ジアシルグリセロール O-アシルトランスフェラーゼ2（DGAT2）を標的とした肝指向性アンチセンスオリゴヌクレオチドのION224は、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）に対する安全かつ有効な治療薬となりうることを、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のRohit Loomba氏らION224-CS2 Investigatorsが、米国およびプエルトリコの43の臨床施設で実施した「ION224-CS2試験」において初めて明らかにした。ION224は、MASHの病態に重要な、脂肪毒性ならびに炎症、肝細胞障害および肝線維化に関連する代謝経路であるde novo脂肪合成を抑制する。著者は、「本試験で観察された組織学的改善は体重の変化とは無関係であり、GLP-1をベースとした治療など他の治療との併用が期待される」とまとめている。Lancet誌2025年8月23日号掲載の報告。
肝線維化を伴うMASHに対するION224の安全性と有効性をプラセボと比較
ION224-CS2試験は、51週間のアダプティブ2パート無作為化二重盲検プラセボ対照第II相試験。対象は、肝生検にてMASHおよび肝線維化（ステージF1、F2、F3）が確認された18～75歳の成人で、BMI値25以上、MRIプロトン密度脂肪分画測定法（MRI-PDFF）による評価で肝脂肪化率≧10％、HbA1cは＜9.5％、ならびにALTおよびASTが≦200U/Lを満たす患者であった。
パート1（用量設定パート）では、適格患者を3つの用量コホート（コホートA：ION224 60mgまたはプラセボ、コホートB：ION224 90mgまたはプラセボ、コホートC：ION224 120mgまたはプラセボ）に1対1対1の割合で無作為に割り付け、さらに各用量コホート内でION224群またはプラセボ群に3対1の割合で無作為に割り付けた。
パート2（登録拡大パート）では、事前に規定された安全性および有効性に関する中間解析に基づき、コホートBまたはコホートCに1対1の割合で無作為に割り付け、さらに各用量コホート内でION224群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付けた。
研究グループは、すべての患者に12ヵ月間にわたりION224またはプラセボを4週ごとに1回、計13回皮下投与した。
主要エンドポイントは、51週時における肝線維化の悪化を伴わないMASH改善（非アルコール性脂肪性肝疾患活動性スコア［NAS］が2以上改善、かつ風船様変性または小葉炎症のスコアが1以上改善）とした。
主要解析は、事前に規定されたper-protocol集団（試験薬を13回中連続3回以上欠かすことなく、少なくとも10回投与され、治療終了時に肝生検を完了）を対象とした。
51週時のMASH改善率、90mg群46％、120mg群59％、プラセボ群19％
2021年6月8日～2022年12月27日に、計160例がION224 60mg群（23例）、90mg群（45例）、120mg群（46例）、プラセボ群（46例）に無作為化され、うち123例がper-protocol集団に組み込まれた。
主要エンドポイントを達成した患者の割合は、プラセボ群19％（6/32例）（予測リスク：18.7％［95％信頼区間[CI]：5.2～32.3］）であったのに対し、ION224 90mg群が46％（18/39例）（予測リスク：46.2％［95％CI：30.5～61.8］、対プラセボリスク群間差：27.4％［95％CI：6.7～48.1］、p＝0.0094）、120mg群が59％（20/34例）（58.8％［42.3～75.4］、40.1％［18.7～61.4］、p＝0.0002）であった。
安全性については、ION224の忍容性は良好であり、有害事象はION224群全体で107/114例（94％）、プラセボ群で41/46例（89％）報告された。死亡および治療に関連する重篤な有害事象は報告されなかった。
（医学ライター 吉尾 幸恵）
