林田 健太郎 氏慶應義塾大学医学部循環器内科はじめに経カテーテル的大動脈弁留置術 （transcatheter aortic valve implantation：TAVI）は、周術期リスクが高く外科的大動脈弁置換術（surgical aortic valve replacement：SAVR）の適応とならない患者群、もしくは高リスクな患者群に対して、より低侵襲な治療として開発されてきた。2002年にフランスのRouen大学循環器内科のCribier教授によって第1例が施行されて以後1）、2007年にヨーロッパでCEマーク取得、2011年にはEdwards社のSapien valveがアメリカでFDA認可を受けている。現在までにヨーロッパ、アメリカを中心に世界中で7万例以上が治療されており、世界的に急速に進歩、普及しつつある治療法である。現在ヨーロッパでは2種類のTAVIデバイスが商業的に使用可能である（本誌p.16図を参照）。フランスでは2010年にすでにTAVIの保険償還がされており、現在では33施設がTAVI施行施設として認可を受けている。またTAVI症例はnational registryに全例登録が義務づけられている2）。TAVIにおける周術期死亡率の低下TAVIの歴史は合併症の歴史であるといっても過言ではない。2006、2007年のTAVIプログラム開始当初は多くの重篤な合併症を認め、低侵襲な経大腿動脈TAV（I TF -TAVI）においても20％を超える30日死亡率を認めていた。しかし、年月とともに術者・施設としての経験の増加、知見の蓄積、さらにデバイスの改良により徐々に合併症発生率は低下し、それに伴って死亡率は低下していった（図1）。特に最近では、transfemoral approachにおいては30日死亡率が5％以下まで低下しており、この数字が今後日本におけるTAVI導入においてわれわれが目指していく基準になっていくであろう。それではどのように合併症を減らしていくのか？図1　30日死亡率の推移（Institut Cardiovasculaire Paris Sudにおけるデータ）画像を拡大する2006年のTAVI開始当初は非常に高い周術期死亡率であったが、その後経験の蓄積やデバイスの改良により、現在では5％程度まで低下している。欧米のデータをいかに日本の患者さんに応用するか？私がヨーロッパにいる間は、日本の患者さんに対していかに安全にTAVIを導入するかということを常に考えて研究を行っていた。フランスにいながらにして体の小さな日本人におけるTAV Iの結果をいかにsimulateするかというのが課題であったが、われわれは体表面積（BSA）をフランスにおけるTAVIコホートの中央値である1.75をcutpointとし、small body size群とlarge body size群に分けて比較を行った（表1）。するとsmall body size群では有意に大動脈弁輪径が小さく（21.3±1.58 vs. 22.8±1.86mm, p＜ 0.01）、大腿動脈径も小さかった（7.59±1.06 vs. 8.29±1.34mm, p＜0.01）。それに伴って弁輪破裂も増加する傾向があり（2.3 vs. 0.5％, p＝0.11）、重大な血管合併症（major vascular complication）も増加した（13.0％ vs. 4.3％, p＜0.01）3）。われわれはsmall body size群で十分日本人のデータを代表できるのではと考えていたが、2012年の日本循環器学会で発表された日本人初のEdwards Sapien XTを用いたTAVIのtrialであるPREVAIL Japanのデータを見ると、われわれの想像をはるかに超え、日本人の平均BSAは1.4±0.14m2であり、われわれのコホートにおけるsmall body size群（1.59±0.11m2）よりさらに小さく、それに伴って大動脈弁輪径も小さかった（表1）。幸いPREVAIL Japanでは弁輪破裂は1例のみに認められ、また重大な血管合併症は6.3％であった。今後日本においてTAVIが普及していく過程において、体格の小さい日本人特有の合併症を予防することがたいへん重要であると考えられる。ではどのようにこのような合併症を低減していくことができるのか？表1　small body size群とlarge body size群の比較画像を拡大する大動脈弁輪径の計測の重要性まず弁輪破裂（もしくはdevice landing zone rupture）は心タンポナーデにより瞬時に血行動態の破綻をきたすため、致死率の高いたいへん重篤な合併症である（図2）4, 5）。Sapien valveでより頻度が高いが、CoreValveでも理論上は前拡張や後拡張時に起きうるため注意が必要である。TAVIにおいては外科手術と異なり直接sizerをあてて計測することができないため、事前に画像診断による詳細な弁輪径やバルサルバ洞径の計測、石灰化の評価とそれに最適なデバイス選択が必要である。この合併症を恐れるがあまり小さめのサイズの弁を選択すると、逆にparavalvular leakが生じやすくなり、30日死亡率6）、1年死亡率7）を増加させることが報告されている。さらには近年、中等度のみならず軽度（mild）のparavalvular leakも予後を悪化させる可能性が示唆されており8）、われわれも同様の結果を得ている（本誌p.19図を参照）9）。弁輪の正確な計測には、その構造の理解が重要である。弁輪ははっきりとした構造物ではなく、3枚の弁尖の最下部からなる平面における“virtual ring”で構成される部分であり（本誌p.19図を参照）、正円ではなく楕円であることが知られている（図3左）。この3次元構造の把握には2Dエコーに比べCTが適しているという報告があり10-12）、エコーに比べTAVIにおける後拡張の頻度を低下させたり13）、弁周囲逆流を減少させたりする14, 15）ことが報告されている。われわれもCT画像における弁輪面積より算出される幾何平均を平均弁輪径として使用し（図3右）、弁逆流量の低下を達成している16）。3Dエコーは3次元構造の把握には優れているものの、低い解像度、石灰化などによるアーティファクトの影響が除外しきれないため、現在のところ弁輪計測のモダリティとしてはガイドライン上勧められていないが17）、造影剤を必要としないなどのメリットもあり、今後の発展が期待される。図2　Sapien XT valve 留置後弁輪破裂を認めた1例画像を拡大する急速に進行する心タンポナーデに対し心嚢穿刺を行い、救命しえた1例。大動脈造影上左冠動脈主幹部の直下にcontrast protrusionを認め、弁輪破裂と考えられた。図3　CTにおける弁輪径の計測画像を拡大する大動脈弁輪は、ほとんどの症例において正円ではなく楕円である。この症例の場合、短径24.2mm、長径31.7mm、長径弁輪面積より幾何平均（geometric mean）は26.7mmと算出される。血管アクセスの評価TAVIにおいてmajor vascular complicationは周術期死亡リスクを増加させることが示唆されており18, 19）、特に骨動脈破裂は急速に出血性ショックをきたし致命的であるため、血管アクセスの評価もたいへん重要である。ほとんどの施設ではより低侵襲な大腿動脈アプローチ（transfemoral approach）が第一選択とされるが、腸骨大腿動脈アクセスの血管径や性状が適さない、もしくは大動脈にmobile plaqueが認められるなどの要因があると、その他のalternative approach、例えば心尖部アプローチ（transapical approach）、鎖骨下アプローチ（transsubclavian approach）などが適応となる。われわれはmajor vascular complicationの予測因子として、経験、大腿動脈の石灰化とともにシース外径と大腿動脈内径の比（sheath to femoral artery ratio：SFAR）を同定しており（本誌p.20表を参照）19）、そのSFARのcut pointは1.05であった（本誌p.20図を参照）。