降圧薬のがん生存率に対する影響について結論は出ていない。米国ヴァンダービルト大学医療センターのYong Cui氏らは、主な降圧薬と乳がん、大腸がん、肺がんおよび胃がんの全生存（OS）・がん特異的生存（DSS）との関連について、潜在的な交絡因子を包括的に調整し、時間依存Cox回帰モデルにより検討した。その結果、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β遮断薬、Ca拮抗薬が、消化器がんの生存を改善する可能性が示唆された。American Journal of Epidemiology誌オンライン版2019年5月7日号に掲載。　本研究の対象は、中国の上海で実施されたShanghai Women's Health Study（1996～2000）およびShanghai Men's Health Study（2002～2006）の参加者で、2,891例の乳がん、大腸がん、肺がん、胃がんの患者が含まれた。降圧薬の使用は電子カルテから調べた。　主な結果は以下のとおり。・がん診断後の追跡期間中央値3.4年（四分位範囲：1.0～6.3）において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬を使用していた大腸がん患者（OSの調整HR：0.62、95％CI：0.44～0.86、DSSの調整HR：0.61、95％CI：0.43～0.87）および胃がん患者（OSの調整HR：0.62、95％CI：0.41～0.94、DSSの調整HR：0.63、95％CI：0.41～0.98）、β遮断薬を使用していた大腸がん患者（OSの調整HR：0.50、95％CI：0.35～0.72、DSSの調整HR：0.50、95％CI：0.34～0.73）でアウトカムが改善した。・さらに、Ca拮抗薬（DSSの調整HR：0.67、95％CI：0.47～0.97）および利尿薬（OSの調整HR：0.66、95％CI：0.45～0.96、DSSの調整HR：0.57、95％CI：0.38～0.85）を使用していた胃がん患者においてもアウトカムが改善した。

心房細動（AF）治療はカテーテルによる肺静脈焼灼術（いわゆるアブレーション）の登場により、多くのブレークスルーが起きているかのように見えるが、実をいうと「リズムコントロールで無理をしない」という軸はブレていない。このことはつい最近結果が発表され巷で話題となっているCABANA試験からも裏打ちされている（10ヵ国126施設が参加した非盲検無作為化試験：「症候性AFへのアブレーションの効果、CABANA試験で明らかに／JAMA」）。今回発表されたRACE-7試験の結果もこの「リズムコントロールで無理をしない」というコンセプトを急性期に拡張したものである（新規発症AFに対して除細動によるリズムコントロールを行うべきかランダム化によって検討：4週間後の洞調律維持率や心血管イベント発症率に有意な差を認めなかった）。（※）ちなみに、RACE-1試験［NEJM 2002］はAFに対してrate v. rhythm controlを比較し、RACE-2試験［NEJM 2010］はrate controlの中で 心拍数80/min以下（strict）v. 110/min以下（lenient）を比較した試験である（今回なぜ一気に「7」に飛んだかは不明）。このRACE試験の系譜でもそうなのであるが、今までAFでリズムコントロールがレートコントロールに予後改善という側面で勝ったことはない。現段階でリズムコントロール戦略は症状に応じて「添えるだけ」という捉え方でよいのではないかと自分は考えている。　現状のおおまかなAF治療方針：　1.血行動態が不安定なときは電気的除細動を考慮　2.それ以外はレートコントロール（lenientでよい）　3.長期的にはCHADS2-VAScに従って抗凝固薬を導入　4.AFの症状が日常生活に影響を及ぼすようであればリズムコントロール　5.その際は抗不整脈薬がダメなときに初めてアブレーション考慮

　代償性肝硬変および臨床的に重要な門脈圧亢進症（CSPH）の患者では、β遮断薬の長期投与により代償不全（腹水、胃腸出血、脳症）のない生存が改善されることが、スペイン・バルセロナ自治大学のCandid Villanueva氏らが実施したPREDESCI試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年3月22日号に掲載された。肝硬変における臨床的な代償不全は予後不良とされる。CSPHは、肝静脈圧較差（HVPG）≧10mmHgで定義され、代償不全の最も強力な予測因子だという。代償不全/死亡をプラセボと比較　本研究は、β遮断薬によるHVPG低下が、CSPHを伴う代償性肝硬変における代償不全や死亡のリスクを低減するかを検証する研究者主導の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験である（Spanish Ministries of Health and Economyの助成による）。　高リスクの静脈瘤のない代償性肝硬変およびCSPHで、HVPG≧10mmHgの患者（年齢18～80歳）を登録し、プロプラノロール静脈内投与によるHVPGの急性反応を評価した。レスポンダー（HVPGがベースラインから＞10％低下）は、プロプラノロール（40～160mg、1日2回）またはプラセボを投与する群に、非レスポンダーはカルベジロール（≦25mg/日）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、肝硬変の代償不全（腹水、門脈圧亢進症関連の胃腸出血、顕性肝性脳症の発現と定義）または死亡とした。代償性肝硬変では、代償不全が発症する前の死亡は、ほとんどが肝臓とは関連がないため、肝臓非関連死を競合イベントとしたintention-to-treat解析が行われた。主要エンドポイント：16％ vs.27％、腹水の発生低下が主要因　2010年1月～2013年7月の期間に、スペインの8施設で201例が登録され、β遮断薬群に100例（平均年齢60歳、男性59％、プロプラノロール67例、カルベジロール33例）、プラセボ群には101例（59歳、63％）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は37ヵ月だった。　主要エンドポイントの発生率は、β遮断薬群が16％（16/100例）と、プラセボ群の27％（27/101例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.26～0.97、p＝0.041）。　この両群の差は、β遮断薬群で腹水の発生が少なかったためであり（9％ vs.20％、0.42、0.19～0.92、p＝0.0297）、胃腸出血（4％ vs.3％、1.52、0.34～6.82、p＝0.61）および顕性肝性脳症（4％ vs.5％、0.92、0.40～2.21、p＝0.98）には差はみられなかった。　全体の有害事象の発生は、両群でほぼ同等であった（β遮断薬群84％ vs.プラセボ群87％）。治療に関連する可能性があると判定された有害事象は、それぞれ39％、30％、その可能性が高いと判定された有害事象は16％、15％であった。6例に重度の有害事象が認められ、β遮断薬群が4例、プラセボ群は2例だった。　著者は、「この非選択的β遮断薬の新たな適応は、患者転帰の改善や医療費の抑制に多大な効果をもたらし、今後、臨床ガイドラインに影響を及ぼす可能性がある」としている。

　1種以上の抗不整脈薬またはβ遮断薬に対し治療抵抗性を示す症候性心房細動（AF）患者に対して、カテーテルアブレーションの施行は、異なる抗不整脈薬を投与し薬物療法を続けた場合と比べ、12ヵ月後の生活の質（QOL）が大幅に改善したことが示された。スウェーデン・ウプサラ大学のCarina Blomstrom-Lundqvist氏らが、155例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2019年3月19日号で発表した。結果について著者は、「本試験は盲検化がなされていない点で限定的だが、カテーテルアブレーションはQOLに関しては優位な可能性がある」とまとめている。MOS SF-36で１年後のQOLを評価　研究グループは2008年7月～2013年5月に、スウェーデン4ヵ所、フィンランド1ヵ所の計5病院を通じて、6ヵ月以上のAFを認め、1種以上の抗不整脈薬またはβ遮断薬に対し治療抵抗性を示す30～70歳の患者155例を対象に試験を行い、4年間追跡した（試験終了は2017年9月28日）。主な除外基準は、駆出分画率35％未満、左心房径60mm超、心室ペーシング依存、アブレーション歴ありだった。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはカテーテルアブレーションを行い（79例）、もう一方には服用歴のない抗不整脈薬を投与した（76例）。　主要評価項目は、ベースラインと12ヵ月後の総合的健康状態（GH）サブスケールスコアで、MOS SF-36（Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey）を用いて非盲検下で評価した（範囲：0［最悪］～100［最良］）。副次評価項目は、植込み型心臓モニターで測定したベースラインから12ヵ月後のAF負荷（時間の割合［％］）の変化など26項目とした。なお当初3ヵ月間は、リズム分析から除外した。1年後GHスコア、アブレーション群で有意に増加　被験者155例は、平均年齢56.1歳、女性が22.6％を占め、97％が試験を完遂した。　アブレーション群79例のうち、実際にアブレーションを受けたのは75例だった。2例が抗不整脈薬群に移行した。アブレーション群75例のうちアブレーション再施行を受けたのは14例だった。抗不整脈薬群76例のうち、実際に薬を服用したのは74例だった（平均1.71剤を服用）。8例がアブレーション群に移行した。74例のうち、43例が服用1剤目で抵抗性を示した。　ベースラインから12ヵ月後のGHスコアは、抗不整脈薬群は62.7から65.4ポイントへの増加に対し、アブレーション群は61.8から73.9ポイントへ増加し、有意差が認められた（群間差：8.9ポイント、95％信頼区間[CI]：3.1～14.7、p＝0.003）。　26の副次評価項目のうち5項目について解析した結果、2項目については意義のある結果は示されなかったが、2項目について統計的に有意な結果が認められた。そのうち、ベースラインから12ヵ月後のAF負荷の変化は、抗不整脈薬群は23.3％から11.5％への減少に対し、アブレーション群は24.9％から5.5％へと減少した（群間差：－6.8ポイント、95％CI：－12.9～－0.7、p＝0.03）。また、MOS SF-36サブスケール7つのうち5つで有意な改善を認めた。　最も多くみられた有害イベントは、アブレーション群は尿路性敗血症（5.1％）、抗不整脈薬群は心房性頻脈（3.9％）だった。

　発症後間もない（recent-onset）症候性心房細動で救急診療部を受診した患者では、待機的（wait-and-see）アプローチとしての遅延的カルディオバージョン（cardioversion）は、即時的カルディオバージョンに対し、4週時の洞調律復帰の達成が非劣性であることが、オランダ・マーストリヒト大学のNikki AHA Pluymaekers氏らが行ったRACE 7 ACWAS試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2019年3月18日号に掲載された。発症後間もない心房細動患者では、薬理学的または電気的カルディオバージョンにより、ただちに洞調律に復帰させるのが一般的である。しかし、心房細動は自然に終息することが多いため、即時的な洞調律復帰が必要かは知られていないという。待機的アプローチの非劣性を検証するオランダの無作為化試験　本研究は、オランダの15病院の心臓病科が参加した非盲検無作為化非劣性試験であり、2014年10月～2018年9月に患者登録が行われた（オランダ保健研究開発機構などの助成による）。　初発または再発の発症後間もない（＜36時間）症候性心房細動で救急診療部を受診し、血行動態が安定した患者437例が、待機的アプローチ（遅延的カルディオバージョン）を行う群（待機群：218例、平均年齢65歳、男性60％）または即時的カルディオバージョンを行う群（即時群：219例、65歳、59％）に無作為に割り付けられた。　待機的アプローチでは、心拍数調節薬（β遮断薬、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬、ジゴキシン）のみで治療を開始し、48時間以内に心房細動が消失しない場合に遅延的にカルディオバージョンを行った。　患者の87％で動悸が、26％で運動誘発性疲労がみられ、64％が脳卒中の高リスク例（CHA2DS2-VAScスコア≧2）であった。40％が経口抗凝固薬を使用し、インデックス受診時に29％が抗凝固療法を開始した。　主要評価項目は4週時の洞調律復帰とした。主要評価項目の群間差の95％信頼区間（CI）下限値が－10ポイントを上回る場合に、非劣性と判定した。48時間以内に69％が自然転換、即時施行の必要性は低い　4週時に心電図検査を受けた患者における洞調律復帰の割合は、待機群が91％（193/212例）と、即時群の94％（202/215例）に対し非劣性であった（群間差：－2.9ポイント、95％CI：－8.2～2.2、非劣性のp＝0.005）。　待機群では、69％（150/218例）が48時間以内に自然に洞調律に転換し、28％（61例）は遅延的カルディオバージョン施行後に洞調律に復帰した。即時群では、16％（36/219例）がカルディオバージョン開始前に自然に洞調律に転換し、78％（171例）は施行後に復帰した。　心房細動の再発は、待機群が30％（49例）、即時群は29％（50例）に認められた。心血管合併症は、待機群が10例（虚血性脳卒中1例、急性冠症候群/不安定狭心症3例など）、即時群は8例（一過性脳虚血発作1例、急性冠症候群/不安定狭心症3例など）にみられた。　著者は、待機的戦略の利点として、次の3つを挙げている。（1）合併症の可能性を伴うカルディオバージョンの回避、（2）初発時に救急診療部で要する時間の節減、（3）心房細動の洞調律への自然転換が観察できれば、持続性心房細動の誤分類が減少する可能性がある。

