2020年は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の発見20周年である。その記念すべき年に、期せずして、人類の日々の営みさえ大きく変えようとしているCOVID-19パンデミックの原因ウイルスSARS-CoV-2感染における細胞受容体であることが同定され、ACE2に大きな注目が集まることとなった。ともすればネガティブな悪玉イメージが定着しそうな雲行きのACE2であったが、ここに来て本来の領域（？）でポジティブなニュースが飛び込んできた。　そもそも、ACE2は細胞膜メタロプロテアーゼで、古典的レニン・アンジオテンシン（RA）系における中心的な調節因子アンジオテンシン変換酵素（ACE）のホモローグである。言うまでもなくACEは、アンジオテンシン（ang）IからangIIを産生し、angII1型受容体（AT1R）を介する細胞増殖・肥大、酸化ストレス、血管収縮といった生理学的あるいは病態生理的作用に関与する。それに対して、ACE2はangIおよびangIIをそれぞれang 1-9およびang 1-7に分解、すなわち、angII産生を減少させる。さらに、ang 1-7はmas受容体を活性化してAT1Rの作用を抑制する。すなわち、ACE2は過剰に活性化したRA系に対する内因性抑制機構で、臓器保護的に作用するkey moleculeである。　高血圧や心不全・冠動脈疾患・心房細動といった心血管疾患患者において、血漿ACE2濃度・酵素活性あるいは尿中ACE2濃度が検討されている。これまで、心血管疾患患者を対象としたいくつかの小規模な観察研究において、血漿ACE2活性が高いと心血管疾患アウトカムが悪いことが示唆されていた。そこで、Narulaらは今回、大規模な登録研究コホートを用いて、血漿ACE濃度の規定因子、心血管疾患イベントとの関連を検討した。国際的な一般住民の前向き登録研究Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）に含まれる5大陸14ヵ国1万753例（フォローアップ期間中央値9.42年、IQR：8.74～10.48）を対象にnested case-cohort研究が行われた。　血漿ACE2濃度の規定因子は、性別（男性）、次いで地域（最高は東アジア、最低は南アジア）、高BMI、糖尿病、高年齢、収縮期血圧、喫煙、LDLコレステロール値の順であった。メンデルのランダム化法により臨床的リスク因子と血漿ACE2濃度の関連を検討したところ、肥満と糖尿病において因果関係が示唆された。　血漿ACE2濃度高値は、年齢、性別、地域、古典的心臓リスク因子（収縮期血圧、non-HDLコレステロール値、喫煙、糖尿病）で調整した全死亡リスクの増加と関連した（1SD増加ごとのハザード比：1.35、95％信頼区間：1.29～1.43）。心血管死（1.40、1.27～1.54）および非心血管死（1.34、1.27～1.43）の調整リスク増加のいずれとも関連した。さらに、初発心不全（1.27、1.10～1.46）、心筋梗塞（1.23、1.13～1.33）、脳卒中（1.21、1.10～1.32）、糖尿病（1.44、1.36～1.52）の調整後発症リスクとも関連した。　血漿ACE2濃度の生命予後や心血管イベントの予測能も検討された。血漿ACE2濃度は、補正後の全死亡（p＜0.0001）、心血管死（p＜0.0001）、非心血管死（p＜0.0001）の最も優れた予測因子であった。心筋梗塞（p＜0.0001）に対しては喫煙、糖尿病に次いで、心不全（p＝0.0032）と脳卒中（p＝0.0010）に対しては収縮期血圧、糖尿病に次いで、それぞれ3番目に強い予測因子であった。　大規模な観察研究の結果、血漿ACE2は生命予後や主要な心血管イベントの有用なリスクマーカーとなる可能性が示唆されたわけである。しかしながら、大きな問題が残されている。すなわち、細胞膜結合型ACE2については、細胞増殖・肥大、酸化ストレス、血管収縮などのangII-AT1R系を介する臓器障害に対して、保護的に作用するという多くの基礎研究のエビデンス蓄積がある。一方、遊離ACE2の生理学的・病態生理学的意義は明らかではない。つまり、血中の遊離型ACE2濃度は、ACE2細胞発現、ADAM-17などの酵素による細胞膜からの切断、血漿クリアランスなど多くの影響を受けるが、その機序はほとんど解明されていない。加えて、本検討は横断的観察研究であり、血漿ACE2と死亡、心血管疾患、肥満、糖尿病との関係は、未知の交絡因子や因果の逆転の結果である可能性は否定できない。　著者らは、血漿ACE2はRA系調節異常のバイオマーカーであり、これを踏まえた新しい心血管疾患の診断・治療アプローチの可能性を示唆している。確かに、BNPやNT-proBNPを手にすることで、心不全治療が大きく前進したように、ACE2-guide therapyが実現すれば、循環器領域における大きなブレークスルーにつながるであろう。血漿ACE2が、心血管疾患の予後規定因子であるのか、重症化さらには治療効果の判定マーカーとなりうるかについて、今後の大規模な前向き研究によるエビデンスが待たれる。