大腿動脈が石灰化していない場合は1.1であり、石灰化があると1.0まで低下していた。つまり、大腿動脈の石灰化がなければシース外径は大腿動脈内径より少し大きくなっても問題ないが、石灰化がある場合は、シース外径は大腿動脈内径を超えないほうがよいと考えられる。後にバンクーバーからも同様の報告がされており、われわれの知見を裏づけている20）。heart team approachの重要性以上、弁輪径の評価と血管アクセスなどの患者スクリーニングについて述べてきたが、いずれも画像診断が主であり、imaging specialistと働くことはたいへん重要である。またTAVIにおいては、デバイス自体がいまだ発展途上でサイズも大きく（18Frほど）、また治療対象となる患者群が非常に高齢・高リスクであることから、一度合併症が生じるとたいへん重篤になりやすく致命的であるため、PCI以上に外科医のバックアップが重要かつ必須である。特にearly experienceでは重篤な合併症が起きやすいため、経験の豊富な術者の指導のもと、チームとしての経験を重ねていくべきである。またエコー、CTなどイメージング専門医、外科医、麻酔科医との緊密な連携に基づいた集学的な“heart team approach”がたいへん重要である。TAVIのSAVR件数に与える影響2004年から2012年までの、MassyにおけるSAVRとTAVI件数の推移を図4に示す。TAVI導入以前は年間SAVRが180例ほどであったが、2006年に導入後急速に増加し、2011年には350例以上と倍増している。このように、TAVIは従来の外科によるSAVRを脅かすものではなく、今まで治療できなかった患者群が治療対象となる、まさに内科・外科両者にとって“win-win”の手技である。またSAVRに対するTAVI件数の割合も増加しており、2011年にはSAVRの半分ほどに達している。現時点では弁の耐用年数などまだ明らかになっていない点があるものの、TAVIの重要性は急激に増加している。TAVIは内科・外科が“heart team”として共同してあたる手技であり、冠動脈疾患の歴史を繰り返すことなく、われわれの手で両者にとっての共存の場にしていくことが重要であろう。図4　Institut Cardiovasculaire Paris SudにおけるTAVI導入後の外科的大動脈弁置換術とTAVI症例数の推移画像を拡大するTAVI導入後、外科的大動脈弁置換術の症例数は倍増している。将来への展望筆者が2009年から3年間留学していたフランスのMassyという町にあるInstitut Cardiovasculaire Paris Sud（ICPS）という心臓血管センターでは2006年よりTAVIを開始している。当初は22-24Frの大口径シースを用いた大腿動脈アクセスに対し外科的なcutdownを用いていたが、2008年からは穿刺と止血デバイス（Prostar XL）を用いた“true percutaneous approach”に完全移行している（図5）。 また2009年からは挿管せず全例局所麻酔と軽いセデーションのみでTF -TAVIを行っており、現在は“true percutaneous approach”と局所麻酔の両方を併せた“Minimally invasive TF -TAVI”として、良好な成績を収めている21）。このように局所麻酔とセデーションを用い、穿刺と止血デバイスを用いた“true percutaneous approach”は、経験を積めば安全で、高齢でリスクの高い大動脈弁狭窄症患者に対し、非常に低侵襲に大動脈弁を留置することができるたいへん有用な方法である。離床も早く、合併症がない場合の平均入院期間は1週間以下であるため、従来のSAVRに比べ大幅に入院期間を短縮でき、ADLを損なう可能性も低い。手技自体も、穿刺、止血デバイスを用いることから合併症がなければ1時間以内で終了し、通常の冠動脈インターベンション（PCI）のイメージと近くなっている。しかし、経験の初期は全TAVIチームメンバーのlearning curveを早く上げることが先決であり、無理をして最初から導入する必要はないが、次世代TAVIデバイスであるEdwards Sapien 3は14Frシースであるため、この方法が将来主流となってくる可能性が高い。筆者が2010年に参加したスイスで行われているCoreValveのtraining courseでは止血デバイスの使用法が講習に含まれており、特に超高齢者におけるメリットは大きく、今後日本でもわれわれが目指していくべき方向である。今年2013年でfirst in man1）からいまだ11年というたいへん新しい手技であり、弁の耐久性など長期成績が未確定であるものの、今後急速に普及しうる手技である。日本においてはEdwards Lifesciences社のSapien XTを用いたPREVAIL Japan trialが終了し、早ければ2013年度中にも同社のTAVIデバイスの保険償還が見込まれている。また現在、Medtronic社のCoreValveも治験が終了しようとしており、高リスクな高齢者に対するより低侵襲な大動脈弁治療のために、早期に使用可能となることが望まれる。現在ヨーロッパを中心とした海外では、Sapien、CoreValveなどの第1世代デバイスの弱点を改良した、もしくはまったく新しいコンセプトの第2世代デバイスが続々と誕生し、使用されつつある。いくつかのデバイスはすでにCEマークを取得しているか、もしくはCEマーク取得のためのトライアル中であり、今後急速に発展しうるたいへん楽しみな分野である。図5　18Fr大口径シースに対する止血デバイス（Prostar XL）を用いたtrue percutaneous approach画像を拡大するA：造影ガイド下に総大腿動脈を穿刺する。B：シース挿入前に止血デバイス（Prostar XL）を用い、糸をかける（preclosure technique）。C：弁留置後シース抜去と同時にknotを締めていく。D：非常に小さな傷しか残らず終了。おわりに本稿ではTAVIの現状と将来への展望について概説した。TAVI適応となるような高リスクの患者群ではminor mistakeがmajor problemとなりうるため、綿密なスクリーニングと経験のあるインターベンション専門医による丁寧な手技による合併症の予防がたいへん重要である。また、ヨーロッパではすでに2007年にCEマークが取得され、多くの症例が治療されているが、いまだこの分野の知識の発展は激しく日進月歩であり、解明すべき点が多く残っている。日本におけるTAVI導入はデバイスラグの問題もあり遅れているが、すでに世界で得られている知見を生かし、また日本人特有の繊細なスクリーニング、手技により必ず世界に誇る成績を発信し、リードすることができると確信している。そのためには“Team Japan”として一丸となってデータを発信していくための準備が必要であろう。文献1）Cribier A et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002; 106: 3006-3008. 2）Gilard M et al. Registry of transcatheter aorticvalve implantation in high-risk patients. N Engl J Med 2012; 366: 1705-1715. 3）Watanabe Y et al. Transcatheter aortic valve implantation in patients with small body size. Cathether Cardiovasc Interv (in press). 