日常診療で抱く疑問に、専門医がわかりやすく、コンパクトに回答するコーナーです。今回は「糖尿病診療」の中で今旬の話題である「SGLT2阻害薬」について、会員医師からの疑問にご回答いただきました。明日の診療から使えるコツをお届けします。体重を3kg程度減らすとされていますが、その現象がなぜ1年ほどで止まってしまうのか、ご教示ください。SGLT2阻害薬は、尿糖排泄を促進することによりエネルギー収支を負に傾け、体重を減少させます。その体重減少効果はおおむね6ヵ月で底値（平均約3kg減少）に達し、観察期間2年の報告では、その後有意な増加はなく維持されています。しかし、質問にありますように、投与後6ヵ月以降ではさらなる体重減少は認めにくいようです。観察期間2年の報告を見ても経過中の尿糖排泄量に変化はないようです。理論的には、一定の食事と運動を継続する限り、体重はどこかで安定すると考えられます。しかし、体重減少作用減弱の原因として摂食量の増加や糖の消費に伴うエネルギー消費効率の低下もある程度寄与する可能性は否定できません。SGLT2阻害薬投与マウスやSGLT2ノックアウトマウスでは、コントロール群と比較し観察期間を通して摂餌量が増加し、SGLT1、2ノックアウトマウスではさらに摂餌量が増加します。また、SGLT2阻害薬投与後のエネルギー消費を確認したヒトや動物での研究はまだ少ないですが、体重減少効果が減弱した時期に酸素消費量や呼吸商を検討した報告では、コントロール群とSGLT2阻害薬群で差はないとされています。（保険診療外において）糖尿病ではない患者に対し、体重減少を目的として使用した場合、その効果は期待できるのかどうか、ご教示ください。健常者にSGLT2阻害薬を投与した場合においても、尿糖排泄が増加します。通常使用量では25～60g/日の尿糖排泄が確認されており、100～240kcal/日のエネルギー喪失となるため、非糖尿病肥満者でも体重減少効果が認められると考えます。しかし、安易な使用は、中止後の体重のリバウンドや、尿糖排泄に伴う尿路・性器系感染症のリスクといった問題点を引き起こしかねず、非糖尿病者での使用は厳に慎むべきです。SGLT2阻害薬と併用薬による改善効果の違いはどの程度でしょうか、ご教示ください。SGLT2阻害薬は、既存の糖尿病治療薬とまったく異なる作用機序を有する薬剤であり、すべての糖尿病治療薬で併用効果があります。日本人2型糖尿病患者対象の、既存糖尿病治療薬との52週間併用試験の結果では、スルホニル尿素（SU）薬：－0.63～0.84％、グリニド薬：－0.59～0.76％、DPP-4阻害薬：－0.52～0.81％、ビグアナイド薬：－0.61～0.95％、チアゾリジン薬：－0.6～0.86％、α-グルコシダーゼ阻害薬：－0.68～0.84％と、既存薬間での違いは見られません。観察期間中の低血糖発現率は、SU薬：3.0～14.7％、グリニド薬：0～6.1％で、その他の薬剤：3％未満で、SU薬やインスリン製剤と併用する場合にはとくに低血糖に注意が必要です。体重減少効果は、SU薬とチアゾリジン薬で乏しい傾向ですが、52週時点でもSGLT2阻害薬投与前と比較し体重減少は少なく、SU薬とチアゾリジン薬のデメリットを低減すると考えます。その他既存薬との併用では－2.5～3.0kgの体重減少効果があります。腎機能が低下しつつある患者さんにも効果が期待できるでしょうか、ご教示ください。SGLT2阻害薬非投与時の2型糖尿病患者の尿糖排泄量（平均±標準偏差）は、腎機能低下に伴い、正常腎機能6.71±8.77g/日、軽度腎機能障害8.80±17.0g/日、中等度腎機能障害2.00±3.76g/日、重度腎機能障害0.553±0.247g/日と減少します（トホグリフロジン添付文書）。また、SGLT2阻害薬自体も腎機能低下に伴い、糸球体濾過量が減少します。このように、腎機能低下例では、糖およびSGLT2阻害薬の糸球体での濾過量が減少するため、SGLT2阻害薬投与時の2型糖尿病患者の24時間尿糖排泄量は、正常腎機能70～90g/日、軽度50～70g/日、中等度20～40g/日、重度腎機能障害10g/日と、腎機能低下とともに減少します。このような理由から、中等度腎機能低下例（30≦eGFR≦59mL/min/1.73 m2）のHbA1c改善度は－0.1～0.3％程度と減弱します。しかし、興味深いことに、腎機能正常例と比較し体重減少効果の減弱は認められず、その原因は現時点では不明です。また、高度腎機能低下または透析中の末期腎不全例では、効果がないことや副作用発現リスクを考慮し投与しないことになっています。副作用の発現時に、すぐに休薬すべきか、しばらく様子をみるかどうか、また、休薬時のポイントをご教示ください。●低血糖とくにインスリン製剤やスルホニル尿素（SU）薬と併用する場合に留意する必要があります。インスリン製剤やSU薬は血糖管理不良例で使用されていることが多いですが、SGLT2阻害薬の血糖低下作用は血糖管理不良例ほど大きく、インスリン製剤やSU薬と併用する場合には予期せぬ低血糖が起こる場合があり、低血糖リスク軽減のためインスリンやSU薬の減量を考慮する必要があります。ただし、インスリン製剤やSU薬使用例はインスリン分泌能低下例も多く、早めの受診を促し病態悪化阻止に努めるべきです。低血糖出現時には糖質摂取を促し、インスリンやSU薬を減量してください。●脱水投与早期（とくに1ヵ月以内）に多く、とくに、高齢者、利尿剤投与例、血糖コントロール不良例で注意が必要です。SGLT2阻害薬による尿量増加は200～600mL/日とされており、予防として500mL/日程度の飲水を促し、脱水を認めた場合は休薬と補液を考慮ください。●尿路/性器感染症とくに既往を有する例で注意が必要です。清潔を保持することで多くは予防可能ですが、症状出現時には速やかに受診するよう事前指導し、感染症治療を行うとともに、症状に応じて休薬を考慮ください。●ケトン体増加インスリン作用不足に起因する場合にはインスリン補充が必要であり、糖尿病性ケトアシドーシスの場合には、とくに速やかな対応が必要です。糖尿病性ケトアシドーシスでは3-ヒドロキシ酪酸が顕著に増加しますが、尿ケトン体定性検査は3-ヒドロキシ酪酸を検出できないため、過小評価となる危険性があるので注意してください。●休薬時の対応SGLT2阻害薬の休薬時には、病態に応じて薬剤の変更や追加が必要です。※エキスパートに聞く！「糖尿病」Q&A　Part1はこちら

