を分析した。その結果から、統合失調症患者のDKA発現にはオランザピン治療が関連していることが明らかとなった。とくに、男性患者において、DKAリスクが高いことも確認された。Journal of Psychosomatic Research誌オンライン版2023年10月19日号の報告。　2004年4月～2021年3月に独立行政法人医薬品医療機器総合機構に提出された有害事象報告書を用いて、レトロスペクティブにファーマコビジランスの不均衡分析を行った。対象集団は統合失調症患者7,435例であり、抗精神病薬に関連したDKAの報告は合計55件であった。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者のDKA症例55例のうち、DKA後の死亡した患者は3例（6％）であった。・DKAの兆候は、オランザピン治療後に報告されており、調整後報告オッズ比は有意であった（aROR：3.26、95％信頼区間[CI]：1.87～5.66）。・準選択法を用いた多変量ロジスティック回帰分析では、オランザピン治療症例1,399例において、DKA発現と関連していた因子は、男性であることだった（aROR：2.72、95％CI：1.07～6.90）。　結果を踏まえ、著者らは「本データは、統合失調症患者の抗精神病薬に関連するDKA発現を減少させるために、リスク管理やモニタリングに役立つであろう」としている。

　統合失調症は、心血管疾患（CVD）リスクと関連しており、統合失調症患者では、CVDに対する次善治療が必要となるケースも少なくない。しかし、心不全（HF）により入院した統合失調症患者の院内予後およびケアの質に関する情報は限られている。京都府立医科大学の西 真宏氏らは、統合失調症患者の院内死亡率および心不全で入院した患者の心血管治療との関連を調査した。その結果から、統合失調症は心不全により入院した非高齢患者において院内死亡のリスク因子であり、統合失調症患者に対する心血管治療薬の処方率が低いことが明らかとなった。Epidemiology and Psychiatric Sciences誌2023年10月18日号の報告。　日本全国の心血管登録データを用いて、2012～19年に心不全により入院した患者70万4,193例を対象に、年齢別に層別化を行った。18～45歳の若年群2万289例、45～65歳の中年群11万4,947例、65～85歳の高齢群56万8,957例に分類した。すべての原因による死亡率、30日間の院内死亡率、心血管治療薬の処方について評価を行った。欠損データを複数回代入した後、混合効果多変量ロジスティック回帰分析を用いて分析した。ランダム効果の変数として、病院識別コードを有する患者と病院の特性を用いた。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者は、入院期間が長期化し、入院費用が高額になる可能性が高かった。・非高齢者群における統合失調症患者の院内死亡率は、非統合失調症患者と比較し、有意に不良であった。　【対若年群死亡率】7.6％ vs. 3.5％、調整オッズ比（aOR）：1.96、95％信頼区間（CI）：1.24～3.10、p＝0.0037　【対中年群死亡率】6.2％ vs. 4.0％、aOR：1.49、95％CI：1.17～1.88、p＜0.001・30日以内の院内死亡率は、中年群で有意に不良であった（4.7％ vs. 3.0％、aOR：1.40、95％CI：1.07～1.83、p＝0.012）。・高齢群の院内死亡率は、統合失調症の有無にかかわらず同程度であった。・β遮断薬およびACE阻害薬、ARB処方は、すべての年齢層の統合失調症患者で有意に低かった。　結果を踏まえ、著者らは「重度の精神疾患を有する患者では、心不全に対する十分なケアやマネジメントが必要である」としている。