第101回：悪性胸膜中皮腫へのIO併用承認、オシメルチニブの肺がんアジュバント参考FDA approves nivolumab and ipilimumab for unresectable malignant pleural mesotheliomaEGFR変異肺がんへのオシメルチニブのアジュバント、CNS含む再発を有意に減少（ADAURA）／ESMO2020

　血漿アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）濃度の上昇は主要な心血管イベントのリスク増大と関連することが、カナダ・マックマスター大学のSukrit Narula氏らによる「Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）研究」において示された。ACE2は、レニン-アンジオテンシン系ホルモンカスケードの内因性の拮抗的調節因子であり、循環血中のACE2活性と濃度の上昇は、さまざまな心血管疾患を持つ患者の予後不良マーカーとなる可能性が示唆されていた。Lancet誌2020年10月3日号掲載の報告。5大陸14ヵ国のデータを用いたケースコホート研究　研究グループは、血漿ACE2濃度と、死亡および心血管疾患イベントのリスクとの関連を検証する目的で、PURE研究のデータを用いてケースコホート研究を行った（カナダ保健研究機構［CIHR］などの助成による）。　PURE研究の参加者のうち、5大陸（アフリカ、アジア、欧州、北米、南米）の14ヵ国のデータを用いた。血漿ACE2濃度を測定し、血漿ACE2値の潜在的な決定因子とともに、ACE2と心血管疾患イベントの関連を評価した。　2005年1月～2006年12月の期間にPURE研究に登録された集団のうち、1万753人が解析に含まれた。フォローアップ期間中央値は9.42年（IQR：8.74～10.48）であった。男性、東アジア、高BMIで高値、死亡の最も優れた予測因子の可能性　相対的重要度の最も高い血漿ACE2値の決定因子は性別で、次いで地理的家系、BMI、糖尿病、年齢、収縮期血圧、喫煙、LDLコレステロール値の順であった。男性は女性よりも血漿ACE2値が高く、血漿ACE2濃度は地理的家系によって大きく異なっていた（南アジアが最も低く、東アジアが最も高い）。高BMI、糖尿病、高齢、高血圧、高LDLコレステロール、喫煙は、すべて血漿ACE2値の上昇と関連していた。　臨床的リスク因子と血漿ACE2値の関連の因果関係を検討したところ、遺伝学的に高BMIと2型糖尿病は血漿ACE2の高値と関連したが、高LDLコレステロール、高収縮期血圧、喫煙には関連を認めなかった。　血漿ACE2濃度の上昇は、死亡リスクの増加と関連し（1SD増加ごとのハザード比[HR]：1.35、95％信頼区間[CI]：1.29～1.43）、同様の関連が心血管死（1.40、1.27～1.54）および非心血管死（1.34、1.27～1.43）にも認められた。　また、血漿ACE2濃度は、初発の心不全（1SD増加ごとのHR：1.27、95％CI：1.10～1.46）、心筋梗塞（1.23、1.13～1.33）、脳卒中（1.21、1.10～1.32）、糖尿病（1.44、1.36～1.52）と関連し、これらの結果には年齢、性別、家系、従来の心臓リスク因子とは独立の関係が認められた。脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）を加えて補正しても、新規心不全イベントを除き、ACE2値と臨床的エンドポイント（死亡を含む）との独立の関係には頑健性が保持されていた。　ACE2と臨床的リスク因子（糖尿病、BMI、喫煙、非HDLコレステロール、収縮期血圧）の死亡や心血管疾患への影響を解析（臨床的リスク因子、年齢、性別、家系で補正）したところ、ACE2は全死亡（p＜0.0001）、心血管死（p＜0.0001）、非心血管死（p＜0.0001）の最も優れた予測因子であり、心筋梗塞（p＜0.0001）では喫煙、糖尿病に次ぐ3番目（非HDLコレステロールとほぼ同等）、心不全（p＝0.0032）および脳卒中（p＝0.0010）では収縮期血圧、糖尿病に次ぐ3番目に強固な予測因子であった。　著者は、「このようなレニン-アンジオテンシン系の影響を理解して調節することで、心血管疾患の発生を抑制する新たなアプローチがもたらされる可能性がある」としている。

今回は、ワクチンで予防できる疾患、VPD（vaccine preventable disease）の第2回のテーマとして、「水痘（水ぼうそう）と帯状疱疹」を取り上げる。医療者の多くにとって、水痘と帯状疱疹は気にも留めないようなありふれた疾患かもしれない。しかし、水痘は、時に重症化し、しかも空気感染によって容易に伝播する。成人、中でも妊婦にとっては最も避けたい感染症の1つである。また、同じ水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）によって発症する帯状疱疹は、神経痛によりQOLを大きく低下させてしまう。このような水痘・帯状疱疹を予防するには、ワクチンが有効かつ重要である。現在、VZVに対してわが国で使用できるワクチンは2種類ある。従来の水痘生ワクチンと、2020年1月に発売された、帯状疱疹予防に特化した不活化ワクチンである。本稿では、水痘と帯状疱疹の特徴と疫学、そしてワクチンの活用法と注意点について取り上げたい。