　慢性心不全では、高い心拍数が心血管系イベントの独立したリスク因子となる。既存薬による治療を行っても心拍数の高い患者において、HCN（Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated）チャネル阻害薬ivabradineの上乗せ投与の有用性・安全性が検証された。2019年3月29～31日に横浜で開催された、第83回日本循環器学会学術集会で、日本人HFrEF（左室駆出率が低下した心不全）患者を対象とした第III相J-SHIFT試験の結果を、九州大学大学院医学研究院循環器内科学 筒井 裕之氏が発表した。ivabradine群で心不全悪化による入院が有意に減少　ivabradineは、心臓の洞結節に発現するHCNチャネルを阻害することで、過分極活性化陽イオン電流（If）を抑制し、心拍数を減少させる作用機序を持つ。　J-SHIFT試験は、日本人HFrEF患者（標準治療下にあるNYHA心機能分類II～IV、左室駆出率[LVEF]35％以下、洞調律下での安静時心拍数75回/分以上）を対象に、ivabradineの有効性と安全性を検討した第III相二重盲検無作為化並行群間比較試験。主要評価項目である「心血管死または心不全悪化による入院」のハザード比が1を下回ることの確認を目的とし、安静時心拍数、LVEF、安全性などがその他の評価項目として設定された。　ivabradineの投与は2.5mg（1日2回）から開始し、心拍数および忍容性に応じて2.5mg、5mg、7.5mg（それぞれ1日2回）に用量調節された。　日本人HFrEF患者を対象に、ivabradineの有効性と安全性を検討した主な結果は以下のとおり。・全体で254例が組み入れられ、ivabradine群とプラセボ群にそれぞれ127例ずつ無作為に割り付けられた。観察期間中央値は、589日であった。・平均年齢：61.2歳（ivabradine群） vs. 60.1歳（プラセボ群）、平均LVEF：27.9％ vs. 26.6％。NYHAII/III/IVはivabradine群で78.7％/19.7％/1.6％、プラセボ群で80.3％/18.1％/1.6％であった。・既存薬による治療歴は、ACE阻害薬：44.9％ vs. 52.8％、ARB：24.4％ vs. 15.7％、MRA：83.5% vs. 71.7%、β遮断薬：96.1％ vs. 94.5％であった。・心血管死または心不全悪化による入院は、ivabradine群26例（20.5％）に対しプラセボ群37例（29.1％）で、ハザード比[HR]は0.67（95％信頼区間[CI]：0.40～1.11、p＝0.1179）であった。なお、心血管死については両群で差はみられず（HR：1.00、95％CI：0.36～2.79、p＝0.9972）、心不全悪化による入院はivabradine群で有意に減少した（HR：0.53、95％CI：0.31～0.92、p＝0.0242）。・安静時心拍数はivabradine群で有意に減少し（－15.2 vs.－6.1回/分、p＜0.0001）、LVEFは有意に増加した（11.1％ vs.6.6％、p＜0.0001）。・有害事象として、軽度の光視症（6.3％ vs.3.1％）、心房細動（2.4％ vs.5.5％）、無症候性徐脈（両群とも0.8％）が報告されたが、症候性徐脈は認められなかった。　なお、ivabradineは本試験および、2010年発表の国際多施設共同試験SHIFT試験の結果に基づき、2018年12月に「洞調律下での安静時心拍数が75回/分以上の慢性心不全」の効能・効果で、国内製造販売承認申請されている。

　スタチン系薬はコレステロールを降下させるための薬であることは言うまでもありませんが、片頭痛の予防にも有効なのではないかという説があります。脂質異常症も片頭痛も有病率が高いため、意図して、もしくは意図せずコレステロール値の高い片頭痛患者さんにスタチンが処方されていることもあるのではないかと思います。慢性頭痛の診療ガイドライン2013には、片頭痛発作が月に2回以上あるいは6日以上ある場合は片頭痛の予防療法を検討するという記載があり、第1選択薬としてバルプロ酸やトピラマートなどの抗てんかん薬、プロプラノロールやメトプロロールなどのβ遮断薬、アミトリプチリンなどの抗うつ薬が推奨されています（保険適用外含む）。予防療法の効果判定には少なくとも2ヵ月を要し、有害事象がなければ3〜6ヵ月継続し、コントロールが良好になれば薬を漸減・中止するというのがガイドラインの推奨です。私が調査した限りにおいては、現時点で日米英のガイドラインにスタチンについて特段の言及はありません。実際のところ、スタチンは片頭痛に有用なのでしょうか？ 片頭痛が月6回以上生じる女性を対象に、プロプラノロール60mg群またはシンバスタチン20mg群に割り付け、比較したオープンラベルの試験では、いずれの群においても有効性が示されています。プラセボ効果が寄与した可能性も考慮しなければなりませんが、50％の頭痛発作減少のアウトカムを達成したのはプロプラノロール群で88％、シンバスタチン群で83％といずれも高率でした1）。またアトルバスタチンとプロプラノロールのランダム化比較試験でも、反復性片頭痛の予防効果は同等でした2）。二重盲検ランダム化比較試験もありますので紹介します。月に4日以上、反復性片頭痛がある成人患者57例をシンバスタチン20mg1日2回＋ビタミンD3（コレカルシフェロール）1000IU群（実薬群）またはプラセボ群に割り付け、24週間フォローアップした研究です3）。なお、ビタミンDが併用されているのは、血漿中ビタミンD濃度が高いほうが、重度頭痛または片頭痛発作の発生が少ないという報告があるためです4）。この試験では、プライマリアウトカムとして、1ヵ月間に片頭痛を認めた日数のベースラインからの変化を観察しています。実薬群では、服用12週時点では8例（25％）で50％の頭痛発作減少のアウトカムが達成され、24週時点では9例（29％）で同様の結果が得られています。対して、プラセボ群ではそれぞれ1名（3％）のみでした。なお、以前から用いている片頭痛予防薬の使用は制限しておらず、有意差はなかったものの実薬群で予防薬の使用が多い傾向にあるので解釈に注意が必要です。また、24週以降は検討外であることから、長期的効果については判断できません。当初予定したサンプルサイズを下回る症例数で試験されていますが、実際の試験どおり介入群28例、プラセボ群29例の事後分析で85％の検出力（α＝5％）ですので、症例数が増えればより確かなことが言えそうです。スタチンの抗酸化作用や抗炎症作用が片頭痛に影響かスタチンで頭痛が改善しうる理由の仮説として、スタチンのプレイオトロピック効果が挙げられています。スタチンには本来の脂質低下作用とは別に、抗酸化作用、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、血管の緊張や炎症の抑制など多面的な作用があるのではないかと考えられており、それがなんらかの形で片頭痛発作の減少に寄与したのかもしれないというものです。私が調査した限りにおいては、スタチンの種類によって効果が異なるのか、十分な根拠は見つけることができませんでした。いずれにしても、ビタミンD欠乏症だと片頭痛頻度が多いという説もありますから5）、まず十分な血清ビタミンD濃度が確保されているか確認することも大切です。あくまでもスタチンは片頭痛への効果を期待して処方されるものではありませんが、片頭痛の頻度に影響があるかもしれないということを知っていると、服薬指導で役に立つかもしれません。1）Medeiros FL, et al. Headache. 2007;47:855-856.2）Marfil-Rivera A, et al. Neurology. 2016;86:P2.2163）Buettner C, et al. Ann Neurol. 2015;78:970-981.4）Buettner C, et al. Cephalalgia. 2015;35:757-766.5）Song TJ, et al. J Clin Neurol. 2018;14:366-373.

　高血圧の人に薬を出そうとしたら、「先生、一回飲みはじめたら、やめられないんですよね、それなら最初から飲みません」と言われたことがない医者はいないであろう。サプリメントを山盛り飲んでいても医者の処方薬の副作用が怖いとか言って、前記のような態度を取る人が後を絶たない。それくらい、患者の側はなんとか薬をやめようと考えているのかもしれないが、このTRED-HF試験はそんな患者側の意向に沿ったのではないであろうが、DCMでせっかくリバースリモデリングが得られた薬剤を切ってみたらどうなるかという、勇敢なRCTをやってくれた。実際、DCM患者において完全なリバースリモデリングが得られることも珍しくはないし、無症状になってしまう事例はもっとある。その中で勝手に怠薬した後、半年、1年経って心不全症状が悪化して再受診し、「もう二度とこんなことはしないでね」と言って処方を再開し、ある程度心機能がリバースしてホッとする、などという経験はたくさんではないにせよ片手では済まない。ただし、怠薬するようなアドヒアランスに問題のある患者だからこそ、薬剤をやめた後の自己管理がダメで再発するのだという考え方も一応は成り立つ。しかし、われわれ心不全でない人間がどんな毎日を送っているか一度よく考えてみたらどうであろうか。2～3種類の薬を飲んで普通の人と同じ生活ができるなら、めちゃめちゃ自己管理して薬なしで頑張るのはたいていの人は選択しないであろう。　であるからして、リバースリモデリングが得られたDCM患者のGDMTを切ってしまうなど、私にはとても考えられない。そもそもループ利尿薬がまだ入っているような患者もエントリーしていて、基準もおかしい。基準というならアルコール多飲、周産期心筋症、心筋炎後、甲状腺機能亢進症なども少ないながら入っていて不適切であろう。モニタリングをしっかりして最終的に死亡はもとより心不全で入院した人がいなかったのは幸いである。　とはいえ、散発的な経験で知っていた事実を系統的に数値化してくれたことは評価したい。すなわち、リバースリモデリングが得られても薬剤を全部切ってしまうと６ヵ月間に40％の人が心機能やBNPという指標での再発を見るということである。この数字は確かに誰も知らなかったことである。さらに10％は不整脈や高血圧などで治療を要しており、ほとんど再発に近い。残りの50％にしても数年観察したらほとんど再発してしまうのだろうと私は思う。事実、再発なしとされている群でもEFの低下、心拍数の増加、血圧上昇は明らかである。左室径の拡大はその次の事象のようである。筆者らは真に薬剤フリーになる群や1剤で再発しない群などを今後検討すべきとか書いているが、まったく不要と思われる。MRAが入っている人は再発しやすいというのは確かにMRAをβとACEの次のチョイスで入れることが多いので、治りがやや悪かった場合、早速再発してしまうのかもしれない。　再発様式も興味深い。私の解釈ではまず薬剤中止で後負荷が増加する。それに抗しきれずにEFが少し低下する。心拍出量がやや足りずに心拍数が上がる。前負荷をリクルートしようとして左室径も少し大きくなる。それでもこれを繰り返して、前負荷の限界が来て拡張末期圧が上がりはじめBNPが上がる。そして運動耐容能が低下し、最後に心不全症状が出てくる。この試験はBNPが上がる前に薬を再開した人も多く、ほとんど運動耐容能に影響は出ていない。心拍数や内腔拡大で代償している時期でエンドポイントとしたことは安全性の面でとても良かったと思う。さらに再発後に薬剤を再開したら85％の人でEFが50％以上に回復した。この数字も貴重であり、大半は可逆的であるようだが、それでも15％は元に戻らなかったわけである。　いわゆるDCMの中に家族性や、また遺伝子異常の同定される群がある。このような場合でもGDMTが効くこともあり、最近遺伝子異常の種類で予後に違いがあることが報告されている1）。すなわちtitinの異常ならリバースリモデリングが得られやすい、laminの異常では得られにくい、ということである。このTRED-HF試験はリバースリモデリングが得られた人だけを検討しているので、laminの異常が誰も含まれておらず、一方でtitinの異常は50名中11名いたということで先の報告と合致するデータである。titinの異常はそれ自体では再発のリスクではなく、単独でのDCM発症機転とは考え難い。　先の再発様式で言及したように左室の後負荷としての血圧はDCMにとって重要である。EFが改善してきた症例で高血圧が顕在化する例も少なくない。一方で高血圧の人がほとんど誰もDCMにはならずに過ごしていられるのは心筋が後負荷に耐えられないpredisposing factorがなく、急性にはAnrep effectで収縮力を増加させ、慢性にはラプラスの法則に従って壁厚を増加させ、容易に代償できるからであろう。私は多くのDCM患者を診療してきたが、不健康な食習慣、不規則な生活、過重労働などが原因ではないかと思われる場合が少なくない。同じような生活をしてもDCMには普通ならないので、不摂生に何かしら心筋構成蛋白の異常が加わったとき、非代償性に心機能低下が進行するのではと推測している。このような一見後天的に発症したと見えるDCMでの遺伝子異常はそれ単独では必ずしもDCMにはならないので、生活習慣の改善も重要である。しかし、前述したように薬なしで清く正しい生活を長期間強いることよりも、外部からのストレスに対して心拍数や血圧をコントロールする意味で、リバースリモデリング後もGDMTを継続するほうがQOLの面ではるかに現実的である。この試験はあらためてそれを確認させてくれた。