　中国・浙江師範大学のJiayu Li氏らは、小児および青年の抑うつ症状に対するさまざまな運動介入効果について評価を行った。その結果、運動介入は、小児および青年の抑うつ症状を有意に改善することが明らかとなった。とくに、有酸素運動が効果的であり、週3回、40～50分の運動介入を12週間行うとさらに有効であることが示唆された。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2023年10月11日号の報告。　2023年5月までに公表されたランダム化比較試験（RCT）を4つのデータベースで検索した。バイアスリスクの評価には、Cochrane collaboration toolを用いた。ペアワイズメタ解析、ネットワークメタ解析には、Stata 16.0ソフトウェアを用いた。　主な結果は以下のとおり。・RCT35件、5,393例を分析に含めた。・抑うつ症状に対し最も有意な効果が認められた運動介入は、有酸素運動（66.2％）であり、次いで集団トレーニング（62.5％）、レジスタンスエクササイズ（59.0％）、有酸素運動とレジスタンスエクササイズの併用（57.9％）であった。・15歳未満では、抑うつ症状の有意な改善が認められた（標準化平均差[SMD]：－0.41、95％信頼区間[CI]：－0.63～－0.19、p＜0.01）。・健康者（SMD：－0.25、95％CI：－0.41～－0.08、p＜0.01）、肥満者（SMD：－0.15、95％CI：－0.31～－0.00、p＜0.01）、うつ病患者（SMD：－0.75、95％CI：－1.32～－0.19、p＜0.01）のいずれにおいても、抑うつ症状の有意な改善が認められた。・30分の運動介入において有意な効果が認められ（SMD：－0.14、95％CI：－0.81～－0.01、p＜0.01）、40～50分の運動介入が最も効果的であった（SMD：－0.17、95％CI：－0.33～－0.02、p＜0.01）。・運動介入の頻度は、週3回で有意な効果が認められた（SMD：－0.42、95％CI：－0.66～－0.18、p＜0.01）。

　抗精神病薬に関連する流涎症は大きな問題の1つであるが、エビデンスベースの治療ガイダンスは不十分である。イタリア・フェデリコ2世ナポリ大学のMichele Fornaro氏らは、抗精神病薬関連の流涎症に対する薬理学的介入について、ネットワークメタ解析を実施した。Molecular Psychiatry誌オンライン版2023年10月11日号の報告。　成人患者を対象とした抗精神病薬誘発性流涎症に関するRCT研究（公開/非公開）をPubMed Central、PsycInfo、Cochrane Central database、Clinicaltrials.gov、WHO-ICTRP、中国電子ジャーナルデータベース（Qikan.cqvip.com）で検索した（2023年6月12日まで）。グローバル/ローカルでの不一致、出版バイアス、バイアスリスク（RoB2）、エビデンスの確実性を評価するため、サブグループ/感度分析を行った。主要有効性アウトカムは、唾液産生の変化（標準化平均差：SMD）、研究で定義された治療反応（リスク比：RR）とした。忍容性アウトカムは、すべての原因による中止（RR）をした。薬剤ごとに評価し、作用機序の評価は副次的なものとした。　主な結果は以下のとおり。・34件のRCTをシステマティックにレビューし、33件（1,958例）をネットワークメタ解析に含めた。・すべての介入は、精神疾患患者のクロザピン誘発性流涎症に対する介入であった。・プラセボと比較し、治療反応が良好であった薬剤は以下のとおりであった。　●メトクロプラミド（RR：3.11、95％信頼区間[CI]：1.39～6.98）　●シプロヘプタジン（RR：2.76、95％CI：2.00～3.82）　●スルピリド（RR：2.49、95％CI：1.65～3.77）　●プロパンテリン（RR：2.39、95％CI：1.97～2.90）　●ジフェンヒドラミン（RR：2.32、95％CI：1.88～2.86）　●benzhexol（RR：2.32、95％CI：1.59～3.38）　●doxepin（RR：2.30、95％CI：1.85～2.88）　●amisulpride（RR：2.23、95％CI：1.30～3.81）　●クロルフェニラミン（RR：2.20、95％CI：1.67～2.89）　