水痘、帯状疱疹の概要1）水痘（1）水痘の概要感染経路：空気感染、飛沫感染潜伏期：約14日間周囲に感染させうる期間：水疱が痂疲化するまで感染力（R0：基本再生産数）：8-101）学校保健法：第2種（出席停止期間：すべての発しんがかさぶたになるまで）感染症法：5類（入院例に限る）注）R0（基本再生産数）：集団にいるすべての人間が感染症に罹る可能性をもった（感受性を有した）状態で、1人の感染者が何人に感染させうるか、感染力の強さを表す。つまり、数が多い方が感染力は強いということになる。（2）水痘の臨床症状全身性の水疱性発疹と発熱を来たし、多くは軽症で自然に軽快する。しかし成人では、肺炎などの皮膚外病変により重症化しやすく、成人の死亡率は小児の約8倍にもなる2）。成人の中でも最もハイリスクなのは、妊婦である。妊娠第1・2三半期の初感染では先天性水痘症候群（胎児水痘症候群）のリスクとなり、妊娠第3三半期の初感染では10～20％で水痘肺炎を併発し、時に致死的となる3）。さらに分娩5日前から48時間後では重篤な新生児水痘を生じうる3）。そのため、水痘未感染の妊婦への感染予防は、極めて重要である。しかしながら、水痘は感染が広がりやすく、1人の感染者から平均8～10人に感染させうる。家庭や職場での空気感染対策は困難であり、ワクチン接種は重要な感染予防策である。（3）水痘の疫学水痘の罹患率は、ワクチンの定期接種化により激減している（図）。ワクチンギャップや、水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）への曝露機会の減少により、水痘の抗体を獲得しないまま成人する層が一定数いると思われる。現在、水痘の報告者数のほとんどは小児だが、今後は成人の水痘例が増加するかもしれない。図　水痘の年間患者数の推移画像を拡大する2）帯状疱疹について（1）帯状疱疹の概要と臨床症状感染経路：接触感染、空気感染周囲に感染させうる期間：皮疹が痂疲化するまでVZVは水痘罹患後に仙髄・腰髄の後根神経節に潜伏感染し、宿主の加齢や免疫力低下に伴う細胞性免疫の低下により再活性化し、帯状疱疹を起こす。発症すると皮膚分節に沿ったチクチクとした痛みに続いて、水疱を伴う皮疹を生じる。多くの場合は片側性であるが、免疫抑制者では全身に広がる汎発性帯状疱疹となりうる。皮疹は7～15日前後で痂疲化し、感染性がなくなる。合併症としては帯状疱疹後神経痛（Post herpetic neuralgia：PNH）が最も多く、ほかにラムゼイ・ハント症候群、脊髄炎、遅発性の脳梗塞などがある。（2）帯状疱疹の疫学帯状疱疹は、約3人に1人が一生のうちに1度以上経験するとされる5）。小豆島における50歳以上の成人を対象とした前向きコホートによると、帯状疱疹の罹患率は4～10人/1,000人年、PHNは2.1/1,000人で、いずれも年齢が上がるにつれて罹患率も上がる6）。帯状疱疹の罹患率は、水痘ワクチン導入後に増えており7,8）、水痘の流行規模の縮小により、自然感染によるブースターの機会が減ったことが原因ではないかと考えられている。実際に、水痘を発症した小児と暮らす成人では、10～20年後に帯状疱疹が発症するリスクは約30％減ると報告されている9）。ワクチンの概要（効果、副反応）と接種スケジュール水痘の予防には水痘生ワクチンが、帯状疱疹の予防には、水痘生ワクチンと帯状疱疹不活化ワクチンの2種類が使用される。1）水痘の予防（表1）画像を拡大する（1）効果発症予防効果は、1回接種で約80％、2回接種で93％である。重症化は、1回接種で約99％、2回接種で100％予防する1）。（2）副反応ワクチン接種により一般的な副反応のほか、水痘ワクチンに特異的な副反応としては、接種後1～3週間後に発熱、3～5％に水痘様発疹がみられることがある。（3）禁忌妊婦、明らかな免疫抑制状態にある人、このワクチンによる重度のアレルギー症状（アナフィラキシーなど）を呈した既往のある人（4）注意事項生ワクチン接種後は、2ヵ月間は妊娠を避ける。2）帯状疱疹の予防2種類のワクチンを使用することができる（表2）。発症予防効果は不活化ワクチンでより高い。費用が高額であること、副作用が多いことを許容できるならば、不活化ワクチンを活用したい。画像を拡大する以下、不活化ワクチンについて述べる。（1）効果帯状疱疹の発症予防効果は、水痘生ワクチンより不活化ワクチンで高いことが知られている。不活化ワクチン2回接種による帯状疱疹の発症予防効果は50歳以上で97.2％、70歳以上で89.8％、帯状疱疹後神経痛は50歳以上で100％、70歳以上で85.5％である10）。一方の水痘生ワクチンでは、50歳以上における帯状疱疹発症抑制率は51％、帯状疱疹後神経痛の減少率は66％である 。ただし、いずれも免疫原性の持続が証明されているのは10年未満11,12）であり、今後は追加接種などが議論になる。（2）副作用不活化ワクチンの方が、生ワクチンよりも副作用の頻度が高い。生ワクチンの臨床試験の結果では、局所性（注射部位）の副反応が80.8％に認められ、主なものは疼痛（78.0％）、発赤（38.1％）、腫脹（25.9％）であった。全身性の副反応は64.8％に認められ、主なものは筋肉痛（40.0％）、疲労（38.9％）、頭痛（32.6％）であった。他のワクチンに比較して局所性副反応の頻度は高いが、いずれも3日前後で消失することがわかっている10）。