4）Pasic M et al. Rupture of the device landing zone during transcatheter aortic valve implantation: a life-threatening but treatable complication. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 424-432. 5）Hayashida K et al. Successful management of annulus rupture in transcatheter aortic valve implantation. JACC Cardiovasc Interv 2013; 6: 90-91. 6）Abdel-Wahab M et al. Aortic regurgitation after transcatheter aortic valve implantation: incidence and early outcome. Results from the German transcatheter aortic valve interventions registry. Heart 2011; 97: 899-906. 7）Tamburino C et al. Incidence and predictors of early and late mortality after transcatheter aortic valve implantation in 663 patients with severe aortic stenosis. Circulation 2011; 123: 299-308. 8）Kodali SK et al. Two-year outcomes after transcatheter or surgical aortic-valve replacement. N En gl J Me d 2 012; 36 6: 1686-1695. 9）Hayashida K et al. Impact of post-procedural aortic regurgitation on mortality after transcatheter aortic valve implantation. JACC Cardiovasc Interv 2012 (in press). 10）Schultz CJ et al. Cardiac CT: necessary for precise sizing for transcatheter aortic implantation. EuroIntervention 2010; 6 Suppl G: G6-G13. 11）Messika-Zeitoun D et al. Multimodal assessment of the aortic annulus diameter: implications for transcatheter aortic valve implantation. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 186-194. 12）Piazza N et al. Anatomy of the aortic valvar complex and its implications for transcatheter implantation of the aortic valve. Circ Cardiovasc Interv 2008; 1: 74-81. 13）Schultz C et al. Aortic annulus dimensions and leaflet calcification from contrast MSCT predict the need for balloon post-dilatation after TAVI with the Medtronic CoreValve prosthesis. EuroIntervention 2011; 7: 564-572. 14）Willson AB et al. 3-Dimensional aortic annular assessment by multidetector computed tomography predicts moderate or severe paravalvular regurgitation after transcatheter aortic valve replacement a multicenter retrospective analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1287-1294. 15）Jilaihawi H et al. Cross-sectional computed tomographic assessment improves accuracy of aortic annular sizing for transcatheter aortic valve replacement and reduces the incidence of paravalvular aortic regurgitation. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1275-1286. 16）Hayashida K et al. Impact of CT-guided valve sizing on post-procedural aortic regurgitation in transcatheter aortic valve implantation. EuroIntervention 2012; 8: 546-555. 17）Zamorano JL et al. EAE/ASE recommendations for the use of echocardiography in new transcatheter interventions for valvular heart disease. Eur Heart J 2011; 32: 2189-2214. 18）Genereux P et al. Vascular complications after transcatheter aortic valve replacement: insights from the PARTNER （Placement of AoRTic TraNscathetER Valve） trial. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1043-1052. 19）Hayashida K et al. Transfemoral aortic valve implantation: new criteria to predict vascular complications. J Am Coll Cardiol Intv 2011; 4: 851-858. 20）Toggweiler S et al. Percutaneous aortic valve replacement: vascular outcomes with a fully percutaneous procedure. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 113-118. 21）Hayashida K et al. True percutaneous approach for transfemoral aortic valve implantation using the Prostar XL device: impact of learning curve on vascular complications. JACC Cardiovasc Interv 2012; 5: 207-214.