●アミトリプチリン（RR：2.09、95％CI：1.34～3.26）　●アトロピン（RR：2.03、95％CI：1.22～3.38）　●astemizole（RR：1.70、95％CI：1.28～2.26）・作用機序別の評価では（28研究、1,821例）、抗ムスカリン薬（RR：2.26、95％CI：1.91～2.68）、ベンズアミド（RR：2.23、95％CI：1.75～3.10）、三環系抗うつ薬（RR：2.23、95％CI：1.83～2.72）、抗ヒスタミン薬（RR：2.18、95％CI：1.83～2.59）は、プラセボよりも良好であった。・直接比較では、astemizoleとイプラトロピウムは、いくつかの介入において良好な成績が認められた。・作用機序別の継続的な有効性は、ベンズアミドを除き、プラセボよりも良好であった。・夜間流涎症に関して、ベンズアミド、アトロピンは、プラセボよりも良好な結果は認められなかった。・便秘または眠気は、プラセボと比較し有意な差は認められなかった。

　糖尿病罹患後に発症する合併症の一つに男性の勃起不全（ED）が挙げられることはよく知られているが、EDが前糖尿病や糖尿病の発症予測因子の一つであるという、逆の時間的関係も存在することを示すデータが報告された。論文の著者らは、若年のED患者を対象として糖尿病のスクリーニングを行うことを提案している。米セントルイス大学のJane Tucker氏らの研究によるもので、詳細は「Preventive Medicine」に7月25日掲載された。　この研究は、同大学が管理している米国中西部の大規模な医療データシステムを用いて行われた。2008年1月～2022年6月に受療行動があり、前糖尿病や糖尿病の既往のない18～40歳の男性23万1,523人（平均年齢28.3±7.0歳）のデータセットを作成。そのうち1.4％に相当する3,131人がEDを新規診断されていた。非ED群に比較しED群は、30歳以上（45.0対77.7％）、低テストステロン血症（0.3対5.5％）の割合が高く（いずれもP＜0.0001）、肥満や併存疾患（高血圧、脂質異常症、虚血性心疾患、脳血管疾患、心不全、うつ病、不安症など）が多いといった有意差が認められた。　2年間の追跡で3.2％に当たる7,481人（非ED群7,226人、ED群255人）が前糖尿病/糖尿病を発症。非ED群の累積発症率は3.2％であるのに対して、ED群は8.1％であって、交絡因子未調整の相対リスク（RR）は2.57（95％信頼区間2.28～2.90）だった。　評価した全ての交絡因子を調整後もRR1.34（同1.16～1.55）であり、ED群は前糖尿病/糖尿病の新規発症リスクが有意に高かった。前糖尿病を除外して糖尿病の新規診断のみの累積発症率は、非ED群1.4％、ED群3.4％であり、全ての交絡因子を調整後のRR1.38（同1.10～1.74）であって、前糖尿病を併せた前記の解析結果とほぼ同等のリスク上昇が認められた。　ED発症後に前糖尿病/糖尿病が診断されていた255人について、診断のタイムラグを検討すると、3分の1以上に当たる36.5％はED診断と同日に前糖尿病/糖尿病がタイムラグなく診断されていた。また、255人の半数近くに当たる47.5％はED診断から1カ月以内、55.7％は3カ月以内、62.4％は6カ月以内、67.8％は9カ月以内に前糖尿病/糖尿病が診断され、1年以内には、ほぼ4人に3人に当たる73.7％が前糖尿病/糖尿病を診断されていた。　以上に基づき著者らは、「EDの診断は、未診断の前糖尿病/糖尿病の存在や、それらの発症リスクと関連している。EDは前糖尿病/糖尿病の予測因子と言え、プライマリケアの臨床でEDを有する若年男性を認めた場合、糖尿病のスクリーニングを定期的に施行する必要があるだろう」と述べている。

