尿中の黄色色素としてウロビリンが同定されているが、この発見から125年以上の間、ウロビリンの産生に関与する酵素は不明とされていた。しかし、米国・メリーランド大学のBrantley Hall氏らの研究グループが腸内細菌叢由来のビリルビン還元酵素（BilR）を同定し、この分子がビリルビンをウロビリノーゲンに還元し、ウロビリノーゲンが自然に分解されることで尿中の黄色色素ウロビリンが産生されることを明らかにした。また、BilRは健康成人ではほぼ全員に存在していたが、新生児・乳児や炎症性腸疾患（IBD）患者で欠損が多く認められた。本研究結果は、Nature Microbiology誌2024年1月3日号で報告された。　研究グループは、ビリルビンをウロビリノーゲンへ還元する酵素を同定し、微生物によるビリルビンの還元と健康との関係を検討することを目的として本研究を実施した。腸内細菌のスクリーニングと比較ゲノム解析により、ビリルビンを還元する候補分子を探索した。また、黄疸を発症しやすい生後1年未満の新生児・乳児（4,296例）、血清ビリルビン濃度が変化していることの多いIBD患者（1,863例）、健康成人（1,801例）を対象としてメタゲノム解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・ビリルビンをウロビリノーゲンに還元する酵素としてBilRが同定され、Firmicutes門に属する腸内細菌が多くコードしていた。・BilRが検出されない割合は、健康成人（1,801例）では0.1％であったが、生後1ヵ月未満の新生児（1,341例）は約70％（p＜2.2×10－16）、クローン病患者（1,224例）および潰瘍性大腸炎患者（639例）はいずれも30％以上（いずれもp＜2.2×10－16）であった。・1歳までに、ほとんどの乳児でBilRが検出された。　本研究結果について、著者らは「新生児では、ビリルビンを還元する微生物が腸内に存在しないか少ないために、新生児黄疸が発生・悪化するという仮説を支持するものであった。IBD患者では、ビリルビンを還元する微生物が存在する割合が低いことから、ビリルビン代謝の破綻と非抱合型胆汁酸の増加が組み合わさることで、ビリルビンカルシウム胆石の発生率が上昇している可能性があると考えられる」と考察している。ただし、「結論を出すにはさらなる研究が必要である」とも述べている。

　アトピー性皮膚炎（AD）の小児および成人は、炎症性腸疾患（IBD）のリスクが高く、そのリスクは年齢、AD重症度、IBDの種類によって異なることが、米国・ペンシルベニア大学医学大学院のZelma C. Chiesa Fuxench氏らによる住民ベースのコホート研究で明らかにされた。これまで、ADとIBDの関連に関するデータは一貫性がなく、ADまたはAD重症度と潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病（CD）リスクとの関連を個別に検討した研究はほとんどなかった。著者は、「今回示された所見は、ADとIBDの関連について新たな知見を提供するものである。臨床医は、とくにADと消化器症状が合併する可能性がある患者に対してADの全身治療を行う際に、これらのリスクに留意する必要がある」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年8月30日号掲載の報告。　研究グループは、住民ベースのコホート研究を実施し、小児および成人のAD患者におけるIBD、UC、CDの新規発症リスクを調べた。AD患者1例に対し、背景因子をマッチングさせた対照を最大5例組み込んだ。AD重症度は治療の内容に基づき判断した。　AD患者および対照の情報は、英国の電子医療記録データベースHealth Improvement Networkの1994年1月1日～2015年2月28日のデータより取得し、2020年1月8日～2023年6月30日にデータ解析を行った。注目したアウトカムは、IBD、UC、CDの発症であった。ロジスティック回帰法を用いて、ADの小児および成人と対照を比較して、それぞれの発症リスクを調べた。　主な結果は以下のとおり。・小児コホートは、小児AD患者40万9,431例（軽症93.2％、中等症5.5％、重症1.3％）と、背景因子をマッチングさせた小児対照180万9,029例から構成された。年齢中央値は4～5歳（範囲：1～10歳）であり、男児が多く（対照93万6,750例［51.8％］、軽症ADが19万6,996例［51.6％］、中等症ADが1万1,379例［50.7％］、重症ADが2,985例［56.1％］）、社会経済的状況は同様であった。・成人コホートは、成人AD患者62万5,083例（軽症65.7％、中等症31.4％、重症2.9％）と、背景因子をマッチングさせた成人対照267万8,888例から構成された。年齢中央値は45～50歳（範囲：30～68歳）であり、女性が多かった（対照144万5,589例［54.0％］、軽症ADが25万6,071例［62.3％］、中等症ADが10万9,404例［55.8％］、重症ADが1万736例［59.3％］）。・完全補正後モデルにおいて、小児AD患者はIBDリスクが44％高く（ハザード比[HR]：1.44、95％信頼区間[CI]：1.31～1.58）、CDのリスクは74％高かった（同：1.74、1.54～1.97）。それらのリスクはADの重症度が高いほど増大した。・一方で、小児AD患者において、UCのリスク増大はみられなかった（HR：1.09、95％CI：0.94～1.27）。ただし、重症AD例ではリスクが高かった（同：1.65、1.02～2.67）。・成人AD患者は、IBDリスクが34％高く（HR：1.34、95％CI：1.27～1.40）、CDリスクは36％高く（同：1.36、1.26～1.47）、UCリスクは32％高かった（同：1.32、1.24～1.41）。それらのリスクはADの重症度が高いほど増大した。