　大腸がん肝転移の根治的切除により長期的ベネフィットがもたらされる患者の割合は40%以下である。そのため、臨床管理を改善し、無意味な手術を減らすために、予後予測バイオマーカーが必要となる。上皮成長因子受容体（EGFR）およびプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素2（PTGS2）の発現が、発がんおよび生存期間と関連したことから、オランダ・VU大学医療センターのJ A C M Goos氏ら（the DeCoDe PET group）は、大腸がん肝転移切除後の患者におけるEGFRとPTGS2発現の予後予測的価値を調べた。その結果、これらの発現は、切除可能な大腸がん肝転移患者における予後予測分子バイオマーカーであることが示唆された。British Journal of Cancer誌オンライン版2014年7月1日号に掲載。　著者らは、1990年～2010年に肝切除術を受けた患者の多施設コホートより、ホルマリン固定パラフィン包埋大腸がん肝転移組織および原発腫瘍標本を組織マイクロアレイ（TMA）に組み込んだ。TMAをEGFRおよびPTGS2について免疫組織化学染色した。大腸がん肝転移組織での発現と全生存期間との関連のハザード率比（HRR）は500-fold交差検証法で計算した。　主な結果は以下のとおり。・EGFRとPTGS2の発現は、それぞれ、323例と351例の患者で認められた。・大腸がん肝転移におけるEGFR発現は、予後不良と関連し（HRR 1.54、p＜0.01）、交差検定によるHRRは1.47（p＝0.03）であった。・PTGS2発現も予後不良と関連し（HRR 1.60、p＜0.01）、交差検定でのHRRは1.63（p＜0.01）であった。・EGFRとPTGS2の発現は、標準的な臨床病理学的変数での多変量解析後においても、予後と関連していた（それぞれ、交差検定でのHRR 1.51、p＝0.02、同HRR 1.59、p＝0.01）。・一般的に適用された全身療法レジメンで層別化した場合、全身療法を受けなかった患者のサブグループでのみEGFRとPTGS2の予後予測価値が示され（それぞれ、HRR 1.78、p＜0.01、HRR 1.64、p＝0.04）、EGFRとPTGS2の両方とも高度に発現した場合に予後が最も悪かった（HRR 3.08、p＜0.01）。・大腸がん肝転移におけるPTGS2の発現は、同一患者の原発腫瘍での発現に相関していた（p＝0.02、69.2％の一致）。

肺がん領域における抗体医薬品といえば、セツキシマブやベバシズマブを思い浮かべる方も多いだろう（ただし現在セツキシマブは日本の肺がん診療で用いられていない）。　さて、このラムシルマブという抗がん剤も抗体医薬品である。ラムシルマブは胃がんの世界ではよく知られている。というのも、胃がんの2次治療において単剤使用（REGARD試験）1）あるいはパクリタキセルとの併用（RAINBOW試験）2）にて全生存期間を有意に延長することがすでに示されているからである。　では、肺がんの2次治療ではどうだろうかと検証したものがこのREVEL試験である。実臨床における肺がんの2次治療では、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬を除くとドセタキセルやペメトレキセドといった薬剤を使用することが多い。ラムシルマブを使用することでその上乗せ効果が期待されるというのである。この研究デザインの特筆すべき点は、扁平上皮がん・非扁平上皮がんの両方を含んでいることである。ベバシズマブのように扁平上皮がんの患者は除外されていないのである。　REVEL試験の結果、肺がんの治療効果に関わる指標のいずれもがラムシルマブ併用群で有意に良好であったという結果が得られた。全生存期間のインパクトは決して強いとはいえないハザード比ではあるものの、ベバシズマブとは異なり扁平上皮がんに対しても効果が認められていることから、肺がん診療における臨床的意義は極めて大きいと考える。また、全生存期間の延長だけでなく忍容性も高かったことは注目に値する。　過去のセツキシマブにおけるFLEX試験3）で有意な結果が得られたものの、その後承認には至っていないことを考えると、同じ抗体医薬品であるラムシルマブも肺がんの治療選択肢としてすぐに用いられるようになるかどうかは現時点では不明である。ただ、QOLを低下させることなく生存期間を伸ばすことができる薬剤の登場は、固形がんの診療において望ましいことである。将来的にベバシズマブとラムシルマブのどちらを使うかという命題が出てくる可能性があるほど、個人的に期待したい薬剤である。

　2014年7月17日（木）から3日間にわたり、福岡国際会議場ほかにて、第12回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち、先月27日、東京都中央区にて日本臨床腫瘍学会（JSMO）主催のプレスセミナーが開催された。そこで行われた、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 呼吸器内科）による講演「トランスレーショナルリサーチ」について簡潔にまとめる。【まとめ】・近年、非小細胞肺がんにおいてEGFR遺伝子をはじめ、さまざまなドライバー遺伝子が同定されているが、EGFR遺伝子変異を除く多くのドライバー遺伝子の頻度は5%未満であり、これら希少肺がんに対する治療薬開発は困難となっている。・トランスレーショナルリサーチとは、新薬を開発し、臨床での試用経験から、その有効性・安全性を確認して日常診療へ応用していくまでの一連の研究過程をいい、橋渡し研究ともいう。・日本は、トランスレーショナルリサーチが遅く、弱点となっている。これは、研究機関だけの問題ではなく、産官学が一体となって取り組んでいく必要がある。・後藤氏らは、厚生労働科学研究費を基に、わが国初となる全国規模の遺伝子診断ネットワーク（LC-SCRUM-Japan）を組織し、2013年2月より希少肺がんの遺伝子スクリーニングを開始している。　本学術集会では、LC-SCRUM-Japanの詳細情報や、欧州臨床腫瘍学会（ESMO）との合同シンポジウムを通し、日本と欧州における肺がんを中心としたトランスレーショナルリサーチの現状について議論していく。〈 トランスレーショナルリサーチに関する注目演題 〉・ESMO/JSMO Joint Symposium　テーマ：“Translational Research”　日時：2014年7月17日（木）13:20～15:20　　会場：Room 3（福岡国際会議場3F「メインホール」）・日本臨床腫瘍学会/ 日本がん分子標的治療学会/ 抗悪性腫瘍フォーラム/ 日本製薬医学会合同シンポジウム2　テーマ：“創薬における必要な橋渡し研究”　日時：2014年7月17日（木）15:20～17:20　　会場：Room 3（福岡国際会議場3F「メインホール」）【第12回日本臨床腫瘍学会学術集会】■会期：2014年7月17日（木）～19日（土）■会場：福岡国際会議場、福岡サンパレス、福岡国際センター■会長：田村 和夫氏（福岡大学医学部腫瘍・血液・感染症内科学 教授）■テーマ：包括的にがん医療を考える～橋渡し研究、がん薬物療法からサバイバーシップまで～第12回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページ

