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FDA、心不全治療薬Entrestoを承認

 米国食品医薬品局(FDA)は2015年7月7日、ARBバルサルタンとネプリライシン阻害薬sacubitrilの合剤(商品名:Entresto、Novartis)を心不全治療薬として承認した。 Entrestoは医薬品優先審査プログラムによって審査され、ファストトラック指定を受けた。  Entrestoは8,000例を超える成人被験者の臨床試験で、死亡および心不全による入院を、対照薬であるACE阻害薬エナラプリルに比べ有意に減少させた。被験者のほとんどは、心不全に適応のあるβ遮断薬、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体遮断薬による治療を受けていた。  主な副作用は低血圧、高カルシウム血症、腎機能低下。アレルギー反応である血管浮腫も報告されている。血管浮腫については黒人および血管浮腫の既往があった患者に多い。ACE阻害薬との併用は血管浮腫のリスクが上昇するため行わないこと、また、ACE阻害薬との切り替えの際は、36時間間隔を空けるよう勧めるべきだとしている。 心不全は米国において、約5百万人以上が罹患しており、成人の死因および身体障害の第1位の原因である。FDAのプレスリリースはこちら

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Vol. 3 No. 4 高尿酸血症と循環器疾患 高血圧とのかかわり

川添 晋 氏鹿児島大学大学院心臓血管・高血圧内科学はじめに高尿酸血症は、痛風関節炎や痛風腎など尿酸塩沈着症としての病態とは別に、心血管疾患のリスクになることが次々と報告され、メタボリックシンドロームの一翼としての尿酸の重要性が認識されるようになってきた。最近では、高尿酸血症が高血圧発症のリスクとなることや、尿酸低下療法によって心血管イベントが抑制される可能性を示唆する報告もなされている。本稿では、血圧上昇や高血圧性臓器合併症と尿酸との関連を疫学と機序の両面から概説するとともに、高血圧症を合併した高尿酸血症に対する薬物治療を行う際の注意すべき点について解説する。高尿酸血症と高血圧血圧上昇と血清尿酸値との疫学の歴史は意外に古い。1800年代後半には、痛風の家族歴を持つ高血圧患者が多いことや、低プリン食が高血圧と心血管病を予防することが報告されている。最近の報告では、高尿酸血症が高血圧発症のリスクとなることが国内外の疫学調査から明らかとなっている。米国における国民健康栄養調査にて、血清尿酸値が上昇するにつれて高血圧の有病率は上昇し、血清尿酸値6.0mg/dL以下では24.5%であるのに対して10.0mg/dLでは84.7%に高血圧が合併していた1)。わが国における調査でも、高血圧患者は男性で34.1%、女性で16.0%に高尿酸血症が合併していたと報告されている2)。高尿酸血症と高血圧発症に関する国内外11研究の成績をまとめたメタアナリシスでは、高尿酸血症患者における高血圧発症の相対リスクは1.41と有意に高く、1mg/dL の尿酸値の上昇により高血圧発症リスクは13%上昇するとの結果であった3)(本誌p.29図を参照)。尿酸値上昇自体が高血圧のリスクとなることが明確に示されたことになる。また小規模の研究ではあるが、アロプリノールによる尿酸降下療法にて24時間血圧が有意に下がるとの介入試験の結果も報告されている4)。尿酸が血圧を上昇させるメカニズムについてもさまざまな知見が得られている(本誌p.30図を参照)5)。尿酸によるNO(一酸化窒素)産生低下とレニン・アンジオテンシン系の産生亢進を伴った血管内皮機能低下に起因した腎血管収縮により血圧が上昇すると報告されている6, 7)。このタイプの高血圧は、食塩抵抗性で尿酸値を下げることにより降圧を認めることが特徴であるが6)、別のタイプもあることが推察されている。高尿酸血症は動脈硬化性変化による腎微小循環障害をきたし、塩分感受性で腎依存性、血清尿酸値非依存性の高血圧が形成される8)。微小循環の損傷に起因する病態においては、直接尿酸が血管平滑筋細胞に対して増殖反応を促し、レニン・アンジオテンシン系を賦活化し、CRPや単球走化性蛋白-1(MCP-1)といった炎症関連物質の産生を刺激することが報告されている9)。高血圧性臓器合併症と尿酸日本高血圧学会やヨーロッパ高血圧学会のガイドラインでは、高血圧性臓器合併症の有無でリスクの層別化を行うことを推奨している。Viazziらは、このような臓器合併症の重症度と血清尿酸値との関連性を横断研究にて検討している。これによると、ヨーロッパ高血圧学会のガイドラインに準拠した高血圧性臓器合併症が重症になるにしたがって、血清尿酸値が高値となっていくことが示されている。さらに古典的心血管危険因子で補正後も、心肥大や頸動脈不整の危険因子となることが示唆されている。またSystolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP)10)やThe Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension(LIFE)11) といった大規模臨床試験のサブ解析において、血清尿酸値と心血管イベントの発症との間に関連があることが示されている。われわれは669名の本態性高血圧症を対象に前向きに検討を行い、尿酸値が心血管疾患と脳卒中の発症の予測因子となるかどうかの検討を行った12)。平均7.1年のフォローアップ期間に脳卒中71例、心血管疾患58例が発生し、64例が死亡した。生存曲線では、尿酸値が最も高かった群(8.0mg/dL以上)では有意に脳卒中と心血管疾患の発症が多く(p=0.0120)、死亡率も高かった(p=0.0021)。古典的な心血管疾患のリスク因子で補正した後も、血清尿酸値は心血管疾患(相対リスク1.30, p=0.0073)、脳卒中および心血管疾患(相対リスク1.19, p=0.0083)、死亡(相対リスク1.23, p=0.0353)、脳卒中および心血管疾患による死亡(相対リスク1.19, p=0.0083)の有意な予測因子であった(本誌p.31図を参照)。また、血清尿酸値が心血管疾患リスクに与える影響は、女性においてより強かった。しかしながら、大規模疫学調査のなかには、Framingham Heart研究13)やNIPPON DATA 8014)のように、他の心血管危険因子で補正を行うと血清尿酸値の心血管死に対する影響が減弱するか喪失すると結論づけている報告もいくつか認められる。また血清尿酸値と心血管疾患の間のJカーブ現象の報告もあり15)、この分野に関しては今後のさらなる検討が必要と考えられる。高血圧治療の最終的な目標は臓器合併症、すなわち心血管イベント発症や腎機能悪化に伴う透析などの回避であることはいうまでもない。臓器合併症予防のためには、蓄積されつつある知見を踏まえて、血圧のみならず血清尿酸値も含めた管理を行う必要がある。高血圧症例における高尿酸血症の管理高血圧患者における血清尿酸値上昇が腎障害や心血管事故発症と関連することから、日本痛風・核酸代謝学会による『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン(第2版)』16)に準じて、総合的なリスク回避をめざした6・7・8ルールに基づく尿酸管理が推奨されている(本誌p.32図を参照)。高尿酸血症を合併する高血圧では、血清尿酸値7mg/dL以上でエネルギー摂取制限、運動習慣、節酒等の生活指導を開始する。8mg/dL以上では、生活習慣の修正を行いながら尿酸降下薬の開始を考慮する。降圧療法中の血清尿酸値の目標は6mg/dL以下をめざす。この際、降圧剤が尿酸代謝に及ぼす影響も考慮することが望まれる(本誌p.32図を参照)。サイアザイド系利尿薬やループ利尿薬は高尿酸血症を増長し、痛風を誘発することがあるため注意が必要である。Ca拮抗薬とロサルタンは高血圧患者の痛風発症リスクを減少させることが知られている17)。大量のβ遮断薬およびαβ遮断薬の投与は血中尿酸値を上昇させる。ACE阻害薬、Ca拮抗薬、α遮断薬は血清尿酸値を低下させるという報告と、影響を与えないとする報告がある。ARBの1つであるロサルタンは、腎尿細管に存在するURAT1の作用を阻害することによって血中尿酸値を平均0.7mg/dL低下させる18, 19)。重症高血圧患者におけるβ遮断薬のアテノロールに対するロサルタンの標的臓器保護作用の有意性を示したLIFEでは、ロサルタンの降圧を超えた臓器保護作用のうち29%は尿酸値の改善によることが示唆されている11)。最近使用頻度が増えているARB/利尿薬合剤には、ヒドロクロロチアジド6.25mgまたは12.5mgが使用されているが、尿酸管理の観点からはより低用量の製剤を使用するか、尿酸排泄増加作用を有するARBであるロサルタンを含む合剤の使用が望ましい。高血圧合併高尿酸血症患者の病型は排泄低下型が多いことから、ベンズブロマロンなどURAT1阻害薬が有用であることが多い。キサンチンオキシダーゼ阻害薬のアロプリノールは、これまで唯一の尿酸生成抑制薬として40年間にわたり全世界で用いられてきた。しかしアロプリノールの活性代謝産物であるオキシプリノールは腎排泄性であり、血中半減期が長く体内に蓄積しやすいため、腎機能障害ではオキシプリノールの血中濃度が上昇し20)、汎血球減少症などの重篤な副作用の出現に関係するとされる。高血圧患者には腎機能低下を合併する症例が多いためアロプリノール使用に関してはこの点に注意が必要である。本邦において2011年から臨床使用可能となったフェブキソスタットは、肝腎排泄型であるため腎機能障害者においても用量調節が不要であるとされている。おわりに高尿酸血症が高血圧発症や心血管疾患のリスク因子であるというエビデンスが蓄積されてきている。高血圧診療の場では、糖尿病や脂質異常症などの既知のリスクに加えて、尿酸値も意識して総合的な管理を行うことが求められている。文献1)Choi HK et al. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007; 120: 442-447.2)宮田恵里ほか. 高血圧患者における高尿酸血症の実態と尿酸動態についての検討. 血圧 2008; 15: 890-891.3)Grayson PC et al. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res 2011; 63: 102-110.4)Feig DI et al. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA 2008; 300: 924-932.5)大野岩男. 高血圧のリスクファクターとしての尿酸. 高尿酸血症と痛風 2010; 18: 31-37.6)Mazzali M et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension 2001; 38:1101-1106.7)Sanches-Lozada LG et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int 2005; 67: 237-247.8)Watanabe S et al. Uric acid, hominoid evolution,and the pathogenesis of salt-sensitivity. Hypertension 2002; 40: 355-360.9)Johnson RJ et al. A unifying pathway for essential hypertension. Am J Hypertens 2005; 18: 431-440.10)Franse LV et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hypertens 2000; 18: 1149-1154.11)Hoieggen A et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int 2004; 65: 1041-1049.12)Kawai T et al. Serum uric acid is an independent risk factor for cardiovascular disease and mortality in hypertensive patients. Hypertens Res 2012: 35: 1087-1092.13)Culleton BF et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death : the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;131: 7-13.14)Sakata K et al. Absence of an association between serum uric acid and mortality from cardiovascular disease: NIPPON DATA 80, 1980-1994 . National Integrated Projects for Prospective Observation of Non-communicable Diseases and its Trend in the Aged. Eur J Epidemiol 2001; 17: 461-468.15)Mazza A et al. Serum uric acid shows a J-shaped trend with coronary mortality in non-insulin-dependent diabetic elderly people. The CArdiovascular STudy in the ELderly(CASTEL). Acta Diabetol 2007; 44: 99-105.16)日本痛風・核酸代謝学会. ガイドライン改訂委員会. 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第2版. メディカルレビュー社, 東京, 2010.17)Choi HK et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension:population based case-control study. BMJ 2012;344: d8190.18)Iwanaga T et al. Concentration-dependent mode of interaction of angiotensin II receptor blockers with uric acid transporter. J Pharmacol Exp Ther 2007; 320: 211-217.19)Enomoto A et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002; 417: 447-452.20)佐治正勝. アロプリノール服用患者における血中オキシプリノール濃度と腎機能. 日腎会誌 1996; 38: 640-650.