このコンテンツでは、乾癬の治療法について解説していきます。日常診療のアップデートに、ぜひご活用ください。講師紹介多くの乾癬患者さんたちからは、「ずっと同じ薬ばっかりで良くならない」というお声を多く頂きます。乾癬の治療は塗り薬しかない、と思っておられる方も多いかもしれません。しかし、そうではありません。乾癬は治療に苦労する皮膚疾患でありますが、ここ10年ほどで大変多くの治療薬が出てきました。皮膚の症状は大半の方でコントロール可能になりました。今、患者さんの乾癬はどんな状態でしょうか？患者さんのライフスタイルに応じて、適切な治療方針を選ぶための参考にしていただけると幸いです。治療がうまくいかないとき、マンネリ化したときに、次の一手を考えるヒントになってくれると思っております。このページでは、乾癬について保険適用のある治療について解説しています。乾癬には尋常性乾癬、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）、乾癬性紅皮症、汎発性膿疱性乾癬、滴状乾癬の5種類があります。薬によって適用が異なりますので、ご注意ください。1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬1-1．ステロイド外用薬ステロイド外用薬は皮膚疾患に幅広く使われていますが、もちろん乾癬にも有効です。今のところ、乾癬に一番多く使われているお薬です。多くの乾癬患者さんは、一度は塗ったことがあると思います。ステロイドは昔からある薬ですが、ここにも進歩があります。ステロイド外用薬の弱点は長期に使うと副作用が出てくる点なのですが、それを和らげるための手だてとしてシャンプーになっている薬が出ました。コムクロシャンプー（一般名：クロベタゾールプロピオン酸エステル）というもので、15分だけつける、という方法を用いて副作用を減らす工夫がなされています。また、シャンプーは薬を塗りにくい頭という場所の特性を生かした大変興味深い方法です。なお、ステロイドの飲み薬は乾癬には通常使用しません。長期的なステロイド外用薬の副作用を避けるためにも、ステロイド外用薬単体での長期的な治療は避ける必要があります。治療が長引いてきた場合は方法を見直しましょう。1-2．ビタミンD3外用薬乾癬患者さんの塗り薬で、一番大切なのはビタミンD3です。効果が出てくるまで時間がかかりますが、一度改善すると再発しにくいこと、長期間塗っても副作用が出にくいことが大切なポイントです。ただし、大量に塗ると血液中のカルシウムが増え過ぎて二日酔いのような症状（高カルシウム血症）が出る可能性がありますので、注意が必要です。皮膚の増殖を抑えるのが主な効き目ですが、IL-17という乾癬の皮膚症状に重要な役割を果たすタンパクを作りにくくすることにも役立ちます。1日2回塗ることが推奨されています。カルシポトリオール（商品名：ドボネックス）：軟膏マキサカルシトール（商品名：オキサロール）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファハイ）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファ）：軟膏、ローション、クリーム1-3．配合外用薬配合外用薬も、ここ10年の進歩の1つです。ステロイドとビタミンD3の2つを配合させた薬がデビューし、乾癬の治療に幅広く使われるようになりました。昔は、ステロイド外用薬とビタミンD3外用薬を薬局で混ぜてもらって処方されることが多かったと思います。お薬の性質上、単純に混ぜるだけでは効果が落ちてしまいます。そのため、ステロイドとビタミンD3の両方を使いたい場合は、重ねて塗るか、両方とも特殊な製法で配合した塗り薬を使う必要があります。乾癬の塗り薬が効かない人は、まず混ぜた薬を使っていないか確認する必要があります。国内では、現在2種類の配合外用薬が使用可能です。カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（商品名：ドボベット）：軟膏、ゲル、フォームゲル剤があるので頭皮の中に塗るのにも向いています。頭皮の中に塗る際は、意外にベタつくことに注意が必要です。また、フォーム剤もデビューしました。フォーム剤は塗りやすさから海外で多く使われているようです。上手に使わないと飛び散るので注意が必要です。マキサカルシトール／ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（商品名：マーデュオックス）：軟膏ページTOPへ2．経口薬2-1．アプレミラスト（商品名：オテズラ）PDE4（ホスホジエステラーゼ4）という酵素をブロックする薬です。頭痛、吐き気、下痢などの副作用が最初に出ることが多いので、お薬に体を慣らしていくためのスターターパックがあります。副作用は使っていくうちに慣れてくることが多いです。長期的に内服すると体重減少の副作用もあります。効果はゆっくり出てくるので、焦らず使用することが大切です。痒みや関節の痛みにも効果があります。注射薬のような劇的な効果ではないですが、症状が軽くなるので塗り薬を塗るのが面倒な方や小さなぶつぶつがたくさん出ている方には向いています。当院では小さなぶつぶつがたくさん出て塗りにくい方、頭のぶつぶつやかさぶたが治りにくい方、少し関節が痛い方、手足に分厚いかさぶたができて治りにくい方などに使っています。また、生物学的製剤の治療が終了した、もしくは何らかの理由で中断せざるを得なかった方にも使用できます。腎機能が低下している方は、半分の量で内服する必要があります。2-2．シクロスポリン（商品名：ネオーラル）乾癬が出てくるのに重要な働きをするT細胞の働きを抑える薬です。効果は比較的速やかで、量を多くすると生物学的製剤に近いくらいの効果を得ることもできます。ただし、血圧上昇などの副作用があることは注意が必要です。長期間内服すると、腎臓にダメージが起こります。海外のガイドラインでは1年程度の服用にとどめるように勧められています。これらの理由もあり、定期的な血液検査を必要としています。2-3．メトトレキサート（商品名：リウマトレックス）リウマチではよく使われている薬ではありますが、乾癬でも最近保険適用になりました。リウマトレックスだけがジェネリックも含め乾癬に保険適用となっています。日本皮膚科学会の生物学的製剤使用承認施設でのみ乾癬に使用できます。妊娠計画の少なくとも3ヵ月前から男性、女性とも内服を中断しなければなりません。腎機能障害のある方には使用できません。副作用対策として葉酸製剤を内服することがあります。2-4．エトレチナート（商品名：チガソン）エトレチナートはビタミンA誘導体であり、免疫を落とさないことにより光線療法との併用が可能です。表皮細胞の異常増殖を抑えてくれることで効果を発揮します。唇が荒れる、手足の皮がむける、皮膚が薄くなるなどの副作用があります。催奇形性といって、お腹の赤ちゃんに奇形を起こす副作用が報告されています。そのため女性は服用中止後2年間、男性は半年間避妊することが必要になります。2-5．ウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）乾癬性関節炎（関節症性乾癬）に適応があります。JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬という新しいメカニズムの治療薬です。もともと関節リウマチの治療薬として使用されていました。皮膚にも効果があります。15mg錠を1日1回内服します。帯状疱疹のリスクが高まることが知られていますので、この治療薬を検討されている方には事前に帯状疱疹ワクチンの接種を強くお勧めしています。深部静脈血栓症、肺塞栓症といった血栓のリスクが高まります。そのための注意が必要になります。また、生物学的製剤と同様に事前に結核の検査をする必要があります。2-6．デュークラバシチニブ（商品名：ソーティクツ）2022年11月デビューの内服薬です。既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。比較的副作用の少ない薬ですが、TYK2という分子をブロックするJAK阻害薬というジャンルに入っているため、日本皮膚科学会の分子標的薬使用承認施設のみで投与可能となっています。成人にはデュークラバシチニブとして1回6mgを1日1回経口投与します。ページTOPへ3．光線療法治療の位置付けとしては、寛解導入、すなわち週2～3回程度の細かい間隔で照射し、ぶつぶつをできるだけ消失させるのを最初の目的としています。効果が出て皮膚症状が寛解したら間隔をのばしていく、ないしは中止します。ナローバンドUVBは発がん性が上昇するリスクは今のところ報告されていません。しかし、紫外線であるため、ダラダラと継続して無駄な照射をしないように気を付けることも大切です。ページTOPへ4．顆粒球吸着除去療法アダカラムという特殊な体外循環装置を使い、白血球の一部である、活性化した顆粒球を取り除く方法です。膿疱性乾癬に保険適用があります。薬剤の投与をしないため、妊娠中でも実施できます。ページTOPへ5．生物学的製剤乾癬の治療は、2010年に生物学的製剤が使えるようになってから劇的に変化しました。今までの治療で効果がなかった患者さんも、この薬の投与を開始してから皮膚や関節の症状と無縁の生活を送れるようになってきました。このように非常によく効く薬なのですが、大変高額です。そのため、高額療養費制度の理解や活用も大切になってきます。どんどん薬剤の開発が進み、10年で10種類以上のお薬が乾癬に対して使えるようになってきました。生物学的製剤が使えない方、注意が必要な方活動性の結核を含む重い感染症がある方は使用できませんので、事前にしっかりと検査を行い、必要な対処を行ってから投与する必要があります。また、悪性腫瘍のある方は投与禁忌ではありませんが、投与に当たっては（がん治療の）主治医としっかり相談・確認して慎重に進めなければなりません。現在、乾癬に使える生物学的製剤だけで、こんなにたくさんの種類があります（2023年9月現在）。画像を拡大する（各薬剤の電子添付文書を基にケアネット作成）5-1．TNF-α阻害薬TNF-αというタンパクをブロックする薬です。TNF-αは体のあちこちで作られ、乾癬を悪化させていきます。内臓脂肪からも作られます。メタボ気味の人は内臓脂肪からのTNF-αが増えてきます。すると、インスリン抵抗性といって血糖が上がりやすい状態になってしまうこともあります。これをブロックすることで、全身のさまざまな炎症を抑えてくれることも期待されています。また、関節炎にも効果が高いです。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の症状が進行すると骨びらんという骨へのダメージが来るのですが、TNF-α阻害薬は骨破壊を抑え、回復させてくれる効果が期待できます。インフリキシマブ（商品名：レミケード）唯一、これだけが点滴で投与する薬です。効果不十分時に増量ないし投与期間を短縮することが可能です。アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）2週間に1回皮下注射する薬です。効果不十分時に増量することが可能です。シリンジだけでなく、ペン型の注射器具があるため自己注射が簡単に行えます。セルトリズマブ ペゴル（商品名：シムジア）この薬剤は製法が特殊であり、胎盤をお薬が通過しにくいことがわかっています。そのため唯一、妊娠中でも使える生物学的製剤です。TNF-α阻害薬が使えない人うっ血性心不全のある方多発性硬化症などの脱髄性疾患をお持ちの方TNF-α阻害薬はどんな人に向いている？乾癬性関節炎（関節症性乾癬）で、とくに関節の症状が強い人メタボ気味の人炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病）の既往がある人体重が重い人インフリキシマブは体重1kg当たり5mgの量を投与します。体重がかなり重い方は十分な薬剤量を行きわたらせるためにインフリキシマブを選択することがあります。5-2．IL-23阻害薬IL-12/23 p40阻害薬のウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）が最初に出ました。IL-23はp40とp19というタンパクが合体しているものです。p40はIL-12という別のタンパクにも含まれている構造のため、IL-12/23 p40阻害薬は乾癬に関係のない細胞の働きも弱めてしまいます。そこで、ウステキヌマブ以降に出た次世代型のIL-23阻害薬は、p19をブロックすることでよりピンポイントな効き目を実現させています。すべての薬剤にある特長は、効果が持続しやすい、投与間隔が長いという点、副作用が少ないことです。ウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）2011年から使用されている薬剤です。効果不十分な場合に増量できるのが特徴です。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）掌蹠膿疱症にも適応があります。維持投与期は8週間に1回の投与を行います。リサンキズマブ（商品名：スキリージ）維持投与期は12週間に1回という長さが魅力です。チルドラキズマブ（商品名：イルミア）尋常性乾癬のみに適応があります。この薬剤も維持投与期は12週間に1回です。IL-23阻害薬はどんな人に向いている？治りにくい尋常性乾癬の方仕事が忙しくて通院が大変な方自分で注射を打つのが怖い方5-3．IL-17阻害薬IL-17とは乾癬を発症させるのに大変重要な役割を果たすタンパクです。IL-17にはIL-17AからFまでの6つのサブファミリーがあります。とくにIL-17ファミリーの中で乾癬の成り立ちに重要な役割を果たすタンパクが、IL-17AとIL-17Fです。治療効果が早く出ること、そして4種類の薬剤それぞれ非常に高い効果が得られることが特長です。セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブは維持投与期に自己注射をすることが可能です。セクキヌマブ（商品名：コセンティクス）最初の1ヵ月に毎週注射をすることで効果を早く出せることが特長です。完全ヒト型抗体であり、中和抗体が出にくいのが特徴です。成人には300mgを投与しますが、状況により減量が可能です。生物学的製剤の中で唯一小児にも適応があります。通常、6歳以上の小児にはセクキヌマブ（遺伝子組換え）として、体重50kg未満の患者には1回75mgを、体重50kg以上の患者には1回150mgを皮下投与します。なお、体重50kg以上の患者では、状態に応じて1回300mgを投与することができます。イキセキズマブ（商品名：トルツ）IL-17Aを阻害します。薬剤の特長として高い治療効果が早期から出てくることが多いです。効果がいまひとつだったり、安定しなかったりするとき、つまり使用開始後12週時点で効果不十分な場合には、投与期間を短縮することが可能です。乾癬の皮膚や関節症状が強い方、安定しない方に向いています。ブロダルマブ（商品名：ルミセフ）この薬剤は、乾癬の治療薬ではIL-17の受容体であるIL-17RAをブロックする薬です。そのため、IL-17A、IL-17A/F、IL-17C、IL-17E、IL-17Fが受容体に結合するのをブロックすることができます。皮膚症状に対しては、かなり有効性が期待できる薬剤です。ビメキズマブ（商品名：ビンゼレックス）IL-17A、IL-17Fをブロックできる薬剤です。尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）には適応がありません。今までの治療でうまくいかなかった人でも鋭い効果を出すことが期待されています。IL-17阻害薬が使えない方炎症性腸疾患のある方IL-17は腸管のバリア機能を保つために重要な役割を果たします。炎症性腸疾患のある方は、IL-17をブロックすることで悪化する可能性があります。真菌感染症のある方IL-17は真菌（カビ）の防御に大切な働きをします。そのため、これらの感染症がある方は、IL-17をブロックすることで悪化させてしまう可能性があります。IL-17阻害薬はどんな人に向いている？皮膚の症状がかなり重度な方自分で注射を打てる方素早い効果を期待している方5-4．IL-36受容体阻害薬スペソリマブ（商品名：スペビゴ）抗IL-36受容体抗体であるスペソリマブが主成分です。膿疱性乾癬における急性症状の改善、という適応で保険収載されました。投与開始1週後に有意な膿疱の減少、12週後には84.4％の患者で膿疱が消失という劇的な効果を呈することが知られています。ページTOPへまとめ乾癬の治療薬、治療法はたくさんあることがおわかりいただけたと思います。乾癬の治療に絶対の正解はありませんが、いろいろな治し方を知り、治療方針を決めていく参考になればと思っております。乾癬の治療薬は、まだたくさん開発されています。内服薬（RORγtインバースアゴニスト）、外用薬（アリル炭化水素受容体モジュレーター）などが治験中です。今後も多くの治療選択肢ができることで、乾癬患者さんたちの未来は明るくなっていくのではと期待しています。1）森田明理ほか. 乾癬の光線療法ガイドライン. 日皮会誌. 2016;126:1239-1262.2）佐伯秀久ほか. 乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス（2022年版）. 日皮会誌. 2022;132:2271-2296.3）各薬剤の電子添付文書