第4回：小児のいぼのnatural history-約半数が自然治癒する いぼ（wart, 疣贅）は年に何回かはお母さん方から質問/相談を受けます。経過観察でよいのか？皮膚科に紹介したほうがよいのか？それとも診療所でも冷凍凝固を導入して治療したほうがよいのか？対応が悩ましいことも多いですが、Annals of Family Medicine誌の2013年12月15日号にも総説があり、日常的に遭遇する問題ですのでご紹介いたします。 以下、Annals of Family Medicine 2013年12月15日号1）よりいぼ（疣贅）1.背景いぼは自然に軽快することが多く、仮に治療を行った場合でも失敗するケースがある。したがって、家庭医および患者は経過観察という方法も知っておいたほうがよい。この研究では、いぼの自然経過および、どのようなタイミングで治療が行われているかをプライマリ・ケアベースでのコホート研究によって調査した。2.方法オランダの3つの小学校に通う4～12歳の小児を対象に、手掌足底にいぼがないかをベースライン時に調べた。その後平均15ヵ月間追跡調査を行った。また、対象小児の親にいぼがあることによる不便さと治療の有無についてアンケート調査した。3.結果1,134人の小児のうち1,009人（97％）が参加した。そのうち366 (33％)にベースライン時、いぼがあった。いぼを有する小児のうち9％がフォローできなかった。親のアンケートに回答した割合は83％であった。完全に治癒するのは、100人年中52であった。年齢が若い、非コーカサス系の肌は治癒率が高かった。フォローアップの期間中38％がなんらかの治療を受け、そのうち18％が市販薬（over-the-counter）、15％が家庭医の治療、5％がいずれの治療も受けた。1cmを超えるいぼでは、とくに治療を受ける割合が高かった。また、いぼがあることによって不便さを感じている小児も治療を受ける割合が高かった。4.結語約半数のいぼが自然軽快をした。より若年、非コーカサス系の肌は治癒率が高かった。大きくて不便を感じるいぼでは、治療する傾向があった。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Bruggink SC, et al. Ann Fam Med. 2013;11:437-441.

　片頭痛はしばしば慢性化・難治化する疾患である。海外では、重要の片頭痛患者に対し、抗てんかん薬が使用されている。インド・UP Rural Institute of Medical Sciences and ResearchのArchana Verma氏らは、成人の片頭痛予防に対する、抗てんかん薬レベチラセタム（商品名：イーケプラ、本疾患には国内未承認）の有効性および忍容性を評価した。Clinical neuropharmacology誌2013年11－12月号の報告。　片頭痛患者65例を対象とした、前向き無作為化プラセボ対照試験。対象患者は、レベチラセタム（LEV）群32例、プラセボ群33例に無作為に割り付けられた。試験完了症例数は、LEV群25例、プラセボ群27例であり、13例は早期に試験を中止した。LEVは250mg/日から投与を開始し、1週間おきに250mgずつ追加し、最終投与量である1000mg/日まで増量した。観察期間は3ヵ月間。　主な結果は以下のとおり。・LEV群ではプラセボ群と比較し、片頭痛の頻度（1ヵ月当たりの回数）が有意に減少し（ベースライン時5.17回［SD：1.19］→最後の4週間2.21回［1.47］）、重症度も有意に減少した（2.75［0.44］→1.29［0.75］）。・また、LEV群ではプラセボ群と比較し、症状コントロールのために使用する対症療法薬の投与量も有意に減少した（p＜0.0001）。・頭痛頻度が50％以上減少した患者の割合は、LEV群64％、プラセボ群22％であった。・成人片頭痛患者へのレベチラセタム投与は、頭痛の頻度や重症度を改善し、対症療法薬の使用も軽減できることが示された。関連医療ニュース てんかん患者の頭痛、その危険因子は：山梨大学 抗てんかん薬による自殺リスク、どう対応すべきか 「片頭痛の慢性化」と「うつ」の関係

大倉 宏之 氏川崎医科大学循環器内科はじめに急性冠症候群（acute coronary syndrome：ACS）の慢性期治療には、責任病変での再発防止と非責任病変の新規発症防止、すなわち2次予防が含まれる。責任病変の再発予防には、薬剤溶出ステント（DES）による再狭窄抑制と、適切な抗血小板療法によるステント血栓症の予防が重要である。一方、非責任病変の新規発症を防ぐには、抗血小板薬を含むさまざまな薬物による長期にわたる2次予防が必要である。ACSの予後：欧米と日本の違いACS患者の予後は不良である。欧米のデータでは、その20％は1年以内に再入院し、男性の18％、40歳以上の女性の23％が死亡するとの報告がある1）。また、心筋梗塞（AMI）後の患者は退院後1年以内にその8～10％がAMIを再発するとも報告されている2）。ただ、その再発率は保有するリスクによって異なる。Finnish studyでは、糖尿病例（年率7.8％）は非糖尿病例（年率3％）と比較して心筋梗塞再発が高率であることが示されている3）。ランダム化試験のデータでは、AMIの再発率は1～5％程度とおおむねレジストリーよりも低めである。AMIに対するDESと金属ステント（BMS）を比較したランダム化試験のメタ解析によると、AMI再発はDES留置例で3.1％、BMS留置例で3.3％であった4）。日本のデータでも非ACS症例と比較すると、ACS例の予後は不良であるが（図:本誌p21参照）5, 6)、ACS発症後のAMI再発率は、日本や韓国では1％以下と欧米と比較すると低率である7, 8）。もともとAMIの発症自体が少ないことに加えて、急性期に速やかに経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）による治療がなされていることと、その後も主治医によるきめ細やかな2次予防が行われていることがその理由かもしれない。至適薬物療法によるACSの2次予防欧米では、ACSの予後は経年的に改善していることが示されている。The Global Registry of Acute Coronary Events（GRACE）レジストリーに登録されたACS患者約4万例のデータ（図:本誌p21参照）において、入院中の死亡や心不全、6か月後のAMI新規発症が2000年から2005年にかけて有意に減少していることが示された9）。これは、エビデンスに基づいた薬物治療の浸透と、急性期のPCI施行率が高くなってきた結果である（図：本誌p22参照）。