がん研究会有明病院は9月2日、東京大学医科学研究所らと共同研究を進めてきたsiRNA核酸医薬候補の乳がん治療薬（SRN-14/GL2-800）を用いて、医師主導治験（First In Human 試験）を開始したことを発表した。
SRN-14/GL2-800は、幹細胞関連転写因子であるPR domain containing 14 （PRDM14）分子に対する、キメラ型siRNAとそのナノキャリアーから構成される化合物。川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーションセンター（iCONM）、東京大学、東京大学医科学研究所が共同で開発した。
治療標的となるPRDM14分子は、人体のほぼすべての正常組織では発現がないことから、その発現を押さえても副作用が少ないと考えられる。一方で、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）を含む乳がんの症例の半数以上で発現が高いことが明らかになっている。腫瘍組織以外では、胚性幹細胞と原始生殖細胞に一過性に発現することが知られている。PRDM14 分子は細胞の核で発現する分子であることから、これを標的とする低分子化合物や抗体の開発は極めて難しく、遺伝子配列情報から開発が可能な核酸医薬品の開発が行われた経緯がある。
キメラ型siRNAとは、siRNA がRISC複合体上で mRNA と対合する際に最重要なシード配列に相当する部分を DNA に置換したsiRNA であり、siRNA とノックダウン効果が同等であることが証明されている。RNase に対する耐性が高く血清中で安定であり、免疫応答誘導性が低く、保護基を必要としないため代謝産物が生命体由来のものとなる。
SRN-14 は、特許出願技術であるsiRNA 配列探索プログラム1）を基盤に治療用配列を選定した、極めて標的分子に対する特異性が高い siRNA。核酸ナノキャリアーである、分岐型 PEG-ポリオルニチンブロックポリマー（GL2-800）は、核酸と単分散（均一の粒形分布）を示す安定な複合体を形成し、高い安全性、優れた血中滞留性とがん組織への高い集積性を示す2）。事前に実施された非臨床試験において、TNBC に由来する乳がん細胞を用いた同所移植モデル、肺転移モデルを作成し、治験薬である SRN-14/GL2-800 を静脈注射で投与したところ、乳がん細胞で形成される腫瘍サイズの縮小、および肺の転移巣形成の抑制が認められた。さらに、毒性試験において重篤な有害事象は見られなかった3,4）。
本治験は、SRN-14/GL2-800 を、ヒトに対して初めて投与する医師主導治験（第I相）で、治癒的切除不能または遠隔転移を有する再発乳がんで化学療法の全身投与適応となる患者に対して用量漸増法で行われる。主要評価項目である安全性、SRN-14/GL2-800 投与後の薬物動態の確認の他、副次的に SRN14/GL2-800 の薬効についても検討を行う予定となっている。
（ケアネット 遊佐 なつみ）