　米食品医薬品局（FDA）は8月24日、再発型の多発性硬化症（MS）に対する点滴静注薬であるタイサブリ（一般名ナタリズマブ）の初のバイオシミラー（バイオ後続品）であるTyruko（一般名natalizumab-sztn）を承認したことを発表した。バイオシミラーとは、FDAがすでに承認済みの生物学的製剤と類似性が極めて高く、臨床的効果に大きな差のない生物学的製剤のことを指す。　Tyrukoの使用は、1）臨床的に孤立した症候群（初めて単一のMS症状が出現した状態）、2）再発寛解型MS（症状が現れる再発と症状が治る寛解を交互に繰り返す）、3）二次性進行型MS（再発寛解型MSを経て、徐々に再発がなくても症状が進行していく状態）の3つのタイプのMSに対して承認された。なお、Tyrukoはタイサブリと同様に、従来のクローン病治療薬やTNF（腫瘍壊死因子）-α阻害薬が奏効しない、あるいは忍容性のない中等度から重度の活動性のクローン病患者において、臨床的な応答と寛解の誘導を目的に使用することも可能である。　FDA医薬品評価研究センター（CDER）のPaul R. Lee氏は、「バイオシミラーは新たな治療選択肢を提供するものであり、Tyrukoの承認は再発型MS患者における治療アクセスを増やす可能性がある。今回の承認は、MS患者が自分の症状をコントロールする上で有意義なものとなるだろう」と述べている。　Tyrukoの承認は、同薬剤とタイサブリとの間に、安全性、純度、力価（すなわち、安全性と有効性）において意味のある差がないことを示すエビデンスに基づいている。Tyrukoやタイサブリを含めたナタリズマブ製剤の添付文書の枠組み警告には、脳のウイルス感染症である進行性多巣性白質脳症（PML）のリスク増加に関して記載されている。FDAは、ナタリズマブ製剤を処方する際には、PML発症のリスク因子である、抗JCウイルス（JCV）抗体の有無、治療期間の長期化、免疫抑制剤の使用歴などを考慮すべきであると指摘している。　このようなPML発症リスクの存在から、ナタリズマブ製品は、特定の制限付き薬物流通プログラムの下で、リスク評価および緩和戦略（REMS）に従って提供される。REMSは、ナタリズマブ製剤を処方する医療専門家とその調剤を担う薬局に対して特定の認定資格を求め、また患者もREMSに登録される必要がある。REMSの要件の一部を挙げると、処方者は初回注入の3カ月後と6カ月後、その後は6カ月ごとに、また治療を中止する場合は中止直後とその6カ月後に、患者を評価する必要がある。　添付文書には、ヘルペス感染、血小板減少、免疫抑制、アナフィラキシーなどの重篤なアレルギー反応、肝毒性などのリスクに関する警告が追加されている。副作用として最も頻繁に生じるのは、関節痛、尿路感染症、下気道感染症、胃腸炎、膣炎、うつ病、四肢痛、腹部不快感、下痢、発疹である。　Tyrukoの承認はSandoz社に対して付与された。

　多くの人々に鎮痛薬や抗炎症薬として使用されている非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）は、クロストリディオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile；C. difficile）への感染により生じる消化管感染症（C. difficile感染症；CDI）を悪化させることが報告されている。こうした中、マウスを用いた研究でこの機序の解明につながる結果が得られたことを、米ペンシルベニア大学のJoshua Soto Ocana氏らのグループが発表した。詳細は、「Science Advances」に7月21日号に掲載された。　C. difficileは世界の抗菌薬関連下痢症の主要な原因菌である。CDIは、軽度の下痢から複雑な感染症まで多様な症状を引き起こし、死亡の原因になることもある。先行研究では、インドメタシンやアスピリン、ナプロキセンといったNSAIDsが、CDI患者だけでなく、クローン病や潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患（IBD）の患者の消化管に有害な影響を与えることが示されていた。　また、長期間のNSAIDsの使用は、胃潰瘍や小腸壁の出血および穿孔といったさまざまな問題を引き起こすことがある。その理由には、NSAIDsによるシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害が関与しており、そのプロセスによって炎症や痛みが抑制される一方で、上部消化管の粘膜機能が障害される可能性が示唆されている。さらに、NSAIDsが、本来の標的とは異なる細胞内小器官のミトコンドリアと相互作用して脱共役を起こし、ATP産生を低下させるなど、ミトコンドリアの機能を阻害するオフターゲット効果を持つことを示した研究報告もあるという。　研究グループは今回、in vitroおよびCDIマウスを用いた研究で、NSAIDsの一種であるインドメタシンの存在下で大腸上皮細胞の透過性を評価し、NSAIDsがどのようにCDIを悪化させるのかを明らかにしようと試みた。　その結果、インドメタシンとC. difficile由来の毒素の両方が上皮細胞のバリア透過性と炎症性細胞死を増加させることが明らかになった。この効果は相乗的であり、毒素とインドメタシンの両方が細胞透過性を高める作用は、それぞれ単独で作用した場合よりも大きかった。また、インドメタシンは、大腸の粘膜細胞のミトコンドリアにオフターゲット効果を与えて、C. difficile由来の毒性によるダメージを大きくする可能性のあることも示された。ただし、動物実験の結果が必ずヒトに当てはまるとは限らない。　論文の上席著者で、米ペンシルベニア大学病理診断学助教のJoseph Zackular氏は、「われわれの研究は、CDI患者にとってNSAIDsが臨床的に問題となることをさらに示したものだ。なぜNSAIDsとC. difficileの二つが組み合わさるとこのような有害な影響がもたらされるのか、その理由を解明するための一助となる知見が得られた」と述べている。　Zackular氏はさらに、「この知見は、C. difficile感染時のミトコンドリアの機能への影響について理解を深めるための研究の第一歩となるものだ。今回の研究から得られたデータはまた、NSAIDsを介したミトコンドリア脱共役が、小腸損傷やIBD、大腸がんといった他の疾患に与える影響についての有用な情報となる可能性がある」との見方を示している。　なお、本研究は、米国立衛生研究所（NIH）の助成を受けて実施された。

　うつ病または抑うつ症状の既往歴のある患者は、炎症性腸疾患（IBD）リスクが高いといわれている。イタリア・Humanitas UniversityのDaniele Piovani氏らは、うつ病または抑うつ症状とその後の新規IBD（クローン病、潰瘍性大腸炎）発症との関連を調査するため、縦断的研究を実施した。その結果、うつ病歴を有する患者は、たとえ診断から数年たっていたとしても、軽度から中程度のIBDリスクが上昇する可能性が示唆された。Inflammatory Bowel Diseases誌オンライン版2023年6月10日号の報告。　うつ病または抑うつ症状とその後の新規IBD発症との関連を調査した研究を、MEDLINE/PubMed、Embase、Scopusよりシステマティックに検索した。検証されて評価尺度によりうつ病または抑うつ症状の確定診断に至った研究も対象に含めた。診断バイアスと逆因果関係に関する懸念を制御し、うつ病または抑うつ症状とアウトカムとの関係を評価するため、報告された最長タイムラグに対応した推定値を算出した。独立した2人の研究者が、データを抽出し、各研究のバイアスリスクを評価した。最大限に調整された相対リスク（RR）推定値は、ランダム効果モデルおよび固定効果モデルを用いて、算出した。　主な結果は以下のとおり。・5,307件の研究のうち、13件（900万例、コホート研究：8件、ネステッドケースコントロール研究：5件）が適格基準を満たした。・うつ病は、クローン病（RRランダム：1.17、95％信頼区間[CI]：1.02～1.34、7研究、1万7,676例）および潰瘍性大腸炎（RRランダム：1.21、95％CI：1.10～1.33、6研究、2万8,165例）との有意な関連が確認された。・プライマリ研究では、関連する交絡因子が考慮された。・うつ病または抑うつ症状からIBD発症までの期間は、平均すると数年を要した。・重要な異質性、出版バイアスは見当たらなかった。・サマリ推定値は、バイアスリスクが低く、結果は多重感度分析で確認した。・時間経過による関連性の低下については、明確な結論に至らなかった。・これらの因果関係を明らかにするためには、さらなる疫学やメカニズムの研究が求められる。