　off-pump冠動脈バイパス術（CABG）は、on-pump CABGと比べて、術後急性腎障害のリスクを低下するが、腎機能保護には影響しなかったことが示された。カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のAmit X. Garg氏らが、無作為化試験CORONARYの腎機能サブスタディから報告した。入院中の急性腎障害は、おもに血清クレアチニン値の突然の軽度～中等度の上昇によって定義づけられ、症状は数日間にわたって持続する。また長期的な腎機能の低下と関連している。しかし、急性腎障害のリスクを低下する介入が、長期にわたって腎機能保護に寄与するのかは明らかではなかった。JAMA誌2014年6月4日号掲載の報告より。off-pump vs. on-pump CABGの急性腎障害リスク、1年後腎機能を評価　研究グループは、無作為化試験における介入（off-pump vs. on-pump CABG）の急性腎障害リスクへの影響を明らかにすること、また両介入群の1年後の腎機能に差がみられるかをCORONARY試験のデータを分析して調べた。　CORONARY試験（Coronary Artery Bypass Grafting Surgery Off- or On-pump Revascularisation Study）は、19ヵ国79施設で4,752例の初回単独のoffまたはon-pump CABGを受けた患者が登録されていた。　腎機能サブスタディには、そのうち2010年1月～2011年11月までに登録された2,932例（16ヵ国63施設）が登録され、術後および1年後の血清クレアチニン値が記録された（1年後血清クレアチニン値の最終記録日は2013年1月18日）。　主要評価項目は、術後30日間の急性腎障害（血清クレアチニン値が無作為化前から50％以上上昇）、1年後の腎機能の低下（推定糸球体濾過量[eGFR]が無作為化前から20％以上低下）であった。off-pump群の相対リスク、急性腎障害リスク0.83、1年後腎機能低下1.10　急性腎障害リスクの低下は、off-pump CABG群（1,472例）が17.5％、on-pump CABG群（1,460例）が20.8％だった（相対リスク：0.83、95％信頼区間[CI]：0.72～0.97、p＝0.01）。　1年後の腎機能低下は、off-pump CABG群17.1％、on-pump CABG群15.3％で、両群間に有意な差はみられなかった（同：1.10、0.95～1.29、p＝0.23）。　これらの結果は、急性腎障害や腎機能の異なる定義においても一致していた。またベースライン時に慢性腎臓病を有していた被験者群においても変わらなかった。　上記の結果を踏まえて著者は、「今回の試験設定において、off-pump介入は軽度～中等度の急性腎障害リスクを低下したが、長期の腎機能には影響をもたらさなかった」とまとめている。

eGFRの短期間での低下はそれがたとえ小さくてもESRDと死亡に関係することを170万人のデータのメタ解析で示している。　従来の疫学研究では腎機能は血清クレアチニンで評価せざるを得なかったが、eGFRという指標を導入することにより、より軽微な腎機能の変化と予後の関係を検討することができるようになった。このことは、腎疾患の臨床上きわめて重要なことである。　現在、腎疾患の予後を検証する臨床研究におけるハードエンドポイントには、血清クレアチニンの倍化または透析導入が採用されることが多い。　この血清クレアチニンの倍化はeGFRにしたら50～60％の低下に相当する。ここまでのeGFRの低下があれば、予後が悪いということは常識的に納得できることである。しかし、本論文ではeGFRのわずか30％の低下でもESRD発症のHRは5.4と有意に高くなることが示された。　このことは、今後、腎疾患の臨床研究では血清クレアチニンの倍化に代わるeGFRによる、より適切なエンドポイントを検討する必要性を示している。

　ラムシルマブ（国内未承認）＋ドセタキセル併用療法は、Stage IV非小細胞肺がん（NSCLC）の2次治療において生存期間を有意に延長し、ラムシルマブ追加によるQOLの増悪も認めないことが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のEdward B Garon氏らが行ったREVEL試験で示された。ラムシルマブは、血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）-2の細胞外ドメインを標的とするヒトIgG1モノクローナル抗体で、すべてのVEGFリガンドの結合と受容体の活性化を阻害する。本薬剤は、進行胃がんの2次治療に関する2つの第III相試験で、単剤またはパクリタキセルとの併用で生存期間を有意に改善することが示されている。Lancet誌オンライン版2014年6月2日号掲載の報告。ラムシルマブ上乗せの有用性を無作為化試験で評価　REVEL試験は、Stage IV NSCLCに対する2次治療としてのラムシルマブ＋ドセタキセル療法の有用性を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、プラチナ製剤ベースの化学療法による1次治療中または終了後に病勢が進行した扁平上皮がんまたは非扁平上皮がん患者であった。　患者は、性別、地域、全身状態（PS）、前維持療法の有無で層別化され、1サイクル（21日）の第1日にラムシルマブ（10mg/kg）＋ドセタキセル（75mg/m2）を投与する群またはプラセボ＋ドセタキセル（75mg/m2）を投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、病勢進行、許容されない有害事象、患者の希望による治療中止、死亡のいずれかのイベントが起きるまで継続された。　主要評価項目は全生存期間（OS）とし、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）とし、有害事象、QOLの評価も行った。2次治療でとくに重要となる上乗せに伴う総QOLの増悪はなかった　2010年12月3日～2013年1月24日までに、6ヵ国26施設から1,253例が登録され、ラムシルマブ群に628例（年齢中央値62歳、男性67％）、プラセボ群には625例（61歳、66％）が割り付けられた。東アジア人（韓国、台湾）が各群に7％ずつ含まれた。データのカットオフ日（2013年12月20日）までに884例が死亡した（打ち切り率は29％）。　OS中央値は、ラムシルマブ群が10.5ヵ月であり、プラセボ群の9.1ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.75～0.98、p＝0.023）。また、PFS中央値はラムシルマブ群が4.5ヵ月、プラセボ群は3.0ヵ月で、やはり有意差を認めた（0.76、0.68～0.86、p＜0.0001）。　担当医判定によるORR（完全奏効[CR]＋部分奏効[PR]）は、ラムシルマブ群が23％と、プラセボ群の14％よりも有意に良好であった（オッズ比[OR]：1.89、95％CI：1.41～2.54、p＜0.0001）。また、病勢コントロール率（DCR、CR＋PR＋安定[SD]）は、それぞれ64％、53％であり、有意差を認めた（1.60、1.28～2.01、p＜0.0001）。扁平上皮がんと非扁平上皮がんのORR、DCRは全体の成績と同等であった。　治療関連有害事象は、ラムシルマブ群の98％（613/627例）、プラセボ群の95％（594/618例）に発現した。最も高頻度に認められたGrade 3以上の有害事象は、好中球減少（ラムシルマブ群：49％、プラセボ群：40％）、発熱性好中球減少（16％、10％）、疲労感（14％、10％）、白血球減少（14％、12％）、高血圧（6％、2％）であった。　治療関連有害事象による死亡（5％[31例]、6％[35例]）およびGrade 3以上の肺出血（1％[8例]、1％[8例]）の頻度は両群間に差はなかった。毒性は適切な減量や支持療法で管理可能であった。　著者は、「ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法は、Stage IV NSCLC患者の2次治療において生存期間を改善した」とまとめ、「プラチナ製剤ベースの1次治療が無効であった進行NSCLC患者の2次治療におけるVEGFRを標的とする治療法の有用性を示すエビデンスが得られた。また、新規のがん治療法のリスク・ベネフィット評価では、とくに2次治療においては緩和的効果をも考慮する必要があるため、QOL評価が重要となるが、ラムシルマブを追加しても、患者の自己申告による総QOLの増悪は認めなかった」と考察している。