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βブロッカーは心房細動合併心不全の予後を改善しない(解説:小田倉 弘典 氏)-345

 収縮能が低下した慢性心不全患者に対するβ遮断薬の有効性は、多数の無作為化比較試験(RCT)により証明されている。代表的なものとして、カルベジロールではUS-Carvedilol試験1)、ビソプロロールではCIBIS II試験2)、メトプロロールではMERIT-HF試験3)において、生命予後の改善が示され、これらを基に国内外のガイドラインでも収縮性心不全に対するβ遮断薬投与は強く推奨されている。 しかし、これらの試験の対象は洞調律患者が主であり、心房細動患者を対象としたCIBIS II試験のサブ解析では、心房細動患者にはβ遮断薬の効果は認められないことが報告されていた4)。 そこで、心房細動を合併した収縮性心不全例と合併しない例に対するβ遮断薬の効果を、心房細動を合併しない心不全例と比較したメタ解析が本論文である。 方法は、心不全患者に対するβ遮断薬とプラセボを比較したRCTの個人レベルのデータを抽出。心房細動か洞調律かの確認は、ベースラインの心電図で確認した。主要アウトカムは全死亡。 結果は、1万8,254例の患者が対象となり、ベースラインでは1万3,946例(76%)が洞調律、3,066例(17%)が心房細動だった。平均follow up1.5年の粗死亡率は、洞調律群で16%(2,237/1万3,945例)、心房細動群で21%(633/3,064例)だった。β遮断薬内服は、洞調律群では全死亡を有意に減らした(HR 0.73、95%CI:0.67~0.80、p<0.001)が、心房細動群では、全死亡を減らさなかった(HR 0.97、95%CI:0.83~1.14)。 心房細動群のサブグループ解析では、年齢、性別、左室機能、NYHA分類、心拍数、ベースラインの治療を調整してもすべての群で有意差を認めなかった。「β遮断薬は心不全と心房細動を合併している患者の予後を改善するために、ほかの心拍コントロール薬剤より優先して用いるべきではない」と結論付けている。 まず批判的吟味だが、心房細動群は平均年齢65歳、左室駆出分画平均は25%、平均心拍数80/分であった。メタ解析としては個人レベルのデータを取り出していて、研究異質性はI2=0%ときわめて低い。心電図診断はベースライン時のもののみである点や、心不全の定義が試験間で異なることが指摘されるが、総合的にみると比較的良質なメタ解析と思われる。 では、この結果をどう解釈したらよいだろう? 心房細動は、心房患者の14~50%に合併するといわれている5)。心不全に心房細動が合併した場合、予後が悪化するか否かに関しては相反するデータもあるが、2009年のメタ解析では心房細動がある心不全例は、心房細動がない例に比べ死亡率が1.4倍であった6)。心房細動が血行動態悪化に影響する要因は、(1)頻脈または徐脈、(2)脈の不整、(3)心房収縮の欠如、(4)神経体液性因子の活性化などが挙げられる。このうち、脈の不整および心房収縮の欠如については、β遮断薬の効果は得られない。また頻脈を改善し血行動態の改善が期待できるが、本解析で取り上げられた試験のベースラインの心拍数は80/分とすでに低いものであり、β遮断薬の恩恵は少ないのかもしれない。また、β遮断薬のadverse effectとして、急性期での心機能低下や過度の徐脈なども危惧される。 洞調律のときのように、第1選択薬として無条件に考えるのではなく、あくまで個々の症例の心機能や心拍数を十分検討したうえでβ遮断薬の使用を決めようというのが、本解析から得られる教訓と思われる。【参考文献はこちら】1)Colucci WS, et al. Circulation. 1996;94:2800-2806.2)CIBIS-II Investigators and Committees. Circulation. Lancet. 1999;353:9-13.3)MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007.4)Lechat P, et al. Circulation. 2001;103:1428-1433.5)Maisel WH, et al. Am J Cardiol. 2003;91:2D-8D.6)Mamas MA, et al. Eur J Heart Fail. 2009;11:676-683.

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PROMISE試験:冠動脈疾患に対する解剖的評価と機能評価検査の予後比較(解説:近森 大志郎 氏)-328