　炎症性腸疾患（IBD）患者は脳卒中リスクが高いことを示唆するデータが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のJiangwei Sun氏らの研究によるもので、詳細は「Neurology」に6月14日掲載された。この研究結果はIBDと脳卒中との間に因果関係が存在することは示していないが、「IBD患者と医師はそのリスクを認識しておく必要がある。IBD患者の脳卒中リスク因子のスクリーニングとその管理は、緊急の臨床課題であるかもしれない」とSun氏は述べている。　この研究の対象は、1969～2019年にスウェーデンで、生検によって診断されたIBD患者8万5,006人（クローン病2万5,257人、潰瘍性大腸炎4万7,354人、未分類のIBD1万2,395人）と、年齢、性別、居住地域が一致するIBDでない一般住民40万6,987人。平均12年追跡して、脳卒中リスクを比較検討した。　追跡期間中の脳卒中発生件数は、IBD群では3,720件（1万人年当たり32.6）、非IBD群では1万5,599件（同27.7）だった。肥満や高血圧、心疾患などの脳卒中リスクに影響を及ぼし得る因子を調整後、IBD群は非IBD群に比べて13％ハイリスクであることが分かった〔調整ハザード比（aHR）1.13（95％信頼区間1.08～1.17）〕。　脳卒中のタイプ別に見ると、IBD群でのリスク上昇は虚血性脳卒中でのみ認められ〔aHR1.14（同1.09～1.18）〕、出血性脳卒中のリスク差は非有意だった〔aHR1.06（0.97～1.15）〕。虚血性脳卒中のリスク上昇は全てのIBDサブタイプで認められた。調整ハザード比は以下の通り。クローン病1.19（1.10～1.29）、潰瘍性大腸炎1.09（1.04～1.16）、未分類のIBD1.22（1.08～1.37）。また、脳卒中のリスク差はIBD診断から25年経っても存在しており、Sun氏によると、「それまでの間にIBD患者93人につき1人の割合で、脳卒中イベントがより多く発生していたと計算される」という。　この研究では、遺伝的背景の影響も考慮された。ほかの多くの疾患と同様に、IBDや脳卒中も遺伝的因子が発症リスクに関与していることが知られている。そこで、IBD群の患者のきょうだいの中で、IBDや脳卒中の既往のない10万1,082人を比較対象とする解析が行われた。その結果、IBD群はそのきょうだいと比べても、脳卒中リスクが11％高いことが明らかになった。　以上より著者らは、「IBD患者はIBDのサブタイプにかかわりなく、脳卒中、特に虚血性脳卒中のイベントリスクが高い。リスク差はIBD診断後25年が経過しても続いていた。これらの知見は、IBDの臨床において、患者の脳卒中イベントリスクを長期間にわたって留意する必要のあることを意味している」と結論付けている。　一方、研究の限界点としては、本研究は前述のように1969～2019年にIBDと診断された患者を対象としているが、この間にIBDや脳卒中の診断方法・基準が変化しており、それが解析結果に影響を及ぼした可能性を否定できないことが挙げられるという。また、解析対象者の脳卒中リスクに影響を及ぼし得る、食事・喫煙・飲酒などの既知のリスク因子の全てを把握して調整できたわけではないとも追記されている。

　慢性かつ再発性の炎症性腸疾患であるクローン病（CD）の治療に関しては、病気の活動性をコントロールして患者の寛解状態をできるだけ長く保持し、日常生活のQOLに影響する狭窄や瘻孔形成などの合併症の治療や予防が非常に重要である。すなわち、十分な症状緩和と内視鏡的コントロールを提供する新しい作用機序の治療法が求められる中、最近、活動性とくに中等症から重症のCDに対しては、生物学的製剤により寛解導入した後、引き続いて同じ薬剤で寛解維持に対する有用性を検証する臨床試験が多く施行されている。今回は、CDの寛解導入および寛解維持療法における経口選択的低分子のJAK阻害薬であるウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）の有効性を示すRCTの結果が、2023年5月のNEJM誌に報告された。ウパダシチニブの導入療法および維持療法の主要評価項目である臨床的寛解および内視鏡的効果に関して、プラセボより有意に優れた結果を示すと同時に安全性に関しても許容範囲であった。この報告と同時に米国FDAは難治性CDの寛解導入と寛解維持を目的としたウパダシチニブを承認している。　リンヴォック錠は1日1回投与の経口薬で、わが国でも2020年に難治性の関節リウマチ（RA）に対して保険収載され、その後も2021年には関節症性乾癬およびアトピー性皮膚炎、2022年には強直性脊椎炎に対する治療薬として適応追加が承認されている。CDについては2023年6月26日、既存治療で効果不十分な中等症から重症の活動期CDの寛解導入および維持療法の治療薬として適応追加が承認された。　このように難治性CDに対しては潰瘍性大腸炎（UC）と同様にさまざまな生物学的製剤が開発されているが、一般臨床現場で注意すべきは重篤な感染症である。今回のJAK阻害薬であるウパダシチニブ、トファシチニブおよびフィルゴチニブは、わが国でもRAなどに対して比較的長い間使用されているが、自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化はよく知られており、感染症および悪性疾患の発生には留意する必要がある。とくに、本研究でも述べられているように、JAK阻害薬には血管血栓症や帯状疱疹の発生リスク上昇の可能性も報告されており、薬理作用に精通した長期的な患者管理が重要であろう。

　中等症～重症のクローン病患者において、ウパダシチニブによる寛解導入療法および維持療法はプラセボと比較し優れることが、43ヵ国277施設で実施された第III相臨床開発プログラム（2件の寛解導入療法試験「U-EXCEL試験」「U-EXCEED試験」と1件の維持療法試験「U-ENDURE試験」）の結果で示された。米国・Mayo Clinic College of Medicine and ScienceのEdward V. Loftus氏らが報告した。ウパダシチニブは経口JAK阻害薬で、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、関節症性乾癬、アトピー性皮膚炎および強直性脊椎炎に対して承認されており、クローン病治療薬としても開発中であった。NEJM誌2023年5月25日号掲載の報告。ウパダシチニブvs.プラセボ、寛解導入療法と維持療法の有効性および安全性を比較　研究グループは、中等症～重症のクローン病で18～75歳の患者を対象とし、「U-EXCEL試験」では1剤以上の既存治療または生物学的製剤で効果不十分または不耐容の患者を、「U-EXCEED試験」では1剤以上の生物学的製剤で効果不十分または不耐容の患者を、ウパダシチニブ45mg群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、1日1回12週間投与する寛解導入療法試験を行った（二重盲検期）。さらに、両試験において臨床的奏効が認められた患者は、維持療法試験「U-ENDURE試験」に移行し、ウパダシチニブ15mg、同30mgまたはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、1日1回52週間の投与を受けた。　主要エンドポイントは、寛解導入療法（12週）、維持療法（52週）のいずれにおいても、臨床的寛解および内視鏡的改善とした。臨床的寛解は、クローン病活動指数（CDAI、スコア範囲：0～600、高スコアほど疾患活動性が重症であることを示す）のスコアが150点未満と定義した。内視鏡的改善は、中央判定による簡易版クローン病内視鏡スコア（SES-CD、スコア範囲：0～56、高スコアほど重症度が高いことを示す）が、ベースラインから50％超減少（ベースラインのSES-CDが4点の患者ではベースラインから2点以上の減少）と定義した。　U-EXCEL試験では526例、U-EXCEED試験では495例、U-ENDURE試験では502例が各群に無作為に割り付けられた。臨床的寛解、内視鏡的改善ともにウパダシチニブが有意に優れる　臨床的寛解を達成した患者の割合（ウパダシチニブ45mg群vs.プラセボ群）は、U-EXCEL試験で49.5％ vs.29.1％、U-EXCEED試験で38.9％ vs.21.1％、同じく内視鏡的改善は、U-EXCEL試験で45.5％ vs.13.1％、U-EXCEED試験で34.6％ vs.3.5％であり、プラセボ群と比較してウパダシチニブ45mg群で有意に高かった（すべての比較でp＜0.001）。　また、U-ENDURE試験の52週時において、臨床的寛解を達成した患者の割合はウパダシチニブ15mg群37.3％、同30mg群47.6％、プラセボ群15.1％、同じく内視鏡的改善はそれぞれ27.6％、40.1％、7.3％であり、いずれもウパダシチニブの両用量群がプラセボ群より有意に高かった（すべての比較でp＜0.001）。　安全性については、帯状疱疹の発現率は、ウパダシチニブ45mg群および30mg群がプラセボ群より高く、肝障害ならびに好中球減少症の発現率は、ウパダシチニブ30mg群が他の維持療法群より高かった。消化管穿孔が、ウパダシチニブ45mg群で4例、ウパダシチニブ30mg群ならびに15mg群で各1例に発現した。

【5月19日　IBDを理解する日】〔由来〕「世界IBDデー」に准じ、クローン病や潰瘍性大腸疾患などの「炎症性腸疾患」（IBD）への理解促進のため、IBDネットワークとアッヴィの共同で2013年に制定。関連コンテンツクローン病【希少疾病ライブラリ】潰瘍性大腸炎【希少疾病ライブラリ】IBD【診療よろず相談TV】IBDの新規経口薬ozanimod、潰瘍性大腸炎の導入・維持療法に有効／NEJM潰瘍性大腸炎患者の大腸がんリスク、時間の経過で変化？／Lancet