1 疾患概要■ 概念・定義マルファン症候群（Marfan syndrome：MFS）は、結合組織の主要成分の1つであるfibrillinの質的あるいは量的異常による先天性の結合組織疾患である。心血管、眼、骨、関節、皮膚，肺を含む全身の結合組織において広範かつ多彩な表現型を呈するが、とくに大動脈瘤（基部拡張）・解離と水晶体偏位（亜脱臼）が重要な所見で、前者は90％以上、後者は50％以上の患者で認める。病名は、1896年にフランスの小児科医であったAntoine Marfan博士が、長く細い指（arachnodactyly：クモ指）が特徴的な少女の症例を報告したことに由来する。当初は、高身長・側弯・胸郭異常などの骨格症状のみが注目されたが、その後、重篤な大動脈解離を高頻度に合併することがわかり、循環器疾患として再認識されるようになった。常染色体優性遺伝による遺伝性疾患であるが、約25％では家族歴を認めず、突然変異によるとされる。■ 疫学発症頻度は、人種に関わりなく5,000～1万人出生に1人とされ、性差はない。■ 病因15番染色体長腕に位置するFBN1遺伝子の機能喪失型の変異により発症する。FBN1遺伝子がコードするfibrillinは弾性線維の骨格成分であるmicrofibrilの主成分であるため、弾性線維に富む筋・皮膚・肺などの臓器が障害される。また、fibrillinは眼球を保持するチン小帯の主成分でもあるため、チン小帯の断裂や弛緩により水晶体偏位を生じる。そのほか、fibrillinは、細胞増殖抑制や分化に関わるTGF-βの組織における活性制御に関与していることから、多彩な症状の背景にはTGF-βの機能亢進も関係していると推測されている。■ 症状臨床症状は、心血管系、眼系、骨格系、その他に大別される。1）心血管系：大動脈瘤･解離、僧帽弁逸脱、大動脈弁閉鎖不全、僧帽弁閉鎖不全MFSでは、大動脈中膜の平滑筋が障害されるため、大動脈全般で拡張や解離を来しやすく、実際、大動脈病変は、60歳までにはほぼ全例で認めるとされる最も重要な所見である。なかでも特徴的な所見は、大動脈基部（バルサルバ洞）の拡大（図1）である。画像を拡大する比較的早期から大動脈基部のバルサルバ洞部の洋梨状拡大を認めることが多いが、初期には自覚症状は乏しく、その後、上行大動脈や胸部下行大動脈にも拡大が及び、大動脈弁閉鎖不全や大動脈解離を合併して初めて自覚症状が現れる、という経過をたどることが多い。一般的に、軽度の基部拡張は小児期より認められるが、小児循環器科専門医でないと見過ごされやすい。大動脈基部径と大動脈解離のリスクには、ある程度の相関が見られ、拡大傾向が強くなる青年期以降に解離のリスクが高くなる。解離部位は、上行大動脈を含むことが多いが、胸部下行大動脈が初発部位となることもある。僧帽弁逸脱所見は約75％の患者で認め、粘液変性（myxomatous degeneration）所見も約25％で認める。僧帽弁逸脱は、MFSの特徴的症状のそろわない小児期でも認められることが多い。聴診の際の収縮中期クリック音で気付かれるが、確認には心臓超音波検査が最も有効である。重度の僧帽弁閉鎖不全は、新生児MFSを除くと病初期にはまれであるが、幼～小児期以降は、僧帽弁閉鎖不全による症状が前面に出てくる場合がある。その他、肺動脈基部の拡張や三尖弁逸脱もしばしば認めるが、治療の対象となることは少ない。2）眼系：水晶体偏位（亜脱臼・脱臼・振盪）、近視、乱視、網膜剥離、白内障、緑内障水晶体を支えるチン小帯の脆弱性により、水晶体偏位（亜脱臼・脱臼・振盪）や、水晶体性近視・乱視を発症する。また、眼軸が伸びることによる軸性近視もしばしば認める。水晶体偏位は、MFS患者の50～60％で認め、他の類縁疾患ではみられない特徴的所見であるため、診断的価値はきわめて高い。水晶体偏位は、外傷性の場合と異なり、両側性で上方にずれることが多いとされる。幼児期に高度の偏位を認める場合には、将来の弱視につながる可能性があるため、早期の治療を要する。一方、偏位が軽度の場合は、視力も正常に保たれるため、診断には散瞳下細隙灯検査が必要である。網膜剥離、白内障、緑内障も、一般に比べるとやや頻度が高い。3）骨格系：高身長、細く長い指、側弯、胸郭変形、扁平足ほか長管骨が長軸方向に伸びる結果、高身長で手足が長いdolichostenomeliaを認める。指が長く関節が柔らかいことによる親指徴候（サムサイン）・手首徴候（リストサイン）はarachnodactyly（クモ指）と称され、MFSの代表的身体所見で、幼少児期よりみられることが多い（図2）。漏斗胸、鳩胸、脊椎側弯、脊椎後弯などの胸郭病変も小児期より認める場合が多いが、成長期に増悪しやすい。その他、外反扁平足、高口蓋、叢生歯（歯列不正）も高率に認める。顔貌の特徴としては、長頭、頬骨低形成、眼球陥凹、下顎後退、眼瞼裂斜下などが傾向として挙げられる。画像を拡大する4）その他自然気胸は全体の約15％で認める。皮膚弾性組織の断裂による線状性皮膚萎縮（皮膚線条）も、成人には高頻度で認めるが、小児期には少なく、成長期以降に増加する。鼠径ヘルニアや瘢痕ヘルニアも一般に比べて高い頻度で認める。腰仙部の脊髄硬膜拡張もCTやMRIによる画像検査でしばしば認める所見であるが、自覚症状はない場合がほとんどである。■ 予後生命予後は、大動脈解離をはじめとする心血管系合併症に左右される。1986年に報告された大動脈基部置換術（Bentall手術）により生命予後は劇的に改善したが、その後、予防的自己弁温存大動脈基部置換術（David手術、Yacoub手術）など、解離前に脆弱な大動脈基部を人工血管に置換する術式の開発により、さらに生命予後は改善している。また、小児期よりβ遮断薬やアンギオテンシン受容体拮抗薬の内服が、大動脈拡張自体をある程度抑制できることも大規模臨床試験で示された。近年では、早期診断と早期からの医療管理により、健康な人と遜色ない生命予後が期待できるところまできている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）国際的診断基準である「ゲント診断基準（2010改訂）」に従う。診断は、（1）大動脈基部病変、（2）水晶体偏位､（3）遺伝学的検査、（4）全身徴候スコア、に基づいてなされる（表1）。診断に必要な項目は、家族歴の有無により異なる。この基準により、MFSの95％以上は診断可能とされる。表1　マルファン症候群（MFS）診断のための改訂ゲント基準（2010）【家族歴がない場合】（1）大動脈基部病変（Z≧2）1）＋水晶体偏位　→　MFS（2）大動脈基部病変＋FBN1遺伝子異常2）　→　MFS（3）大動脈基部病変＋全身徴候（7点以上）　→　MFS*（4）水晶体偏位＋（大動脈病変との関係が既知の）FBN1遺伝子異常　→　MFS【家族歴がある場合】（5）水晶体偏位＋家族歴3）　→　MFS（6）全身徴候（7点以上）＋家族歴　→　MFS*（7）大動脈基部病変（Z≧2（20歳以上）、Z≧3（20歳未満））＋家族歴　→　MFS*・水晶体偏位があっても、大動脈病変と関連するFBN1遺伝子変異を認めない場合は、全身徴候の有無にかかわらず「水晶体偏位症候群（ELS）」とする。・大動脈基部病変が軽度で（バルサルバ洞径；Z＜2）、全身徴候（≧5点で骨格所見を含む）を認めるが、水晶体偏位を認めない場合は「MASS」4）とする。・僧帽弁逸脱を認めるが、大動脈基部病変が軽度で（バルサルバ洞径；Z＜2）、全身徴候を認めず（＜5点）、水晶体偏位も認めない場合は「僧帽弁逸脱症候群（MVPS）」とする。・MFS*：この場合の診断は、類縁疾患であるShprintzen-Goldberg症候群、Loeys-Dietz症候群、血管型エ－ラスダンロス症候群との鑑別を必要とし、所見よりこれらの疾患が示唆される場合の判定は、TGFBR1/2遺伝子、COL3A1遺伝子、コラーゲン生化学分析などの諸検査を経てから行うこと。なお、鑑別を要する疾患や遺伝子は、将来変更される可能性がある。注1）大動脈基部径（バルサルバ洞径）の拡大（体表面積から算出された標準値との差をZ値で判定）、または大動脈基部解離注2）FBN1遺伝子異常の意義付けに関しては別に詳しく規定されている（詳細は省略）注3）上記の（1）～（4）により、個別に診断された発端者を家族に有する注4）MASS：近視、僧帽弁逸脱、境界域の大動脈基部拡張（バルサルバ洞径；Z＜2）、皮膚線条、骨格系症状の表現型を有するもの（訳者注　MASSとは、“Mitral valve、Aorta、Skin、Skeletal features”をあらわす）■ 診断のための検査大動脈基部病変の評価は、心臓超音波検査、胸部CT（造影・非造影）検査、胸部MRI/MRA検査による。このうち心臓超音波検査は、大動脈基部の評価や心臓弁や心機能の評価に最も適しており、定期的フォローには欠かすことができない検査である。大動脈基部病変の定義は拡張および解離であるが、このうち拡張の評価は、バルサルバ洞径の実測値と体表面積から算出した標準値を比較して行われ、成人では、実測値が標準値の＋2SD以上、小児では＋3SD以上を有意な拡張とする。一方、弓部以降の大動脈や分枝動脈の評価には、CTやMRI検査が適しており、年齢や目的に応じて適宜使い分ける。水晶体偏位を含む眼病変は、通常の眼科的検査で評価する。水晶体偏位の有無は、散瞳薬により瞳孔を開いた状態で細隙灯（スリットランプ）下で確認する。遺伝学的検査では、FBN1遺伝子の病原性変異（バリアント）を検出する。FBN1遺伝子は巨大な遺伝子であり、病気の発症と関係しないバリアントや、MFS以外の疾患の原因となるバリアントも存在するため、病原性の判定には注意を要する。わが国ではMFSの診断のための遺伝学的検査は、2016年4月より保険診療として認められており、国内では、かずさDNA研究所などが検査を受注している。全身徴候スコアは、通常の理学的検査による身体所見やX線やCTなどの一般的画像所見を用いて評価するもので、項目別に点数化し、全20点中7点以上のスコアを陽性と判断する（表2）。ここには、旧ゲント基準に含まれていた、上記以外のほとんどが含まれる。項目の詳細は、画像付きで米国マルファン協会のHPの中で紹介されている｡表2　改訂ゲント基準における全身徴候スコア画像を拡大する■ 鑑別診断大動脈瘤・解離を合併しやすい疾患および類似の骨格所見・眼所見を呈する疾患が鑑別の対象となる。いずれも、改訂ゲント基準により鑑別可能である。・ロイス・ディーツ症候群（Loeys-Dietz syndrome）・血管型エーラス・ダンロス症候群（Vascular Ehlers-Danlos syndrome）・家族性胸部大動脈瘤・解離症候群（Familial thoracic aortic aneurysm and dissection syndrome）・動脈蛇行症候群（Arterial tortuosity syndrome）・先天性拘縮性くも状指趾症（Congenital contractural Arachnodactyly/Beals syndrome）・ホモシスチン尿症（Homocystinuria）・スティックラー症候群（Stickler syndrome）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）心血管系合併症に対する治療で最も重要なのは大動脈瘤・解離の予防である。内科的治療としては、β遮断薬あるいはアンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の内服で、基部の拡張を認めるときには、できるだけ早期に治療を開始することが推奨されている。大動脈基部径が45mmを超えると大動脈解離のリスクが高くなるため、予防的大動脈基部置換手術を考慮する。これには、自己弁温存手術（David手術、Yacoub手術）と生体弁や機械弁を用いたBentall手術があるが、それぞれ長所・短所があるため、患者の年齢・性別・生活歴などを考慮しながら、最善の方法を選択する。なお、女性患者の場合、将来の妊娠の可能性を踏まえた治療が大切である。つまり、大動脈基部径が40mmを超えると妊娠中の大動脈解離リスクが高くなるため、そのままでの妊娠は難しくなる。したがって、女児では、成長後の基部径が40mm以下に保てるように、小児期から適切に降圧薬治療を継続することが重要である。その他、僧帽弁閉鎖不全や不整脈に対する治療は、通常の場合と同様である。水晶体偏位を認める場合、軽症なら眼鏡などによる視力矯正のみで経過観察を行うが、偏位が重症で完全脱臼や弱視の可能性がある場合は水晶体摘出手術や眼内レンズ縫着手術が行われる。高度近視の場合や水晶体手術後は網膜剥離のリスクが高くなるので、定期的に眼科を受診する必要がある。側弯、漏斗胸、気胸、ヘルニアなど、上記以外の合併症に対しては、いずれも対症療法が基本である。4 今後の展望致死的合併症となりうる大動脈解離の予防には、早期診断および早期治療介入が必須である。内科的治療に関しては、大規模臨床試験で、小児期からのβ遮断薬とアンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）内服に大動脈基部拡張予防効果のあることが示され、標準的治療として定着してきた。また、外科的治療についても、致死的な大動脈解離の発症を防ぐための予防的大動脈基部人工血管置換手術も、手術手技の進歩により自己弁温存手術が標準的治療として定着しつつあり、術後のQOLも改善している。5 主たる診療科循環器内科、小児科、臨床遺伝科、眼科、心臓血管外科、整形外科※全身性疾患であり、各科専門医によるチーム診療が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センタ－　マルファン症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センタ－　マルファン症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviewsJapan 　マルファン症候群（医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews “Marfan syndrome”（医療従事者向けのまとまった疾患情報：英語のみ）National Library of Medicine Genetics Home Reference（医療従事者向けのまとまった情報：英語のみ）National Marfan Foundation （NMF）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：英語のみ）患者会情報マルファンネットワークジャパン（患者とその家族および支援者の会）日本マルファン協会（患者とその家族および支援者の会）1）Loeys BL, et al. J Med Genet. 2010;47:476-485.2）Neptune ER, et al. Nat Genet. 2003;33:407-411.3）Lacro RV, et al. N Engl J Med. 2014;371:2061-2071.公開履歴初回2018年11月27日