　COPDと2型糖尿病の合併例へのメトホルミン使用について、COPDであることを研究的・臨床的使用の障壁とすべきではないとの検討結果を、英国ロンドン大学セント・ジョージ校のAndrew W. Hitchings氏らが報告した。Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease誌オンライン版2014年6月10日号の掲載報告。　2型糖尿病とCOPDは一般的に関連があるとされている。メトホルミンは2型糖尿病に対して意義のある治療であるが、COPDに対してもベネフィットがあるかもしれない。しかしながら、メトホルミンのまれな副作用として乳酸アシドーシスの報告があることから、COPDにおける安全性については明らかになっていない。　そこで、過去にCOPD増悪で入院を経験したことのある2型糖尿病患者130例をレトロスペクティブに抽出し、乳酸濃度（プライマリーエンドポイント）と生存率（セカンダリーエンドポイント）をメトホルミン投与群と非投与群で比較検討した。　主な結果は以下のとおり。・平均年齢は73.0±9.8歳、47例（36％）は女性だった。・120例の動脈血ガスを測定し、88例（73％）は低酸素血症、45例（38％）は呼吸不全、33例（28％）は呼吸性アシドーシスであった。・メトホルミン投与群51例（39％）における乳酸濃度の中央値（四分位範囲）は1.45mmol/L（1.10～2.05）であり、非投与群では1.10mmol/L（0.80～1.50）であった（p＝0.012）。・生存期間の中央値は投与群で5.2年（95％CI：4.5～5.8）、非投与群で1.9年（95％CI：1.1～2.6）であった（ハザード比：0.57、95％CI：0.35～0.94）。これらは測定可能な交絡因子で調整した多変量モデルにおいても、有意なままであった。　今回、乳酸蓄積のリスクの高いCOPD患者において、メトホルミン療法は臨床的意義の不確かな、乳酸濃度のやや高値と関連していることが示された。これらのことから、著者は「メトホルミンは生存ベネフィットの観点でみると恩恵はあるが、測定不可能な交絡因子によって起こりうる影響も考えられるため、本検討の結果は慎重に解釈すべきである」としている。■「メトホルミン」関連記事eGFRが30未満は禁忌－メトホルミンの適正使用に関する Recommendation

　慢性腎臓病（CKD）の進行エンドポイントとして、推定糸球体濾過量（eGFR）の小幅な低下（たとえば2年間で30％低下）が有用であることが、米国ジョンズ・ホプキンス・ブルームバーグ公衆衛生大学院のJosef Coresh氏らにより明らかにされた。CKDの進行エンドポイントとしては、末期腎不全（ESRD）または血清クレアチニン値の倍増（eGFRの57％低下に相当）が確立しているが、いずれも末期のイベントである。今回の検討で、eGFRの小幅な低下はクレアチニン値の倍増よりも発生頻度が高く、その後のESRDや死亡リスクと強固に関連していたことが明らかにされた。JAMA誌オンライン版2014年6月3日号掲載の報告より。170万例のデータからeGFR低下とESRD、死亡との関連を分析　研究グループは、CKD Prognosis Consortiumの35コホート・170万例の個人データを用いたメタ解析にて、eGFR低下とその後のESRDへの進行との関連を特徴づけることで、eGFR低下がCKD進行の代替エンドポイントとなりうるかを調べた。また、CKD患者の大半がESRDに至る前に死亡していることから、死亡リスクとの関連についても調べた。　データには、ESRD 1万2,344例、死亡22万3,944例のアウトカムデータが、血清クレアチニン値のデータ（1～3年の間に複数回測定）とともに記録されていた。　2012年7月～2013年9月の個々の参加者データを抽出または標準化された抽出分析法によりランダムエフェクトメタ解析を行った。ベースライン時のeGFRは1975～2012年分を集めて検討した。　主要評価項目は、ESRD（透析開始か移植の実施）、または2年間のeGFRの変化率と関連した全死因死亡リスクで、交絡因子や当初のeGFRで補正を行い評価した。ESRDと死亡のハザード比、eGFR 57％低下で32.1、同30％低下で5.4　ESRDと死亡の補正後ハザード比（HR）は、eGFR低下が大きいほど増大した。ベースライン時eGFRが60mL/分/1.73m2未満だった被験者で、ESRD発生の補正後HRは、eGFR低下が57％の場合は32.1（95％信頼区間[CI]：22.3～46.3）、同30％低下の場合は5.4（同：4.5～6.4）であった。一方で、30％以上の低下例は、全コホートの6.9％（95％CI：6.4～7.4％）でみられ、57％の低下例0.79％（同：0.52～1.06％）と比べて頻度が高かった。　これらの関連は、ベースライン期間（1～3年）、ベースライン時eGFR、年齢、糖尿病の状態、アルブミン尿でみた場合も強く一貫していた。　ベースライン時eGFR 35mL/分/1.73m2の患者について、ESRDの平均補正後10年リスクは、eGFR 57％低下では99％（95％CI：95～100％）、40％低下では83％（同：71～93％）、30％低下では64％（同：52～77％）、低下が0％では18％（同：15～22％）だった。　死亡リスクはそれぞれ、77％（同：71～82％）、60％（同：56～63％）、50％（同：47～52％）、32％（同：31～33％）で、ESRDと関連パターンは類似していたがやや弱かった。

　心臓カテーテル検査例の造影剤誘発急性腎障害の予防において、左室拡張末期圧（LVEDP）ガイド下輸液法は安全に施行でき、高い有効性を示すことが、米国・カイザーパーマネンテのSomjot S Brar氏らが行ったPOSEIDON試験で確認された。造影剤誘発急性腎障害の予防法は基本的に静脈内輸液であるが、輸液法の指針となる明確なプロトコルは存在していないという。Lancet誌2014年5月24日号掲載の報告。新輸液法の有用性を無作為化試験で評価　POSEIDON試験は、心臓カテーテル検査例の造影剤誘発急性腎障害の予防における、新たに開発されたLVEDPに基づく輸液プロトコルの有用性を評価する単盲検対照比較無作為化第III相試験。対象は、年齢18歳以上、推定糸球体濾過量（eGFR）が60mL/分/1.73m2以下で、造影剤誘発急性腎障害のリスク因子（糖尿病、うっ血性心不全の既往、高血圧、年齢75歳以上）のうち1つ以上を有する心臓カテーテル検査施行例であった。　患者は、LVEDPガイド下輸液法を受ける群または標準的な輸液法を受ける群（対照群）に無作為に割り付けられた。両群ともに、検査開始1時間前に生理食塩水（0.9％塩化ナトリウム水溶液）3mL/kgを静脈内投与された。　主要評価項目は、造影剤誘発急性腎障害（血清クレアチニン[Cre]値の前値に比べ25％以上または0.5mg/dL以上の増加）の発現とした。有害事象の評価は30日および6ヵ月後に行った。実践的で、高価ではなく、入院期間の延長も要さない　2010年10月10日～2012年7月17日までに、カイザーパーマネンテ医療センターに396例が登録され、LVEDPガイド下輸液法群に196例（平均年齢71歳、女性36％、LVEDP 12mmHg、eGFR 48mL/分/1.73m2、Cre 1.4mg/dL）、対照群には200例（72歳、41％、12mmHg、48mL/分/1.73m2、1.4mg/dL）が割り付けられた。　造影剤誘発急性腎障害の発生率は、LVEDPガイド下輸液法群が6.7％（12/178例）と、対照群の16.3％（28/172例）に比べ有意に改善された（相対リスク：0.41、95％信頼区間[CI]：0.22～0.79、p＝0.005）。　血清Cre値の25％以上の上昇は、LVEDPガイド下輸液法群が6.7％、対照群は15.7％（相対リスク：0.43、95％CI：0.22～0.82、p＝0.008）と有意差がみられたのに対し、血清Cre値の0.5mg/dL以上の上昇はそれぞれ2.8％、6.4％（同：0.44、0.16～1.24、p＝0.11）と同等であった。　30日までの全死因死亡率は、LVEDPガイド下輸液法群が0％、対照群は1.5％、心筋梗塞の発症はそれぞれ0.5％、2.0％、腎代替治療の導入は0.5％、1.5％で、これらの累積発生率は1.0％、4.0％であり、いずれも有意差は認めなかった。　また、6ヵ月後の全死因死亡率はそれぞれ0.5％、4.0％（p＝0.037）、心筋梗塞の発症は2.0％、6.5％（p＝0.029）と有意差がみられたが、腎代行治療の導入は0.5％、2.0％（p＝0.37）と有意差はなかった。しかし、これらの累積発生率は3.1％、9.5％とLVEDPガイド下輸液法群で有意に良好だった（p＝0.008）。　呼吸促迫による輸液の早期終了が、両群ともに3例ずつ認められた。　著者は、「LVEDPガイド下輸液法は心臓カテーテル検査施行例の造影剤誘発急性腎障害の予防法として安全かつ有効と考えられる」とまとめ、「この新たな戦略は既存の治療パターンへ簡単に統合が可能な実践的なプロトコルであり、高価ではなく、入院期間の延長も要さず、外来または入院での心臓カテーテル施行例に適用可能である」と述べている。