国際的な製薬大手企業による企業買収が再び活発化している。3月13日に米・ファイザー社ががんの抗体薬物複合体（ADC）技術を有するシージェン社を約430億ドル（約5兆7,000億円）で買収すると発表。さらに4月16日には米・メルク社もベンチャーで自己免疫疾患治療薬を手がけるプロメテウス社を約108億ドル（約1兆4,500億円）で買収すると発表した。両社が現在抱える事情はほぼ似通っている。まず、共に新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）パンデミックで特需を経験した。ファイザー社はご存じのように新型コロナワクチン（商品名：コミナティほか）、経口新型コロナ治療薬のニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック）の売上が伸長した。2022年の売上高は、前年比23％増収の1,003億3,000万ドル（約13兆4,400億円）と、前年に引き続き製薬企業で世界1位となっただけでなく、製薬企業史上初の1,000億ドルプレーヤーとなった。この売上高の6割弱はコロナワクチンと治療薬で占められている。一方の米・メルク社も2022年度売上高が前年比22％増収の592億8,300万ドル。前年からの増収分の44％は、新型コロナ治療薬のモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）の売上伸長が占める。この両者のコロナ関連特需が今後急速にしぼんでいくことは確実である。実際、ファイザー社はすでに2023年通期で、コロナ関連売上高が約60％減少するとの予想を発表している。またメルク社のモルヌピラビルはニルマトレルビル/リトナビルに比べ、効果が劣ることが各種の研究で明らかにされつつあるため、治療選択肢としてのプライオリティは、今後、一層低下していくことは避けられない。さらに両社に共通するのがコロナ関連以外の主力品の特許権失効である。ファイザー社の場合、コロナ関連を除いた売上筆頭製品が抗凝固薬のアピキサバン（商品名：エリキュース）の約65億ドル（約8,700億円）。その特許権は2025～26年にかけて失効すると言われており、もう目前に迫っている。経口薬の場合、アメリカなどではジェネリック医薬品登場から半年程度で先発品市場の約7割がジェネリック医薬品に置き換わるのが一般的だ。ファイザー社にとって事態は深刻である。前述のシージェン社は現在ADC技術を利用したがん治療薬で年間20億ドル程度の売上があるため、これをファイザー社の巨大販路で売上を伸長させ、ファイザー社側としてはアピキサバンの特許権の失効に伴う急速な売上減の穴埋めにしようという腹積もりなのだろう。一方、メルク社の売上高の筆頭は、ご存じの免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の209億ドル（約2兆8,000億円）。実に現在のメルク社の総売上高の約3分の1を占める。そのペムブロリズマブのアメリカでの特許権失効見込みは2028年である。私が今回やや驚いたのはこのメルク社の買収決断である。まず、特許権の失効まではまだ5年はある。かつ、注射剤のペムブロリズマブは抗体医薬品であり、いわゆるバイオ医薬品のジェネリックは「バイオシミラー」と称されるが、経口の低分子薬に比べ、開発難易度も高い。確かにペムブロリズマブの特許権失効後は同薬のバイオシミラーが登場すると思われるが、現状はアメリカですらバイオシミラーの普及が進まず、先発品市場の20％程度しか市場を奪えていない。にもかかわらず、日本円にして1兆円を超える金額を使い、まだ市場投入製品がないプロメテウス社を買収するのは何ともすごい決断と言わざるを得ない。ただ、よくよく考えれば、この決断は一つひとつが頷けてしまう。まず、アメリカでは近年、バイオシミラーの浸透をより容易にする規制変更の動きがある。オール・オア・ナッシング的に急激な政策決定が進みやすいアメリカの特性を考えれば、今後、バイオシミラーが急速に浸透する可能性はある。また、もしペムブロリズマブの特許権失効時にバイオシミラーの市場侵食が現状の20％程度だったとしても、もともとの売上高が巨大過ぎるため、日本円換算で4,000億円ほどの売上喪失となり、メルク社はかなり打撃をこうむることになるのは確かである。その意味で、この段階から手を打つというのも方策としてはあり得る。とりわけ近年の新薬開発の所要期間、開発費、開発難易度が年々増していることを考えればなおさらだ。そしてプロメテウス社が現在開発中の新薬候補は、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患（IBD）に対する抗体医薬品。この領域は近年、市場拡大中である。この新薬候補の開発段階は現在第II相試験。今後順調に開発が進めば、3～5年後の2026～28年に上市となるはず。そうすると、ペムブロリズマブの特許権失効への備えとしては時期的にも間に合うだろう。さらにIBDのような自己免疫性疾患の抗体医薬品は、ほかの自己免疫性疾患への適応拡大が容易なことは、アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）などの例を見れば明らか。つまりプロメテウス社は今後、全世界で数千億～1兆円規模の売上高を生み出す可能性を秘めているというわけだ。たしかに不確定要素はあるものの、現状からロジカルにさまざまな想定をすると1兆円の買収は十分割に合う可能性がある。すでに四半世紀近く製薬業界を眺めている自分も、一瞬、発表内容をぎょっとして受け止めたが、中身を考えるほど久々にうならされる買収発表だった。ただ、このニュースに接して、あえて残念と思うことがあるとするならば、それは日本の製薬企業の多くが、このような大胆かつ機動的な戦略が取れないことである。

　テデュグルチド（TED）投与により、短腸症候群（SBS-IF）に関連するクローン病（CD）患者では、栄養素または水分の静脈内補給をする経静脈サポート（PS）の量が8週目に大幅に減少し、結腸のない患者では4週目に継続的にPS量が減少したことが兵庫医科大学病院の佐藤 寿行氏らによる研究でわかった。Clinical Nutrition誌オンライン版2023年3月17日号の報告。 　CD患者の慢性腸管不全を伴うSBS-IFに対するTEDの短期的効果は、依然として不明である。著者らは、SBS-IFに対するPSを受けているCD患者におけるTEDの効果を調査することを目的としてレトロスペクティブ研究を行った。　2020～21年にTEDを開始したSBS-IFに伴うCD患者のカルテを使用した。主要アウトカムは、8週目のPS量の変化とPS量が20％以上減少した患者の割合とした。副次アウトカムは、連続して結腸がない/あるCD患者におけるPS量の変化と、観察期間中の有害事象とした。本研究では、SBS-IFの在宅PSを受けた18例のCD患者を対象とした。2例の患者は、8週間以内に耐えられない腹痛や嘔吐があったため除外された（11％）。16例の患者は、観察期間中、TEDを継続した。　主な結果は以下のとおり。・PS期間の中央値は10.5年であった。・観察期間の中央値は、TEDを開始してから22週間であった。・TEDはPS量を1万5,825.0mL/週から1万700.0mL/週へと有意に減少させた（p＝0.0038）。・8週目には7例（43.8％）でPS量が20％以上減少していた。・PS量は4週目に、結腸が連続していない11例の患者で有意に減少したが（p＝0.0078）、結腸が連続している5例の患者では減少しなかった。・重篤な有害事象は発生しなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義先天性あるいは後天性のさまざまな病因により小腸が大量に切除され、栄養素・水分・電解質などの吸収が困難となる病態を総称して「短腸症候群」（SBS）という。75％以上の小腸が切除されると重度の消化吸収障害を呈することから、一般的には残存小腸長が、成人では150cm以下、小児では75cm以下の状態を指す。一方、わが国の小腸機能障害の障害者認定では、1級は小児30cm未満・成人75cm未満で必要栄養量の60％以上を常時中心静脈栄養にたよるもの、3級は小児30～75cm未満・成人75～150cm未満で30％以上を常時中心静脈栄養に頼るもの、4級は通常の経口からの栄養摂取では栄養維持が困難なために随時中心静脈栄養法または経腸栄養法が必要なものと定義されている。遺残腸管の部位や状態などのさまざまな要因により症状や病態が大きく異なるため、学問上は明確な定義はないのが現状である。■ 疫学発症率についてヨーロッパでは100万人当たり0.4～40人、米国では100万人当たり30人と国により大きな隔たりがみられる。これはすでに述べた通り明確な疾患定義がないことに起因するものと考える。わが国での平成28年の厚生労働省社会・援護局障害保健福祉部の報告では、小腸機能障害の障害者手帳の所持者数は約2,000人である。この中には炎症性腸疾患や吸収不良症候群などの機能性障害も含まれるが、実際には手帳の交付条件を満たさない短腸症例も多くみられるため、明確な実数は不明である。■ 病因病因は多彩であり、多い順に先天性の要因としては多発小腸閉鎖、腸回転異常症・中腸軸捻転症、壊死性腸炎などによるものがあり、その多くは小児期に発症する。一方、成人にみられる後天性のものとしては腸間膜動脈血栓症、クローン病、放射線腸炎、手術合併症、慢性特発性偽性腸閉塞症などがある。■ 症状SBS発症後の症状としては、消化吸収障害に起因する、下痢、腹痛や電解質を含む栄養障害（低カリウム・低マグネシウム血症に伴う筋力低下・不整脈など、必須脂肪酸欠乏に伴う皮膚炎・脱毛などが主たるものである。特に回腸を大量切除している症例では、ビタミンB12欠乏に伴う貧血、亜鉛欠乏に伴う味覚異常や皮膚炎など、そして腸管循環が傷害されたことによる胆汁鬱滞型肝機能障害や顕著な脂肪吸収障害もみられるようになる。一方、臨床上はSBSの固有の症状ではないが、身体的および心理社会的負担から生じる慢性疲労や無力感から生じる余暇活動・社会生活・家族生活・性生活の制限なども問題となる。■ 分類遺残腸管の状態に応じて、（1）末端空腸瘻型（typeI）：口側の遺残空腸の断端に腸瘻が増設されている病態、（2）空腸結腸吻合術後（typeII）：回腸の全域が切除された後に遺残腸管が吻合されている病態、（3）空腸回腸吻合術後（typeIII）の3つの型に大別される。■ 予後中心静脈栄養（PN）管理からの離脱の有無が予後に大きく関わる。長期にPN管理が必要とされる場合には、カテーテル関連血流感染症や腸管不全関連肝障害（IFALD）などの合併症の発症により、死亡率は約30～50％と非常に高い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は上記の概念・定義の通り。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 栄養療法腸管大量切除後の腸管馴化は、腸切除後24時間以内に始まり、成人では12～18ヵ月間、小児では5歳前後まで継続する。そのため、非常に長期間にわたり多職種が協力して集学的な腸管リハビリテーション（栄養療法）を継続することが肝要となる。この間、残存小腸に負荷される栄養素量が過負荷とならないよう（1）単位時間当たりの投与量および、（2）線維・脂質投与量の制限、（3）吸収能力の低下している栄養素の投与方法の工夫など、遺残腸管の安定化を図り、腸管馴化を促すことで治療がスムーズに進むよう調整することが重要となる。■ 手術小腸移植以外の外科的治療は、吸収面積を増やすと同時に腸内容物の停滞を減らし、腸内細菌の異常増殖を予防するために行われてきた。小腸を延長する外科的処置として2つの方法が考案されている。1）Longitudinal intestinal lengthening and tailoring（LILT）法これは、1990年にBianchiらにより報告された方法である。小腸の拡張部分を長軸方向に2つに切開してそれぞれを管腔状に縫合後、これらを吻合し腸管を延長する方法である。2）Serial transverse enteroplasty（STEP）法2003年にKimらにより報告された方法である。拡張腸管を短軸方向に斜めに、内腔を保つようにジグザグに切開縫合を加え、腸管径を細くすると同時に延長する方法である。現在これらの消化管再建手術は、主に小児期に行われることが多い。一方、重症のIFALDの発症や中心静脈へのアクセス血管が喪失した場合には、小腸移植が適応される。2018年よりわが国でも保険適応となったが、長期成績をみると生存率は1年89％、5年70％、10年53％であり、グラフト生着率は1年84％、5年59％、10年41％とまだ満足できる結果には至っていない。多職種からなる腸管不全対策チームによる腸管リハビリテーションによる予後は70～85％と高いことが報告されていることから、現段階では小腸移植は最終的な救命手段として行われる治療と考える。■ 薬物療法腸管を大量に切除すると、腸管内分泌ホルモンの1つであり、腸管上皮増殖能を有するGLP-2（グルカゴン様増殖因子）の分泌も低下する。その補充療法として、GLP-2アナログ製剤であるテデュグルチド（商品名：レベスティブ）が2021年にわが国でも医薬品として承認され、SBS患者への治療的介入が始まった。短～中期の成績では、中心静脈栄養依存率の低下や下痢症状の改善などの有用性が報告されているが、長期成績がいまだ明確になっておらず、今後の検討課題である。4 今後の展望現在、遺残腸管の自己再生を促すべくさまざまな研究が開始されている。LILT手術の応用で一部の腸管をコラーゲンシートで代用して腸管延長率を上げる方法、ヒト胚性幹細胞（ES細胞）から新たに腸管を培養生成する腸オルガノイド培養技術など再生医療技術はめざましく発展してきている。加えて、2019年には腸管の恒常性維持を司る幹細胞を復活させて腸上皮再生を促進する独特の幹細胞（腸復活幹細胞［revival stem cell：revSC］）が発見され、その臨床応用が期待されている。ただし、これらの新たな試みが実臨床に応用されるまでには、まだ長い時間が必要である。現状としては、今臨床ですでに利用されている治療法を先に見通しながら、どの時期にどのように組み合わせて利用すべきかの検討を行うことが、SBSの治療を有利に進めていくことにつながるものと考える。5 主たる診療科小児外科、小児科、消化器外科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報SBS Life（短腸症候群に関する基礎から治療までを網羅した情報や短腸症候群患者の生活をサポートするための情報）小児慢性特定疾病情報センター　短腸症（小児の本疾病に対する助成などの情報）患者会情報短腸症候群の会（患者とその家族および支援者の会）1）Jeppesen PB, et al. Gastroenterology. 2012;143:1473-1481.2）Klek S, et al. ClinNutr. 2016;35:1209-1218.3）Kocoshis SA, et al. JPEN. 2020;44:621-631.4）Chen MK, et al. J Surg Res. 2001;99:352-358.5）Workman MJ, et al. NatMed. 2017;23:49-59.6）Ayyaz A, et al. Nature. 2019;569:121-125.公開履歴初回2023年1月26日