　症状および心機能が回復した拡張型心筋症患者では、薬物療法を中止すべきか否かが問題となる。英国・王立ブロンプトン病院のBrian P. Halliday氏らは、治療を中止すると再発のリスクが高まるとの研究結果（TRED-HF試験）を示し、Lancet誌オンライン版2018年11月11日号で報告した。拡張型心筋症患者のアウトカムはさまざまで、多くは良好な経過をたどる。回復した患者における治療中止を前向きに調査したデータはないため、専門家のコンセンサスは得られておらず、明確な推奨を記載したガイドラインはないという。中止と継続の再発リスクを比較する無作為化パイロット試験　本研究は、回復した拡張型心筋症患者における治療中止の安全性を評価する非盲検無作為化パイロット試験（英国心臓財団などの助成による）。　対象は、現在は無症状の拡張型心筋症で、左室駆出率が40％未満から50％以上に改善し、左室拡張末期容積（LVEDV）が正常化し、NT-pro-BNP濃度が250ng/L未満の患者であった。患者登録は、英国の病院ネットワークを通じて行われた。被験者は、治療を中止する群または継続する群に無作為に割り付けられた。　治療中止群は、4週ごとに臨床評価を行い、ループ利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、β遮断薬、ACE阻害薬/ARBの順に投与を中止した。治療継続群は、6ヵ月後から同様の方法で治療を中止した。6ヵ月までを無作為割り付け期、6ヵ月以降は単群クロスオーバー期とした。　主要エンドポイントは、6ヵ月以内の拡張型心筋症の再発であった。再発の定義は、次の4つのうち1つ以上を満たす場合とした。1）LVEFの10％以上の低下かつLVEF＜50％、2）LVEDVの10％以上の上昇かつ正常範囲を超える、3）NT-pro-BNP濃度がベースラインの2倍に上昇かつ400ng/L以上、4）徴候および症状に基づく心不全の臨床的エビデンス。全体の再発率は40％、再発予測因子の確立までは治療継続を　2016年4月21日～2017年8月22日の期間に51例が登録され、治療中止群に25例（年齢中央値：54歳［IQR：46～64］、男性：64％）、治療継続群には26例（56歳［45～64］、69％）が割り付けられた。　6ヵ月までに、治療中止群の11例（44％）が再発したのに対し、治療継続群では再発は認めなかった。Kaplan-Meier法による6ヵ月時の治療中止群のイベント発生率は45.7％（95％信頼区間[CI]：28.5～67.2、p＝0.0001）であった。　6ヵ月以降、治療継続群は26例中25例（96％）で治療を中止した（1例は発作性心房細動が疑われたため中止できなかった）。このうち、単群クロスオーバー期の6ヵ月のフォローアップ期間中に9例が再発し、イベント発生率は36.0％（95％CI：20.6～57.8）であった。　したがって、治療を中止した50例中20例（40％）が再発したことになる。再発の原因は、LVEF低下が12例（60％）、LVEDV上昇が11例（55％）、NT-pro-BNP濃度上昇が9例（45％）、末梢浮腫の発現が1例（5％）であった。　両群とも死亡例の報告はなく、心不全による予定外の入院や主要有害心血管イベントもみられなかった。治療中止群で重篤な有害事象3件（非心臓性胸痛、尿路性敗血症、既存疾患への待機的手技のための入院）が認められた。　無作為割り付け期では、治療中止との関連が認められた因子として、LVEF低下（p＝0.0001）、心拍数増加（p＜0.0001）、拡張期血圧上昇（p＝0.0083）、KCCQ（カンザスシティー心筋症質問票）スコア低下（p＝0.0354）が挙げられた。　著者は、「再発の頑健な予測因子が確立されるまでは、期限を設けずに治療を継続すべきと考えられるが、患者が治療中止を希望する場合は、注意深く、かつさらなる情報を得るまでは無期限に、心機能の監視を行う必要がある」とし、「今後、心不全の薬物療法を安全に中止可能な患者や、一部の薬剤のみの継続投与によって心機能の恒久的な回復が維持できる患者のサブグループを同定する検討が必要である」と指摘している。