 安定した胸部症状を主訴とする患者に対する診断アプローチとして、まず非侵襲的検査によって冠動脈疾患を鑑別することが重要である。従来は運動負荷心電図が日常診療で用いられてきたが、その後、負荷心筋シンチグラフィ(SPECT)検査、負荷心エコー図検査が臨床に応用され、近年では冠動脈CT(CTCA)も広く実施されるようになっている。しかしながら、これらの検査の中でいずれを用いればよいか、という検査アプローチを実証する大規模臨床試験は実施されてはいなかった。 今回、San Diegoで開催された米国心臓病学会(ACC.15)のLate-Breaking Clinical Trialsの先頭を切って、上記に関するPROMISE試験が報告され、同時にNew England Journal of Medicine誌の電子版に掲載された。なお、ACCで発表される大規模臨床試験の質の高さには定評があり、NEJM誌に掲載される比率では同じ循環器分野のAHA、ESCを凌いでいる。 Duke大学のPamela Douglas氏らは、従来の生理機能を評価する運動負荷心電図・負荷心筋SPECT・負荷心エコー図に対して、冠動脈の解剖学的評価法であるCTCAの有効性を比較するために、有症状で冠動脈疾患が疑われる10,003例を無作為に2群(CTCA群対機能評価群)に割り付けた。試験のエンドポイントは従来のほとんどの研究で用いられた冠動脈疾患の診断精度ではなく、全死亡・心筋梗塞・不安定狭心症による入院・検査による重大合併症からなる、複合エンドポイントとしての心血管事故が設定されている。対象症例の平均年齢は61歳で、女性が52~53%と多く、高血圧65%、糖尿病21%、脂質異常症67%という冠危険因子の頻度であった。なお、症状として胸痛を訴えてはいるが、狭心症としては非典型的胸痛が78%と高率であることは銘記すべきであろう。 実際に機能評価群で実施された非侵襲的検査については、負荷心筋SPECT検査67.5%、負荷心エコー図22.4%、運動負荷心電図10.2%、と核医学検査の比率が高かった。また、負荷心電図以外での負荷方法については、薬剤負荷が29.4%と低率であった。そして、これらの検査法に基づいて冠動脈疾患が陽性と診断されたのは、CTCA群で10.7%、生理機能評価群では11.7%であった。3ヵ月以内に侵襲的心臓カテーテル検査が実施されたのはCTCA群で12.2%、生理機能検査群では8.1%であった。この中で、有意狭窄病変を認めなかったのはCTCA群で27.9%、生理機能検査群で52.5%であったため、全体からの比率では3.4%対4.3%となりCTCA群で偽陽性率が低いといえる(p=0.02)。なお、3ヵ月以内に冠血行再建術が実施されたのはCTCA群で6.2%と、生理機能検査群の3.2%よりも有意に高率であった(p<0.001)。 1次エンドポイントである予後に影響する内科的治療ついては、β遮断薬が25%の症例で使用されており、RAS系阻害薬・スタチン・アスピリンについても各々約45%の症例で投与されていた。そして、中央値25ヵ月の経過観察中の心血管事故発生率についてはCTCA群で3.3%、生理機能評価群では3.0%と有意差を認めなかった。 本研究は循環器疾患の治療法ではなく、冠動脈疾患に対する検査アプローチが予後に及ぼす影響から検査法の妥当性を評価するという、従来の臨床試験ではあまり用いられていない斬新な研究デザインを用いている。そして、1万例に及ぶ大規模な臨床試験データを収集することによって、日常臨床に直結する重要な結果を示したという意味で特筆に値する。 しかしながら、基本的にはnegative dataである研究結果の受け止め方については、同じDuke大学の研究チームでも異なっていた。ACCの発表に際してDouglas氏は、PROMISE試験の結果に基づき、狭心症が疑われる患者に対して、CTCAはクラスIの適応となるようにガイドラインが修正されるエビデンスであることを主張していた。これに対して、PROMISE試験の経済的評価を発表したDaniel Mark氏は、イギリスの伝説である「アーサー王物語」を引き合いに出して、CTCAは長年探し求めていたHoly Grail(聖杯)ではなかった、と落胆を隠さなかった。 循環器の臨床において、対象とする患者の冠動脈病変の情報があれば、最適な医療が実施できるという考え方は根強い。しかし、PROMISE試験が準備された時期には、狭心症の生理機能として重要な心筋虚血が、予後改善の指標として重要であることを実証したFAME試験が報告されている。その後、FAME 2試験においても同様の結果が報告されている。さらに、重症心筋虚血患者に対する介入治療の有無により予後の改善が実証されるか否かについて、ISCHEMIA試験という大規模試験が進行中である。今後はこれらの大規模試験の結果を評価することによって、冠動脈疾患の治療目標は「解剖か、虚血か」という議論に決着がつくかもしれない。それまでは、日常臨床において狭心症が疑われる患者に対しては、まず本試験の対象群の特徴を十分に把握したうえで、CTCAあるいは生理機能検査を実施する必要があると思われる。

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2型糖尿病に降圧治療は有効か/JAMA

 2型糖尿病患者に対する降圧治療は、全死因死亡や心血管疾患のほか、脳卒中、網膜症、アルブミン尿などのリスクを改善することが、英国・オックスフォード大学のConnor A. Emdin氏らの検討で示された。糖尿病患者は平均血圧が高く、血圧の上昇は糖尿病患者における大血管障害および細小血管障害のリスク因子として確立されている。一方、糖尿病患者への降圧治療の是非や目標血圧値については、現在もさまざまな議論が続いている。JAMA誌2015年2月10日号掲載の報告。降圧治療と血管疾患の関連をメタ解析で評価 研究グループは、2型糖尿病患者における降圧治療と血管疾患の関連を評価するために系統的レビューを行い、メタ解析を実施した。対象は、1966~2014年に発表された糖尿病患者を含む降圧治療の大規模無作為化対照比較試験に関する論文とした。 本研究では、介入試験のメタ解析の指針であるPRISMAガイドラインで推奨されているアプローチが用いられた。2人のレビューワーが別個に患者背景や血管アウトカムのデータを抽出した。ベースラインおよび達成された血圧値別のアウトカムを評価し、固定効果モデルを用いてメタ解析を行った。 主要評価項目は、全死因死亡、心血管イベント、冠動脈心疾患イベント、脳卒中、心不全、網膜症、アルブミン尿の新規発症または増悪、腎不全の8項目とした。収縮期血圧の10mmHg低下における相対リスク(RR)、1,000人年当たりのイベントの絶対リスク減少率(ARR)および10年間の治療必要数(NNT)を算出した。6項目でリスク改善、薬剤クラス別の差はほとんどない バイアスのリスクが低いと判定された40試験に参加した10万354例が解析の対象となった。収縮期血圧の10mmHgの低下により、主要評価項目のうち以下の6項目のリスクが有意に改善した。 全死因死亡(RR:0.87、95%信頼区間[CI]:0.78~0.96/1,000人年当たりのイベントのARR:3.16、95%CI:0.90~5.22/10年NNT:32、95%CI:19~111)、心血管イベント(0.89、0.83~0.95/3.90、1.57~6.06/26、17~64)、冠動脈心疾患イベント(0.88、0.80~0.98/1.81、0.35~3.11/55、32~284)。 脳卒中(0.73、0.64~0.83/4.06、2.53~5.40/25、19~40)、網膜症(0.87、0.76~0.99/2.23、0.15~4.04/45、25~654)、アルブミン尿(0.83、0.79~0.87/9.33、7.13~11.37/11、9~14)。 ベースラインの平均収縮期血圧が≧140mmHgと<140mmHgの試験に分けて解析したところ、降圧治療により≧140mmHgの試験でRRが有意に減少し、<140mmHgの試験では有意な変化のない項目として、全死因死亡、心血管疾患イベント、冠動脈心疾患イベント、心不全が挙げられた(交互作用のp値がいずれもp<0.1)。 降圧薬のクラス別の解析では、全体としてアウトカムとの関連はほとんどなかった。例外として、利尿薬により心不全のRRが有意に減少した(RR:0.83、95%CI:0.72~0.95)が、これにはALLHAT試験の影響が大きかった。また、ARB薬も心不全のRRを有意に低減させた(0.61、0.48~0.78)が、データは2つの試験に限られ、信頼区間の間隔が広かった。これに対し、カルシウム拮抗薬(CCB)は他のクラスの薬剤に比べ心不全のRRが有意に高かった(1.32、1.18~1.47)。 一方、CCBは脳卒中のリスクを有意に低下させた(RR:0.86、95%CI:0.77~0.97)が、β遮断薬はこれを増大させた(1.25、1.05~1.50)。また、ARBは他の薬剤に比べ全死因死亡のリスクが相対的に低かった(0.81、0.66~0.99)が、これにはLIFE試験の影響が大きかった。なお、バイアスのリスクが高いと判定された1試験と不明と判定された3試験を加えると、薬剤のクラスによるアウトカムの差はほぼなくなった。 著者は、「2型糖尿病患者では、降圧治療により全死因死亡や心血管疾患のほか、脳卒中、網膜症、アルブミン尿のリスクも改善した。これらの知見は、2型糖尿病患者への降圧薬の使用を支持するものである」とまとめ、「脳卒中、網膜症、アルブミン尿のリスクが高い糖尿病患者では、収縮期血圧をさらに130mmHgへと低下させると、これらのリスクが減少することが示唆された」としている。

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アリスミアのツボ Q20

Q20高血圧を有する心房細動患者での抗凝固療法はどう開始したらよいですか?まずは血圧管理から……。血圧管理が終わってから抗凝固療法を開始する心房細動と高血圧は蜜月いまや心房細動患者数はうなぎのぼりだと思いますが、そのほとんどに高血圧が合併しています。多くの疫学研究をみると、心房細動患者の80~90%に高血圧を合併しているというところでしょうか。つまり、ほとんどの場合、高血圧治療と心房細動治療を両者同時に行うということになりそうです。2つのことを同時に行えればよいが……では、この2つの治療をどの順序で行うべきでしょうか。両者同時に、あるいは個別に? 心不全に対するβ遮断薬とRAS抑制薬、どちらから始めるべきかという議論は決着をみることなく、できれば両者同時に、不可能なら個別に考えてという落ち着きどころがみえてきました。しかし今回の抗凝固療法と降圧、心房細動治療と高血圧治療には実はれっきとした順番があるのです。まずは高血圧治療から高血圧が残存している状態で、抗凝固療法が行われると、致命的な大出血を生じやすいことが知られているからです。心房細動で血圧が高い……これは脳梗塞のリスクが高いことを意味しているので、即座に抗凝固療法を開始したくなります。でもそこは思い留まって、まずできるだけ早急に血圧の是正を開始し、血圧が正常化するまでは抗凝固療法を開始しないという心構えを持つ必要があります。血圧が是正される前に脳梗塞になったらどうする? の逆質問もあります。医療自身によるharmはできるだけ少なくというのが私の方針です。