　社会にはなかなか認知されていない希少疾病や難病も多く「短腸症候群」もその1つである。本症は指定難病ではないが、小児から成人まで患者層は幅広く、患者のQOLにも大きな負担をもたらしている。武田薬品工業は「短腸症候群（SBS）を知っていますか？」をテーマにメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、前半でSBSの病態や診療と治療について説明するとともに、後半では患者のリアルな声が届けられた。成人でもSBSになる　はじめに「短腸症候群の特徴」をテーマに千葉 正博氏（昭和大学薬学部臨床薬学講座臨床栄養代謝学部門 教授/同病院外科学講座小児外科学部門兼担）が、疾患概要を説明した。　SBSとは「生まれつき、あるいは生活する中で腸が通常より短くなった方々」とされ、明確な学術的な定義がない。通常、小腸は成人で約6m（小児で約2m）ほどあるが、わが国では（1）小腸の75％以上切除、（2）成人1.5m未満（小児75cm未満）、（3）静脈栄養から離脱困難のうち1つでも該当する患者をSBSと診断している。　SBSで問題となるのは、毎日の食事制限や必要な栄養の摂取ができないことと、吸収不良による排便回数の多さである（下痢便になる）。また、この状態が長期に及ぶことで患者の心理社会的な負担や慢性疲労、QOLの低下などがある。そして、身体的には腸管不全関連肝障害やカテーテル関連血流感染症を合併するリスクも指摘されている。　患者を苦しめるのは、日々の食事制限であり、もし食べすぎた場合、消化・吸収不良に容易になってしまうことである。腸蠕動が亢進することで腸液分泌も亢進する。そして、腸粘膜が荒れることで吸収障害がさらに悪化し、負のスパイラルに陥る懸念がある。　その一方で、腸には自己修復能力（馴化）があることも知られ、小腸の維持・再生には腸管栄養素、GLP-1などの消化管ホルモン、EGFなどの血液関与ホルモンの3要素をいかに関与させて成長を促すかが保存的療法のカギとなる。　保存的治療では、十二指腸、空腸、回腸、結腸など残存部位により消化吸収できる糖、ビタミン、ナトリウムなどに違いがあるため、理解しておく必要がある。例えば、ほぼ十二指腸しか残存していない場合、ビタミンB12や胆汁酸の吸収はむずかしく、中心静脈カテーテルなどでの栄養補給を行う必要がでてくる。　注意すべきこととして中心静脈カテーテルは、腸が弱っている腸管機能不全の患者では、腸壁に腸内細菌が入り込むことで、敗血症などを容易に起こすので、可能な限り早く腸管を強く育てることが重要となる。　SBSの治療は1960年代後半に中心静脈栄養法が開発され、以降、腸管延長手術、そして、2000年代の内科治療と着実に進化している。そして、治療では、変化がみえるまで非常に長い時間がかかることを踏まえ、「ある程度先を予想し、先手を打ちつつ、限界を見極めた管理を行うこと」で患者を見守ってもらいたいと同氏は語り、レクチャーを終えた。自分の病気と体調を周りに話すことが大事　後半では、SBSの患者3人と千葉氏が登壇し、患者側からみた疾患への悩みや医療者、行政への要望などのトークセッションが行われた。　登壇した患者の発症背景もさまざまで、新生児としてすでにSBSの患者や10代で腸管壊死を来しSBSに進展した患者、30代でクローン病から腸切除を受けSBSとなった患者がセッションに参加し、生活面で旅行や学校・職場の行事に参加できない悩みや人工肛門での苦労などが語られた。　周囲のサポートで患者が期待することでは、体力がないので患者にできないことがあること、毎日点滴が必要なこと、トイレの回数が多いことなど理解して欲しいと希望を述べた。また、周囲に自分の病気を隠すことなく伝える重要性、自分の状態の様子を伝えることで周囲のサポートが得られた実情などが語られた。　最後に患者からは「新しい薬や治療法に期待している一方で完治する疾患ではないので、ポジティブに病気と向かい合っていきたい」、「国の支援では制度からこぼれている患者もいる、情報をどう届けるのかが課題」、「患者の雇用が進んでいないのが問題だし、ストーマの支援や助成が患者の要望と合っていない問題もある」などの声が聞かれ、トークセッションを終えた。