　先ごろ改訂された米国糖尿病学会・欧州糖尿病学会ガイドラインにおいてSGLT2阻害薬は、心血管系（CV）疾患既往を有する2型糖尿病（DM）例への第1選択薬の1つとされている。これはEMPA-REG OUTCOME、CANVAS programという2つのランダム化試験に基づく推奨だが、今回、新たなエビデンスが加わった。米国・シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会の10日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて発表された、DECLARE-TIMI 58試験である。SGLT2阻害薬は、CV高リスク2型DM例のCVイベント抑制に関しプラセボに非劣性であり（優越性は認めず）、CV死亡・心不全（HF）入院は有意に抑制した。Stephen D. Wiviott氏（Brigham and Women’s Hospital、米国）が報告した。3分の2近くが1次予防例　DECLARE-TIMI 58試験の対象は、1）虚血性血管疾患を有する（6,974例）、または2）複数のCVリスク因子を有する（1万186例）2型DM例である。クレアチニン・クリアランス「60mL/分/1.73m2未満」例は除外されている。本試験における1次予防例の割合（59％）は、CANVAS Program（34％）に比べ、かなり高い。　平均年齢は64歳、DM罹患期間中央値は11年、平均BMIは32kg/m2だった。併用薬は、82％がメトホルミン、43％がSU剤を服用し、41％でインスリンが用いられていた。CVイベント抑制薬は、レニン・アンジオテンシン系抑制薬が81％、スタチン/エゼチミブが75％、抗血小板薬も61％、β遮断薬が53％で用いられていた。　これら1万7,160例は、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン群（8,582例）とプラセボ群（8,578例）にランダム化され、二重盲検法で4.2年間（中央値）追跡された。MACE抑制はプラセボに非劣性が示された　その結果、CV安全性1次評価項目であるMACE（CV死亡・心筋梗塞[MI]・脳梗塞）の発生率は、SGLT2阻害薬群：8.8％、プラセボ群：9.4％（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.84～1.03）となり、SGLT2阻害薬による抑制作用は、プラセボに非劣性だった（p＜0.001)。このように、プラセボに比べMACEの有意減少は認められなかったものの、もう1つのCV有効性1次評価項目である「CV死亡・心不全入院」＊リスクは、SGLT2阻害薬群で有意に減少していた（HR：0.83、95％CI：0.73～0.95）。＊試験開始後、MACEリスク中間解析前に追加　有害事象は、服用中止を必要とするものがSGLT2阻害薬群で有意に多かった（8.1％ vs.6.9％、p＝0.01）。なおメタ解析でリスク増加が懸念されていた膀胱がんは（Ptaszynska A, et al. Diabetes Ther. 2015;6:357-75.）、プラセボ群のほうが発症率は有意に高かった（0.5％ vs.0.3％、p＝0.02）。CANVAS programとの併合解析で、1次予防例におけるMACE有意抑制は示されず　SGLT2阻害薬による2型DMのCVイベント抑制作用を検討した大規模ランダム化試験は、このDECLARE-TIMI 58で3報目となる。そこでWiviott氏らは、既報のEMPA-REG OUTCOME、CANVAS programと合わせたメタ解析により、SGLT2阻害薬のMACE抑制作用を検討した。　その結果、CV疾患既往例では、SGLT2阻害薬によりMACEのHRは0.86（95％CI：0.80～0.93）と有意に低下していたものの、リスク因子のみの1次予防例（1万3,672例）では、SGLT2阻害薬によるリスク低下は認められなかった（HR：1.00、95％CI：0.87～1.16）。なお、CV疾患既往の有無による交互作用のp値は「0.05」である。一方、CV死亡・HF入院のHRは、CV疾患既往例で0.76（95％CI：0.69～0.84）、リスク因子のみ例で0.84（95％CI：0.69～1.01）だった（交互作用p値：0.41）。　本試験はAstraZenecaの資金提供を受け行われた（当初はBristol-Myers Squibbも資金提供）。また学会発表と同時にNEJM誌にオンライン掲載された。「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

1 疾患概要■ 概念・定義乳児血管腫（infantile hemangioma）は、ISSVA分類の脈管奇形（vascular anomaly）のうち血管性腫瘍（vascular tumors）に属し、胎盤絨毛膜の微小血管を構成する細胞と類似したglucose transporter-1（GLUT-1）陽性の毛細血管内皮細胞が増殖する良性の腫瘍である1,2）。出生時には存在しないあるいは小さな前駆病変のみ存在するが、生後2週間程度で病変が顕在化し、かつ自然退縮する特徴的な一連の自然歴を持つ。おおむね増殖期 （proliferating phase：～1.5歳まで）、退縮期（消退期）（involuting phase：～5歳ごろ）、消失期（involuted phase：5歳以降）と呼ばれるが、経過は個人差が大きい1,2）。わが国では従来ある名称の「いちご状血管腫」と基本的に同義であるが、ISSVA分類にのっとって乳児血管腫が一般化しつつある。なお、乳幼児肝巨大血管腫では、肝臓に大きな血管腫やたくさんの細かい血管腫ができると、血管腫の中で出血を止めるための血小板や蛋白が固まって消費されてしまうために、全身で出血しやすくなったり、肝臓が腫れて呼吸や血圧の維持が難しくなることがある。本症では、治療に反応せずに死亡する例もある。また、まったく症状を呈さない肝臓での小さな血管腫の頻度は高く、治療の必要はないものの、乳幼児期の症状が治療で軽快した後、成長に伴って、今度は肝障害などの症状が著明になり、肝移植を必要とすることがある。■ 疫学乳児期で最も頻度の高い腫瘍の1つで、女児、または早期産児、低出生体重児に多い。発生頻度には人種差が存在し、コーカソイドでの発症は2～12％、ネグロイド（米国）では1.4％、モンゴロイド（台湾）では0.2％、またわが国での発症は0.8～1.7％とされている。多くは孤発例で家族性の発生はきわめてまれであるが、発生部位は頭頸部60％、体幹25％、四肢15％と、頭頸部に多い。■ 病因乳児血管腫の病因はいまだ不明である。腫瘍細胞にはX染色体の不活性化パターンにおいてmonoclonalityが認められる。血管系の中胚葉系前駆細胞の分化異常あるいは分化遅延による発生学的異常、胎盤由来の細胞の塞栓、血管内皮細胞の増殖関連因子の遺伝子における生殖細胞変異（germline mutation）と体細胞突然変異（somatic mutation）の混合説など、多種多様な仮説があり、一定ではない。■ 臨床症状、経過、予後乳児血管腫は、前述のように他の腫瘍とは異なる特徴的な自然経過を示す。また、臨床像も多彩であり、欧米では表在型（superficial type）、深在型（deep type）および混合型（mixed type）といった臨床分類が一般的であるが、わが国では局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型という分類も頻用されている。superficial typeでは、赤く小さな凹凸を伴い“いちご”のような性状で、deep typeでは皮下に生じ皮表の変化は少ない。出生時には存在しないあるいは目立たないが、生後2週間程度で病変が明らかとなり、「増殖期」には病変が増大し、「退縮期（消退期）」では病変が徐々に縮小していき、「消失期」には消失する。これらは時間軸に沿って変容する一連の病態である。最終的には消失する症例が多いものの、乳児血管腫の中には急峻なカーブをもって増大するものがあり、発生部位により気道閉塞、視野障害、哺乳障害、難聴、排尿排便困難、そして、高拍出性心不全による哺乳困難や体重増加不良などを来す、危険を有するものには緊急対応を要する。また、大きな病変は潰瘍を形成し、出血したり、2次感染を来し敗血症の原因となることもある。その他には、シラノ（ド・ベルジュラック）の鼻型、約20％にみられる多発型、そして他臓器にも血管腫を認めるneonatal hemangiomatosisなど、多彩な病型も知られている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床像などから診断がつくことが多いが、画像診断が必要な場合がある。造影剤を用いないMRIのT1強調画像と脂肪抑制画像（STIR法）の併用は有効で、増殖期の乳児血管腫は微細な顆粒が集簇したような形状の境界明瞭なT1-low、T2-high、STIR-highの病変として、脂肪織の信号に邪魔されずに描出される。superficial typeの乳児血管腫のダーモスコピー所見では、増殖期にはtiny lagoonが集簇した“いちご”様外観を呈するが、退縮期（消退期）になると本症の自然史を反映し、栄養血管と線維脂肪組織の増加を反映した黄白色調の拡がりとして観察されるようになる。病理診断では、増殖期・退縮期（消退期）・消失期のそれぞれに病理組織像は異なるが、いずれの時期でも免疫染色でグルコーストランスポーターの一種であるGLUT-1に陽性を示す。増殖期においてはCD31と前述のGLUT-1陽性の腫瘍細胞が明らかな血管構造に乏しい腫瘍細胞の集塊を形成し、その後内皮細胞と周皮細胞による大小さまざまな血管構造が出現する。退縮期（消退期）には次第に血管構造の数が減少し、消失期には結合組織と脂肪組織が混在するいわゆるfibrofatty residueが残存することがある。鑑別診断としては、血管性腫瘍のほか、deep typeについては粉瘤や毛母腫、脳瘤など嚢腫（cyst）、過誤腫（hamartoma）、腫瘍（tumor）、奇形（anomaly）の範疇に属する疾患でも、視診のみでは鑑別できない疾患があり、MRIや超音波検査など画像診断が有用になることがある。乳児血管腫との鑑別上、問題となる血管性腫瘍としては、まれな先天性の血管腫であるrapidly involuting congenital hemangiomas（RICH）は、出生時にすでに腫瘍が完成しており、その後、乳児血管腫と同様自然退縮傾向をみせる。一方、non-involuting congenital hemangiomas（NICH）は、同じく先天性に生じるが自然退縮傾向を有さない。partially involuting congenital hemangiomas（PICH）は退縮が部分的である。これら先天性血管腫ではGLUT-1は陰性である。また、房状血管腫（tufted angioma）とカポジ肉腫様血管内皮細胞腫（kaposiform hemangioendothelioma）は、両者ともカサバッハ・メリット現象を惹起しうる血管腫であるが、乳児血管腫がカサバッハ・メリット現象を来すことはない。房状血管腫は出生時から存在することも多く、また、痛みや多汗を伴うことがある。病理組織学的に、内腔に突出した大型で楕円形の血管内皮細胞が、真皮や皮下に大小の管腔を形成し、いわゆる“cannonball様”増殖が認められる。腫瘍細胞はGLUT-1陰性である（図1）。カポジ肉腫様血管内皮細胞腫は、異型性の乏しい紡錘形細胞の小葉構造が周囲に不規則に浸潤し、その中に裂隙様の血管腔や鬱血した毛細血管が認められ、GLUT-1陰性である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多くの病変は経過中に増大した後は退縮に向かうものの、機能障害や潰瘍、出血、2次感染、敗血症の危険性、また将来的にも整容的な問題を惹起する可能性がある。これらの可能性を有する病変に対しては、手術療法（全摘・減量手術）、ステロイド療法（外用・局所注射・全身投与）、レーザー、塞栓/硬化療法、イミキモド、液体窒素療法、さらにはインターフェロンα、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンクリスチン、becaplermin、シロリムス、放射線療法、持続圧迫療法などの有効例が報告されている。しかし、自然消退傾向があるために治療効果の判定が難しいなど、臨床試験などで効果が十分に実証された治療は少ない。病変の大きさ、部位、病型、病期、合併症の有無、整容面、年齢などにより治療方針を決定する。以下に代表的な治療法を述べる。■ プロプラノロール（商品名：ヘマンジオル シロップ）欧米ですでに使われてきたプロプラノロールが、わが国でも2016年に承認されたため、本邦でも機能障害の危険性や整容面で問題となる乳児血管腫に対しては第1選択薬として用いられている3,4）。局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型などすべてに効果が発揮でき、表面の凹凸が強い部位でも効果は高い（図2）。用法・容量は、プロプラノロールとして1日1～3mg/kgを2回に分け、空腹時を避けて経口投与する。投与は1日1mg/kgから開始し、2日以上の間隔を空けて1mg/kgずつ増量し、1日3mg/kgで維持するが、患者の状態に応じて適宜減量する。画像を拡大する副作用として血圧低下、徐脈、睡眠障害、低血糖、高カリウム血症、呼吸器症状などの発現に対し、十分な注意、対応が必要である5）。また、投与中止後や投与終了後に血管腫が再腫脹・再増大することもあるため、投与前から投与終了後も患児を慎重にフォローしていくことが必須となる。その作用機序はいまだ不明であるが、初期においてはNO産生抑制による血管収縮作用が、増殖期においてはVEGF、bFGF、MMP2/MMP9などのpro-angiogenic growth factorシグナルの発現調節による増殖の停止機序が推定されている。また、長期的な奏効機序としては血管内皮細胞のアポトーシスを誘導することが想定されており、さらなる研究が待たれる。同じβ遮断薬であるチモロールマレイン酸塩の外用剤についても有効性の報告が増加している。■ 副腎皮質ステロイド内服、静注、外用などの形で使用される。内服療法として通常初期量は2～3mg/kg/日のプレドニゾロンが用いられる。ランダム化比較試験やメタアナリシスで効果が示されているが、副作用として満月様顔貌、不眠などの精神症状、骨成長の遅延、感染症などに注意する必要がある。その他の薬物治療としてイミキモド、ビンクリスチン、インターフェロンαなどがあるが、わが国では本症で保険適用承認を受けていない。■ 外科的治療退縮期（消退期）以降に瘢痕や皮膚のたるみを残した場合、整容的に問題となる消退が遅い血管腫、小さく限局した眼周囲の血管腫、薬物療法の危険性が高い場合、そして、出血のコントロールができないなど緊急の場合は、手術が考慮される。術中出血の危険性を考慮し、増殖期の手術を可及的に避け退縮期（消退期）後半から消失期に手術を行った場合は、組織拡大効果により腫瘍切除後の組織欠損創の閉鎖が容易になる。■ パルス色素レーザー論文ごとのレーザーの性能や照射の強さの違いなどにより、その有効性、増大の予防効果や有益性について一定の結論は得られていない。ただ、レーザーの深達度には限界がありdeep typeに対しては効果が乏しいという点、退縮期（消退期）以降も毛細血管拡張が残った症例ではレーザー治療のメリットがあるものの、一時的な局所の炎症、腫脹、疼痛、出血・色素脱失および色素沈着、瘢痕、そして潰瘍化などには注意する必要がある。■ その他のレーザー炭酸ガスレーザーは炭酸ガスを媒質にしたガスレーザーで、水分の豊富な組織を加熱し、蒸散・炭化させるため出血が少ないなどの利点がある。小さな病変や、気道内病変に古くから用いられている。そのほか、Nd:YAGレーザーによる組織凝固なども行われることがある。■ 冷凍凝固療法液体窒素やドライアイスなどを用いる。手技は比較的容易であるが、疼痛、水疱形成、さらには瘢痕形成に注意が必要で熟練を要する。深在性の乳児血管腫に対してはレーザー治療よりも効果が優れているとの報告もある。■ 持続圧迫療法エビデンスは弱く、ガイドラインでも推奨の強さは弱い。■ 塞栓術ほかの治療に抵抗する症例で、巨大病変のため心負荷が大きい場合などに考慮される。■ 精神的サポート本症では、他人から好奇の目にさらされたり、虐待を疑われるなど本人や家族が不快な思いをする機会も多い。前もって自然経過、起こりうる合併症、治療の危険性と有益性などについて説明しつつ、精神的なサポートを行うことが血管腫の管理には不可欠である。4 今後の展望プロプラノロールの登場で、乳児血管腫治療は大きな転換点を迎えたといえる。有効性と副作用に関して、観察研究に基づくシステマティックレビューとメタアナリシスの結果、「腫瘍の縮小」に関してプロプラノロールはプラセボと比較し、有意に腫瘍の縮小効果を有し、ステロイドに比しても腫瘍の縮小傾向が示された。また、「合併症」に関しては、2つのRCTでステロイドと比し有意に有害事象が少ないことが判明し、『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』ではエビデンスレベルをAと判定した。有害事象を回避するための対応は必要であるが、今後詳細な作用機序の解明と、既存の治療法との併用、混合についての詳細な検討により、さらに安全、有効な治療方法の主軸となりうると期待される。5 主たる診療科小児科、小児外科、形成外科、皮膚科、放射線科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）『血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン2017』（医療従事者向けのまとまった情報）日本血管腫血管奇形学会（医療従事者向けのまとまった情報）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）（医療従事者向けのまとまった情報：英文ページのみ）ヘマンジオル シロップ　医療者用ページ（マルホ株式会社提供）（医療従事者向けのまとまった情報）乳児血管腫の治療　患者用ページ（マルホ株式会社提供）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報混合型脈管奇形の会（患者とその家族および支援者の会）血管腫・血管奇形の患者会（患者とその家族および支援者の会）血管奇形ネットワーク（患者とその家族および支援者の会）1）「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班作成『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』2）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）3）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2008;358:2649-2651.4）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2015;372:735-746.5）Drolet BA, et al. Pediatrics. 2013;131:128-140.公開履歴初回2018年10月23日