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アリスミアのツボ Q17

Q17心房細動の心拍数コントロールにどの薬を使うか?基本はβ遮断薬で、ただし高齢者では注意。歴史上は・・・心房細動の心拍数コントロールについては、ジギタリスという伝統的な薬物の長い歴史はあるのですが、このジギタリスと比較した報告はきわめて少ないのが実情です。したがって、科学的にこの薬物がよいというだけの根拠がまったくありません。一般的に、ジギタリス、Ca拮抗薬、β遮断薬が用いられており、いずれの薬物にもそれなりの歴史があるので、そのうち好きなものを選べばよいということにならざるを得ません。参考所見としては・・・これまでの種々雑多な研究を並べてみると、それほど強い根拠ではありませんが、(1)β遮断薬の心拍数抑制効果が強い(2)心房細動では運動時の心拍数が問題となりやすいが、理論的にβ遮断薬がこの目的に適合する(3)1日1回、かつ重篤な副作用が少ないという意味で患者のアドヒアランスはβ遮断薬が高い(4)基礎心疾患があれば、このβ遮断薬は突然死予防という付加作用がある・・・などの面から、私自身はβ遮断薬を多くの場合用いています。注意すべきことただし、このβ遮断薬は、高齢者では要注意とも感じています。高齢者では、1)心拍数が上がりにくいという特性があること2)加齢により安静時心拍数も低下しやすいこと3)1日1回という半減期の長い薬物では蓄積性が見られることも経験することなどによります。β遮断薬の良い面が高齢者では裏目に出てしまうこともあるのですね。高齢者でβ遮断薬を用いる場合には、低用量から緩徐に進めることが重要です。

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β遮断薬、駆出率保持の心不全でも死亡抑制するか/JAMA

 駆出率が保持された心不全(HFPEF)患者へのβ遮断薬治療について、全死因死亡の発生は有意に抑制したが、心不全による入院の発生と合わせた複合アウトカムは抑制しなかったことが示された。スウェーデン・カロリンスカ研究所のLars H. Lund氏らが、Swedish Heart Failure Registryから8,244例について行った傾向スコア適合コホート試験の結果、報告した。HFPEFは、駆出率が低下した心不全(HFREF)と同程度によくみられ、死亡率も同じぐらい高いとされている。これまでにβ遮断治療について、後者のHFREF患者に対する抑制効果は示されているが、HFPEF患者についての検討は十分に行われていなかった。JAMA誌2014年11月19日号掲載の報告より。8,244例について傾向スコア適合コホート試験で治療群vs. 未治療群を検討 本検討は、β遮断薬はHFPEF患者の全死因死亡を抑制するという仮定の検証を目的に行われた、Swedish Heart Failure Registryを用いた傾向スコア適合コホート試験であった。β遮断薬使用の傾向スコアを用いて、52のベースライン臨床的変数および社会経済的変数を抽出して検討が行われた。 試験には、2005年7月1日~2012年12月30日に、同国内67の病院(入院・外来)と95の外来専門診療所から登録された連続患者4万1,976例が参加した。フォローアップ完了は2012年12月31日時点。同患者のうち、HFPEF患者は1万9,083例であった(平均年齢76[SD 12]歳、女性46%)。このうち、年齢とβ遮断薬使用の傾向スコアに基づき2対1の割合で適合した8,244例について分析した。β遮断薬治療群は5,496例、未治療群は2,748例であった。 また研究グループは、HFREF患者2万2,893例についても整合性を検証するため分析を行った。傾向スコア適合被験者は6,081例で治療群は4,054例、未治療群は2,027例であった。 治療群は、β遮断薬を退院時から処方、または通院中に処方を受けていた。 事前に規定した主要アウトカムは、全死因死亡であり、副次アウトカムは、全死因死亡または心不全による入院の複合であった。全死因死亡は抑制、心不全による入院との複合アウトカムは抑制せず 平均追跡期間は、HFPEF患者全体コホート(1万9,083例)は755日、HFPEF適合コホート(8,244例)については709日で、全患者が追跡を完了した。 HFPEF適合コホートにおいて、1年生存率は、治療群80%vs. 未治療群79%であり、5年生存率はそれぞれ45%vs. 42%であった。死亡は、それぞれ2,279例(41%)vs. 1,244例(45%)で、1,000患者・年当たり177例vs. 191例で、治療群の有意な抑制が認められた(ハザード比[HR]:0.93、95%信頼区間[CI]:0.86~0.996、p=0.04)。 しかし、全死因死亡または心不全による入院の複合アウトカムについては、抑制はみられなかった。初発イベント発生件数はそれぞれ3,368件(61%)vs. 1,753件(64%)、1,000患者・年当たり371例vs. 378例、HRは0.98(95%CI:0.92~1.04、p=0.46)であった。 一方、HFREF患者の分析では、β遮断薬治療による死亡(HR:0.89、95%CI:0.82~0.97、p=0.005)、および複合アウトカム(同:0.89、0.84~0.95、p=0.001)のいずれも有意な抑制が認められた。 今回の結果について著者は、「HFPEF患者へのβ遮断薬治療については、さらなる検出力の高い大規模な試験で検証すべきであろう」とまとめている。

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【医療ニュース トップ100】2014年、最も読まれた「押さえておくべき」医学論文は?