■外来NGワード「合併症にならないように、もっと食事に気を付けないと」（患者の気持ちに寄り添わず、食事制限を指示）「職場で回ってきたおやつは食べないように！」（職場環境を無視）■解説最近、「スティグマ」（社会的偏見による差別）という言葉をよく耳にします。「スティグマ」（stigma）の語源は、ギリシャ語の奴隷や犯罪者などに付けていた肉体上の「印」のことです。現在では、差別や偏見などネガティブな意味での烙印の意味で用いられています。社会における糖尿病に対する知識不足や誤ったイメージから、糖尿病を持つ人はさまざまなスティグマにさらされています。たとえば、糖尿病では生命保険の加入や就職の際に社会的スティグマを経験することがあります。糖尿病の人は「甘いものを食べてはいけない」と勘違いされ、人前では食べない人もいます。糖尿病であることを受け止められずに、重荷に感じ、職場や友人に糖尿病であることを打ち明けられずにいることもあります。そうすると、職場で回ってくるおやつを食べたり、逆に、会食や交流を避け、他人から距離をとるようになるという自己スティグマ状態に陥り、自尊心がだんだん低下してくる人もいます。そのまま、スティグマを放置していると、社会生活の中で不利益を被るだけでなく、前向きに治療に向かうことができなくなります。日本では2002年に日本精神神経学会が、差別的な意味合いが包含されているとして「精神分裂病」という病名を「統合失調症」という病名に変更しました 。現在、日本糖尿病学会や日本糖尿病協会では「糖尿病」という名称を変えることが検討されています。■患者さんとの会話でロールプレイ医師血糖値がなかなか落ち着きませんね…。患者はい。実は…自分が糖尿病であることが職場で言えなくて…。医師なるほど。言えないと、いろいろな不便がありますよね…。患者そうなんです。職場でおやつが回ってきて、断ることができなくて、つい食べてしまったり…。医師確かに、断りにくいですよね。（共感）患者そうなんです。会食なんかも億劫で…、何か理由を付けて断ったり…。医師なるほど。それは困りましたね。患者そうなんです。なかなか、自分から言えなくて…。医師確かに。今では糖尿病の人の平均余命は日本人の平均余命とほぼ同じですし、糖尿病治療によって心筋梗塞や脳梗塞などの合併症は減っていますからね。患者えっ、そうなんですか。糖尿病は早死にする病気かと思っていました。医師いえ、そうではありませんよ。ただ、糖尿病であろうがなかろうが、健康的な食事にした方がいいですよね。「一病息災」ではないですが、血糖が高いと言われたことをきっかけに、健康的な食事にされる方も多いですからね。「糖尿病だからではなくて、健康のために…」と言って、食べたくないおやつを断ったりされてはいかがでしょう。それに、我慢だけでなく、たまには羽目を外されるのもいいと思いますよ。患者そう言われると、少し心が軽くなってきました。ありがとうございます。（嬉しそうな顔）■医師へのお勧めの言葉「糖尿病があろうがなかろうが、健康的な食事にした方がいいですよね」 1）Kato A, et al. PEC Innov.2）Hamano S, et al. J Diabetes Investig. 2023;14:479-485.

　自殺は統合失調症患者における不自然死の主な原因である。アルコール使用は統合失調症患者の併存疾患として一般的に認められ、自殺に対する修正可能なリスク因子である。英国・マンチェスター大学のLee D. Mulligan氏らは、統合失調症患者におけるアルコール使用と自殺関連アウトカムとの関係を定量的に調査するため、プロスペクティブ研究のシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、統合失調症患者においてアルコール使用は、自殺関連アウトカムと大きく関連していることが示された。Psychological Medicine誌オンライン版2023年10月11日号の報告。　データベース（Medline、Embase、PsycINFO）より、2022年12月までに公表された横断的研究、症例対照研究、縦断的研究を、網羅的なキーワードを用いて検索した。オッズ比（OR）およびハザード比（HR）の算出には、DerSimonian-Laird法の推定による変量効果モデルを用いた。出版バイアス、研究の質の評価も行い、サブグループ解析およびメタ回帰を実施した。　主な結果は以下のとおり。・65サンプルで構成された50研究が適格基準を満たした。