急増する心不全。そのような中、新たな薬剤やデバイスが数多く開発されている。これら新しい手段が治療の局面をどう変えていくのか、東京大学循環器内科 金子 英弘氏に聞いた。後編はこちらから現在の心不全での標準的な治療を教えてください。心不全と一言で言っても治療はきわめて多様です。心不全に関しては今年（2018年）3月、「急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）」が第82回日本循環器学会学術集会で公表されました。これに沿ってお話ししますと、現在、心不全の進展ステージは、リスク因子をもつが器質的心疾患がなく、心不全症候のない患者さんを「ステージA」、器質的心疾患を有するが、心不全症候のない患者さんを「ステージB」、器質的心疾患を有し、心不全症候を有する患者さんを既往も含め「ステージC」、有効性が確立しているすべての薬物治療・非薬物治療について治療ないしは治療が考慮されたにもかかわらず、重度の心不全状態が遷延する治療抵抗性心不全患者さんを「ステージD」と定義しています。各ステージに応じてエビデンスのある治療がありますが、ステージA、Bはあくまで心不全ではなく、リスクがあるという状態ですので、一番重要なことは高血圧や糖尿病（耐糖能異常）、脂質異常症（高コレステロール血症）の適切な管理、適正体重の維持、運動習慣、禁煙などによるリスクコントロールです。これに加えアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、左室収縮機能低下が認められるならばβ遮断薬の服用となります。最も進行したステージDの心不全患者さんに対する究極的な治療は心臓移植となりますが、わが国においては、深刻なドナー不足もあり、移植までの長期（平均約３年）の待機期間が大きな問題になっています。また、重症心不全の患者さんにとって補助人工心臓（Ventricular Assist Device; VAD）は大変有用な治療です。しかしながら、退院も可能となる植込型のVADは、わが国においては心臓移植登録が行われた患者さんのみが適応となります。海外で行われているような植込み型のVADのみで心臓移植は行わないというDestination Therapyは本邦では承認がまだ得られていません。そのような状況ですので、ステージDで心臓移植の適応とならないような患者さんには緩和医療も重要になります。また、再生医療もこれからの段階ですが、実現すれば大きなブレーク・スルーになると思います。その意味では、心不全症状が出現したステージCの段階での積極的治療が重要になってきます。この場合、左室駆出率が低下してきた患者さんではACE阻害薬あるいはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）をベースにβ遮断薬の併用、肺うっ血、浮腫などの体液貯留などがあるケースでは利尿薬、左室駆出率が35％未満の患者さんではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を加えることになります。一方、非薬物療法としてはQRS幅が広い場合は心臓再同期療法（Cardiac Resynchronization Therapy：CRT）、左室駆出率の著しい低下、心室頻拍・細動（VT/VF）の既往がある患者さんでは植込み型除細動器（Implantable Cardioverter Defibrillator：ICD）を使用します。そうした心不全の国内における現状を教えてください。現在の日本では高齢化の進展とともに心不全の患者さんが増え続け、年間26万人が入院を余儀なくされています。この背景には、心不全の患者さんは、冠動脈疾患（心筋梗塞）に伴う虚血性心筋症、拡張型心筋症だけでなく、弁膜症、不整脈など非常に多種多様な病因を有しているからだと言えます。また、先天性心疾患を有し成人した、いわゆる「成人先天性心疾患」の方は心不全のハイリスクですが、こうした患者さんもわが国に約40万人いらっしゃると言われています。高齢者や女性、高血圧の既往のある患者さんに多いと報告されているのが、左室収縮機能が保持されながら、拡張機能が低下している心不全、heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）と呼ばれる病態です。これに対しては有効性が証明された治療法はありません。また、病因や併存疾患が複数ある患者さんも多く、治療困難な場合が少なくありません。近年、注目される新たな治療について教えてください。1つはアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitor：ARNI）であるLCZ696です。これは心臓に対する防御的な神経ホルモン機構（NP系、ナトリウム利尿ペプチド系）を促進させる一方で、過剰に活性化したレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）による有害作用を抑制する薬剤です。2014年に欧州心臓病学会（European Society of Cardiology：ESC）では、β遮断薬で治療中の心不全患者（NYHA［New York Heart Association］心機能分類II～IV、左室駆出率≦40％）8,442例を対象にLCZ696とACE阻害薬エナラプリルのいずれかを併用し、心血管死亡率と心不全入院発生率を比較する「PARADIGM HF」の結果が公表されました。これによると、LCZ696群では、ACE阻害薬群に比べ、心血管死や心不全による入院のリスクを2割低下させることが明らかになりました。この結果、欧米のガイドラインでは、LCZ696の推奨レベルが「有効・有用であるというエビデンスがあるか、あるいは見解が広く一致している」という最も高いクラスIとなっています。現在日本では臨床試験中で、上市まではあと数年はかかるとみられています。もう1つ注目されているのが心拍数のみを低下させる選択的洞結節抑制薬のivabradineです。心拍数高値は従来から心不全での心血管イベントのリスク因子であると考えられてきました。ivabradineに関しては左室駆出率≦35％、心拍数≧70bpmの洞調律が保持された慢性心不全患者6,505例で、心拍数ごとに5群に分け、プラセボを対照とした無作為化試験「SHIFT」が実施されました。試験では心血管死および心不全入院の複合エンドポイントを用いましたが、ivabradineによる治療28日で心拍数が60bpm未満に低下した患者さんでは、70bpm以上の患者さんに比べ、有意に心血管イベントを抑制できました。ivabradineも欧米のガイドラインでは推奨レベルがクラスIとなっています。これらはいずれも左室機能が低下した慢性心不全患者さんが対象となっています。その意味では現在確立された治療法がないHFpEFではいかがでしょう？近年登場した糖尿病に対する経口血糖降下薬であるSGLT2阻害薬が注目を集めています。SGLT2阻害薬は尿細管での糖の再吸収を抑制して糖を尿中に排泄させることで血糖値を低下させる薬剤です。SGLT2阻害薬に関しては市販後に心血管イベントの発症リスクが高い2型糖尿病患者さんを対象に、心血管イベント発症とそれによる死亡を主要評価項目にしたプラセボ対照の大規模臨床試験の「EMPA-REG OUTCOME」「CANVAS」で相次いで心血管イベント発生、とくに心不全やそれによる死亡を有意に減少させたことが報告されました。これまで糖尿病治療薬では心不全リスク低下が報告された薬剤はほとんどありません。これからはSGLT2阻害薬が糖尿病治療薬としてだけではなく、心不全治療薬にもなりえる可能性があります。同時にHFpEFの患者さんでも有効かもしれないという期待もあり、そうした臨床試験も始まっています。後編はこちらから講師紹介

　1万例以上の心房細動患者を対象とした研究で、サイアザイド/レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）阻害薬併用などの降圧薬処方やワルファリン使用が、認知症発症率の低下と関連していたことをスウェーデン・カロリンスカ研究所のPer Wandell氏らが報告した。International Journal of Cardiology誌オンライン版2018年7月21日号に掲載。　対象は、スウェーデンのプライマリケアで心房細動と診断された45歳以上の患者1万2,096例（男性6,580例、女性5,516例）。心房細動発症前に認知症と診断されていた患者は除外した。性別、年齢、社会経済的要因および併存疾患を調整し、Cox回帰を用いてハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・平均5.6年間の追跡期間（6万9,214人年）に750例（6.2％）が認知症を発症した。・サイアザイド処方患者（HR：0.81、95％CI：0.66～0.99）およびワルファリン処方患者（HR：0.78、95％CI：0.66～0.92）は、処方されていない患者に比べて認知症リスクが低かった。・異なる降圧薬（サイアザイド、β遮断薬、Ca拮抗薬、RAAS阻害薬）の1～4種類の使用は、認知症の減少と関連していた。1剤または2剤の処方患者では、降圧薬を処方されていない患者に比べてHRが0.80（95％CI：0.64～1.00）、3剤または4剤の処方患者のHRは0.63（95％CI：0.46～0.84）であった。・RAAS阻害薬とサイアザイドの併用は、併用処方されていない患者に比べて有意に認知症リスクが低かった（HR：0.70、95％CI：0.53～0.92）。