今年も、4大医学誌の論文を日本語で紹介する『ジャーナル四天王』をはじめ、1,000本以上の論文をニュース形式で紹介してきました。その中で、会員の先生方の関心の高かった論文は何だったのでしょう? ここでは、アクセス数の多いものから100本を紹介します。 1位 日本男性の勃起硬度はアレと関連していた (2014/11/13) 2位 日本人若年性認知症で最も多い原因疾患は:筑波大学 (2014/1/7) 3位 子供はよく遊ばせておいたほうがよい (2014/3/28) 4位 思春期の精神障害、多くは20代前半で消失/Lancet (2014/1/27) 5位 なぜコーヒーでがんリスクが低下? (2014/7/31) 6位 メロンでかゆくなる主要アレルゲンを確認 (2014/4/15) 7位 新たな輸液プロトコル、造影剤誘発急性腎障害の予防に有効/Lancet (2014/6/9) 8位 体幹を鍛える腹部ブレーシング、腰痛に効果 (2014/5/7) 9位 コーヒーを多く飲む人は顔のシミが少ない (2014/8/7) 10位 スタチンと糖尿病リスク増大の関連判明/Lancet (2014/10/9) 11位 スルピリドをいま一度評価する (2014/5/16) 12位 米国の高血圧ガイドライン(JNC8)のインパクト/JAMA (2014/4/16) 13位 インフルエンザワクチン接種、無針注射器の時代に?/Lancet (2014/6/16) 14位 新規経口抗凝固薬4種vs.ワルファリン-心房細動患者のメタ解析-/Lancet (2013/12/25) 15位 アルコール依存症、薬物治療の減酒効果は?/JAMA (2014/5/29) 16位 SGLT2阻害薬「トホグリフロジン」の日本人への効果 (2014/2/28) 17位 大人のリンゴ病 4つの主要パターン (2014/7/29) 18位 脳動脈瘤、コイルvs. クリッピング、10年転帰/Lancet (2014/11/12) 19位 ACE阻害薬を超える心不全治療薬/NEJM (2014/9/8) 20位 アルツハイマーに有用な生薬はコレ (2014/11/14) 21位 塩分摂取と死亡リスクの関係はJカーブ/NEJM (2014/8/25) 22位 スタチン投与対象者はガイドラインごとに大きく異なる/JAMA (2014/4/14) 23位 食後血糖によい食事パターンは?(低脂肪vs低炭水化物vs地中海式) (2014/3/27) 24位 成人ADHDをどう見極める (2014/5/21) 25位 各種ダイエット法の減量効果/JAMA (2014/9/16) 26位 牛乳1日3杯以上で全死亡リスクが2倍/BMJ (2014/11/13) 27位 腰痛持ち女性、望ましい性交体位は? (2014/11/21) 28位 ロマンチックな恋愛は幸せか (2014/3/26) 29位 無糖コーヒーがうつ病リスク低下に寄与 (2014/5/8) 30位 下肢静脈瘤、ベストな治療法は?/NEJM (2014/10/10) 31位 せん妄管理における各抗精神病薬の違いは (2014/9/18) 32位 降圧薬投与量の自己調整の有用性/JAMA (2014/9/11) 33位 深部静脈血栓症の除外診断で注意すべきこと/BMJ (2014/3/20) 34位 StageII/III大腸がんでのD3郭清切除術「腹腔鏡下」vs「開腹」:ランダム化比較試験での短期成績(JCOG 0404) (2014/2/26) 35位 たった1つの質問で慢性腰痛患者のうつを評価できる (2014/2/21) 36位 スタチン時代にHDL上昇薬は必要か/BMJ (2014/8/7) 37位 就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか:奈良医大 (2014/8/29) 38位 認知症のBPSD改善に耳ツボ指圧が効果的 (2014/10/28) 39位 統合失調症患者の突然死、その主な原因は (2014/4/18) 40位 うつ病と殺虫剤、その関連が明らかに (2014/7/9) 41位 帯状疱疹のリスク増大要因が判明、若年ほど要注意/BMJ (2014/5/26) 42位 慢性のかゆみ、治療改善に有用な因子とは? (2014/7/1) 43位 女性の顔の肝斑、なぜ起きる? (2014/5/8) 44位 DES1年後のDAPT:継続か?中断か?/Lancet (2014/7/30) 45位 駆出率が保持された心不全での抗アルドステロン薬の効果は?/NEJM (2014/4/23) 46位 レビー小体型認知症、パーキンソン診断に有用な方法は (2014/10/30) 47位 アトピー性皮膚炎患者が避けるべきスキンケア用品 (2014/2/6) 48位 タバコの煙を吸い込む喫煙者の肺がんリスクは3.3倍:わが国の大規模症例対照研究 (2014/6/18) 49位 世界中で急拡大 「デング熱」の最新知見 (2014/10/17) 50位 円形脱毛症とビタミンDに深い関連あり (2014/4/10) 51位 不眠の薬物療法を減らすには (2014/7/23) 52位 オメプラゾールのメラニン阻害効果を確認 (2014/11/6) 53位 タバコ規制から50年で平均寿命が20年延長/JAMA (2014/1/16) 54位 ICUでの栄養療法、静脈と経腸は同等/NEJM (2014/10/15) 55位 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット (2014/3/17) 56位 COPDにマクロライド系抗菌薬の長期療法は有効か (2014/1/13) 57位 座りきりの生活は心にどのような影響を及ぼすか (2014/5/12) 58位 PSA検診は有用か:13年後の比較/Lancet (2014/8/22) 59位 気道感染症への抗菌薬治療 待機的処方 vs 即時処方/BMJ (2014/3/17) 60位 血圧と12の心血管疾患の関連が明らかに~最新の研究より/Lancet (2014/6/19) 61位 マンモグラフィ検診は乳がん死を抑制しない/BMJ (2014/2/21) 62位 機能性便秘へのプロバイオティクスの効果 (2014/8/14) 63位 超高齢の大腸がん患者に手術は有用か:国内での検討 (2014/2/14) 64位 糖尿病予防には歩くよりヨガ (2014/8/4) 65位 乳がん術後リンパ節転移への放射線療法、効果が明確に/Lancet (2014/3/31) 66位 75歳以上でのマンモグラフィ検診は有効か (2014/8/11) 67位 大腸がん術後の定期検査、全死亡率を減少させず/JAMA (2014/1/23) 68位 「歩行とバランスの乱れ」はアルツハイマーのサインかも (2014/5/13) 69位 食事由来の脂肪酸の摂取状況、国によって大きなばらつき/BMJ (2014/4/28) 70位 心房細動合併の心不全、β遮断薬で予後改善せず/Lancet (2014/9/19) 71位 薬剤溶出ステントの直接比較、1年と5年では異なる結果に/Lancet (2014/3/24) 72位 ピロリ除菌、糖尿病だと失敗リスク2倍超 (2014/8/21) 73位 認知症にスタチンは有用か (2014/7/25) 74位 RA系阻害薬服用高齢者、ST合剤併用で突然死リスク1.38倍/BMJ (2014/11/20) 75位 腰痛へのアセトアミノフェンの効果に疑問/Lancet (2014/8/6) 76位 食べる速さはメタボと関連~日本の横断的研究 (2014/9/12) 77位 うつになったら、休むべきか働き続けるべきか (2014/9/16) 78位 英プライマリケアの抗菌治療失敗が増加/BMJ (2014/10/1) 79位 総胆管結石疑い 術前精査は必要?/JAMA (2014/7/21) 80位 歩くスピードが遅くなると認知症のサイン (2014/10/8) 81位 前立腺がん、全摘vs.放射線療法/BMJ (2014/3/10) 82位 緑茶が認知機能低下リスクを減少~日本の前向き研究 (2014/6/3) 83位 高力価スタチンが糖尿病発症リスクを増大させる/BMJ (2014/6/16) 84位 乳がんの病理学的完全奏効は代替エンドポイントとして不適/Lancet (2014/2/27) 85位 Na摂取増による血圧上昇、高血圧・高齢者で大/NEJM (2014/8/28) 86位 抗グルタミン酸受容体抗体が神経疾患に重大関与か (2014/8/15) 87位 歩数を2,000歩/日増加させれば心血管リスク8%低下/Lancet (2014/1/8) 88位 肩こりは頚椎X線で“みえる”のか (2014/3/19) 89位 地中海式ダイエットと糖尿病予防 (2014/4/7) 90位 閉塞性睡眠時無呼吸、CPAP vs. 夜間酸素補給/NEJM (2014/6/26) 91位 揚げ物は肥満遺伝子を活性化する?/BMJ (2014/4/3) 92位 6.5時間未満の睡眠で糖尿病リスク上昇 (2014/9/4) 93位 セロトニン症候群の発現メカニズムが判明 (2014/3/14) 94位 日本発!牛乳・乳製品を多く摂るほど認知症リスクが低下:久山町研究 (2014/6/20) 95位 肥満→腰痛のメカニズムの一部が明らかに (2014/8/8) 96位 低炭水化物食 vs 低脂肪食 (2014/8/7) 97位 認知症患者の調子のよい日/ 悪い日、決め手となるのは (2014/3/21) 98位 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか (2014/7/2) 99位 血糖降下強化療法の評価―ACCORD試験続報/Lancet (2014/8/20) 100位 小児BCG接種、結核感染を2割予防/BMJ (2014/8/21) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

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肥満合併高血圧に対してどの降圧薬が優れているか?:BPLTTCによるメタ解析(解説:桑島 巌 氏)-276

BPLTTCは世界で最も信頼性の高いメタ解析グループであり、近年相次いで降圧薬に関するメタ解析結果を発表している。 本論文は、以前から問題にされていた肥満に合併した降圧薬に対する心血管合併症予防効果について、4種類の降圧薬(ACE阻害薬、Ca拮抗薬、降圧利尿薬、β遮断薬)のうちどの薬剤が最も優れているかについて、22トライアル約13万5,715人のデータから検討した結果である。 その結果、ACE阻害薬はプラセボと比較した場合、有意性が若干認められたが、連続変数としてみた場合にはその有意性は消失していた。 ACE阻害薬のCa拮抗薬に対する優位性はBMI 30以上の高度肥満に限定していたが、5kg体重上昇ごとの連続変数としてみた場合にはACE阻害薬の優位性が観察された。 このように肥満度ごとの比較と、連続変数として比較した場合に乖離がみられることから、結果は偶然性の可能性もあるとして、著者らは肥満に対する降圧薬の有効性には大きな差はみられなかったと結論している。むしろどのBMIレベルでも降圧に依存して心血管イベントリスクが減少することから、降圧薬の種類にかかわらず降圧そのものが重要ということになる。

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富める者は心血管病でも長生き?(解説:野出 孝一 氏)-263

18億人が世界で心血管病に罹患しているが、1930年から1950年にかけて高所得国で心血管病が増加したのに対して、低所得国では増加率は低かった。1970年からは心血管死はリスクファクターの管理によって、いくつかの高所得国では減少している。 今回、心血管リスクは、低所得国が最も低く高所得国が最も高いにもかかわらず、実際の心血管イベント発生率や致死率は、高所得国が最低で低所得国が最高であることが明らかになった。 研究グループは、17ヵ国の都市部・農村部に住む合計15万人の、心血管リスクを評価した。評価には、臨床試験なしでリスク因子を評価できる信頼性の高い「INTERHEART」リスクスコアを用いた。 調査対象とした17ヵ国のうち、高所得国は3ヵ国(カナダ、スウェーデン、アラブ首長国連邦)、中所得国は10ヵ国(アルゼンチン、ブラジル、チリ、中国、コロンビア、イラン、マレーシア、ポーランド、南アフリカ共和国、トルコ)、低所得国は4ヵ国(バングラデシュ、インド、パキスタン、ジンバブエ)だった。心血管疾患の発症と死亡について、平均4.1年追跡した。 その結果、INTERHEARTリスクスコアの平均値が最も高かったのは高所得国で、最も低かったのは低所得国、中間が中所得国だった。 一方、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全の主要心血管イベントの発生率についてみると、高所得国は3.99件/1,000人年で、中所得国の5.38件/1,000人年、低所得国の6.43件/1,000人年に比べ、有意に低かった。 致死率についても、高所得国は6.5%で、中所得国15.9%、低所得国17.3%に比べ有意に低率だった。 都市部と農村部の比較では、都市部の住民のほうがリスクは高かったものの、心血管イベント発生率は、農村部6.25件/1,000人年に対し都市部が4.83件/1,000人年であり、致死率は17.25%に対し13.52%と、いずれも都市部で低率だった。 また、抗血小板薬やβ遮断薬といった予防的な薬の服用率と血行再建術の実施率が、高所得国が中所得国や低所得国に比べ有意に高かった。 日本も食生活の欧米化により冠危険因子は増加したが、医療制度の普及により平均寿命は戦後伸び続けている。医療制度の違いに加えて、教育の差による心血管疾患に対する認識があり、早期診断につながっているかもしれない。いずれにしても、経済の安定化が医療の質にも不可欠という事である。