（3）禁忌両者とも、このワクチンによる重度のアレルギー症状（アナフィラキシーなど）を呈した既往のある人。水痘生ワクチンでは妊婦、明らかな免疫抑制状態にある人。（4）対象対象は慢性疾患をもつ50歳以上の成人で、とくに慢性腎不全、糖尿病、関節リウマチ、慢性呼吸器疾患をもつ人に推奨される13）。日常診療で役立つ接種ポイント1）妊娠を希望する女性に対する、水痘ワクチン先に述べたように、妊婦の水痘は重症化のリスクが高い。妊娠中の水痘は何としても防ぎたい。水痘の罹患歴がなく、かつ水痘ワクチンの接種歴のない女性が妊娠を希望する際には、プレコンセプションケアの1つとして水痘ワクチンを接種しておきたい。また、接種後2ヵ月間は妊娠を避けるように伝える必要もある。2）50歳以上に対する帯状疱疹予防のワクチン水痘の罹患歴がある50歳以上の成人には、帯状疱疹不活化ワクチンの2回接種もしくは水痘ワクチンの1回接種を勧めたい（免疫抑制者など生ワクチンが禁忌とされる場合には、帯状疱疹不活化ワクチンを選択する）。帯状疱疹は高齢者ほどリスクが高く、帯状疱疹後神経痛を発症すると著明にQOLが低下する。なお、帯状疱疹は約6.4％に再発が認められる14）ため、帯状疱疹の罹患歴がある場合の再発予防としても有効である。今後の課題・展望小児における水痘ワクチンの定期接種化により、水痘の発症者は今後も減り続けるだろう。一方で、水痘の罹患歴のある者のブースター機会も減るため、今後しばらく帯状疱疹の罹患率は上昇することが予測される。水痘はR0が8-101）と非常に感染力が強く、ワクチン接種による予防が重要である。妊婦の水痘を予防し、帯状疱疹後神経痛を予防するために、妊娠を希望する女性、また、50歳以上の高齢者へのワクチン接種を忘れないようにしたい。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト国立成育医療センター　プレコンセプションケアセンター1）水痘ワクチンに関するファクトシート（平成22年7月7日版）国立感染症研究所.2）Meyer PA, et al. J Infect Dis. 2000;182:383-390.3）日本産婦人科学会、日本産婦人科医会. 産婦人科診療ガイドライン-産科編2017.p.374-376.4）Morino S, et al. Vaccine. 2018;36:5977-5982.5）Schmader K, et al. Ann Intern Med. 2018;169:ITC19-ITC31.6）Takao Y et al. J Epidemiol. 2015;25:617-625.7）病原微生物検出情報(IASR).2018;39.p.139-141.8）Leung J,et al. Clin Infect Dis. 2011;52:332-340.9）Forbes H, et al. BMJ. 2020;368:l6987.10）帯状疱疹ワクチンファクトシート（平成29年2月10日版）国立感染症研究所.11）Cook SJ, et al. Clin Ther. 2015;37:2388-2397.12）Shwartz TF, et al. Hum Vaccin Immunother. 2018 ;14:1370-1377.13）David K Kim DK,et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019;68:115-118.14）Shiraki K, et al. Open Forum Infect Dis. 2017;4:ofx007.講師紹介

第9回：循環器内科専門医の私が内科レジデントからの再スタートを決意できた理由こちらニューヨークは、今回のCOVID-19で未曾有の感染者と死亡者を出し、私もここ数ヵ月はコロナ対応に日夜追われていました（ぜひ本連載の番外編をご覧ください）。収束にはまだしばらく時間を要する状況ですが、いずれコロナが落ち着いたら、再び米国への臨床留学を志す方もいらっしゃるであろうことを考え、引き続き本連載で私自身の留学までの道のりをご紹介したいと思います。レジデントからのスタートも受け入れられるようになった理由とは？私は2006年に医学部を卒業し、09年に一念発起して臨床留学したいと思い至り、臨床の合間を縫って地道に勉強を続けた結果、卒後5年経った11年3月にECFMG certificateを取得しました。しかし、直後に赴任した病院で、私の専門であるカテーテル治療が学べることもあり、そのまま臨床と論文執筆に注力して数年が過ぎていきました。この間、専門医や学位を取得し、充実した日々を送っていましたが、17年夏になり、再び留学に向けて動き出すことを決意しました。なぜか？ それは、カテーテル治療医としてある程度の修練を積んだという手応えがあり、逆説的ですが、初心に戻って米国のECFMG certificateを生かすならレジデントからの留学でも構わないという覚悟ができたからです。しかし、ここで大きな問題がありました。すでにその時点で卒後12年目だったのですが、卒後年数が経過しているIMG（International Medical Graduate：外国での医学部卒業生）のマッチングは相当不利、というより、ほぼ確率的に無理という現状でした。