ご存じのとおり特発性肺線維症は予後不良の進行性疾患であり、年単位、早い患者であれば、月単位で肺の線維化が進行する。これに対してこれまで数々の治療が試みられてきたが、実臨床でその効果を実感できるほどの治療薬が21世紀に入ってもまだ登場していないのが現状である。　この論文は特発性肺線維症に対するニンテダニブの効果を示した報告であり、ピルフェニドン（商品名：ピレスパ）に次いで実臨床にインパクトを与える内容である。　ニンテダニブ（以前のBIBF1120）は血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）を標的とするトリプル・キナーゼ阻害剤で、プラセボと比較して努力性肺活量の年間低下率を抑制できた第II相試験であるTOMORROW試験1）が記憶に新しい。これは432例の患者をニンテダニブ50mg1日1回、50mg1日2回、100mg1日2回、150mg1日2回、プラセボにランダムに割り付けたものである。ニンテダニブ150mg1日2回投与群において、プラセボ投与群と比較してFVC低下を68.4％抑制することができた。　この結果をもって、今回のINPULSIS-1およびINPULSIS-2試験が実施された。今回の論文によれば、プライマリエンドポイントである努力性肺活量の年間低下率はニンテダニブ群で有意に抑制された（INPULSIS-1試験：－114.7 vs.－239.9mL/年、INPULSIS-2試験：－113.6 vs.－207.3mL/年)。 　腫瘍学に明るい読者は、当該治療薬が呼吸機能の低下の抑制というエンドポイントのみを達成するだけで全生存期間を改善していないことに、パワー不足を感じられるかもしれない。　しかしながら、特発性肺線維症のような合併症が多い予後不良疾患に対して、慢性的に使用する薬剤が生存期間や死亡率といったアウトカムに有意な効果をもたらすことを証明することはきわめて難しく、そういった第III相試験の実施には多大なコストとサンプルサイズを要する2） 。　現在、実臨床において頻繁に使用されているステロイド、免疫抑制剤といった多くの薬剤は特発性肺線維症の臨床試験においてその効果を証 明することができていない。その中でこういった新しい機序の薬剤は患者にとって希望の光となるかもしれない。

　既治療のEGFR変異不特定の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、エルロチニブとドセタキセルの有効性を評価したDELTA試験の結果が、国立病院機構近畿中央胸部疾患センターの川口 知哉氏らにより報告された。同試験は、国内で行われた第III相無作為化試験である。Journal of Clinical Oncology誌 2014年5月19日号の掲載報告。　主要エンドポイントは無増悪生存期間（PFS）、副次的エンドポイントは、全生存期間（OS）、奏効率、安全性、またEGFR野生型腫瘍に対する効果についても検討している。対象は既治療（1または2レジメンの化学療法治療歴あり、ドセタキセルおよびEGFR-TKIは未使用）、IIIBまたはIV 期かつECOG PSが0～2の非小細胞肺がん患者。　主な結果は以下のとおり。・2009年8月から2012年7月まで、エルロチニブ群（150mg/日）150例とドセタキセル群（3週毎に60mg/m2）151例に無作為割り付けされた（そのうちEGFR野生型：エルロチニブ群109例、ドセタキセル群90例）。・全体におけるPFS中央値は、エルロチニブ群、ドセタキセル群でそれぞれ、2.0ヵ月、3.2ヵ月であった（HR 1.22、95％CI：0.97～1.55、p＝0.09）。・全体におけるOS中央値は、エルロチニブ群、ドセタキセル群でそれぞれ、14.8ヵ月、12.2ヵ月であった（HR 0.91、95％CI：0.68～1.22、p＝0.53）。　EGFR野生型のサブセット解析では・PFS中央値は、エルロチニブ群、ドセタキセル群でそれぞれ、1.3ヵ月、2.9ヵ月であった（HR 1.45、95％CI：1.09～1.94、p＝0.01）。・OS中央値は、エルロチニブ群、ドセタキセル群でそれぞれ、9.0ヵ月、10.1ヵ月であった（HR 0.98、 95％CI：0.69～1.39、p＝0.91）。