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ベストマッチの合成薬とベストな試験デザインがもたらした心不全治療のパラダイムシフト(解説:原田 和昌 氏)-245

ここ10年間にFDAより認可された新規の経口心不全治療薬はない(ivabradineも認可せず)。アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬(ARNI)であるLCZ696は駆出率の低下した心不全(HFrEF)患者において、β遮断薬などの標準治療に上乗せして、ACE阻害薬エナラプリルよりも、死亡および入院リスクを20%有意に抑制した。 McMurray氏らのPARADIGM-HF研究グループは、47ヵ国1,043施設からの8,442例における二重盲検無作為化試験(第III相)の結果をNEJM誌に発表した。試験は、LCZ696の圧倒的な有益性により早期に中断された。 ACE阻害薬およびARBを中止し、run-in期間に忍容性を確認してLCZ696群200mg 2回/日(バルサルタン320mg/日に相当)かエナラプリル群10mg 2回/日にランダム化した。 LCZ696群で全死亡が16%、心血管系の死亡が20%減少した。また、エナラプリルと比較して心不全による入院リスクを21%抑制し、心不全の症状も緩和した。腎機能の低下や血清カリウム値の上昇はより少なく、症候性低血圧がより多かったが血管浮腫に差はなかった。LCZ696群で血圧は3.2mmHg多く低下したが心拍数に差はなかった。LCZ696群で尿中cGMP排泄が増加した(補遺)。 慢性心不全患者では、レニン・アンジオテンシン系(RAS)、交感神経系が活性化し悪循環が形成される。Na利尿ペプチド系(NPs)は、慢性心不全患者でむしろ活性化が不十分であり、NPsを分解するネプリライシンが亢進しているとされる。 ネプリライシンはNPs(とくにANPとCNP)、サブスタンスP、ブラジキニン、エンドセリン-1、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アドレノメデュリンなどを分解する中性エンドペプチダーゼであり、その阻害薬はNPsやブラジキニンなどを活性化する。しかし、基質の特性からネプリライシン阻害薬にはRAS阻害薬を併用する必要がある。 Packer氏、McMurray氏らが2002年に報告したOVERTURE試験では、HFrEF患者にACE、ネプリライシン、アミノペプチダーゼPを阻害するomapatrilatを用いたが、これは血管浮腫の副作用により開発が中止となった。 血管浮腫は主としてブラジキニンとサブスタンスPの過剰によるが、ブラジキニンはACE、ネプリライシン、アミノペプチダーゼPにより分解されるためomapatrilatで血管浮腫が増強したものと考えられる。これに対しLCZ696はACEやアミノペプチダーゼPを阻害しないためブラジキニンの過剰を来さない。また、本試験の結果は心不全におけるACE阻害薬の効果が“適度な”ブラジキニンの活性化で代用できる可能性を示唆している。 これまでLCZ696の高血圧症や駆出率保持の心不全(HFpEF)を有する患者を対象とした小規模試験(PARAMOUNT試験)において、ARB単剤よりも血行動態およびNT-proBNPに関する効果が大きいこと、1日2回投与が望ましいことが示唆されていた。また、run-in期間の設定、エントリー基準にBNPやNT-proBNPを用いる試験デザインもよい結果につながった可能性がある。 今話題のバルサルタンであること、症状の軽いNYHAのI、II度でより有効であること、血管浮腫の多いアジア人でどうか(高血圧患者では確認済み)、長期的に脳内アミロイドβペプチドに影響はないかなどの問題は残されているが、心不全治療においてLCZ696がACE阻害薬やARBに取って代わるかもしれないという本試験の結果の意義を毀損するものではないと考える。

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心房細動合併の心不全、β遮断薬で予後改善せず/Lancet

 心房細動合併の心不全患者に対し、β遮断薬は死亡率の低下に結び付かないことが、英国・バーミンガム大学のDipak Kotecha氏らが行ったメタ解析の結果、明らかにされた。著者は、「今回の所見は、β遮断薬をその他の心拍コントロール治療に優先して用いるべきではないことを示すものであり、同患者の予後を改善する標準療法として推奨されないことが示された」と述べている。Lancet誌オンライン版2014年9月2日号掲載の報告より。β遮断薬に関する10試験、心不全患者1万9,000例弱についてメタ解析 研究グループは、心不全の患者を対象に行った、10件のβ遮断薬に関する無作為化プラセボ対照試験(被験者総数1万8,254例)の患者個別データを基にメタ解析を行った。 心不全患者で、心房細動を合併する場合と洞調律の場合について、β遮断薬の効果を比較した。主要評価項目は、全死亡率。平均追跡期間は1.5年(SD 1.1年)だった。洞調律心不全患者の死亡率は27%減、心房細動合併患者では低下せず 被験者のうち洞調律の心不全患者は76%(1万3,946例)で、心房細動を合併する心不全患者は17%(3,066例)だった。 補正前死亡率は、洞調律心不全患者が16%(2,237例)、心房細動合併心不全患者は21%(633例)だった。 β遮断薬による治療は、洞調律心不全患者の全死亡率を約27%低下した(ハザード比[HR]:0.73、95%信頼区間[CI]:0.67~0.80、p<0.001)。一方で、心房細動合併心不全患者については、死亡率の低下は認められなかった(同:0.97、0.83~1.14、p=0.73、ベースライン時の心房細動の有無との相互作用に関するp=0.002)。 心房細動を合併する患者についてサブグループ分析を行ったところ、年齢、性別、左室駆出率、NYHA心機能分類、心拍数、ベースライン時の薬物治療にかかわらず、同様の結果が得られた。

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高所得国は心血管リスク高いが発症少ない/NEJM

 心血管リスクは、低所得国が最も低く高所得国が最も高いにもかかわらず、実際の心血管イベント発生率や致死率は、高所得国が最低で低所得国が最高であることが明らかになった。背景として、高所得国では予防的薬物治療や血行再建術の実施率が高いことがあることも判明したという。カナダ・ハミルトン総合病院のSalim Yusuf氏らが行った17ヵ国、約16万人を対象とした検討の結果、判明した。NEJM誌2014年8月28日号掲載の報告より。心血管イベントについて4.1年追跡 研究グループは、17ヵ国の都市部・農村部628ヵ所に住む合計15万6,424人の、心血管リスクを評価した。評価には、臨床試験なしでリスク因子を評価できる信頼性の高い「INTERHEART」リスクスコアを用いた。 調査対象とした17ヵ国のうち、高所得国は3ヵ国(カナダ、スウェーデン、アラブ首長国連邦)、中所得国は10ヵ国(アルゼンチン、ブラジル、チリ、中国、コロンビア、イラン、マレーシア、ポーランド、南アフリカ共和国、トルコ)、低所得国は4ヵ国(バングラデシュ、インド、パキスタン、ジンバブエ)だった。 心血管疾患の発症と死亡について、平均4.1年追跡した。イベント発生率、致死率ともに高所得国が最低 その結果、INTERHEARTリスクスコアの平均値が最も高かったのは高所得国で、最も低かったのは低所得国、中間が中所得国だった(p<0.001)。 一方、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全の主要心血管イベントの発生率についてみると、高所得国は3.99件/1,000人年で、中所得国の5.38件/1,000人年、低所得国の6.43件/1,000人年に比べ、有意に低かった(p<0.001)。 致死率についても、高所得国は6.5%で、中所得国15.9%、低所得国17.3%に比べ有意に低率だった(p=0.01)。 都市部と農村部の比較では、都市部に住民のほうがリスクは高かったものの、心血管イベント発生率は、農村部6.25件/1,000人年に対し都市部が4.83件/1,000人年であり、致死率は17.25%に対し13.52%と、いずれも都市部で低率だった(いずれもp<0.001)。 また、抗血小板薬やβ遮断薬といった予防的な薬の服用率と血行再建術の実施率が、高所得国が中所得国や低所得国に比べ有意に高かった(p<0.001)。

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慢性心不全治療のパラダイムシフト:ACE阻害薬はもはや標準薬ではない!(解説:平山 篤志 氏)-236