その事実を全く知らなかったため、決意したものの早々に厳しい現実を突き付けられました。そこで、6年ぶりに東京海上日動メディカルサービス主催のN program でアドバイザーを務める西元 慶治先生を訪ね、改めて留学したい旨を相談しました。N programは、米国の教育病院の臨床医学レジデンシー・プログラムに日系の若手医師を派遣する民間のプログラムで、30年近い実績があります。N programは、独自の1次面接および2次面接があり、まずはこの年の9月に実施される1次面接に向けて準備に入りました。同時に、ERAS（electronic residency application service）というサイトにPersonal Statement、推薦状、CV（履歴書）などのアップロードも必要な準備です。また、出身医学部にMSPE （medical student performance evaluation）という書類を作成してもらわなければなりません。経験を積んだ年数はプラスになる？それとも足かせ？N programの1次面接の準備で重要なのは、TOEFLとPersonal Statementです。TOEFLは、アメリカの大学で授業を受けるために必要な英語力が要求され、単語や内容もかなり特殊で私は苦手でした（試験対策には、旺文社の『英単語3800』を使用しました）。プログラムが求めるレベルは100点/120点満点でしたが、最終的に92点止まりでした。しかしながらTOEFL試験はよくできた試験で、客観的に英語力を測るにはうってつけであり、英語力向上の良い目標になります。Personal Statementについては、自分が何をしてきていて、何がしたいのかを見つめ直し、伝えるためのもので、実際に面接でも聞かれることがあります。私の場合、大きく3つの項目を挙げ、自分のしたいことを、（1）臨床研究（2）医学教育（3）先進的なStructural heart diseaseのinterventionとしました。書類やネット上の申請は煩雑で、自分だけではわからないことも多く、大学の後輩でひと足先に現地で働いていた山田 悠史先生にも多くの面で助けてもらいました。書類を揃えた後、面接を受けたい病院を100件以上申し込むのですが、私の場合、卒後年数がかなり経過している上、USMLEの点数や強力なコネクション（月単位での長い実習期間など）ないことから、1件もインタビューに呼ばれないという絶望的な状況に追い込まれました。やはり、レジデンシーをしたい場合は卒後5年前後まで、およびUSMLEの高得点が必要なんだと改めて痛感しました。そうなると、あとはN programだけが頼りでした。6年越しに受けたN programの1次面接では、英語力にさほどの進歩がなかったのですが、Personal Statement等は6年の回り道で得た臨床・研究の経験が功を奏したのか、何とか突破することができ、2次面接となりました。2次面接はプログラムディレクターとの面接です。当然、英語での面接なので、言いたいことを文章にして用意し、ある程度暗記して臨みました。面接の焦点となったのは「医師の経験年数が10年を超えてからレジデントをやるメリットは？」ということでしたが、そこに関しては「研究と教育です」と押し切りました。最終的に、多少の臨床研究の実績が考慮されたのか、何とか2018年3月にマッチとなり、採用してもらうことができました。留学しようと決意し、USMLEの勉強を始めてから9年近く経過しており、決まった瞬間は本当に感無量でした。Column画像を拡大するこちらニューヨークは、コロナがだんだんと落ち着き、平常運転になりつつあります。外来も急遽、Tele Medicine/Video Visitが始まりつつも、Face to Faceの外来も再開しています。2021年のFellowshipのapplyもほぼ通常の日程で始まり、Residentのapplyの時と同じように、3年越しでまた書類を揃えていく作業を進めています。３年前はまさに“惨敗”でしたが、今回はいかに…？

　心血管疾患の治療は、1次予防に関しては男性より女性で多く行われており、2次予防については反対の傾向がみられたものの、心血管疾患の既往の有無にかかわらず男性より女性のほうが、一貫してアウトカムは良好であることが観察された。カナダ・マックマスター大学のMarjan Walli-Attaei氏らが、27ヵ国の35～70歳、20万2,072人が参加した大規模前向きコホート研究「Prospective Urban Rural Epidemiological（PURE）研究」の解析結果を報告した。主に高所得国の研究では、男性と比較して女性は心血管疾患に対するケアをあまり受けておらず死亡リスクが高い可能性があることが報告されているが、リスク因子、1次あるいは2次予防の服薬、心血管疾患の発症、死亡を系統的に報告している研究はほとんどなかった。Lancet誌オンライン版2020年5月20日号掲載の報告。PURE研究の約20万人について解析　研究チームらは、アジア、アフリカ、欧州、南米、北米および中東の6地域27ヵ国（高所得国、中所得国および低所得国を含む）1,030地域の都市部および地方に在住の35～70歳の男女を対象に、社会人口統計学的特性、リスク因子、使用薬剤、心臓の検査と治療に関する情報を収集し解析した。　