・全体として、統合失調症患者におけるアルコール使用は、自殺（OR：1.38［95％信頼区間[CI]：1.21～1.58］、HR：1.32［95％CI：1.00～1.74］）、自殺企図（OR：1.69［95％CI：1.45～1.98］）、自殺念慮（OR：1.69［95％CI：1.22～2.34］）との関連が認められた。・出版バイアスは認められなかったが、自殺企図（I2＝39.6％、p＝0.01）および自殺念慮（I2＝56.0％、p＝0.01）の分析では、サンプル間の不均一性が中程度認められた。・サマリーエフェクトは、自殺企図に関する縦断的研究（OR：1.60、95％CI：0.86～3.00）および男女混合サンプルを用いた自殺念慮の研究（OR：1.63、95％CI：0.99～2.67）を除くすべてのサブグループで有意であった。　結果を踏まえて著者らは、「臨床医は、自殺予防の取り組みに焦点を当てるため、メンタルヘルスサービスにおいてアルコール使用を定期的に確認する必要がある」と述べている。

　専門家のコンセンサスに基づいた臨床的に同等の推定用量や推奨用量は、臨床診療および研究において、精神疾患に対する薬物治療をサポートする貴重な情報となりうる。カナダ・ダルハウジー大学のMatthew Kt McAdam氏らは、精神疾患に対する新規薬剤と過去に報告されているコンセンサスの低い薬剤について、用量の同等性と推奨用量の確立および更新を目的に、第2回となる抗精神病薬投与に関する国際的なコンセンサス確立のための研究「Second International Consensus Study of Antipsychotic Dosing：ICSAD-2」を行った。Journal of Psychopharmacology誌2023年10月号の報告。　2段階のデルファイ調査プロセスを用いて、26製剤に関する臨床専門家および研究専門家の幅広い国際サンプルにおけるコンセンサスの確立および更新を行い、統合失調症治療の推奨用量および臨床的に同等の推定用量を検討した。等価用量推定の参照薬剤は、経口剤15種類および長時間作用型注射剤（LAI）7種類に対してはオランザピン経口剤20mg/日、短時間作用型注射剤（SAI）4種類に対してはハロペリドール筋注5mgとした。精神疾患に対する経口剤44種類、LAI 16種類、SAI 14種類についても、同等の推定用量および推奨用量の最新リストへの更新を行った。　主な結果は以下のとおり。・24ヵ国の調査参加者72人が、経口剤、LAI、SAIの同等の推定用量および推奨用量を提供した。調査の1段階から2段階にかけて、コンセンサスは向上した。・最終的なコンセンサスは、LAIで最も高く、経口剤は中程度、SAIは最も低かった。　著者らは「精神疾患に対する抗精神病薬の投与量を最適化するためのランダム化対照試験（フィックスドーズ、マルチプルドーズ）は依然としてまれであり、専門家によるコンセンサスは、臨床的投与量の同等性を推定するための有効な代替手段である」とし、「本結果は、精神疾患治療薬に関する臨床実践、ガイドラインの開発、研究デザインおよび解釈をサポートする可能性がある」とまとめている。

　ペットを飼っている独居者には、うつ症状のある人が多いことを示すデータが報告された。ペットのいない独居者よりも、そのような人の割合が高い可能性があるという。国立国際医療研究センター臨床研究センター疫学・予防研究部の三宅遥氏らの研究結果であり、詳細は「BMC Public Health」に9月11日掲載された。　うつ病は各国で増加しており、世界的な公衆衛生上の問題となっている。抗うつ薬で寛解に至るのは患者の3分の1程度にとどまるため、うつ病の発症を予防する因子の特定は喫緊の課題である。これまでに行われた複数の研究からは、独居がうつ病のリスク因子の一つであることが示唆されている。一方で、家族の一員としても捉えられることもあるペットを飼育することが、独居によるうつ病リスクを押し下げるかどうかについて、詳細な検討はされていない。三宅氏らは、一人暮らしの人はうつ病リスクが高いとしても、ペットを飼育している場合は、その関連が減弱されるのではないかとの仮説を立て、同居家族やペットの有無別に、うつ症状のある人の割合を比較検討した。　