私のような仕事をしている者のもとにはさまざまな企業・組織からプレスリリースや記者会見などの案内が届く。一昔前はこうしたリリースなどはメディア各社が所属する記者クラブに一括して届き、それを基に各社の記者が会見などに出席することが一般的な流れだった。このため以前の本連載で私のようなフリーは、この点でかなり不利であると書いた。それでも世の連絡手段が電話中心からインターネットを介したメール中心になったことでかなり改善はしている。そのためほぼ毎日のように、どこからかはメールでリリースが届く。そうした中、医療関係のニュースリリースで最近一番増えているのは、製薬企業が主催する疾患啓発のプレス向けセミナーである。もちろん主催する製薬企業側は啓発対象疾患の治療薬を有し、セミナーの中心は対象疾患のキーオピニオンリーダー（KOL）とされる医師の講演である。ただし、一昔前と比べ、実際のセミナー内容には変化が認められる。まず、2018年に厚生労働省が策定した「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」の影響で、セミナー内で直接的に主催製薬企業の製品名が出てくることはかなり少なくなった。中にはKOLの医師が治療の実際について解説する際も、主催企業の製品も含め一般名すら言及されることなく、「A薬」「B薬」などと伏字にされていることもある。また、かつてはこうしたセミナーが取り扱う疾患は高血圧症や糖尿病などいわゆるコモンディジーズが多かったが、現在は製薬企業の新薬開発トレンドを反映し、がん、神経疾患、希少疾患などのケースが多い。とくに国内での患者数が数百人という希少疾患のプレスセミナーは激増と言ってもいい。しかも、この手のケースでは専門医に加え、実際の患者さんがセミナーに登壇することもある。正直、私のように医療をテーマとして取材する記者も数多くの希少疾患すべてに関して詳細な知識があるわけでもなく、こうした機会にはなるべく出席しようと思って、足しげく通っている。先日も製薬企業が主催したある希少疾患のセミナーに出席した。その希少疾患とは「短腸症候群」である。短腸症候群とは先天的あるいは後天的な事情で小腸が通常より短くなっている状態のこと。具体的な原因には小腸軸捻転症や壊死性腸炎、クローン病などで小腸を切除したなどが挙げられる。私もこの主催企業の開発品一覧でこの疾患名を見たことはあったが、具体的にどのようなものであるかはほとんど知識がなかった。KOL医師の説明によると「実は明確な学術的定義はない」という点がまず驚きだった。ただ、海外などでは小腸の75％以上を切除していることなどを要件とし、日本国内では障害者手帳交付基準の小腸障害として、小腸の長さが成人で1.5m未満、小児で75cm未満という基準もあるという。小腸が短いため、食事による生命維持や成長に不可欠な栄養吸収が不十分になり、頻回な下痢、脱水、体重減少などに悩まされる。経腸栄養剤や中心静脈栄養で不足分の栄養を補うことが治療の中心となる。外科的な腸管延長手術や一部の内科的な治療があるものの、現時点では限界がある。再生医療も検討され始めたばかりだ。そして静脈管理が長期化すると腸管不全関連肝障害やカテーテル関連血流感染症などで命を落とすこともある。セミナーでは患者会「一般社団法人 短腸症候群の会」の代表理事である高橋 正志氏が発言した。高橋氏は中学1年生以降に絞扼性イレウスを繰り返して4回目の入院で小腸壊死が発覚し、小腸切除手術を受け、短腸症候群となった。現在は経腸栄養療法や下痢、低マグネシウム血症の対症療法を受け続けている。就労を目指したものの、非正規で週1～2回のアルバイトをして生活を続けているという。2010年からブログを通じて短腸症候群の情報発信や情報収集を始め、2014年に現在の患者会を立ち上げた。患者会立ち上げのきっかけについて高橋氏は次のように語った。「とにかく情報がなかったというのが一番の理由。自身が住んでいたのは半ば医療過疎のような地域で医師も短腸症候群という名前しか知らなかった状態。これからどうなっていくのか、どんな治療をすれば良くなっていくのか全然わからず、とにかく情報が欲しかった。今から30年前のことでインターネットもそれほど発達しておらず、調べる方法もなかった。そうした中で自分なりに調べてきたが、その後体調が悪化し、学業もあきらめざるを得ず、社会参加のきっかけとも考えてブログを開始した」高橋氏が語ったことは希少疾患では現在でよくありがちなことだろう。もっとも近年はインターネットの発展とともに希少疾患の情報も入手しやすくはなっている。実は今回のセミナーに当たって、予習的に私はGoogle検索をかけていた。そこで1ページ目に出てきた検索結果は、上から順に製薬会社A社（今回のセミナーの主催会社）の一般生活者・患者向け疾患啓発ホームページ、MSD（旧メルク）マニュアル、A社の短腸症候群治療薬ホームページ、栄養療法食品会社B社ホームページ、国立研究開発法人 国立成育医療研究センター・小児慢性特定疾病情報センターホームページ、A社の医療従事者向けホームページである。希少疾患の情報が得やすくなったとは言われているが、この検索結果に「これしかないの？」とやや驚いた。私が過去に検索を試みた希少疾患の中でも極めつけに情報が少ない印象だったからだ。より細かいことを言えば、検索結果1ページ目でほぼ中立的と言えるのはMSDマニュアルと小児慢性特定疾病情報センターのみである。もっとも私はA社やB社のページが偏っているというつもりもない。たとえば、筆頭に出たA社の患者向けホームページは図や平易な表現を使用し、検索結果一覧に出てきたホームページの中では最も患者が読みやすいと言っても過言ではない。だが、ここでの問題は逆にA社やB社のように短腸症候群の患者向けの製品を有する企業がない希少疾患の場合、患者が自分の疾患について知る手段はさらに限定されるということ。そして中立的と言える2つのホームページは専門用語が数多く登場し、お世辞にも患者にわかりやすいとは言えない。結局、治療手段が少なければ少ないほど、情報面からも患者は追い込まれてしまうことになる。高橋氏は患者会を結成した結果、「ほかの患者もかなり孤立しているというか、周りに同じ患者がいないということでかなり悩み、苦労していることがわかった」とも話した。私はセミナーの質疑応答の際に高橋氏に短腸症候群になった当初（90年代前半）はどのようにして情報収集していたのかを尋ねてみた。すると次のような答えが返ってきた。「担当の先生があまり詳しくなかったので、できたこととしては図書館で資料検索して、（自分が在住する）県内の図書館同士の連携貸し出しで、少しでも専門書と思われるものを取り寄せて読んでみるということをしていた。中には『この本なら大丈夫かな』と思って取り寄せたら、先生の単なるエッセーだったということもあった」一方、現在はどうか？「今はインターネットで先生方が利用するような情報を入手できるようになったので、語学の問題が何とかなれば海外の論文まで見ることができるようになったので、その辺はかつてとはまるっきり違う。ただし、インターネットの情報は玉石混交が甚だしいので、その辺を見極める目をきちんと養っておかないと簡単に迷ってしまうのではないかと思う」この変化をどう捉えるかどうかは人によって異なるかもしれない。私個人は少なくとも日常生活ですらさまざまな困難を抱える患者が語学などの努力をしなければ、自分の疾患やその治療の最新情報を得られないというのは必ずしも喜ばしいとばかりは言えないのではないかと考えてしまう。今回のセミナーでは高橋氏を含む3人の短腸症候群の患者さんが登場したが、一様にメディアが短腸症候群の問題を報じることへの期待が高いこともひしひしと感じた。これは今回の短腸症候群のように治療選択肢が限られ、そうした治療を欠かさず続けてもなお、一般人にとってごく当たり前の日常と思われがちな就学・就労、結婚などが思うに任せないことが多い疾患ではなおのことだ。彼らがこうした日常生活を送るためには社会の受容が大きな意味を持つため、情報拡散力のあるメディアへの期待が高いことはよくわかる。しかし、メディア界に身を置くものにとっては、インターネット中心に移行しつつある現在特有の限界も感じている。紙メディア中心の時代と違って今はページビュー（PV）という形で読者の反応がリアルタイムでわかり、それゆえにメディアはPVが取れる、今風で言うバズるテーマに偏りがちな傾向は年々強くなっている。ネットメディアではまさにこのPVが編集者や執筆者の評価に直結してしまう。その結果、かつて以上に希少疾患のように患者数、周囲で身近に感じる関係者が少ないテーマは置き去りにされがちな危険性がある。実際、医療をテーマに一般向けにも執筆する自分が編集者と企画相談をする際、企画採用のカギを握るのは患者数であることも少なくないからだ。その意味で一般にあまり馴染みのない疾患を少しでも取り上げる機会は、実を言うとそうした疾患に著名人が罹患した時やその結果として亡くなった時である。実例を挙げれば、先日亡くなったプロレスラー・アントニオ猪木氏の死因は、国内患者数が2,000人に満たない希少疾患の全身性アミロイドーシスだったが、その際は各メディアがこの疾患のことを取り上げた。もっともそうしたメディアの“手法”には「死の商人」的な批判も存在する。あれやこれやと考えれば考えるほどメディア側も打つ手が限られてくる。かと言って、公的情報の充実を求める声を上げるだけではかなり無責任になる。理想を言えば、ある意味採算を度外視できる公的サイトと、われわれ一般向けの伝え手とがコラボレーションできれば最も望ましい姿なのだが、公的機関と民間が手を携えるというのは思っているより高い壁がある。その意味では希少疾患の患者がメディアに期待したいのと同じくらい、この領域の一般向け報道ではメディア側も誰かの助けが欲しいと思う瞬間は少なくない。希少疾患の報道という重い宿題をどう解決していくべきなのか？実はここ最近、ひたすら悩み続けている。

　近年、クローン病の治療において5-アミノサリチル酸塩（5-ASA）、免疫調整薬、ステロイドなどを用いた従来の治療法が無効な場合に、抗TNFα阻害薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブなど）、インターロイキン（IL）阻害薬（ウステキヌマブ）、抗インテグリン抗体薬（ベドリズマブ）といった生物学的薬剤が使用されることが多くなっている。新たに開発された生物学的製剤の有用性と安全性を検証するための臨床試験は薬事承認を目的としたものが多く、既存の治療において有効性に乏しい患者を対象としたプラセボ対照の無作為化比較試験（RCT）が常套手段となっており、実際のクローン病診療現場で治療方針に迷うことのある生物学的製剤同士を直接比較した検討は見当たらなかった。　今回、18ヵ国121施設が参加した国際共同研究として、過去に生物学的製剤が使用されていない中等症〜重症活動期のクローン病患者を対象として、世界市場の売上高が第1位のアダリムマブ（ヒュミラ）と第4位のウステキヌマブ（ステラーラ）の単剤療法の有効性を直接比較した二重盲検RCT（SEAVUE試験）の結果が、2022年6月のLancet誌に報告された。結果として、本試験の主要評価項目である試験開始から52週時の臨床的寛解率（クローン病活動指数：CDAIの低下）および、種々の副次的評価項目（内視鏡的有効性、入院率の低下率、ステロイドフリー率、腸管切除の減少率などクローン病の長期的な予後の改善に強く関連する項目）について、アダリムマブ群とウステキヌマブ群の両群間に有意な差は認められなかった。安全性に関しても既知のプロファイルと変化なく、両群間での差はなかった。　プラセボ抜きの実薬2剤を用いた直接的な比較試験には厳密にいえば積極的な治療を受けているという心理的効果を患者に与えるバイアスが生ずると思われるが、一般診療で頻用されている作用機序の異なる2つの薬剤、それも単剤療法同士の直接対決の結果は、従来治療法が奏効しない場合の第一選択生物学的製剤として使用する薬剤を検証する参考になるものとして有用である。診療の現場では個々の患者に対してどの薬剤が最適なのかに迷う機会が少なくなく、本試験のような高い有用性を有する薬剤同士の比較試験結果は診療現場にとって重要である。今後、日本でも同様の精度の高いガチンコ勝負と共に、患者背景の違いにより薬剤の選択方法を示唆するような臨床研究が期待される。

　生物学的製剤未使用の中等症～重症活動期クローン病患者に対する導入療法および維持療法として、ウステキヌマブ単剤療法とアダリムマブ単剤療法はいずれも高い有効性を示し、主要評価項目に両群で有意差はなかった。米国・マウントサイナイ医科大学のBruce E. Sands氏らが、18ヵ国121施設で実施した無作為化二重盲検並行群間比較第IIIb相試験「SEAVUE試験」の結果を報告した。ヒト型抗ヒトIL-12/23p40モノクローナル抗体ウステキヌマブと、ヒト型抗ヒトTNFαモノクローナル抗体アダリムマブは、いずれもクローン病の治療薬として承認されているが、どちらもプラセボ対照比較試験の結果に基づいており、患者への説明や医師の治療選択にとっては直接比較する実薬対照試験が必要であった。Lancet誌オンライン版2022年6月11日号掲載の報告。386例をウステキヌマブ群とアダリムマブ群に無作為化　研究グループは、生物学的製剤による治療歴のない18歳以上の中等症～重症活動期クローン病患者を、ウステキヌマブ群またはアダリムマブ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。適格基準は、クローン病活動指数（CDAI）スコアが220～450点、生物学的製剤未使用で従来の治療が無効または不耐容（あるいは副腎皮質ステロイド依存性）、ベースラインの内視鏡評価で1つ以上の潰瘍を有する患者とした。　ウステキヌマブ群は、約6mg/kgを初日（Day 0）に静脈内投与し、その後56週まで8週に1回90mgを皮下投与した。また、アダリムマブ群は、初日に160mg、2週目に80mg、その後56週まで2週に1回40mgを皮下投与した。いずれも単剤投与とし、投与量は変更しないこととした。　主要評価項目は、無作為割り付けされた全患者（intention-to-treat集団）における52週時の臨床的寛解率（CDAIスコア＜150を達成した患者の割合）であった。　2018年6月28日～2019年12月12日の間に、633例が適格性を評価され、386例がウステキヌマブ群（191例）またはアダリムマブ群（195例）に割り付けられた。52週時の臨床的寛解率はウステキヌマブ群65％、アダリムマブ群61％　ウステキヌマブ群では191例中29例（15％）、アダリムマブ群では195例中46例（24％）が52週時までに治療を中止した。　52週時の臨床的寛解率は、ウステキヌマブ群65％（124/191例）、アダリムマブ群61％（119/195例）であり、両群間に有意差は認められなかった（群間差4％、95％信頼区間[CI]：－6～14、p＝0.42)。　安全性については、両群ともこれまでの報告と一致していた。重篤な感染症は、ウステキヌマブ群で191例中4例（2％）、アダリムマブ群で195例中5例（3％）が報告された。試験開始後52週時までの死亡例はなかった。