3期にわたって参加者が登録され（第1期17ヵ国15万7,705人、第2期4ヵ国1万785人、第3期4ヵ国9,321人および南米で進行中のコホート2万4,261人）、解析対象は2005年1月6日～2019年5月6日に登録された計20万2,072人となった。このうち、第1期および第2期に登録された16万8,490人について、心血管疾患の発症および死亡を追跡調査した。　20万2,072人のうち、女性は11万9,799人、男性は8万2,273人で、平均年齢（±SD）はそれぞれ50.8±9.9歳および51.7±10歳、追跡期間中央値は全体で9.5年（四分位範囲：8.5～10.9）であった。男女差は中低所得国で顕著　心血管疾患リスクは、2つの異なるリスクスコア（INTERHEARTおよびFramingham）を用いた場合でも、女性が男性より低かった。健康的な生活習慣や有効な薬物治療などの1次予防は、男性より女性で高頻度に行われていた。　心血管疾患の発症率（/1,000人年）は、女性4.1（95％信頼区間[CI]：4.0～4.2）、男性6.4（6.2～6.6）で（補正ハザード比[aHR]：0.75、95％CI：0.72～0.79）、全死亡率は女性4.5（95％CI：4.4～4.7）、男性7.4（7.2～7.7）であり（aHR：0.62、95％CI：0.60～0.65）、いずれも女性が低値であった。　2次予防治療、心臓検査、冠動脈血行再建は、各国すべてのグループの冠動脈疾患を有する参加者について、女性のほうが男性より頻度が低かった。女性は男性に比べて心血管疾患イベントの再発リスクが低く（再発率/1,000人年は女性20.0［95％CI：18.2～21.7］、男性27.7［25.6～29.8］、aHR：0.73［95％CI：0.64～0.83］）、新規心血管疾患イベント後の30日死亡率も低かった（女性22％ vs.男性28％、p＜0.0001）。　治療とアウトカムにおける女性と男性の違いは、心血管疾患既往の有無にかかわらず、高所得国ではわずかであったが中低所得国では顕著であった。

　小児および青年における抗精神病薬治療による急性ジストニアの発生率とそのリスク因子について、トルコ・Ankara Yildirim Beyazit UniversityのSelma Tural Hesapcioglu氏らが検討を行った。Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology誌オンライン版2020年4月7日号の報告。　2015～17年に大学病院の小児および青年期精神科外来を受診し、抗精神病薬による治療を受け、2回以上のフォローアップを受けた患者を対象に、レトロスペクティブチャートレビューに基づくコホート研究を実施した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬治療を受けた4～19歳の患者は、441例であった。・抗精神病薬治療の理由は、以下のとおりであった。　●行動障害（21.5％）　●注意欠如多動症（13.2％）　●知的障害を伴う過敏性と攻撃性（12.9％）・急性ジストニアは、30例（6.8％）で発生し、フォローアップ99.5±223.3日（中央値：34日）後に認められた。・急性ジストニアは、1つの抗精神病薬で治療された患者391例中11例（2.8％）、2つの抗精神病薬で治療された患者50例中19例（38.0％）で発生した（p＜0.001）。・1つの抗精神病薬で治療された患者における急性ジストニア発症までの期間は、抗精神病薬治療開始後4.0±4.0日、抗精神病薬増量後2.7±2.4日であった。・2つの抗精神病薬で治療された患者における急性ジストニア発症までの期間は、2つ目の抗精神病薬を追加後3.0±2.3日、2つ目の抗精神病薬増量後1.6±0.8日であった。・1つの抗精神病薬で治療された患者における急性ジストニア発生率は、第1世代抗精神病薬（FGA）で10.5％、第2世代抗精神病薬（SGA）で2.2％であった（p＝0.037）。・急性ジストニアの発生により、抗精神病薬を変更した患者は急性ジストニアの症例30例中12例（40.0％）であった。・急性ジストニアに関連する独立したリスク因子は、以下のとおりであった。　●抗精神病薬の多剤併用（p＜0.0001）　●入院治療（p＝0.013）　●FGA使用（p＝0.015）　●統合失調症の診断（p＝0.039）　●双極性障害の診断（p＜0.0001）　著者らは「小児および青年における急性ジストニアのリスクは、SGAや低力価FGAでは低く、中～高力価FGAでは高かった。急性ジストニアの発生には、積極的な抗精神病薬による治療が関連している可能性がある」としている。

