認知機能低下は、統合失調症の長期予後に悪影響を及ぼす病態であるが、効果的な臨床治療戦略は依然として限られている。トリカルボン酸（TCA）回路の破綻と海馬における脳機能異常が認知機能低下の根底にある可能性が示唆されているが、これらの本質的な因果関係は十分に解明されていない。とくに、ビグアナイド系糖尿病薬であるメトホルミンは、統合失調症患者のさまざまな認知機能領域を改善することが示されており、TCA回路を調節する可能性がある。中国・The Second Xiangya Hospital of Central South UniversityのJingda Cai氏らは、以前、研究において、メトホルミン追加投与が統合失調症患者の認知機能を改善することを報告した。本研究では、認知機能改善とTCA回路代謝物および脳機能との関連を調査した。BMC Medicine誌2025年7月1日号の報告。
対象は、同様の状態にある統合失調症患者58例。メトホルミン1,500mgを24週間追加投与したメトホルミン群と対照群に割り付けた。液体クロマトグラフィータンデム質量分析（LC-MS/MS）法を用いて統合失調症患者の血中における主要なTCA回路代謝物の濃度を検出し、MRIスキャンを実施した。臨床症状の評価には陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）、認知機能の評価にはMATRICSコンセンサス認知機能評価バッテリー（MCCB）中国語版を用いた。
主な結果は以下のとおり。
・メトホルミン投与24週間後、TCA回路におけるアップストリームの乳酸（24週目：−80.81μg/mL［−96.85〜−64.77］）、ピルビン酸（24週目：−17.51μg/mL［−20.52〜−14.49］）レベルが低下した。一方、他の7つのダウンストリームの代謝物レベルは上昇した（各々、p＜0.001）。
・左海馬尾部と右内腹側後頭葉皮質（12週目の群間差：−0.334）、右海馬尾部と右中前頭回（24週目の群間差：0.284）との間の機能的連結性は両群間で有意な差が認められた（p＜0.001）。
・メトホルミンによる認知機能（ワーキングメモリー/言語学習）および海馬機能連結性（右海馬尾部と右中前頭回）の改善は、TCA回路代謝物の変化と関連していた。
本研究の限界として、サンプル数やフォローアップ期間が不十分な点、メカニズムの詳細は検討が不十分な点が挙げられる。
著者らは「統合失調症患者に対するメトホルミン追加投与は、エネルギー代謝を調節することで、認知機能を改善する可能性が示唆された」と結論付けている。
（鷹野 敦夫）
