既治療の生殖細胞系BRCA遺伝子変異陽性でHER2陰性の転移のある乳がん患者の治療において、olaparibは標準治療に比べ無増悪生存（PFS）期間中央値を2.8ヵ月延長し、病勢進行や死亡のリスクを42％低減することが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのMark Robson氏らが行ったOlympiAD試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年6月4日号に掲載された。olaparibは、経口ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害薬で、米国ではBRCA遺伝子変異陽性の再発卵巣がんの治療薬として承認を得ており、生殖細胞系BRCA遺伝子変異陽性で転移のある乳がんでも有望な抗腫瘍活性が示されている。
日本人を含む約300例対象、olaparibの無作為化対照比較試験
本研究は、生殖細胞系BRCA遺伝子変異陽性でHER2陰性の転移のある乳がんにおけるolaparibの安全性と有効性を評価する国際的な非盲検無作為化対照比較第III相試験で、アジアからは日本のほか韓国、中国の施設も参加している（AstraZeneca社の助成による）。
対象は、年齢18歳以上、ホルモン受容体陽性（ER陽性、PgR陽性または双方が陽性）または陰性の、HER2陰性転移性乳がんで、生殖細胞系BRCA遺伝子変異陽性が確認され、2レジメンまでの化学療法歴がある患者であった。
被験者は、olaparib（300mg、1日2回）を経口投与する群または担当医の選択による化学療法薬単剤（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン）を投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。
主要エンドポイントは、独立審査委員会の中央判定によるPFS（割り付け時から画像評価による病勢進行または全死因死亡までの期間）であり、intention-to-treat法ベースで解析が行われた。
2014年4月7日～2015年11月27日に302例が登録され、olaparib群に205例が、標準治療群には97例が割り付けられた。標準治療群は91例が実際に治療を受けた。
olaparib群で奏効率約2倍に、OSには差がない
ベースラインの全体の年齢中央値は44歳で、フォローアップ期間中央値はolaparib群が14.5ヵ月、標準治療群は14.1ヵ月であった。男性が、olaparib群に5例（2.4％）、標準治療群に2例（2.1％）含まれた。ホルモン受容体陽性例はそれぞれ50.2％、50.5％、トリプルネガティブ例は49.8％、49.5％だった。
PFS期間中央値は、olaparib群が7.0ヵ月と、標準治療群の4.2ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.43～0.80、p＜0.001）。事前に規定されたすべてのサブグループで、olaparib群のベネフィットが認められ、トリプルネガティブ例はolaparib群が有意に良好であった（HR：0.43、95％CI：0.29～0.63）。
全生存（OS）期間中央値は両群に差を認めなかった（HR：0.90、95％CI：0.63～1.29、p＝0.57）。奏効率は、olaparib群が59.9％（完全奏効率：9.0％）、標準治療群は28.8％（同：1.5％）であり、奏効期間中央値は、それぞれ6.4ヵ月、7.1ヵ月、奏効までの期間中央値は47日、45日であった。
olaparib群で頻度の高い有害事象は、悪心（58.0％）、貧血（40.0％）、嘔吐（29.8％）、疲労（28.8％）、好中球減少（27.3％）であり、多くがGrade 1/2であった。Grade 3以上の有害事象は、olaparib群の36.6％、標準治療群の50.5％に発現した。毒性による治療中止はそれぞれ4.9％、7.7％だった。
著者は、「この試験はOSの差を評価する検出力はなく、OSは後治療による交絡を受ける可能性も高い」としており、「ホルモン受容体の状態別、プラチナ製剤ベースの化学療法の治療歴の有無別のolaparibの効果を評価する試験や、olaparibとプラチナ製剤ベースの化学療法を直接比較する試験も有益と考えられる」と指摘する。
（医学ライター 菅野 守）