　髄膜炎菌感染症は、保菌者の咽頭から感染し、進行の速い重篤な菌血症・髄膜炎・臓器不全を来す疾患であり、公衆衛生上も重大な脅威である。12種類の血清群が知られているが、血清群A、B、C、W、Yが原因となることが多く、本邦における統計ではY、B、C、Wの順であった1）。ただし血清群の内訳は地域によって異なることが特徴で、海外で導入されていたACWYの4価ワクチン（莢膜多糖体と蛋白の結合型ワクチン）が本邦で使用可能になったのは2015年である＊。しかしながらB群の莢膜多糖体はヒトのneural cell adhesion moleculeなどと類似しているため免疫原性が低く、自己免疫の発症も懸念され、結合型ワクチンでなくリコンビナントワクチン（4CMenB）が開発された。商品名Bexseroは4CMenBの一つで、B群髄膜炎菌の生存と病原性に関わる4種類の抗原を含んでいる。　B群が流行の主体を占めるオーストラリアで、今回Bexsero接種による高校生を対象としたランダム化比較試験が行われた。高校1年、2年相当の生徒について、接種から1年後の髄膜炎菌（血清群A、B、C、W、X、Yのいずれか）の保菌率をプライマリーアウトカム、各血清群の保菌率と陰性からの陽転化をセカンダリーアウトカムとした。さらに高校3年生では髄膜炎菌保菌に関わるリスクファクターの評価が行われた。　結果として、ワクチン接種群、対照群にはそれぞれ1万1千人以上の生徒が割り付けられた。研究期間中および研究終了後1年余りまで髄膜炎菌感染症を発症した生徒はいなかったものの、プライマリーアウトカム、セカンダリーアウトカムはどちらも2群間で差はなく、ワクチン接種による保菌率の低下を示すことはできなかった。なお高校3年生は1年生と比較して保菌のオッズ比は2.75であり、喫煙や、パブへの出入りといった他者との密接な接触の機会の増加が関与していると推測された。　髄膜炎菌は小児～若年成人でとくに感受性が高いことが知られ、ACWYのワクチンを小児のワクチンプログラムに含めている国も多い。英国では2015年より4CMenBワクチンを小児の接種プログラムに含め、一方で米国では16～23歳（最も望まれるのは16～18歳）の青少年に接種を推奨している。本検討の意図は、接触機会が増え、保菌率が上昇する前の青少年にBexsero接種を行い、この集団での以後の髄膜炎菌保菌を低下させるのみならず、他集団の感染を減らす集団免疫herd immunityを期待することにあった。　研究が行われた規模、および咽頭保菌を検出するための遺伝子的手法については、満足できる内容と方法と思われる。NEJM誌の同号には、英国において乳児にBexseroを接種した場合、接種後数年間のB群髄膜炎菌感染症発生は予想よりも75％減少したという報告が掲載されており2）、本研究で報告された結果とは対照をなしている。しかしながらB群髄膜炎菌の表面抗原は多様であり、4種類の抗原のいずれかでカバーするという期待は理論上のもので、実際の株の抗原性とは距離があることや、保菌の消失までは至らない可能性はこれまでにも指摘されていた。一方で、蛋白のエピトープの交差性から、ほかの血清群への効果も期待されていた。　現在16～23歳の青少年に推奨されている4CMenBには、菌の消失までではなく、集団発生を防ぐという意図もあった。つまり4CMenBは、どの集団に、どこまでの予防を期待して用いるかが問われるワクチンといえるであろう。加えて本邦においては、2015年に山口県で開催された大規模な世界スカウトジャンボリーで6例の髄膜炎菌感染症例の発生があったように（血清群はW群）3）、今後もマスギャザリングによる髄膜炎菌感染症の集団発生が危惧されている。ACWY結合型ワクチンの導入によって相対的にB群髄膜炎菌の占める割合が高くなっている国・地域がある中、世界的なB群髄膜炎菌感染症の制圧戦略に並行して、わが国においても本菌の十分な監視と対策が欠かせないと考える。＊商品名メナクトラ。2歳以上の小児、成人に対し任意接種となっており、髄膜炎菌の流行地域へ渡航する場合と侵襲性髄膜炎菌感染症のハイリスク者（無脾症・脾臓摘出後、補体欠損症、免疫抑制患者、HIV感染者）での接種が推奨されている。

　従来の抗うつ薬が遅効性であることを考慮すると、早期治療反応のバイオマーカーを特定することは、重要な課題である。うつ病の神経画像の研究では、皮質厚の減少が報告されているが、抗うつ薬がこの異常を改善させるかはよくわかっていない。米国・イェール大学のSamaneh Nemati氏らは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）治療後の初期の皮質厚変化について、プラセボとの比較を行い調査した。Chronic Stress誌2020年1月～12月号の報告。　うつ病患者215例を対象とし、SSRI（セルトラリン）群またはプラセボ群に、ランダムに割り付けた。ベースライン時および治療1週間後に、構造的画像（structural MRI）スキャンを行った。治療反応は、8週間後のハミルトンうつ病評価尺度スコア50％以上の改善と定義した。治療効果、治療反応、治療×反応について調査するため、vertex-wise approachを用いた。　主な結果は以下のとおり。・多重比較の修正後、SSRI群は、プラセボ群と比較し、皮質厚が広範に増大しており、有意な治療効果が認められた。・皮質厚増加は、左内側前頭前野、右内側および外側前頭前野、右頭頂側頭葉内で認められた。・SSRI誘発性の皮質薄化は認められず、治療反応または治療×反応の相互作用も認められなかった。　著者らは「うつ病患者でみられる皮質厚の異常が、抗うつ薬で改善する可能性が示唆された。しかし、初期の皮質変化とその後の治療反応との関連は実証されていない。このような初期効果が8週間維持され、治療反応の向上と関連しているかを調査するためには、さらなる研究が求められる」としている。