慢性心不全患者では、代償機転としてレニン・アンジオテンシン(RA)系が活性化され血管収縮による後負荷や水分貯留による前負荷が増加している。一方で、Na利尿ペプチド、アドレノメジュリンなどのペプチドがネプリライシンにより分解され、その血管拡張作用が減弱し、後負荷増加となる。このような代償機転の持続が慢性心不全の悪化につながることから、RA系阻害に加え、ネプリライシン阻害が心不全の予後改善につながると期待された。 しかし、動物実験では有効性が示されたものの、臨床試験では、ネプリライシン阻害薬とACE阻害薬との併用で重篤な血管性浮腫が多発したため、開発が中止された。この欠点をなくした薬剤が、ARB(今、話題となっているバルサルタン)とネプリライシン阻害薬との合剤であるLCZ696であり、少数例の臨床試験ではあったが、高血圧と心不全の治療薬としての有効性が確認された。 今回の欧州心臓病学会で、このLCZ696とエナラプリルを、収縮機能の低下した慢性心不全患者を対象として予後改善効果を比較したPARADIGM-HFが発表された。 結果は驚くべきものであった。LCZ696が心不全による入院を有意に抑制しただけでなく、心血管死亡をも有意に減少させた。β遮断薬が90%以上、ミネラルコルチコイド受容体阻害薬が50%以上という、標準治療が行われている対象で、基本薬であるACE阻害薬よりLCZ696が有意に死亡率を低下させたのである。副作用としても、LCZ696は血管性浮腫の発生もエナラプリルと同等で、血清K値の上昇、腎機能の悪化も少なかった。低血圧の頻度は多かったものの、中止に至る症例はエナラプリルと同等であった。これまで標準薬であったACE阻害薬は、過去になりつつあることを示したのである。 これまでの臨床試験の結果として確立した標準治療が行われるようになった時代に、多くの新薬での臨床試験が期待外れの結果であることから、これ以上の予後改善は困難と、医療関係者は無気力になりつつある。しかし、この試験は標準薬のパラダイムシフトを示しただけでなく、無気力になりつつあるわれわれに、予後改善に努めるべきであるという勇気を与えた試験でもあった。

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アリスミアのツボ 第1回

Q1不整脈に対する治療が必要か否かの線引きは何をもって判断するのでしょうか?治療の要否は心電図所見ではないことを肝に銘じましょう。治療の要否は患者の全体像によって決まるのです。「木を見て森を見ず」不整脈の診断は心電図でなされます。だからこそ、次のような誤解が生じやすくなります…心電図が読めないから不整脈は嫌い、心電図が正常でなければすべて病気、心電図が読めれば治療の要否がわかる、などです。しかし、今の時代、治療の要否をたった一つの(しかもたった一瞬の)検査結果だけで決定できる病気があるでしょうか。私は不整脈のコンサルトを受けることはよくありますが、心電図1枚だけで治療の要否や治療法がわかることはまずありません。そう、まず必要なことは、この不整脈に対する(あるいは心電図に対する)誤解を解くことだと思います。不整脈治療を心電図だけで行おうとすると、そのほとんどが「木を見て森を見ず」になりがちです。患者のイメージでは、なにをもって治療の要否を判断するのでしょう。私が不整脈の心電図に関するコンサルトを受けた時には、「何歳?性別は?今、症状あるの?心不全はなさそう?その他に合併症はない?」と心電図以外の質問攻めをします。これらの質問に対する答えがなければ、患者のイメージがつかめないからです。不整脈の治療の要否を判断するには、心電図より患者全体のイメージが何よりも重要です。で、具体的にはどうするの?…と言われそうですが、「線引き」ができる場合とできない場合があることを知っておきましょう。不整脈に限らず、治療の要否を簡単に線引きできる疾患はそう多くはないのです。90歳の悪性腫瘍はどのように治療しますか?そんな簡単には線引きはできないかもしれませんが、患者の全体像を知っていれば医師としての判断はしやすくなるでしょう。不整脈もこれと似ています。治療の要否決定は、デジタルではなくアナログで考えましょう。言葉にすれば、「現在の血行動態がやばい場合あるいは症状で困っている場合、ほうっておくと将来何か不幸が訪れると考えた場合」、これが不整脈治療の必要な場合です。さらに詳しい話はおいおいしていきたいと思います。Q2期外収縮の最新の薬物治療について知りたいのですが…期外収縮の治療は1990年代以降大きく進歩していません。この課題、卒業してもよさそうです。そもそも治療する?私が研修医をしていた1980年代、期外収縮は治療するものと習ってきました。心電図異常=病気という考え方に基づくものです。まったく理論的根拠がなかったのかというと、そうでもなくて、陳旧性心筋梗塞患者に限れば心室期外収縮が多ければ多いほどその後の予後が悪いということが知られていました。しかし、この事実をすべての患者に当てはめてしまうのは困りものですね。実際、虚血性心疾患や心不全がない患者では、心室期外収縮の有無によって、その後の予後に違いがないことが判明しています。ほうっておいても将来何も不幸が訪れないとわかっていて、何を目的に治療するのでしょう。たぶん、心電図所見から心室期外収縮が消えて、医者も患者も気分がよいという美容形成的な意味はあるかもしれませんが…。常識的に考えてみましょう。ここに心電図がないものとして、健康なイメージを有する人の脈をとったらたまたま1拍抜けていた…これだけですぐに治療しなきゃと考える人は少ないはずです。治療したらその効果はどう判断する?現在、期外収縮は相手にしないというのが基本的な考え方です。それでも、治療せざるを得ない場合があります。そう、現在の血行動態に問題なくても、将来不幸な出来事がなくても、患者の訴えが強くて困っているのに、「何もしない」というのは医学的には正しくても、人間としてつらいですね。そんな時、私はまず「教育」という治療をしています。患者さんは、「不整脈がありますね」と言われるだけで大きな不安を感じるものです。この精神的ストレスが期外収縮を増加させてしまいそうです。だから、まず「安心」をもたらすことが一番の治療だと思っています。それでもダメな場合はあります。その時は、β遮断薬、Ca拮抗薬、いわゆるI群抗不整脈薬の何でもいいと思っています。とりあえず、効きそうな薬を…です。しかし、私が選んでも、他の先生が選んでも、きっと患者さんにとっては変わりがないでしょう。それというのも、効果判定の手段がないからです。ホルター心電図の期外収縮数ほど再現性のない検査はありません。患者も医師も気楽に考えよう期外収縮は治療しない、どうしてもしなければならない時は患者の不快感がある場合に限られるとなると、効果判定は患者の不快感しかありません。だったら、もっと治療自体は気楽に考えればよいと思います。私は、始めた治療薬で患者の不快感がなくなればすぐに中止するようにしています。逆も真なりで、つらいなら飲み続けてもよいとも言っています。治療した時もう一つの重要なことは、抗不整脈薬をだらだら漫然と服用させないことです。目的を達したかどうかで、自由にオン・オフしてよいのです。Q3心房細動で抗凝固薬が絶対必要な症例とそうでない症例の見極めはどのようにするのでしょうか?CHADS2スコアで判断しますが、自分の感性も加味しています。CHADS2スコアとCHA2DS2-VAScスコア抗凝固療法の適応判断に用いるツールとして、CHADS2スコア、CHA2DS2-VAScスコアがあまりにも有名ですね。心房細動患者の脳梗塞リスクである、心不全、高血圧、高齢、糖尿病、脳梗塞の既往をリスクとして考えるCHADS2スコア、さらに動脈硬化性疾患、65-75歳、女性をリスクとして加味するCHA2DS2-VAScスコア、両者ともに便利なスコアですが、用いる人が使いやすいものを使えばよいと思います。どちらを使おうが、全くこれらを使わないで医師の感性だけで対処するよりずっとましだからです。ちなみに国内外のガイドラインを見ると、「65歳未満で何のリスクも持たない例」は抗血栓薬自体が不要、「CHADS2スコア2点以上」は絶対必要という点で一致しています。抗凝固薬の適応判断は単純なのだろうか?では、日常臨床ではそんなに簡単に見極めができるのでしょうか。文章で書くとわかってしまった気になるのですが、リスクとされる心不全、高血圧、糖尿病の有無はどのようにして決めるのでしょう。きちんと線引きができますか?年齢はそもそも連続的なのに、65とか75とか勝手に区切っていいものなのでしょうか?あるいはCHADS2スコア6点満点は絶対的に抗凝固薬の適応なのですが、患者に会ってみればあまりにもfragileでこれでも抗凝固療法が必要なのかと頭をかしげたくなる…これも日常臨床では必発です。アナログ判断は死なず結局、Q1と同じようなところに行きついてしまうのが医療なのでしょう。というか、それがあるからこそ、医師が必要なのです。基本は守りつつ、医師の感性、患者の感性も同じように重要だ…という感覚で心房細動の脳梗塞予防をしているのが私の実情です。私の基本は、「65歳未満で何のリスクも持たない例」以外はすべて抗凝固療法の適応ですが、年齢、高血圧については患者によってかなり斟酌の度合いが異なります。糖尿病の有無判断も、糖尿病の薬物治療をしているかどうかで決めています。fragileであれば、医学判断より家族判断を優先させます。こんなことはどの教科書にも書いてなくて根拠もないのですが、逆にそれはいけないと否定する根拠もなく、だからこそ自分が患者の全体像から感じる感性でアナログ的に加味して斟酌してもいいものと思っているのです。