　腫瘍形成ドライバー（がん化と増殖に関わる遺伝子変異）をターゲットとする治療薬（分子標的薬）の開発は、肺腺がん患者の治療を変貌させたといわれる。米国・スローンケタリング記念がんセンターのMark G. Kris氏らLung Cancer Mutation Consortiumは、試験担当医が適切に標的治療薬を選択でき、患者を臨床試験に登録できるよう、肺がんの腫瘍形成ドライバーの10遺伝子について検査する多重アッセイを用いて検討した。その結果、検討した肺腺がん患者の64％でターゲットとなるドライバーが検出され、医師が治療法を選択するうえで多重アッセイ法が有用であることが示されたという。JAMA誌2014年5月21日号掲載の報告より。10遺伝子の発現頻度と、分子標的薬治療の割合と生存を評価　本検討は、肺腺がん患者の腫瘍形成ドライバーの検出頻度を明らかにし、特定ドライバーをターゲットとした治療の選択および生存評価に、そのデータを活用することが目的だった。　2009～2012年に米国14地点において、転移性肺腺がんで、全身状態（PS）が0～2の患者を登録し、10遺伝子について調べ、患者、および治療法と生存に関する情報を集めた。検討では、10遺伝子について調べた後、その結果を用いて適合したターゲット治療を選択した。　主要評価項目は、10遺伝子の発現頻度と、分子標的薬治療を受けた患者の割合、生存率とした。遺伝子を検出し分子標的薬治療を受けていた患者の生存は有意に延長　試験期間中に、1,007例の患者が1遺伝子以上の検査を受け、733例が10遺伝子の検査を受けた。　結果、733例のうち466例（64％）の患者で、腫瘍形成ドライバーが見つかった。検査した腫瘍733例のうち見つかったドライバーの内訳は、KRASが182例（25％）、感作EGFRが122例（17％）、ALK再配列が57例（8％）、その他のEGFRが29例（4％）、2以上の遺伝子が見つかったのは24例（3％）、ERBB2（HER2）が19例（3％）、BRAFが16例（2％）、PIK3CAが6例（1％未満）、MET増幅5例（1％未満）、NRASが5例（1％未満）、MEK1が1例（1％未満）、AKT1はゼロだった。　生存期間中央値は、腫瘍形成ドライバーを有し分子標的薬治療を受けていた260例は3.5年（範囲[IQR]：1.96～7.70）、腫瘍形成ドライバーを有していたが分子標的薬治療は受けていなかった318例は2.4年（IQR：0.88～6.20）だった（傾向スコア補正後ハザード比：0.69、95％信頼区間[CI]：0.53～0.9、p＝0.006）。　結果を踏まえて著者は、「ドライバーと適合した治療を受けていた患者の生存は延長したが、それが標的治療に基づくものかを調べる無作為化試験を行うことが必要である」とまとめている。

糖尿病は心血管疾患（cardiovascular disease: CVD）の発症・進展に関連したリスク因子であり、糖代謝に関わる臨床指標がCVDの発症と密接に関連しているという結果を示す疫学データは多い。2010年のACC(American College of Cardiology foundation)/AHA(American Heart Association)のガイドラインでは、糖尿病患者ではなくとも、狭心症の症状がない成人におけるCVDのリスクアセスメントにHbA1cの測定は有用ではなかろうかと結論付けられていた。しかし、糖尿病患者におけるHbA1cの測定には臨床的な意味があるが、非糖尿病者ではその有用性がないのではないかという意見もあり、2013年に改訂されたガイドラインでは、HbA1cの測定は推奨されていない。　このような背景のもとに、73件の前向き試験から、糖尿病やCVDの既往がない29万4,998人を抽出して、従来リスク因子（年齢、性別、喫煙状況、収縮期血圧値、総コレステロール値、HDLコレステロール値など）とHbA1cなどの血糖値に関連した代謝指標に関する情報を加えた場合のCVDリスク予測モデルを新たに作成し、アウトカムのリスク層別化（C統計値）、10年リスク予測（低：5%未満、中：5～7.5%未満、高：7.5%以上）の再分類（ネット再分類改善）について検討したEmerging Risk Factors Collaborationのデータが本論文である。　　今回の検討では、血糖値に関連した代謝指標として、HbA1c値（＜4.5、4.5～＜5、5～＜5.5、5.5～＜6、6～＜6.5、≧6.5%）のみならず、空腹時血糖値、随時血糖値、経口ブドウ糖負荷後の血糖値のデータの有用性も検討されている。　検討の対象となった者の登録時における平均年齢は58歳、男女比はほぼ1:1で、86%がヨーロッパまたは北米民族、HbA1c 5.37±0.54%であり、追跡期間は中央値で9.9年、経過中の致死的・非致死的CVDの発生は、2万840例（冠動脈心疾患1万3,237例、脳卒中7,603例）であった。　従来の心血管リスク因子を補正した後の分析において、HbA1c値とCVDリスクとの関連性はJ-カーブを示し、HbA1c値が4.5～5.5%の群におけるハザード比を1とするとそれ以下の群ではハザード比が1.2、HbA1cが6.5%を超える群では1.5となっていた。CVDリスクと血糖値の指標がJ-カーブを示す傾向は、空腹時血糖値、随時血糖値、負荷後血糖値でも同様であった。HbA1c値とCVDのリスクに関しての関連性は、総コレステロール、トリグリセリド、またはeGFR値で補正した場合に相関がわずかに高まったものの、HDLコレステロール、CRPでの補正後には関連性が減弱した。　CVDリスク予測モデルのC統計値（リスクスコアの低い症例のほうが生存期間は長いことを、実際のデータでどのくらいの確率で正しいかを示す値、0.5～1で示される。将来の予測をする時間軸を加味した値）は、従来の心血管リスク因子のみでは0.7434（95%信頼区間[CI]：0.7350～0.7517）。HbA1cに関する情報を追加した場合のC統計値の変化は0.0018（95%CI：0.0003～0.0033）で、10年リスク予測分類のネット再分類改善値は0.42（－0.63～1.48）と報告されている。　75g糖負荷試験における2時間値とCVDの関連が示唆される疫学成績がある一方で、糖尿病患者の食後血糖値に介入して、CVDの発症リスクを軽減できたとする臨床成績はない。一般に、糖尿病ではなくとも食後高血糖や糖負荷後の高血糖を示す場合には、CVDの発症リスクが高まるのではないかと考えられている。しかし、今回の検討からは、非糖尿病患者において、高血糖のマーカーとしてのHbA1cを従来のCVDリスク因子に追加して検討を行っても、CVDの新規発症に関する予測精度が高まるわけではないことが再確認されたといえる。