ACS後の2次予防を目指した薬物療法についてはガイドラインに詳細に述べられており10-15）、β遮断薬、ACE阻害薬（またはARB）、アルドステロン阻害薬、スタチン等の有用性が示されている。これらの薬物療法が、日本の臨床の現場にどの程度浸透しており、その結果、日本人のACS患者の予後が実際に改善しているのかどうかについては今後検証すべき課題である。ACS患者では、非責任病変の血管内超音波所見によって、ハイリスク病変を予測可能との報告がなされている16）。もともとイベント発生率の低い日本人でも、同様の予測が可能であるのかについても明らかにすべきである。抗血小板薬によるACSの2次予防薬物による2次予防のうちでも、特に重要な役割を果たしているのが抗血小板療法である。表に日本、米国、欧州の各ガイドライン10-15）に記載されている抗血栓療法の推奨をまとめた（Class I、Class IIaのみ記載）（表：本誌p23参照）。アスピリンが第1選択である点はすべてのガイドラインに共通である。欧州、米国のガイドラインでは、アスピリンに加えてクロピドグレル（または他のP2Y12阻害薬）を12か月間投与することが推奨されている。日本のガイドラインにはその期間は特定されていない11）。抗血小板薬2剤併用療法の至適期間抗血小板薬2剤併用療法（dual anti-platelet therapy: DAPT）の至適投与期間は、ステントの種類（BMSかDESか）と病型（安定狭心症かACSか）により異なる。一般に、DESの場合は12か月間以上のDAPTが推奨されているが20）、至適期間についてのエビデンスは十分ではない。j-Cypherレジストリーでは、ACS例において6か月以上DAPTを継続していた例と、DAPTを6か月時点で中止していた例との間には、その後2年間のイベント発生率に差を認めなかったことが示されている5）。日本では、患者背景や病変背景を考慮した至適な抗血小板薬療法が行われていることが反映されているのかもしれない。ACSの研究ではないが、韓国からはステント留置後12か月以上イベントのなかった2,701例を、DAPT群とアスピリン単剤群にランダム化した試験が報告されている18）。2年間の観察期間中、両群間に心筋梗塞＋心臓死の頻度に差はなく、ステント血栓症にも差はなかった（図：本誌p24参照）。EXCELLENT試験は、CypherもしくはXience/Promusステント留置例1,443例のDAPT期間を、6か月間と12か月間にランダム化したものである19）。12か月後のTVF（target vessel failure）や死亡もしくは心筋梗塞の発生には両群間に差を認めなかったが、ステント血栓症はDAPT6か月間群で多い傾向にあった。ただし、6か月間群のステント血栓症発症例6例中5例は6か月以内の発生であり、DAPTの期間が影響した可能性は低い。Prolonging Dual Antiplatelet Treatment after Grading Stent-induced Intimal Hyperplasia study（PRODIGY）では、ステント留置例約2,000例を対象にランダム化し、DAPTの期間を6か月間と24か月間で比較したものである。2年間の追跡期間中に全死亡＋心筋梗塞＋脳血管障害＋ステント血栓症の頻度は6か月間群と24か月間群は同等であったが（10.0％ vs. 10.1％, p=0.91）、出血は6か月間群で少なかったとの結果であった（ESC2011で報告）。The Dual Antiplatelet Therapy（DAPT）study20）は、15,000例のDES留置例と5,400例のBMS留置例を登録し、DAPTの投与期間を12か月間と30か月間にランダム化して両者を比較する大規模臨床試験である。すでに患者登録は終了し、現在フォローアップが進行中である。本邦においても、Optimal Duration of DAPT Following Treatment with Endeavor in Real-world Japanese Patients: A Prospective Multicenter Registry (OPERA) studyやNobori Dual antiplatelet therapy as appropriate duration (NIPPON) studyが現在進行中である。これらの研究にはACSも含まれており、日本人独自のエビデンスが得られるものと期待される。抗血小板薬投与と出血性合併症抗血小板薬投与に関連した問題点には出血性合併症がある。ACSに出血性合併症を発生した場合には、その長期予後は不良である21）。DAPT継続にあたっては、そのベネフィットのみならず出血のリスクも考慮せねばならない。ACSにおいて、出血のリスクが特に問題となるのが心房細動合併例である。欧州心臓病学会の心房細動ガイドライン22）では、心房細動合併例に対するステント留置術後の抗血栓療法は表のごとく推奨されている（Class IIa）（表：本誌p25参照）。注目すべき点は、塞栓症のリスクを有する心房細動例では最後的には抗血小板薬は中止し、ワルファリンのみを一生継続することが推奨されている点である。日本でも、心房細動合併ACS例に対する至適抗血栓療法をいかにすべきかは重要な検討課題である。おわりにACSの予後改善には、急性期治療に加えて、抗血小板薬を中心とした長期にわたる2次予防が重要な役割を演じている。ただし、これら多くは欧米のデータに基づいたものであるため、今後、日本人における検証はぜひとも行われるべきである。文献1）Menzin J et al. 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　冠動脈心疾患（CHD）および脳卒中患者における健康的な生活習慣の実践率は世界的に低く、所得が低いほど実践状況も悪くなることが、カナダ・ハミルトンの公衆衛生研究所のKoon Teo氏らが行ったPURE試験で示された。急性冠症候群患者の観察試験では、より健康的な生活習慣を遵守することで再発リスクが低下することが確認されており、禁煙は死亡や心筋梗塞のリスクを低下させ、質のよい食事や定期的な運動は死亡や心筋梗塞後の心血管疾患の再発リスクを低減することが明らかにされている。一方、CHD、脳卒中患者における健康的な生活習慣の世界的な実践状況は、これまでほとんど知られていなかったという。JAMA誌2013年4月17日号掲載の報告。