この研究は、同センターが中心となり国内の複数の企業が参加して行われている職域多施設研究（J-ECOHスタディ）の一環として、2018～2021年に実施された。大手企業5社の従業員のうち健診を受診した1万7,078人の中で、1万2,847人が本研究のためのアンケート調査に回答した。解析に必要なデータが不足している人を除外し、1万2,763人（平均年齢42.5±12.4歳、女性12.1％）を解析対象とした。　アンケートにより、同居家族やペットの有無を把握し、全体を以下の4群に分類した。同居者あり/ペットなし群（54.4％）、独居/ペットなし群（27.9％）、同居者あり/ペットあり群（16.5％）、独居/ペットあり群（1.2％）。また、うつ病のリスクは「うつ病自己評価尺度（CES-D）」で評価し、33点中9点以上の場合をうつ症状ありと判定した。　まず、独居か否かで二分して比較すると、同居者あり群（9,050人）では27.1％がうつ症状ありと判定され、独居群（3,713人）でのその割合は39.9％だった。うつ病リスクに影響を及ぼし得る交絡因子（年齢、性別、喫煙・飲酒習慣、婚姻状況、教育歴、職位など）を調整後、同居者あり群を基準とした場合、独居群でのうつ症状ありの有病割合比（prevalence ratios；PR）は1.17（95％信頼区間1.09～1.26）と有意に高く、独居がうつ病のリスク因子であることが示唆された。　次に、前記の4群ごとに、うつ症状ありと判定された人の割合を見ると、同居者あり/ペットなし群は26.9％、独居/ペットなし群は39.7％、同居者あり/ペットあり群は27.9％、独居/ペットあり群は44.2％だった。同居者あり/ペットなし群を基準として、前記同様の交絡因子を調整すると、独居/ペットなし群はPR1.17（1.08～1.26）と、うつ症状のある人が17％多く、さらに独居/ペットあり群はPR1.42（同1.18～1.69）であって42％多いという結果になった。なお、同居者あり/ペットあり群はPR1.03（同0.95～1.11）で、同居者あり/ペットなし群と統計学的に有意な差が認められなかった。　これらの結果に基づき著者らは、「一人暮らしでのペットの飼育は、うつ症状を有する割合の高さと有意に関連しており、研究仮説は否定された」と結論付けている。また、ペットの飼育がメンタルヘルスに対してマイナスに働いてしまうメカニズムについて、先行研究を基に、「夜間のペットの行動によって睡眠が妨げられることなどが関係しているのではないか」との考察を加えている。　なお、本研究の限界点として著者らは、横断的解析であるため因果関係は不明なこと、解析対象者に占める女性の割合が低いこと、ペットの種類や対象者本人が世話に関わる程度を評価していないことなどを挙げている。特に一番目の点については、うつ症状のある独居者が孤独感を紛らわすためにペットを飼っているという、因果の逆転を見ている可能性もあるとし、「独居者のうつ病リスクを抑制する介入手段の探索のため、さらなる研究が必要である」と述べている。

　COVID-19パンデミックは、孤立の長期化や社会的関係の混乱をもたらし、それに伴って学生の孤独感は増大した。孤独は、うつ病を含むさまざまな精神疾患と関連しており、自傷行為や自殺など、重大な事態を引き起こす可能性がある。中国・広東技術師範大学のM-Q Xiao氏らは、孤独感がうつ病に影響を及ぼす要因について調査を行った。European Review for Medical and Pharmacological Sciences誌2023年9月号の報告。　COVID-19パンデミック中に中国広東省広州市の中等教育および高等教育を受けていた学生879人を対象に、アンケート調査を実施した。収集したデータは、包括的に分析した。　主な結果は以下のとおり。・データの分析により、孤独感がうつ病に対し、有意な正の予測効果を示すことが明らかとなった。・孤独感とうつ病の症状との関係に、目標思考のアプローチとレジリエンスが部分的に関連していることが示唆された。