　クローン病の治療においては、病気の活動性をコントロールして患者の寛解状態をできるだけ長く保持し、日常生活のQOLに影響する狭窄や瘻孔形成などの合併症の治療や予防が非常に重要である。最近、活動性とくに中等症から重症のクローン病に対しては、生物学的製剤により寛解導入したのち、引き続いて同じ薬剤で寛解維持に対する有用性を検証する臨床試験が多い。　今回、アジアも含めた44ヵ国で行われた国際共同試験でIL-23 p19阻害薬であるリサンキズマブの静脈内投与によりクローン病の寛解導入に有用性を示す結果を得たADVANCE試験とMOTIVATE試験において臨床効果が認められた患者を対象としてリサンキズマブ皮下投与の52週間維持療法の有効性と安全性を検証した第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（FORTIFY試験）の結果が2022年5月のLancet誌に掲載された。　本研究におけるクローン病の病勢を評価する方法は先行したADVANCE試験と同じく厳密なものである。52週目の内視鏡的改善度を主要評価項目として、従来から使用されているクローン病活動指数（CDAI）と便の回数や腹痛の回数など患者の訴えに加えて炎症性バイオマーカーである高感度CRPと便中カルプロテクチンを用いている。厳密な内視鏡的な評価によって寛解維持における有用性が確認されたことは、クローン病治療で重要な寛解維持の期間をできるだけ長く保ち、生活のQOLを高めることにつながる可能性を示唆する点で重要である。今後、クローン病や潰瘍性大腸炎に対する寛解維持療法の有用性を検証する場合には臨床的寛解に加えて内視鏡検査と生検による組織学的検査および炎症性バイオマーカーが必須となると思われる。　安全性に関して炎症性腸疾患や慢性関節リウマチなど自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化が周知されつつあるが、同類の薬剤として先行してクローン病の治療に用いられているウステキヌマブの臨床治験の経過中に前立腺などのがんが認められたとの報告もあり、生物学的製剤の長期使用に関しては感染症および悪性疾患の発生には十分に注意する必要がある。

　クローン病や潰瘍性大腸炎など炎症性腸疾患の治療は生物学的製剤の出現により大きく変化している。しかし、中等度以上の活動性を有するクローン病症例の中には、生物学的製剤の効果が得られない患者、時間の経過と共に効果が消失する患者、あるいは副作用により治療が中断される患者が少なくなく、いまだに新たな作用機序を有する治療薬の追加が求められているのが現状である。　わが国で乾癬などに対して2019年から承認され使用されている、IL-23p19阻害薬のリサンキズマブのクローン病寛解導入に対する有用性を明らかにした第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ADVANCE試験とMOTIVATE試験）の結果が、2022年5月のLancet誌に掲載された。この2つの試験は適格条件の違いがあるものの、従来型の治療ないしは生物学的製剤の効果が不十分であった中等度以上の活動性クローン病患者を対象としたRCTで、12週後のリサンキズマブ群の臨床的寛解率と内視鏡的奏効率がプラセボ群に比して有意に高率であり、一方、有害事象の発生率はプラセボと同等であったと報告されている。この結果は、既存の生物学的製剤を用いても寛解導入に難渋している患者に対する大きな福音と思われる。　最近、クローン病治療に関する臨床研究におけるエンドポイントは、従来のクローン病活動指数（CDAI）に加えて内視鏡的効果を主要評価とするものが主流となりつつある。すなわち、クローン病治療のパラダイムシフトを反映し、再発リスクの低減、入院率の低下、ステロイドフリーの増加、腸管切除の減少など長期的な予後の改善に関連する内視鏡的治癒を治療目標とする試験が増えている。本研究はCDAI、便の回数、腹痛スコア、および全患者の中央判定による内視鏡的評価を網羅しており、今後、評価方法のモデルとなるかもしれない。　一方、リサンキズマブの臨床的寛解率は40％であり、今後、反応性の予測因子に関する分析が重要である。IL-12とIL-23を標的とするデュアル阻害剤であるウステキヌマブと異なり、リサンキズマブはIL-23p19に対する選択的なモノクローナル抗体である。リサンキズマブの有効性と安全性を検証するために、異なる作用機序を有する他の生物学的製剤と比較する試験が必要であり、現在進行中であるリサンキズマブとウステキヌマブの効果を検討する試験（SEQUENCE、NCT04524611）の結果が注目される。

　インターロイキン（IL）-23のp19サブユニットを標的とするヒト化モノクローナル抗体リサンキズマブの静脈内投与による寛解導入療法で臨床的奏効が得られた中等症～重症の活動期クローン病患者の寛解維持療法において、リサンキズマブ皮下投与はプラセボ（休薬）と比較して、52週の時点での臨床的寛解率および内視鏡的改善率が高く、忍容性も良好で、有害事象の頻度には差がないことが、ベルギー・ルーヴェン大学病院のMarc Ferrante氏らが実施した「FORTIFY substudy 1（SS1）試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年5月28日号に掲載された。世界44ヵ国の無作為化プラセボ対照第III相試験　FORTIFY SS1は、活動期クローン病の寛解維持療法における、リサンキズマブ皮下投与の有効性と安全性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ（休薬）対照第III相試験であり、2018年4月～2020年4月の期間に、日本を含む44ヵ国273施設で参加者の登録が行われた（AbbVieの助成を受けた）。　対象は、リサンキズマブ静脈内投与による2つの寛解導入試験（ADVANCE試験、MOTIVATE試験）の参加者のうち、12週時に臨床的奏効が得られた患者とされた。2つの寛解導入試験の参加者は、年齢16～80歳で、中等症～重症の活動期クローン病（クローン病活動指数［CDAI］：220～450、平均1日排便回数4回以上または腹痛スコア2以上、簡易版クローン病内視鏡スコア［SES-CD］6以上［孤立性回腸病変の場合は4以上］）の患者であった。　被験者は、寛解維持療法として、リサンキズマブ180mg（90mg製剤×2回とプラセボ×2回）、同360mg（90mg製剤×4回）、導入療法のリサンキズマブを休薬してプラセボ（休薬群、プラセボ×4回）をそれぞれ皮下投与する群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、8週ごと（0、8、16、24、32、40、48週目）の投与が行われた。患者、担当医、試験関係者には、治療割り付け情報が知らされなかった。　主要複合エンドポイントは、52週の維持療法期間に少なくとも1回の投与を受けた患者における臨床的寛解（米国のプロトコルではCDAIが150未満、米国以外のプロトコルでは水様便または超軟便の平均1日排便回数が2.8回以下で、ベースラインより悪化せず、1日の平均腹痛スコアが1以下で、導入療法のベースラインより悪化しない場合）および内視鏡的改善（SES-CDがベースラインに比べ50％超減少［孤立性回腸病変でベースラインのSES-CDが4の患者ではベースラインから2以上減少］した場合）とされた。幅広い患者の新たな治療選択肢となる可能性　2つの寛解導入試験の参加者のうち542例がFORTIFY SS1試験に登録され、有効性の主解析には462例（intention-to-treat集団）が含まれた。リサンキズマブ180mg群が157例（平均［SD］年齢39.1［14.8］歳、女性57％）、同360mg群が141例（37.0［12.8］歳、43％）、休薬群は164例（38.0［13.0］歳、46％）だった。　CDAIに基づく臨床的寛解率（米国）は、リサンキズマブ360mg群が52％（74/141例）と、休薬群の41％（67/164例）に比べ有意に高かった（補正後群間差：15％、95％信頼区間[CI]：5～24、p＝0.0054）。排便回数と腹痛スコアに基づく臨床的寛解（米国以外）の割合は、それぞれ52％（73/141例）および40％（65/164例）であり、リサンキズマブ360mg群で有意に優れた（補正後群間差：15％、95％CI：5～25、p＝0.0037）。また、内視鏡的改善（米国および米国以外）の割合は、それぞれ47％（66/141例）および22％（36/164例）であり、リサンキズマブ360mg群で有意に良好だった（補正後群間差：28％、95％CI：19～37、p＜0.0001）。　一方、リサンキズマブ180mg群と休薬群の比較では、排便回数と腹痛スコアに基づく臨床的寛解率（p＝0.124）には差がなかったが、CDAIに基づく臨床的寛解率（55％［87/157例］vs.41％［67/164例］、補正後群間差：15％、95％CI：5～24、p＝0.0031）および内視鏡的改善率（47％［74/157例］vs.22％［36/164例］、26％、17～35、p＜0.0001）は、リサンキズマブ180mg群で有意に優れた。　より厳格な内視鏡的エンドポイントや複合エンドポイント、炎症性生物マーカーの結果には、リサンキズマブの用量反応関係が認められた。また、2つの用量はいずれも全般に良好な忍容性を示した。　有害事象の頻度は3つの群で同程度（リサンキズマブ180mg群72％、同360mg群72％、休薬群73％）で、重篤な有害事象（12％、13％、13％）や試験薬中止の原因となった有害事象（2％、3％、3％）の発現率もほぼ同じだった。3群で最も頻度の高い有害事象は、クローン病の悪化（11％、12％、17％）、鼻咽頭炎（9％、9％、14％）、関節痛（8％、9％、11％）、頭痛（5％、6％、6％）であった。重篤な感染症は、それぞれ3％、4％、4％で認められた。　著者は、「リサンキズマブ皮下投与による寛解維持療法は、疾患の経過に変化をもたらす可能性のあるエンドポイントを達成し、他の先進的な治療で不耐または効果が不十分であった患者でも有効性が観察されており、今後、幅広い患者にとって新たな治療選択肢となるだろう」としている。