健康的な生活習慣の実践状況を前向きコホート試験で評価　PURE（Prospective Urban Rural Epidemiology）試験は、CHDおよび脳卒中患者における喫煙の回避、健康的な食事の摂取、定期的な運動の実践状況を評価する前向きコホート試験。　2003年1月～2009年12月までに、17ヵ国［高所得（HIC）：3ヵ国、中所得上位（UMIC）：7ヵ国、中所得下位（LMIC）：3ヵ国、低所得（LIC）：4ヵ国］の628地域（都市部348地域、地方280地域）から、35～70歳の15万3,996人が登録された。　喫煙状況（喫煙、禁煙、生涯非喫煙）、運動レベル［低：＜600MET（metabolic equivalent task、代謝等量）-分/週、中：600～3,000MET-分/週、高：＞3,000MET-分/週］、食事［食物摂取頻度調査票（Food Frequency Questionnaire：FFQ）で分類、代替健康的摂食指標（Alternative Healthy Eating Index：AHEI）で定義］について評価した。喫煙：約5分の1、高レベルの運動：約3分の1、健康的な食事：約5分の2　7,519人がCHD（発症時期は中央値で5.0年前、平均年齢57.4歳、女性53.7％）または脳卒中（4.0年前、56.8歳、53.1％）の既往歴があると自己申告した。　このうち、喫煙者が18.5％、就業中または余暇時に高レベルの運動を行っている者が35.1％、健康的な食事を摂っている者は39.0％で、14.3％はこれら3つの健康的な生活習慣をまったく実践しておらず、3つとも行っていたのは4.3％のみであった。　喫煙を止めた者の割合は全体では52.5％で、内訳はHICが74.9％、UMICが56.5％、LMICが42.6％、LICは38.1％であった。運動レベルは所得が高い国ほど上昇したが、この傾向に有意な差は認めなかった。　健康的な食事の摂取率はLICが25.8％と最も低く、LMICは43.2％、UMICは45.1％、HICは43.4％であった。　著者は、「さまざまな所得レベルの国のCHD、脳卒中患者における健康的な生活習慣の実践率は低く、所得が低いほど実践状況は悪くなる可能性が示された」と結論し、「世界のどの地域にも適用可能な、簡便かつ効果的で低コストの2次予防戦略の開発が求められる」と指摘している。

　抗うつ薬の血中濃度は種類ごとに、性および年齢の影響を有意に受けている。このことが、ドイツ・ヴュルツブルク大学病院のS. Unterecker氏らによる自然条件下にて評価した治療薬物モニタリング（TDM）の結果、明らかにされた。抗うつ薬のTDMデータの評価は多くの場合、精神疾患の既往や身体的合併症のない均一サンプルを選択して行われており、日常診療では限界を有する可能性があることから、研究グループは自然条件下にての評価を行った。Journal of Neural Transmission誌オンライン版2012年12月20日号の掲載報告。　研究グループは、自然条件下にて抗うつ薬のTDMデータを評価し、すべての臨床的関連を明らかにすることを目的とした。TDM解析はレトロスペクティブの手法にて、2008～2010年の3年間を対象とし、標準的な臨床設定における抗うつ薬の用量補正後血中濃度について、性と年齢の影響を調べた。　主な結果は以下のとおり。・TDM解析に組み込まれたサンプルおよび数は下記であった。　　アミトリプチリンとノルトリプチリン（AMI＋NOR）693例　　シタロプラム（CIT）160例　　クロミプラミンとN-クロミプラミン（CLO＋N-CLO）152例　　ドキセピンとN-ドキセピン（DOX＋N-DOX）272例　　エスシタロプラム（ESC）359例　　フルオキセチンとN-フルオキセチン（FLU＋N-FLU）198例　　マプロチリン（MAP）92例　　ミルタザピン（MIR）888例　　セルトラリン（SER）77例・女性では、AMI＋NOR（32％）、CIT（29％）、DOX＋N-DOX（29％）、MIR（20％）の用量補正後血中濃度が有意に高かった。・60歳超では、AMI＋NOR（21％）、CIT（40％）、DOX＋N-DOX（48％）、MAP（46％）、MIR（24％）とSER（67％）の用量補正後血中濃度が有意に高かった。・両方の極値群の比較において、女性60歳超群の用量補正後血中濃度が、男性60歳以下群と比較してAMI＋NOR（52％）、CIT（78％）、DOX＋N-DOX（86％）、MIR（41％）と顕著に高いことが示された。・抗うつ薬の血中濃度は種類ごとに、性および年齢の影響を有意に受けており、相加効果を考慮しなければならない。・TDMは、自然な臨床設定下でも高用量治療による副作用リスクを低下するために推奨される。関連医療ニュース ・【ポール・ヤンセン賞2012】うつ病に対するミルタザピンvs他の抗うつ薬 ・SSRI、インスリン抵抗性から糖尿病への移行を加速！ ・【学会レポート】抗うつ効果の予測と最適な薬剤選択

　双極性障害は合併症を有する割合が高いことが報告されている。なかでもADHDでみられる多弁、注意欠陥、多動性などの症状が、双極性障害の症状と高率にオーバーラップしていることから、双極性障害とADHDの関連に注目が集まっている。トルコ・チャナッカレ・オンセキズ・マルト大学のElif Karaahmet氏らは、双極性障害における注意欠陥・多動性障害（ADHD）の合併頻度、ならびにADHD合併の有無による双極性障害の臨床的特徴の相違について検討した。その結果、双極性障害患者の約23％にADHDの合併が認められたこと、ADHD合併例では双極性障害の発症年齢が低く、躁病エピソードの回数が多くみられたことを報告した。Comprehensive Psychiatry誌オンライン版2013年1月7日号の掲載報告。双極性障害患者の23.3％に成人ADHD　本研究では、双極性障害におけるADHDの合併頻度、ならびにADHD合併患者の臨床的特徴を明らかにすることを目的に検討を行った。2008年8月1日から2009年6月30日までにゾングルダク・カラエルマス大学Research and Application病院の双極性障害ユニットを訪れ、DSM-IV 分類により双極性障害と診断された患者は142例であった。同意書にサインした118例のうち、試験を完了した90例を評価対象とした。試験に参加した全患者に、社会人口統計学評価票である「ウェンダー・ユタ評価尺度（Wender Utah Rating Scale；WURS）」、「成人ADD/ADHD Diagnostic and Evaluation Inventory」および「DSM-IV 第 I 軸障害構造化面接（Structural Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Clinical Version；SCID-I）」を施行し、評価した。