・レジリエンスや目標へのフォーカスは、表現抑制や認知的再評価のレベルとは無関係に、メディエーターとして特定された。・認知的再評価は、孤独感とうつ病とのメディエーターとして、負の緩和効果を示した。・表現抑制は、孤独感とうつ病との関係を明確に媒介しており、この関係ではレジリエンスが役割を果たしていた。　著者らは、「本調査結果により、COVID-19パンデミック中は、社交や対人関係を通じてネガティブな感情を軽減できなかったことが、孤独感の増大や、その後のうつ病発症につながっていたことが示された」とし、以下のようにまとめている。　レジリエンスについては、孤独感による低下が、好ましくない対人関係の経験を人生の他の側面に投影すること、自身は困難を克服する能力に欠けると思い込むことにつながり、それによってうつ状態を悪化させる可能性がある。また、その向上は、パンデミックにより起きた変化により良く適応し、うつ病リスクの軽減に寄与すると考えられるという。目標へのフォーカスについては、高い場合には、自身の経験からの学び、生活リズムの調整、うつ病レベルが低い傾向などが認められた。このことから、うつ病リスク軽減に、目標へのフォーカス向上を目指した介入が有用であることが示唆された。　さらに、自身の不幸の表現を抑制している場合は、うつ病レベルが上昇する可能性があるが、認知的再評価スキルが高い場合には、困難な状況に対する認知的視点を変えることで、うつ病リスクの低下につながる傾向がある、としている。

【11月3日　難聴ケアの日】〔由来〕「いい（11）みみ（3）」（いい耳）と読む語呂合わせと、難聴ケアを文化にしたいという思いも込め「文化の日」の今日、補聴器を中心とした聴覚関連機器の販売などを手がける株式会社岡野電気（埼玉県・大宮市）が制定。難聴が原因で起きるさまざまな障害の重大性を知る機会を作ること、難聴予備群の方に正確な情報を提供すること、そして難聴の予防、改善するきっかけの日とすることが目的。関連コンテンツ難聴と認知症【外来で役立つ！認知症Topics】コロナ禍のコミュニケーション【コロナ時代の認知症診療】耳鳴りがするときの症状チェック【患者説明用スライド】老化に伴う難聴を脳のコレステロール補強で防ぎうる高齢者における難聴とうつ病との関係～メタ解析

　自殺に関する大規模なゲノム研究2件を統合解析した研究により、自殺企図リスクと関連する12の遺伝子座が同定された。米ユタ大学ハンツマン・メンタルヘルス研究所の精神医学准教授であるAnna Docherty氏らによるこの研究の詳細は、「The American Journal of Psychiatry」に10月1日掲載された。この結果から、自殺の生物学的原因の理解が深まることが期待される。　Docherty氏らは、既存の大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS）であるInternational Suicide Genetics ConsortiumおよびMillion Veteran Programのデータを用いて、GWASメタアナリシスを実施。解析対象には、民族的背景の多様な22集団（ヨーロッパ系15、東アジア系3、アフリカ系3、ヒスパニック・ラテンアメリカ系1）から構成される自殺企図歴のある4万3,871人（一部、自殺既遂者を含む）と、民族的背景が同じで自殺企図歴のない91万5,025人が含まれていた。　解析の結果、自殺企図リスクと関連する12の遺伝子座が同定された。また、関連する遺伝子バリアントについて、他の精神的・身体的な健康問題や行動に関する1,000を超える既発表の遺伝子データと比較したところ、自殺企図リスクは他の健康状態とも関連していることが判明した。具体的には、自殺企図リスクと関連する遺伝子バリアントは、喫煙、注意欠如・多動症（ADHD）、慢性疼痛などとも関連していた。　今回の研究から、自殺リスクは単一の遺伝子の関与として説明できるものではなく、さまざまな遺伝子の累積的な関与の結果であることが分かった。Docherty氏は、「精神疾患には小さな遺伝的要因が多数影響しており、それらを全て考慮に入れて初めて、実際の遺伝的リスクが見えてくる」と同大学のニュースリリースで解説している。　