急増する心不全。なかでもいまだ課題が残る重症心不全治療の現状と今後の展開について東京大学循環器内科/重症心不全治療開発講座 波多野 将氏に聞いた。重症心不全治療の現状について教えてください。国内での重症心不全は主に拡張型心筋症を基礎疾患としたケースが多いのが特徴です。これらの患者さんは、内科的治療では完全にコントロールしきれず、最終的には心臓移植が必要となります。国内の心臓移植の最新待機患者数（2018年4月末現在）は674人となっています。最近は新規待機登録患者は毎年150人以上増加していますが、ドナーの数が追い付かず、結果として待機患者数そのものが右肩上がりで増加しています。とはいえ、ドナーも年々増加しています。約20年前の臓器移植法制定当時は提供者本人の生前の書面意思表示と遺族の同意を必須としていたため、心臓移植件数は最大でも年間10件超でした。しかし、2010年の臓器移植法改正で本人の生前の意思が不明確な場合は遺族の同意のみでドナーとなれるようになり、過去2年の心臓移植は年間50件超となりました。限界があるとおっしゃった内科治療の現状について教えてください。日本での重症心不全の内科的治療に関しては、専門施設であっても世界的レベルからはやや距離があると個人的には考えています。欧米での重症心不全の内科的治療は、確固たるエビデンスに基づき、早期に患者の忍容性がある限り高用量のβ遮断薬を投与することが標準治療ですが、日本ではこの考え方が十分に浸透していません。この原因はいくつかあります。1つは欧米人に比べて日本人は小柄であるため、薬物治療全体として高用量投与に慎重な傾向があります。2つ目には重症心不全でのβ遮断薬の投与の仕方次第では、導入初期に逆に悪化させることもあり、そのような経験のある医師は高用量投与に消極的になりがちになります。3つ目として日本でのβ遮断薬の承認用量が欧米の半量以下という点も見逃せないと思います。当院の重症心不全例の基礎疾患で最も多い拡張型心筋症に関して言えば、心不全の病期で最重症のステージDの患者さんの7割は即座に移植待機登録をし、移植までの期間は補助人工心臓を使用します。残る3割は補助人工心臓を用いずに移植待機登録をする場合と移植待機登録しない場合に分けられ、その中でβ遮断薬に反応性がある患者さんでは内科的治療を行います。実際、諦めずに内科的治療を行うことでコントロール可能なケースも存在します。一方、移植待機患者の増加などもあって、近年では植込型補助人工心臓の永久使用に関する是非も検討にあげられているようです。そもそも現在の心臓移植の年齢基準や適応基準などで移植対象外の患者さんもいるため、現在臨床試験も行われています。欧米での重症心不全の内科的治療は、確固たるエビデンスに基づき、早期に患者の忍容性がある限り高用量のβ遮断薬を投与することが標準治療ですが、日本ではこの考え方が十分に浸透していません。当院の事例を説明すると、心臓移植を前提とした植込型補助人工心臓の使用例だけでも現時点で60例超で、その対応だけでも相当なマンパワーを要します。これに加え、将来的に永久使用の患者さんが加わると、新たなマンパワー確保という課題が浮上します。また、マンパワーの視点とは別に、永久使用では医療経済的な観点からも賛否両論があります。ただ、海外ですでに永久使用が認められている現実を考えれば、これを日本でどのように導入していくかという現実的な議論と対策が必要だと思います。やはりドナー不足も含めた心臓移植の現状改善が課題のようですが、その点について改善策があれば教えてください。心臓移植では循環器専門医の中でさえ、現実的治療選択肢と認識されていないことが少なくありません。そのため心臓移植が適応となる潜在患者さんは、現状の移植待機患者さんの数倍は存在すると見込んでいます。心臓移植は適応基準や除外基準がありますが、すでに立派な保険診療で重症心不全患者さんは等しくこの治療を受ける権利があります。まずは、多くの医師にそのことを知っていただきたいと思っています。この認識が広まることは一方で、移植待機患者数の増加をもたらし、ひいてはドナー不足をより深刻化させるのではないかとの懸念もあります。しかし、医師の間で心臓移植が現実的治療選択肢との認識を浸透させることは、実はドナー不足の解消にも貢献すると考えています。というのも、心臓移植の適応となるかもしれない重症心不全患者さんを初めてご紹介いただいた医療機関、ドナーを初めて紹介いただいた医療機関共に一度そのような経験をすると、以後立て続けに患者さんやドナーをご紹介いただけることが多いのです。心臓移植ではドナーからの提供の際、脳死判定が必須で提供医療機関は脳死判定委員会設置などの事前体制の整備が必要です。このため、院内体制が未整備の場合、臨床的脳死例が発生しても脳死判定という次のステップに進めません。ただ、逆に一旦判定の仕組みが整備されれば、その後も継続的に運用ができます。その意味でもやはり心臓移植が重症心不全の治療の1つであり、そのためにはドナーが必要になるという認識が広まることが心臓移植の現状改善のカギになると考えています。最も、そうした認識は、ここ4～5年でかなり浸透してきていると個人的には感じています。実際、心臓移植実施件数も昨年、一昨年とほぼ同じペースです。将来的には心臓移植が年間100件を超える日もそう遠いことではないだろうと考えています。東京大学では今年1月から「高度心不全治療センター」がオープンしましたが、その詳細について教えてください。当院では心臓移植開始後、心臓外科と循環器内科の医師とそれぞれの病棟看護師、移植コーディネーター、薬剤師、理学療法士などによる専任のハートチームができ、これまでさまざまなカンファランスを行うなど、良好な関係は築いてきました。新たに発足したセンターでは、循環器内科20床、心臓外科14床という病床区分はあるものの、このチームが1ヵ所に集約され、理想に近い形になったと考えています。従来は循環器内科で管理している植込型補助人工心臓患者さんのジェネレーター交換が循環器内科の病棟看護師では対応できないため、心臓外科病棟に患者さんを移動させて対応するということなどもありました。また、重症心不全では心臓移植後も免疫抑制薬の服用という新たな治療が始まり、事実上一生治療が続きます。そうした状況を考えれば、センターで一貫した治療を提供できることは患者さんの安心感にはつながると思います。重症心不全治療に当たって専門医以外の先生方にお伝えしたいメッセージがあれば教えてください。重症心不全では、心臓移植実施施設は全国で11施設、成人の植込型補助人工心臓実施施設は2018年5月現在で48施設と限定されています。また、各施設のキャパシティーには限界があり、患者さんの治療や日常管理は1施設で完結できません。実際、当院のような心臓移植施設では、待機患者さんの植込型補助人工心臓の管理などでは他の医療機関と協力していますし、新たな心臓移植施設の立ち上げ時の支援をすることもあります。現在、国内では植込型補助人工心臓患者さんの2年生存率、心臓移植患者さんの10年生存率共に90％を超え、移植手術時の周術期死亡率は5％未満と良好な臨床成績を実現していますが、これを維持・向上させるためには適切な時期での介入を強化することにつきます。重症心不全ではある程度を超えてしまうと、元の状態に戻すことは難しくなるというのが実状なのです。その意味では専門医、非専門医共に植込型補助人工心臓、心臓移植という治療の現状をご理解いただき、各地域内での連携を進めていただきたいと思います。講師紹介

高齢化に伴い急増する心不全。今後も、より大きな問題となる心不全に、どう対応していくべきか。東京大学循環器内科学 教授 小室一成氏に聞いた。わが国の心不全の現状について教えてください。画像を拡大する画像を拡大する日本の心不全患者数は、現在、推計100万人。その数は2030年まで増え続け、130万人を超えるといわれています。増加は日本だけでなく、米国、欧州などの先進諸国やアジア、アフリカ諸国でもみられます。理由は高齢化です。心不全の発症は高齢者、とくに65歳を超えると急増します。わが国は高齢化が最も進んでいますので、心不全が今後大きな問題になることは間違いないといえます。わが国の心不全治療の現状について教えていただけますか。心不全の治療は、あらゆる疾患の中で最も確立されています。心不全リスク群であるステージAおよびBでは、器質的心疾患の発症・進展予防を、症候性の心不全であるステージCでは、症状コントロールを行います。とくに、ACE、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、心不全に対する複数の大規模臨床試験によって、生存予後を20～30％改善するというエビデンスがあります。また、最重症のステージDでは、適応があれば、心臓移植となりますが、わが国はこの分野でも成績は良好で、海外の心移植後5年生存率が8割程度なのに対し、日本では9割を超えます。さらに、移植待機中のLVAD治療についても良好な結果を示しています。しかし、問題点もあります。薬剤は有効であるものの、すべて対症療法です。移植についても、わが国ではドナーが少なく、移植までの待機期間は平均3年。世界でも飛び抜けて長いといえます。この待機期間は今後さらに伸びると予想され、ドナーを増やすよう活動していく必要があると思っています。学会としての取り組みについて教えていただけますか。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する一昨年（2016年）、日本循環器学会と脳卒中学会を中心に「脳卒中と循環器病克服5ヵ年計画」を作成しました。“健康寿命の延伸”と“5年で5％の死亡率減少”を大目標とし、5戦略（医療体制の充実、人材育成、予防・国民への啓発、登録事業の促進、臨床・基礎研究の強化）と3疾患を定めました。3疾患は脳卒中、血管病、そして、現在、循環器疾患の死亡で最も多い心不全です。心不全における5戦略、1つ目は医療体制の構築です。心不全患者さんの多くは、入院治療により改善して退院しますが、退院後の生活習慣、服薬指導が重要なのです。これを怠ると、急性増悪を繰り返しながら悪化し、最終的に命を落とすことになります。これを防ぐためには、専門病院から慢性期、在宅までの診療をシームレスに行える、心不全を念頭に置いた医療体制を作ることが必要です。2つ目は人材育成です。このように心不全は退院後が非常に重要なので、患者さんと密接な関係にある、実地医家の医師やメディカルスタッフの人材育成が重要になります。画像を拡大する3つ目は、予防・国民への啓発です。心不全は重症度に応じて4つの予防チャンスがあります。塩分・脂質過多、喫煙、多量飲酒、運動不足といった生活習慣の改善による0次予防。肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常の改善による心臓病にならないための、ハイリスク群の1次予防。そして、心不全の早期治療と再発予防による2～3次予防。最後は突然死の予防です。しかし、このチャンスも、患者さんに“心不全は予防できる”、ということをご理解いただかないと活かせません。そのために、アニメキャラクター「ハットリシンゾウ」を啓発大使とし、「シン・シン（心臓・身体）健康プロジェクト」を展開しています。そこでは、一般の方にわかりにくかった心不全の定義を「心臓が悪いために、息切れやむくみが起こり、だんだん悪くなり、生命を縮める病気です」とし、疾患としての認知促進を図っています。4つ目は登録事業の促進です。前述のとおり、日本の心不全患者数は100万人とされますが、この数字は新潟県佐渡市の統計から推計したものです。正確な統計ではありません。心不全患者がわが国に何人おり、どのような治療が行われていて、どのような地域差があるのか、こういった実態をレジストリで明らかにすることを考えています。5つ目は基礎研究です。これも前述のとおり、心不全の治療薬は有効であるものの、対症療法です。心不全発症の分子機序を解明して、それに基づいた新薬や新デバイスの開発をしないと、急増する心不全を減らすことはできません。そのためにも、メカニズムを明らかにする基礎研究が重要だと考えています。今年（2018年）の日本循環器学会学術集会で、「急性・慢性心不全診療ガイドライン」の改訂が発表されました。今回のガイドラインの大きな改訂ポイントは、急性と慢性の統合、ステージングの明確化、予防の重要性の強調です。急性と慢性を統合した理由は、急性心不全の多くは慢性心不全の増悪であるからです。心不全では、急性期に入院し、回復して退院しますが、その状態は慢性心不全の継続です。状態は入院前よりも悪化しています。それが理解されないと、入退院の繰り返しにつながります。今回のガイドラインでは、症状とリスク因子などを示し、患者さん自身が、どのステージングにおり、何をすべきか一目でわかるように工夫しています。東京大学での取り組みについて教えていただけますか。わが国の心臓移植は、東京大学、大阪大学、国立循環器病研究センターの3施設で8割、東京大学では、全国の4分の1を担っています。また、東京大学は交通の便が良いこともあり、遠方からも多くの心不全患者さんが受診されます。そのような中、2017年12月、新病棟に高度心不全治療センターを開所しました。同センターでは、移植待機、移植後など多くの重症心不全患者さんを、心臓外科と循環器内科がワンフロアで診療しています。場合によっては、3～4年入院して移植を待つこともあるため、快適な病室やリハビリテーション設備に工夫を凝らしています。また、東京大学では、循環器内科と心臓外科が一体となって、心不全を含めたあらゆる循環器疾患の最後の砦になるため、ほかの施設では治療できない重症患者さんを引き受けて治療しています。多くの施設から相談を受けますが、必要があれば、施設に伺って患者さんを拝見させていただきますし、場合によっては当院への入院を勧めています。最後に先生方にメッセージをお願いします。大学・大病院では心不全の急性増悪患者さんを診療します。それらの患者さんの多くは退院されますが、2度と急性増悪しないことが、最も重要です。とはいえ、退院していったケースは、大学や大病院では十分に管理できません。患者さんと密接な関係にある実地医家の方々に、患者さんの日常生活や服薬などを注意していただくことで、初めて急性増悪が防げるのです。このように、心不全治療は、専門施設と実地医家が連携を深め、一体となって行う必要があります。実地医家の先生方にも心不全をご理解いただき、共に診療にあたっていただければと思います。講師紹介