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者の23.3％に成人ADHDが認められた。・成人ADHD合併の有無で、双極性障害患者の社会人口統計学的特性に相違はみられなかった。・成人ADHD合併患者は、成人ADHD非合併患者に比べて最低1年間留年している者が多く、その差は統計学的に有意であった。・成人ADHD合併群は、成人ADHD非合併群と比べて双極性障害発症年齢が有意に低く（p=0.044）、躁病エピソードの回数がより多かった（p=0.026）。・成人ADHD合併群ではパニック障害（p=0.019）が、小児ADHD合併群では強迫性障害（p=0.001）が最も高頻度にみられた。・双極性障害において成人ADHDは頻度の高い合併症であり、双極性障害の早期発症、多い躁病エピソード、Axis Iに分類されることなどと関連していた。

　第50回日本癌治療学会学術集会（2012年10月25日～27日）のシンポジウム「泌尿器がん治療の過去と未来」にて、西松寛明氏（東京大学医学部泌尿器科）は、「わが国における泌尿器内視鏡の発展」と題して、日本における泌尿器内視鏡の進歩と今後の展望について講演を行った。●膀胱鏡の進歩　日本で最初に国産の膀胱鏡が開発されたのは1919年であり、1963年にはカラーモニターを備えた膀胱鏡が、1973年にはファイバースコープが導入された。その後、近年の膀胱鏡の開発の方向性は、ハイビジョンによる画像の向上のほか、Photodynamic Diagnosis（PDD）やNarrow Band Imaging（NBI）、STORZ Professional Image Enhancement System（SPIEs）などの診断精度の向上、そして膀胱鏡で観察している部位を明確にするため、磁気チップを用いたマッピングやナビゲーション・システムに焦点があてられている。　PDDとは、がんに親和性のある蛍光試薬を内服し、がん組織に選択的に蓄積させた後、特定波長の光を照射して発せられる蛍光色を観察して、がんの部位を特定する診断方法である。NBIは、血液の中に含まれるヘモグロビンに吸収されやすい2つの波長の光を照射することにより、腫瘍組織の新生血管や粘膜の微細模様を強調して表示する画像強調技術であるが、狭帯域光を用いるため画像が暗いという欠点があった。それに対し、SPIEsでは600nm以上の白色光を照射してコンピューターで解析するため、光量を落とさずに観察ができ、診断能の向上も期待される。　内視鏡手術を行う際のアクセス方法としては、経尿道的、経皮的、腹腔鏡手術のように腹式があり、最近では侵襲性の低い経管腔的内視鏡手術（Natural Orifice Translumenal Endoscopic Surgery: NOTES）が注目を集めている。●腹腔鏡手術の進歩　次いで、西松氏は腹腔鏡手術の進歩について概説した。1983年に虫垂炎の腹腔鏡手術が行われ、主に産婦人科領域で腹腔鏡手術は進歩してきた。1992年にバルーンが開発され、レトロアプローチによる腹腔鏡手術が安全に行えるようになった。日本では、1992年に腹腔鏡による精索静脈瘤切除術が行われ、1997年にはドナー腎摘術が腹腔鏡下で行われた。1998年に海外で前立腺全摘除術が腹腔鏡下で行われ、日本でも広く普及していった。　2001年には海外でda Vinciシステムが承認され、ロボット支援手術が注目を集めた。その後、内視鏡の性能の進歩と相まって、2007年には単孔式腹腔鏡手術（LESS）が行われ、ポート減数手術（RPS）などの低侵襲で整容性に優れた手技が開発されている。　日本でも、2012年にda Vinciシステムが保険承認され、今後、腹腔鏡下のロボット支援手術の普及が予想されるが、医療コストの高騰が懸念されることを西松氏は指摘した。　こうした泌尿器内視鏡学の普及と進歩を反映して、1987年に日本泌尿器内視鏡学会が設立された。●Engineering-based Medicine　最後に、西松氏は東京大学医学部における内視鏡手術の進歩を振り返り、もうひとつのEBMである「Engineering-based Medicine」の考え方を紹介した。　東京大学医学部では、1949年に日本で最初の胃カメラを開発し、また1971年に世界で最初に光ファイバーの腎盂尿管鏡について発表している。これらの成果は、医療機器メーカーの技術者との長年のパートナーシップに基づく技術の進歩によるものであり、こうした医療を西松氏は「Engineering-based Medicine」と称した。　現在もこのEngineering-based Medicineの一環として、東京大学医学部附属病院泌尿器科では、血管や尿管の薬剤溶出ステント（Drug-Eluting Stent: DES）の開発やヘルペスウイルスG47デルタの腫瘍内注入による前立腺がんの遺伝子治療などの研究が進んでいる。また西松氏は、da Vinciシステムを使わずとも腹腔鏡手術ができるよう、2重のベベルギア・ワイヤ機構で自由に動く持針器の開発なども行っていることを紹介した。「他の演題はこちら」

40歳以上の日本人においてBMIが25kg/㎡の人は、19kg/㎡の人に比べ、高血圧発症のリスクが1.29～1.47倍高くなることが茨城県健康研究(Ibaraki Prefectural Health Study：IPHS)の結果より明らかにされた。筑波大学大学院人間総合科学研究科の辻本氏らは、1993年に茨城県の健康診断を受診した住民のうち、高血圧でなかった68,205名を2006年まで追跡し、ベースライン時のBMIと高血圧症の発症を検証した。追跡期間中の体重変化の影響を除外するために、時間依存性共変量Cox比例ハザードモデルを用いた。高血圧の発症は、140/90mmHg以上 and/or 降圧薬の服用と定義された。主な結果は下記のとおり。1)　平均観察期間3.9年において、30,982名(45.2%)が高血圧症を発症した。2)　BMIが25kg/㎡の人の高血圧発症リスク（対照：BMI＜19kg/㎡の人）　　　40-59歳男性：1.42倍(95%信頼区間：1.17-1.73)　　　60-79歳男性：1.34倍(95%信頼区間：1.19-1.51)　　　40-59歳女性：1.47倍(95%信頼区間：1.33-1.62)　　　60-79歳女性：1.29倍(95%信頼区間：1.18-1.41)