このメタアナリシスは、INTEREST試験、IPASS試験などの有名な試験を含む11の研究において、EGFR野生型の非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、第1世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）と通常の化学療法を比較解析したものである。　結論から言えば、現在の臨床に大きな影響は与えないものと考えてよさそうだ。EGFR遺伝子変異陰性例に対して、おおむね通常の化学療法のほうがEGFR-TKIよりも効果的というプラクティスに変わりはない。このメタアナリシスでは、想定よりもEGFR-TKIの効果が高いように見えるが、EGFR-TKIを使用した研究はクロスオーバーが可能なデザインになっており、これが生存期間の解析に大きな影響を与えていることを加味しなければならない。　現在の進行NSCLCに対する治療は、EGFR遺伝子変異が陽性であればファーストライン治療としてEGFR-TKIあるいは白金製剤を用いた併用療法が推奨される。しかし、EGFR遺伝子変異陰性例であっても、セカンドライン以降でエルロチニブのエビデンスが高いことが知られている。ただ、EGFR遺伝子変異陰性例に対するゲフィチニブについては、エルロチニブほど効果が高くないと考えられている。これはINTEREST試験やIPASS試験の結果によるものと思われる（議論の余地がまだまだある論点ではあるが）。2011年にイレッサの添付文書が改訂され、適応はEGFR遺伝子変異陽性例のみとなった。　　一方で、前述したとおりエルロチニブはEGFR遺伝子変異陰性例にも効果があると考えられている。有名な試験としてSATURN試験がある。白金製剤を含む併用療法を4サイクル行い、スイッチメンテナンスとしてエルロチニブまたはプラセボを投与した試験である。これによれば、エルロチニブはEGFR遺伝子変異陰性でも無増悪生存期間（PFS）、OSを延長した。また、本メタアナリシスに含まれる研究としては、近年発表されたTAILOR試験がやはりエルロチニブによってPFSを延長している。　　厳密にどのキナーゼを阻害するかがEGFR-TKIごとに異なっているため、そもそも第1世代EGFR-TKIとしてまとめてメタアナリシスすることにどこまで意義があるのか、いささか疑問は残るが、本メタアナリシスはEGFR野生型に対するEGFR-TKIと通常の化学療法を比較した初めてのメタアナリシスであるため、今後のEGFR-TKIの研究に参考になることは間違いないだろう。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社の肺がん治療薬ジオトリフ(一般名：アファチニブマレイン酸塩）が、2014年4月17日薬価収載された。適応症は、EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん。同社は、同日「ジオトリフ発売記者説明会」を開催。和歌山県立医科大学 山本 信之氏、国立がん研究センター中央病院 山崎 直也氏、神奈川県立循環器呼吸器病センター 加藤 晃史氏が、同薬剤の有効性および有害事象について紹介した。　山本氏は、ジオトリフの薬剤特性および臨床試験の結果について紹介。同薬剤は、EGFRのみならずHER2、HER3、HER4といったすべてのErbBファミリーの受容体を持続的かつ選択的に阻害することで、従来阻害できなかったヘテロ二量体によるシグナル伝達も複合的に阻害する。また、共有結合により不可逆的に結合することで、シグナル伝達をより効果的に阻害できる可能性がある。国際共同第III相臨床試験であるLUX-Lung3試験では、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がんにおいて、化学療法（CDDP+PEM）と比較し有意に無増悪生存期間（PFS）を延長している。とくに日本人のサブグループのPFS中央値は13.8ヵ月と良好である。山本氏は、近年著しい改善を示すPFSをさらに延長させる可能性があると述べた。　次に、山崎氏は、同薬剤の有害事象である皮膚障害について紹介。従来のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（以下EGFR-TKI）共通の有害事象として皮膚障害があり、ジオトリフも同様に皮膚障害が発生する。なかでも、同薬剤に特徴的なのは、他のEGFR-TKIと比較して爪囲炎など爪の異常の発生頻度が高い印象があることだと述べた。山崎氏はまた、皮膚障害の発生頻度と治療効果が相関することに触れ、皮膚障害の悪化により治療を断念することのないよう、予防と適切な治療により重症化を防ぐことが肝要であると述べた。　最後に、加藤氏は、同薬剤の有害事象である下痢・間質性肺疾患のマネジメントについて紹介。同薬剤による下痢は、グレード3以上の重症例も少なくない。しかしながら、下痢が原因の投与中止例はなく、早期に適切な対応を行うことで、コントロール可能であると述べた。一方、間質性肺疾患は、同薬剤の投与中止理由の最も多い有害事象である。とはいえ、日本人における発生頻度は3％程度と、他のEGFR-TKIと比較し高いとはいえないようである。加藤氏はまた、間質性肺疾患についても、症状チェック、リスク因子の鑑別などで早期発見、早期治療が重要であると述べた。ジオトリフの薬価は以下のとおり。ジオトリフ錠20mg1錠：5,840.70円、30mg1錠：8,547.40円、40mg1錠：11,198.50円 、50mg1錠：12,760.00円

　EGFR野生型（WT-EGFR）進行非小細胞肺がん（NSCLC）では、第1世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）と比較して、従来化学療法のほうが、無増悪生存（PFS）の改善が有意であることが示された。全生存率も化学療法のほうが高かったが有意ではなかった。韓国・ソウル大学のJune-Koo Lee氏らによる無作為化試験11件のメタ解析の結果、示された。現行ガイドラインでは治療歴のあるNSCLC患者について、EGFR TKIと化学療法の両方を標準治療の選択肢として推奨している。しかし、WT-EGFRを有する患者においてEGFR TKIの有効性が化学療法と同程度であるのかについては、明らかになっていなかった。JAMA誌2014年4月9日号掲載の報告より。WT-EGFR患者1,605例が含まれた11論文をメタ解析　WT-EGFR進行NSCLC患者について、第1世代EGFR TKIと化学療法の、生存との関連を調べるメタ解析は、2013年12月までに発表された各データソースの論文を探索して行われた。具体的には、PubMed、EMBASE、Cochrane databaseほか、米国臨床腫瘍学会（ASCO）、欧州臨床腫瘍学会（ESMO）のミーティングアブストラクトから、進行NSCLC患者におけるEGFR TKIと化学療法を比較した無作為化試験を選択した。　検索で得られた1,947本の論文のうち、WT-EGFRを有する患者1,605例が含まれていた11論文を解析に組み込んだ。　データの抽出はレビュワー2名によって行われ、試験特徴とアウトカムを抽出。バイアスのリスクについては、コクランツールを用いて評価し、すべての計測値をランダム効果モデルを用いてプールし、95％信頼区間（CI）を算出した。　主要アウトカムはPFSで、ハザード比（HR）で評価した。副次アウトカムは、客観的な奏効率と全生存で、それぞれ相対リスク、HRで評価した。化学療法のほうがPFSを有意に改善、全生存の有意差はみられず　結果、WT-EGFRを有する患者において、化学療法はTKIと比較して、PFSを有意に改善した（TKIのHR：1.41、95％CI：1.10～1.81、p＜0.001）。　治療選択順位（第1選択か第2選択か、それ以降か）、試験薬の違い、人種/民族性、EGFR変異解析法のサブグループ間の差は統計的に有意ではなかった。ただし、EGFR変異解析法に関して、直接塩基配列決定法よりも高感度検出法を用いた試験のほうが、化学療法のPFSベネフィットとの関連が有意であった（TKIのHR：1.84、95％CI：1.35～2.52）。また、治療選択順位に関して、化学療法のPFS改善との関連は、第2選択かそれ以降であった試験でも、有意であった（同：1.34、1.09～1.65）。　客観的奏効率は、化学療法でより高かった［化学療法：92/549例（16.8％）対TKI：39/540（7.2％）、TKIの相対リスク：1.11、95％CI：1.02～1.21］。しかし、全生存に関して統計的有意差は観察されなかった（TKIのHR：1.08、95％CI：0.96～1.22）。