　米国・マサチューセッツ総合病院のK.A. Su氏らによる調査の結果、光感作性のある降圧薬（AD）による治療を受けた患者では、皮膚の扁平上皮がん（cSCC）のリスクが軽度に増加することが明らかになった。多くのADは光感作性があり、皮膚の日光に対する反応性を高くする。先行の研究では、光感作性ADは口唇がんとの関連性が示唆されているが、cSCCの発症リスクに影響するかどうかは不明であった。British Journal of Dermatology誌オンライン版2018年5月3日号掲載の報告。　研究グループは、北カリフォルニア州の包括的で統合的なhealthcare delivery systemに登録され、高血圧症に罹患した非ヒスパニック系白人のコホート研究において、ADの使用とcSCCリスクとの関連を調べた。ADの使用については電子データを用いて分析。ADは、公表論文に基づいて、光感作性（α2刺激薬、利尿薬［ループ系、カリウム保持性、サイアザイド系および配合剤］）、非光感作性（α遮断薬、β遮断薬、中枢性交感神経抑制薬およびARB）または光感作性不明（ACE阻害薬、Ca拮抗薬、血管拡張薬およびその他の配合剤）に分類された。　Coxモデルを用いて補正ハザード比（aHR）と95％信頼区間（CI）を推定した。共変量は、年齢、性別、喫煙、合併症、cSCCおよび日光角化症の既往歴、調査年、医療制度の利用、医療保険会員の期間、光感作性ADの使用歴とした。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中に、cSCCを3,010例が発症した。・AD不使用群と比較し、cSCCのリスクは、光感作性AD使用歴ありの群（aHR：1.17、95％CI：1.07～1.28）、光感作性不明AD使用歴ありの群（aHR：1.11、95％CI：1.02～1.20）で増加したが、非光感作性AD使用歴ありの群では関連は認められなかった（aHR：0.99、95％CI：0.91～1.07）。・光感作性ADの処方数の増加に伴い、cSCCのリスクが軽度に増加した。1～7剤（aHR：1.12［95％CI：1.02～1.24］）、8～15剤（同：1.19［1.06～1.34］）、16剤以上（同：1.41［1.20～1.67］）。

　本邦における拡張期心不全（HFpEF）入院患者の現状、長期アウトカムなどは明らかになっていない。2018年3月23〜25日に大阪で開催された、第82回日本循環器学会学術集会で、北海道大学 安斉俊久氏が、「本邦における拡張期心不全の実態に関する多施設共同調査研究」JASPER試験（JApanese heart failure Syndrome with Preserved Ejection fRaction Study）の結果を初めて発表した。　解析対象は、2012年11月〜2015年3月に、全国15施設で登録されたHFpEF患者535例となった。海外研究と比較し、日本人患者では、平均年齢が高く（80歳）、BMIが低く（23.9kg/m2）と、心房細動合併が高い（61％）という特徴があった。　HFpEF患者の入院の原因は、食事のコンプライアンスの悪さが最も高く、逆に服薬コンプライアンス不良、腎障害は海外に比べ低かった。使用薬剤（経口）はループ利尿薬、β遮断薬、ARBの使用が多く、とくにARBとMRAの使用率は海外に比べ高かった。心不全の入院期間は16日と長く、総死亡率は1.3％と低かった。約40%の患者が、退院後2年以内にイベント（死亡あるいは入院）を起こし、イベントの半数は心血管系であった。長期死亡・入院の決定因子は、入院時の低収縮期血圧、血漿アルブミン低値、退院時のNYHA III〜IV、血漿BNP値であった。　日本人のHFpEF入院患者に対しては、心房細動および低栄養に焦点を当てた、予防的治療的な介入が重要となると、している。

　3月24日、日本循環器学会/日本心不全学会が、新たな心不全診療ガイドラインを公表した。本ガイドラインの主要な改訂ポイントを2回にわたってお伝えする。今回は後編。（前編はこちら）新たな心不全ガイドラインは診断フローチャートを簡略化　慢性心不全診断のフローチャートは、2010年版ガイドラインから大幅に簡略化された。基本的には欧州心臓病学会（ESC）の2016年版ガイドライン（Ponikowski P, et al. Eur Heart J.2016;37:2129-2200）を下敷きとしながらも、わが国の実態を踏まえ、画像診断を重視するチャートになっている。急性心不全治療のフローチャートも新規作成　「時間経過と病態を踏まえた急性心不全治療フローチャート」や、「重症心不全に対する補助人口心臓治療のアルゴリズム」の作成、「併存症の病態と治療」に関する記載の充実も新たな心不全診療ガイドラインの主要な改訂ポイントのひとつである。併存症は、心房細動、心室不整脈、徐脈性不整脈、冠動脈疾患、弁膜症、高血圧、糖尿病、CKD・心腎症候群、高尿酸血症・痛風、COPD・喘息、貧血、睡眠呼吸障害について記載されている。心不全合併高血圧には、4種薬剤が推奨クラスＩ、エビデンスレベルＡ　新たな心不全診療ガイドラインでは、高血圧を合併したHFrEFに対する薬物治療は、ACE阻害薬、ARB（ACE阻害薬に忍容性のない患者に対する投与）、β遮断薬、MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）の［推奨クラス、エビデンスレベル］が［I、A］、利尿薬が同上［I、B］、カルシウム拮抗薬が同上［IIa、B］とされた。なお、長時間作用型のジヒドロピリジン系以外のカルシウム拮抗薬は陰性変力作用のため使用を避けるべきと注記されている。　高血圧を合併したHFpEFに対する治療は、適切な血圧管理が同上［I、B］、基礎疾患の探索と治療が同上［I、C］とされた。心不全合併糖尿病には、包括的アプローチとSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン）を推奨　心不全を合併した糖尿病に対する治療は、食事や運動など一般的な生活習慣の改善も含めた包括的アプローチが同上［I、A］、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン）が同上［IIa、A］、チアゾリジン薬が同上［III、A］とされた。CKD合併心不全は、CKDステージで推奨レベルが異なる　CKD合併心不全に対する薬物治療は、CKDステージ3とステージ4～5に分けて記載されている。　CKDステージ3においては、β遮断薬、ACE阻害薬、MRAが同上［I、A］、ARBが同上［I、B］、ループ利尿薬が同上［I、C］となっている。CKDステージ4～5においては、β遮断薬が同上［IIa、B］、ACE阻害薬が同上［IIb、B］、ARB、MRAが同上［IIb、C］、ループ利尿薬が同上［IIa、C］とされた。新たな心不全ガイドラインでは血清尿酸値にも注目　心不全を伴う高尿酸血症の管理においては、血清尿酸値の心不全の予後マーカーとしての利用が［IIa、B］、心不全患者における高尿酸血症への治療介入が［IIb、B］とされた。国内未承認の治療法も参考までに紹介　海外ではすでに臨床応用されているにもかかわらず、国内では未承認の治療薬やデバイスがある。ARB/NEP阻害薬（ARNI）や、Ifチャネル阻害薬などだ。これらの薬剤は「今後期待される治療」という章で、開発中の治療と並び紹介されている。

　夢遊病を誘発する薬剤は、患者自身だけでなく他人に対しても傷害のリスクをもたらし、服薬アドヒアランスに対しても影響を及ぼす。オーストラリア・南オーストラリア大学のHelen M. Stallman氏らは、夢遊病リスクを高める可能性のある薬剤を特定するため、文献のシステマティックレビューを行った。Sleep medicine reviews誌2018年2月号の報告。　夢遊病（「sleepwalking」「somnambulism」）をキーワードとして、CINAHL、EMBASE、PsycINFO、PubMed、ScienceDirectより検索を行った。83件が抽出され、そのうち基準を満たした62件をレビュー対象とした。　主な結果は以下のとおり。・主に以下の4クラス（29薬剤）が、夢遊病のトリガーであると同定された。　（1）ベンゾジアゼピン受容体アゴニストおよび他のGABAモジュレーター　（2）抗うつ薬および他のセロトニン作動薬　（3）抗精神病薬　（4）β遮断薬・薬剤誘発性夢遊病の最も強力なエビデンスは、ゾルピデムとsodium oxybateであった。・その他すべての関連は、症例報告に基づいていた。　著者らは「本研究は、臨床試験のリスクプロファイルにおける夢遊病の重要性を示唆しており、とくにGABAA受容体でのGABA活性およびセロトニン作動活性の増強、β遮断薬によるノルアドレナリン活性の遮断を伴う薬剤で注意が必要である。薬剤による夢遊病リスクの懸念がある場合には、患者に対し安全な睡眠環境についての教育を行い、夢遊病の発症または悪化を報告することが推奨され、発症した際の代替治療の検討を行うべきである」としている。■関連記事夢遊病にビペリデンは有望！？がん患者の悪夢に有効な治療法はベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は