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β遮断薬長期服用の乾癬発症リスク

 米国・ブラウン大学のShaowei Wu氏らによる前向きコホート研究の結果、長期にわたる高血圧症は乾癬リスクを増大すること、またβ遮断薬の常用も乾癬リスクを増大する可能性があることを報告した。これまで高血圧症と乾癬の関連、および降圧薬、とくにβ遮断薬が乾癬発症に結び付くことは示唆されていたが、前向きデータを用いた検討は行われていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年7月2日号の掲載報告。 検討は、1996年6月1日~2008年6月1日に米国で行われた看護師健康調査に参加し、高血圧症と降圧薬に関する2年ごとの更新データが入手できた7万7,728例の女性を対象とした。 主要評価項目は、医師に診断された乾癬であった。 主な結果は以下のとおり。・フォローアップ106万6,339人年において、乾癬を発症したのは843例であった。・正常血圧被験者と比べて高血圧症6年以上の被験者は、乾癬を発症するリスクが高率であった(ハザード比[HR]:1.27、95%信頼区間[CI]:1.03~1.57)。・層別化解析において乾癬リスクは、正常血圧・降圧薬非服用の患者と比較して、降圧薬非服用・高血圧症被験者(HR:1.49、95%CI:1.15~1.92)、降圧薬服用・高血圧症被験者(同:1.31、1.10~1.55)で高率であった。・β遮断薬非服用被験者と比較して、同常用被験者の多変量HRは、常用期間1~2年では1.11(95%CI:0.82~1.51)、3~5年では1.06(同:0.79~1.40)、6年以上では1.39(同:1.11~1.73)であった(傾向のp=0.009)。・その他の降圧薬使用と乾癬リスクとの関連は認められなかった。

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EBMがもたらした、究極の“心血管イベント抑制”薬ポリピルは、実現するか(解説:石上 友章 氏)-CLEAR! ジャーナル四天王(224)より-

Lawらは、2009年BMJ誌に、冠動脈疾患、脳卒中の発症の予防に対する異なるクラスの降圧薬の効果を定量的に決定するとともに、降圧薬治療の適切な対象を検討する目的で、5種類の主要降圧薬群(チアジド系薬剤、β遮断薬、ACE阻害薬、ARB、Ca拮抗薬)を対象にした、1966年~2007年の間の臨床試験、全147試験のメタ解析を行った結果を報告した1)。 そのなかで、コホートデータと短期間の介入研究のデータから、降圧薬の効果は、年齢、治療前血圧、降圧薬服薬数にかかわらず、降圧(収縮期、拡張期)の程度に依存していることを明らかにするとともに、3種類の降圧薬を各標準用量の半量で併用すれば、同じ対象集団にいずれかの降圧薬を単剤標準用量にて投与した場合に比べ、冠動脈疾患・脳卒中のリスクはより低下するだろうと予測している。著者らはこの結果から、個々に血圧を測定し適応患者のみを治療するのではなく、一定の年齢を超えたらすべての人を対象に血圧を下げることを提案している。 同時期のLancet誌には、固定用量配合剤(Polypill)を用いた、The Indian Polycap Study(TIPS)の結果が報告されている2)。TIPSの観察値は、Law and Waldらの理論値と、必ずしも一致していないが、両論文によって生活習慣病に対する“populational approach”による、心血管病リスク抑制の戦略の正当性が、一部証明されたといえる。 ニュージーランドで行われた、Selakらの研究は、Polypillをプライマリ・ケアの現場で行った最新の研究の結果を報告している3)。アドヒアランスの改善はもたらされているものの、リスク因子のコントロール、心血管イベントの抑制には差がない。Polypill群で、37%が投与を中断しており、副作用による中断が72%であった。 Polypillは、公衆衛生的な効果をもたらしても、個人衛生には直結しないことを、あらためて示唆している。当分の間は、生活習慣病に対する医師の個々の裁量は、尊重されるのだろうか。

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日本発!イストラデフィリンに抗うつ効果~学習性無力感ラットでの実験

 イストラデフィリンが、脳内モノアミン伝達とは無関係なアデノシンA2A受容体活性の調節を介して、抗うつ様効果を発揮することがラットによる実験で明らかとなった。協和発酵キリン研究本部の山田 浩司氏らの検討によるもので、パーキンソン病の運動症状に加え、うつに対する新たな治療選択肢となる可能性が示唆された。Psychopharmacology誌オンライン版2月2日号掲載の報告。 アデノシンA2A受容体拮抗薬であるイストラデフィリンは、パーキンソン病動物モデルおよびパーキンソン病患者における運動機能障害を改善する。さらに、いくつかのA2A受容体拮抗薬は、強制水泳試験及び尾懸垂試験などでうつ病を誘発したげっ歯動物において、抗うつ様効果を発揮することがわかっている。 著者らは、学習性無力感モデルのラットを使って、うつ様行動に対するイストラデフィリンの効果を調査した。 主な結果は以下のとおり:・急性期・慢性期におけるイストラデフィリンの経口投与は、三環系抗うつ薬のデシプラミンと選択的セロトニン(5 -HT)再取り込み阻害薬であるフルオキセチンによる慢性治療に匹敵する有効性を示しながら、逃避不可能な電撃(IES)が引き起こす逃避のあきらめを有意に改善した。・A1受容体選択的拮抗薬のDPCPXではみられなかったが、A1/A2A受容体の非特異的拮抗薬であるテオフィリンと中等度の選択的拮抗薬であるCGS15943の両剤で、IESが引き起こす逃避のあきらめを改善した。・イストラデフィリンによる逃避反応の増強は、A2A特異的アゴニストであるCGS21680の局所注射(側坐核、尾状核被殻、視床下部の室傍核への局所注射)により効果が失われたが、A1特異的アゴニストであるR-PIAの側坐核への局所注射では、効果が失われなかった。・また、 5-HT2A/2C 受容体拮抗薬のメチセルジドやα2拮抗薬ヨヒンビン、またβ遮断薬のプロプラノロールのいずれも、イストラデフィリンによってもたらされた逃避反応の改善に影響を与えなかった。

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急性心筋梗塞アウトカム、国家間で格差/Lancet

 急性心筋梗塞の治療およびアウトカムについて、英国とスウェーデンの国家間の違いを検証した結果、プライマリ経皮的冠動脈インターベンション(PCI)の施行率や使用頻度の高い薬物の傾向、30日死亡率などに大きな格差があることが、英国・ロンドン大学のSheng-Chia Chung氏らによる検討で明らかにされた。これまで急性心筋梗塞について、医療システムが異なる国家間での比較という観点が欠落していたという。著者は、「このような国家間の比較研究は、医療システムの改善と死亡抑制に役立つと思われる」とコメントしている。Lancet誌オンライン版2014年1月23日号掲載の報告より。スウェーデンと英国を比較、主要アウトカム30日死亡率 スウェーデンと英国の、急性心筋梗塞の治療およびアウトカムの傾向についての評価は、両国のアウトカムレジストリ(スウェーデン:SWEDEHEART、RIKS-HIA、英国:MINAP)の短期生存データを比較して行われた。レジストリには、両国の急性心筋梗塞に対する治療を提供している全病院のデータが登録されており、研究グループは、2004~2010年に登録された連続患者(スウェーデン:11万9,786例、英国:39万1,077例)を評価した。 主要アウトカムは、入院後全死因30日死亡率であった。また、間接的なケースミックス標準化を用いて治療の有効性について比較した。スウェーデン7.6%、英国10.5%、プライマリPCI実施率や薬物療法の傾向にも違いが 分析の結果、30日死亡率は、スウェーデン7.6%(95%信頼区間[CI]:7.4~7.7%)、英国は10.5%(同:10.4~10.6%)であった。死亡率は臨床的にみたサブグループ(トロポニン値、ST部分上昇、年齢、性別、心拍数、収縮期血圧、糖尿病の病状、喫煙状況によって定義)においても、英国のほうが、より高率だった。 治療の傾向では、スウェーデンでは英国と比較して、プライマリPCIの施行が早期に広範に行われており(59%対22%)、また退院時のβ遮断薬の使用頻度が高かった(89%対78%)。 ケースミックス補正後の比較で、英国のスウェーデンに対する30日死亡率比は、1.37(95%CI:1.30~1.45)だった。これは過剰死亡1万1,263例(95%CI:9,620~1万2,827)に相当する。一方で、両国間の死亡率比は経年的には縮小している傾向がみられた(2004年:1.47、95%CI:1.38~1.58/2010年:1.20、1.12~1.29、p=0.01)。

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