　従来の心血管リスク因子にHbA1c値の情報を加えても、初発の心血管疾患（CVD）リスク予測改善にはほとんど寄与しないことが判明した。英国・ケンブリッジ大学のJohn Danesh氏らEmerging Risk Factors Collaborationが、73件の前向き試験に参加したCVDまたは糖尿病歴のない被験者約30万人のデータを分析した結果、明らかになった。高血糖と高率のCVD発生との関連性から、初発のCVDイベント予測のためにその測定を推奨する動きがある。一方で、ACC/AHAが2013年に改訂した心血管リスク評価に関するガイドラインでは推奨がされていないなど、HbA1c値測定に対する評価は定まっていなかった。JAMA誌2014年3月26日号掲載の報告より。従来の心血管リスク因子にHbA1c情報を加えた場合のリスク予測改善を検討　本検討は、従来の心血管リスク因子にHbA1c値の情報（＜4.5、4.5～＜5、5～＜5.5、5.5～＜6、6～＜6.5、≧6.5％）を加えることで、糖尿病非既往の中高年における初発のCVDアウトカム予測を改善するのかについて確定することが目的だった。また、HbA1c値測定と、その他によく行われている血糖値測定（空腹時、ランダム測定、またはブドウ糖負荷試験）との比較も行われた。　研究グループは、73件の前向き試験に参加した、ベースライン時には糖尿病またはCVDが非既往であった29万4,998例のデータを分析した。従来リスク因子だけ（年齢、性別、喫煙状況、収縮期血圧値、総またはHDLコレステロールなど）とHbA1cなど血糖値情報を加えた場合のCVDリスク予測モデルを作成し、アウトカムのリスク層別化（C統計値）および10年リスク予測（低：5％未満、中：5～7.5％未満、高：7.5％以上）の再分類（ネット再分類改善）について検討した。他の血糖値測定法と比べても、リスク予測改善は同程度かより良好　全被験者のベースライン時の平均年齢は58歳（SD 9）、49％が女性、86％がヨーロッパまたは北米の住民であり、HbA1c平均値は5.37％（SD 0.54）であった。　追跡期間中央値9.9年（四分位範囲：7.6～13.2）で記録された致死的・非致死的CVDの発生は、2万840例（冠動脈心疾患1万3,237例、脳卒中7,603例）だった。　従来の心血管リスク因子補正後分析において、HbA1c値とCVDリスクとの関連性は、ほぼJカーブの関連が認められた。また同関連性は、総コレステロール、トリグリセリド、またはeGFR値で補正後のみわずかに変化がみられ、HDLコレステロール、C反応性蛋白で補正後は減弱が認められた。　CVDリスク予測モデルのC統計値は、従来の心血管リスク因子のみでは0.7434（95％信頼区間[CI]：0.7350～0.7517）だった。HbA1cに関する情報を追加した場合のC統計値の変化は0.0018（95％CI：0.0003～0.0033）で、10年リスク予測分類のネット再分類改善は0.42（同：－0.63～1.48）だった。　なおCVDリスクの予測にHbA1c情報を加えた場合の改善は、その他の血糖値測定法における情報を加えた場合と比べて、同程度かより良好ではあった。

　慢性腎臓病（CKD）で急性心筋梗塞後に心房細動を呈した患者へのワルファリン治療は、CKDの重症度にかかわらず、出血リスクを高めることなく転帰を改善することが、スウェーデン・カロリンスカ研究所のJuan Jesus Carrero氏らによる2万4,317例を対象とした多施設共同前向き観察試験の結果、示された。ワルファリン非使用群と比べた1年時点の複合アウトカム（死亡・心筋梗塞・虚血性脳卒中）ハザード比（HR）は0.57～0.87であり、出血リスクのHRは0.52～1.10だった。これまで、CKDが進行した心房細動患者に対する、ワルファリン治療と死亡・虚血性脳卒中発生との関連については、相反するエビデンスが報告されていた。JAMA誌2014年3月5日号掲載の報告より。2万4,317例について前向き観察研究　研究グループは、スウェーデン国内の全病院から急性期心疾患の治療データが提供・登録されている「SWEDEHEART」レジストリデータを用いて、心血管疾患および心房細動患者におけるワルファリン治療とアウトカムとの関連を腎機能で層別化して調べた。　分析には、2003～2010年に登録された、急性心筋梗塞後に心房細動を呈し、血清クレアチニン値が明らかであった2万4,317例が含まれた。eGFR値でCKDステージ別に分類し、次の3点を主要評価項目として検討した。すなわち、（1）死亡・心筋梗塞再入院・虚血性脳卒中の複合エンドポイント、（2）出血（出血性脳卒中、消化管出血、貧血、その他による再入院の複合）、（3）退院後1年間の（1）（2）の総計であった。死亡・心筋梗塞・虚血性脳卒中の発生ハザード比0.57～0.87　2万4,317例のうち、退院時にワルファリン治療を受けていたのは5,292例（21.8％）であった。また、51.7％がeGFR値60mL/分/1.73m2未満（eGFR＜60）のCKDステージ3以上の患者であった（ステージ3：41.7％、4：8.1％、5：2.0％）。　分析の結果、ワルファリン非使用と比べてワルファリン治療は、いずれのCKD層別化群においても、初発複合アウトカムのイベント発生を抑制した。各層別化群のイベント発生率は、eGFR＞60群では、100人年当たりワルファリン群28.0件 vs. 非使用群36.1件（補正後HR：0.73）、以下同じくeGFR＞30～60群は48.5 vs. 63.8（0.73）、eGFR＞15～30群は84.3 vs. 110.1（0.84）、eGFR≦15群は83.2 vs. 128.3（0.57）だった。　一方で、ワルファリン治療による出血リスクの増大は、いずれのCKD層別化群においても有意ではなかった。eGFR＞60群では、100人年当たり5.0件vs. 4.8件（補正後HR：1.10）、以下同じくeGFR＞30～60群は6.8 vs. 6.3（1.04）、eGFR＞15～30群は9.3 vs. 10.4（0.82）、eGFR≦15群は9.1 vs. 13.5（0.52）だった。　イベント総計でみた比較でも、各CKD層別化群ともワルファリン治療群のほうが、イベントは抑制されたことが認められた。eGFR＞60群では、100人年当たり32.1件vs. 40.0件（補正後HR：0.76）、以下同じくeGFR＞30～60群は53.6 vs. 69.0（0.75）、eGFR＞15～30群は90.2 vs. 117.7（0.82）、eGFR≦15群は86.2 vs. 138.2（0.55）だった。

　自由行動下血圧は標的臓器障害との関連が報告されているが、慢性腎臓病（CKD）発症の予測に意味を持つかどうかは確認されていない。仙台社会保険病院の菅野 厚博氏らは、大迫研究（Ohasama Study）において、一般の日本人843人のベースライン時の自由行動下血圧とCKDの発症率との関連を検討した。その結果、夜間血圧がCKD発症の予測因子として日中の血圧より優れており、CKDへの進行リスクの評価には自由行動下血圧測定が有用と考えられることを報告した。Journal of hypertension誌2013年12月号に掲載。　著者らは、ベースライン時にCKDを発症していなかった一般の日本人843人について、自由行動下血圧を測定し、その後のCKD［尿蛋白陽性もしくは推算糸球体濾過量（eGFR）60mL/分/1.73m2未満］の発症率を調べた。ベースライン時の自由行動下血圧とCKD発症率との関連について、性別、年齢、BMI、習慣的な喫煙、習慣的な飲酒、糖尿病、高コレステロール血症、心血管疾患の既往、降圧薬の服用、ベースライン時のeGFR、フォローアップ検査回数、ベースライン検査の年について調整したCox比例ハザード回帰モデルを用いて解析した。　主な結果は以下のとおり。・参加者の平均年齢は62.9±8.1歳で、71.3％が女性、23.7％が降圧薬を服用していた。・追跡期間中央値は8.3年で、その間に220人がCKDを発症した。・日中および夜間の収縮期血圧の1標準偏差増加によるCKDの調整ハザード比は、それぞれ、1.13（95％CI：0.97～1.30）、1.21（95％CI：1.04～1.39）であった。・日中と夜間の血圧を同じモデルに相互に調整した場合、夜間血圧のみがCKDの独立した予測因子のままであった。