毛沢東主義下の中国農村部の保健医療システムは、集団農業共同体（コミューン）に対し助成金を出すシステムであったが、改革開放へと一転したことで1980年代初頭にコミューンが解散、加えて中央政府の医療財源が都市部に集中されたため、農村部住民6億4,000万人が事実上無保険者となった。数十万あった農村部病院も機能を失い、公的病院は医療価格を上昇させていったことで、農村部医療は私立の郷村医（医療補助員として知られるvillage clinicians）診療所が基盤となった。一方で医療政策は、専門医療や薬剤を処方するほど増益となる仕組みとしたため、結果として医療コストの増大と各家庭に金融リスク（財産譲渡や借金）をもたらすこととなった。そこで中国政府は2003年に農村部医療危機を解消すべく公的健康保険プログラム「NCMS」を導入した。本論は、米国カリフォルニア大学農業資源経済学のKimberly Singer Babiarz氏らによる、NCMSの影響についての調査報告で、BMJ誌2010年10月30日号（オンライン版2010年10月21日号）に掲載された。導入による郷村医診療所と村民への効果を調査NCMS（New Rural Cooperative Medical Scheme）は、導入後5年で農村部住民8億人をカバーするに至った世界最大規模の健康保険。世帯加入で保険料は10～20元/人、地方・中央政府からそれぞれ加入者1人当たり20～40元の助成金が拠出される。管理運営は県（county）レベルで行われ、入院費の一部償還以外は全国各地でカバーされる内容は異なる。県管理人にはカバー内容の施策（ベネフィットパッケージ）提言をすることが推奨されており、大きな地域差を生むこととなったが、2007年までに大半の群が、県立（または地区立）の病院、郷立の医療センター（医師と看護師が常駐し入院医療と複雑な外来診療を担う）、郷村医診療所（プライマリ・ケアと公衆衛生を担う）のそれぞれ外来診療までカバー領域を拡大した。また「医療費貯金」の口座開設（世帯口座）を義務付ける県もあり、預金の大方はプライマリ・ケアを担う郷村医診療所の外来診療に使われ、口座残高は翌年に繰り越す仕組みとなっている。こうした背景を踏まえBabiarz氏らは、2004年と2007年の、NCMSが個人および郷村医診療所にもたらした影響の変化について調査した。調査したのは5省（江蘇、四川、陝西、吉林、河北）、25の地方県の100村、160の郷村医診療所と村民8,339人だった。診療所のサービス利用と総収入は増大したが、純収入は増えていない郷村医診療所は、NCMSによって、週単位の患者受診者が26％増大、月総収入は29％増大していることが認められた。しかし、年間ネット総収入は変わっていなかった。また月総収入に占める薬剤収入の割合も変わっていなかった。一方NCMSに加入している村民は、郷村医診療所の利用が5％増大していたが、概して医療ケアの利用の変化は認められなかった。また、医療費の自己負担持ち出しが19％減少していた。医療ケアを利用するために財産を売ったり借金をすることのリスクも減っていた（24～63％）。こうした変化は、ベネフィットパッケージが最小の県でさえもみられた。Babiarz氏は、「NCMSは地方住民に多少なりとも金融リスクの回避をもたらし、地方の医療システムのゆがみの一部を是正した。しかし、補償のない新たな責務を郷村診療所に移行する計画もあり、診療所の財政状況をむしばんでいくようなら、それら利得は持続可能ではなくなるであろうことを強調しておく。政策立案者が再び関心を持ってプライマリ・ケアを強化すれば、NCMSの効果について、より大きな注目に値する」と結論している。

プライマリ・ケアにおけるうつ病治療では、セラピストがインターネット経由のオンラインでリアルタイムに実施する認知行動療法（cognitive-behavioural therapy; CBT）が有効であることが、イギリス国立ヘルス・リサーチ研究所（NIHR）プライマリ・ケア研究部のDavid Kessler氏らによる無作為化試験で明らかとなった。CBTは有効性に関する強力なエビデンスがあるにもかかわらずさほど普及していない。コンピュータ化されたプログラムによってCBTへの近接性（アクセスのしやすさ、accessibility）の改善が進められてきたが、これらの介入が個々の患者の必要性に対応するものか否かは明確でないという。Lancet誌2009年8月22日号掲載の報告。通常ケア＋オンラインCBT群と通常ケア単独群を比較研究グループは、プライマリ・ケアにおいてセラピストがうつ病患者に対してオンラインで行うCBTの有効性について検討する無作為化対照比較試験を実施した。2005年10月～2008年2月までにブリストル市、ロンドン市、ウォリックシャー州の55の一般医（GP）施設から、ベックうつ評価尺度（Beck depression inventory; BDI）スコア≧14でうつ病の確定診断がなされた297例（18～75歳）が登録された。これらの患者が、GPによる通常のケアにセラピストによるオンラインCBTを併用する群（149例）あるいはオンラインCBTの待機中（8ヵ月間）にGPによる通常ケアのみを受ける群（148例）に無作為に割り付けられた。患者、登録に関係した研究者、セラピストには割り付けに関する情報は知らされなかった。主要評価項目は、4ヵ月後におけるうつ病の回復（BDIスコア＜10）とした。回復率が有意に改善、効果は8ヵ月後も持続4ヵ月のフォローアップを完遂したのは、オンラインCBT併用群が113例、通常ケア単独群は97例であった。4ヵ月後におけるうつ病からの回復率は、通常ケア単独群の24%（23/97例）に対し、オンラインCBT併用群は38%（43/113例）と有意に優れていた（オッズ比：2.39、p＝0.011）。8ヵ月後の回復率も、通常ケア単独群の26%（26/101例）に対し、オンラインCBT併用群は42%（46/109例）と有意差が認められた（オッズ比：2.07、p＝0.023）。著者は、「プライマリ・ケアにおいてセラピストがオンラインでリアルタイムに実施するCBTは、うつ病治療として有効と考えられ、その効果は8ヵ月間にわたって持続した。インターネットを利用した方法は、CBTへのアクセスのしやすさを拡大する可能性がある」と結論している。また、「リアルタイムのオンラインCBTが実行可能でこれに魅力を感じる患者の増加が見込まれており、心理学的治療へのアクセスがしにくい地域や英語を母国語としない患者に対して有用となる可能性がある。対面方式のCBTの柔軟性や応答性も備えているため重症例にも適切な治療法と考えられ、さらなる効果の増強も期待できる」と指摘している。（菅野守：医学ライター）