Docherty氏は、今回の研究により、「自殺の遺伝的リスクが、うつ病、心疾患など、他の多くのリスク因子とも関連していることを知ることができた。自殺は精神的な健康状態に限らず、特に喫煙や肺に関連する病気など、身体的な健康状態とも関連しているが、これらは自殺者の診療記録では必ずしも見ることができない」と述べる。その上で同氏は、遺伝情報を用いて自殺企図者の健康リスクを明らかにすることができれば、精神医療を必要とする患者を特定しやすくなると期待を寄せている。　ただし、この論文の共著者で、同大学の精神医学教授であるHilary Coon氏は、「これらの健康因子の一つでも持っている人が、自殺企図リスクが高いということにはならない。遺伝的素因に他のストレス因子が加わった場合に、リスクが高まる可能性がある」と解説している。　研究グループは、「関連する遺伝子のいくつかは、細胞のストレス応答、損傷したDNAの修復、免疫系との情報伝達に関与している。これらの遺伝子は、脳内でも高発現しており、抗精神病薬や抗うつ薬の標的として知られている」と説明。また今回の研究は、自殺と健康要因との関連性を示したに過ぎないとした上で、Docherty氏は、「自殺とこれらの健康要因に共通する生物学的背景を探求していきたい。それが、より確かな治療標的を特定する手助けになる」と述べている。

　統合失調症や再発性精神疾患の患者には、抗精神病薬の継続投与が推奨されているが、副作用の負担が大きく、長期アウトカムに関するエビデンスは不十分である。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJoanna Moncrieff氏らは、抗精神病薬の段階的な減量プロセスの有益性と有害性を維持療法と比較し評価するため、本検討を行った。その結果、2年間のフォローアップ調査では、抗精神病薬の段階的な減量プロセスは、社会機能に影響を及ぼさないことが明らかとなった。The Lancet Psychiatry誌2023年11月号の報告。　「PADAR試験」は、イングランドのNational Health Service Trustの19施設で実施された並行群間無作為化オープンラベル試験である。抗精神病薬の減量により、社会的機能が改善し短期的には再発リスクが増加する、と仮説を立て検証を行った。対象は、再発性非感情性精神病性障害と診断され、抗精神病薬を投与された18歳以上の患者。除外基準には、過去1ヵ月間でメンタルヘルスの不調または入院を経験した患者、自身または他者に重大なリスクをもたらすと治療臨床医が判断した患者、英国の精神保健法に基づき抗精神病薬の投与が義務付けられている患者を含めた。　対象患者は、独立したインターネットベースのシステムを通じて、治療臨床医の管理の下で段階的かつフレキシブルに抗精神病薬を減らす減量群、または維持群に1対1の割合でランダムに割り付けられた。試験参加者と治療臨床医はどちらの群に割り当てられたかを認識していたが、評価者はマスキングされた。フォローアップ期間は2年、主要アウトカムは社会機能評価尺度で評価した社会機能とした。主な副次的アウトカムは、要入院と定義された重度の再発とした。分析にはITT分析を用い、グループの独自性は考慮しなかった。　主な結果は以下のとおり。・スクリーニングを行った4,157例中253例がランダムに割り付けられた。・内訳は、男性168例（66％）、女性82例（32％）、トランスジェンダー3例（1％）であり、平均年齢は46±12歳（範囲：22～79歳）、白人171例（67％）、黒人52例（21％）、アジア人16例（6％）、その他12例（5％）であった。・試験期間中の任意の時点における減量率の中央値は67％であり、24ヵ月時点で33％であった。・24ヵ月時点で、減量群126例中90例、維持群127例中94例を評価したところ、社会機能評価尺度に差は認められなかった（β＝0.19、95％信頼区間[CI]：－1.94～2.33、p＝0.86）。・重度の有害事象は、減量群では49例で93件（主にメンタルヘルスの再発による入院）、維持群では29例で64件が認められた。