　4つの形態の日焼け止め製品に含まれる6種の有効成分について、いずれも体内に吸収されて血中に移行し、さらなる安全性研究に進む基準となる米国食品医薬品局（FDA）の最大血漿中濃度閾値（0.5ng/mL）を上回ることが、米国・FDAのMurali K. Matta氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年1月21日号に掲載された。FDAによる既報のパイロット研究では、日焼け止めの4種の活性成分（アボベンゾン、オキシベンゾン、オクトクリレン、エカムスル）の体内吸収が報告されている。他の活性成分の体内吸収を確認するとともに、FDAの基準値である0.5ng/mLを上回る迅速な体内曝露を評価する研究が求められていた。日焼け止め6種の活性成分を4形態で比較する無作為化試験　研究グループは、日焼け止めの6種の有効成分（アボベンゾン、オキシベンゾン、オクトクリレン、ホモサレート、オクチサレート、オクチノキサート）の体内吸収と薬物動態を評価する目的で、4つの形態（ローション、エアロゾルスプレー、非エアロゾルスプレー、ポンプスプレー）の製品を比較する無作為化試験を実施した（米国FDAの助成による）。　本研究は、2019年1月～2月の期間に単一の施設で行われた。健康な48人を対象とし、4つの形態の日焼け止め製品の塗布を受ける群に、12人ずつ無作為に割り付けられた。　日焼け止め製品は、4日間で13回塗布された。第1日に体表面積の75％に2mg/cm2が塗布され、第2～4日には同じ用量を1日に4回、2時間ごとに塗布された。個々の参加者から21日間で34の血液サンプルを採取し評価した。　主要アウトカムは、第1～21日における日焼け止めの有効成分の1つであるアボベンゾンの最大血漿中濃度とした。副次アウトカムは、第1～21日における日焼け止めの6種の有効成分であるオキシベンゾン、オクトクリレン、ホモサレート、オクチサレート、オクチノキサートの最大血漿中濃度であった。日焼け止めの全活性成分が第1日の単回塗布で閾値を上回る　48人のベースラインの平均年齢は38.7（SD 13.2）歳で、24人（50％）が女性であった。23人（48％）が白人、23人（48％）がアフリカ系米国人、1人（2％）がアジア人、1人は人種/民族が不明だった。　日焼け止めの6種の有効成分の最大血漿中濃度の幾何平均は、いずれも0.5ng/mLを超えており、焼け止めのすべての活性成分単回塗布後の第1日に、このFDAの閾値を上回った。　第1～21日におけるアボベンゾンの最大血漿中濃度幾何平均（変動係数［％］）は、ローションが7.1ng/mL（73.9％）、エアロゾルスプレーが3.5ng/mL（70.9％）、非エアロゾルスプレーが3.5ng/mL（73.0％）、ポンプスプレーは3.3ng/mL（47.8％）であった。また、第1日はそれぞれ1.6ng/mL（49.0％）、1.2ng/mL（90.6％）、1.0ng/mL（65.2％）、0.7ng/mL（64.5％）で、第4日は7.1ng/mL（73.9％）、3.5ng/mL（70.9％）、3.5ng/mL（73.0％）、3.1ng/mL（40.3％）だった。　第1～21日のオキシベンゾンの最大血漿中濃度幾何平均（変動係数［％］）は、ローションが258.1ng/mL（53.0％）、エアロゾルスプレーが180.1ng/mL（57.3％）であり、オクトクリレンはローションが7.8ng/mL（87.1％）、エアロゾルスプレーが6.6ng/mL（78.1％）、非エアロゾルスプレーが6.6ng/mL（103.9％）で、ホモサレートはエアロゾルスプレーが23.1ng/mL（68.0％）、非エアロゾルスプレーが17.9ng/mL（61.7％）、ポンプスプレーが13.9ng/mL（70.2％）、オクチサレートはエアロゾルスプレーが5.1ng/mL（81.6％）、非エアロゾルスプレーが5.8ng/mL（77.4％）、ポンプスプレーが4.6ng/mL（97.6％）、オクチノキサートは非エアロゾルスプレーが7.9ng/mL（86.5％）、ポンプスプレーが5.2ng/mL（68.2％）であった。　探索的評価では、日焼け止めの4つの形態の製品のすべての活性成分は半減期が長いことが示された（平均値の範囲：27.3～157.4時間）。　日焼け止め成分による重篤な薬剤関連の有害事象の報告はなかった。最も頻度の高い有害事象は皮疹であり、14例に認められた。　著者は、「この結果は、日焼け止めの使用は控えるべきと示唆するものではない」と指摘し、「これらの知見の臨床的意義を検証するために、さらなる検討を要する」としている。

第31回：先入観に負けずに心電図を読め！～非典型的STEMIへの挑戦～連載をはじめた当初、“2週に1回”の連載タイミングで、心電図の話題をいつまで続けられるかなぁ？…正直そう思っていましたが、気づけば前回で30回の“壁”を越えました。心電図って、本当に話題が尽きないんです（笑）。今回は、一見“なんてことない”状況が心電図と真正面から向かい合うことで一変する…そんな共体験をDr.ヒロとしましょう！症例提示89歳、女性。高血圧などで通院中。20XX年6月末、食事や入浴も平素と変わりなく、22時頃に就寝した。深夜1:30に覚醒し、強い悪心を訴え数回嘔吐した。下痢なし。嘔吐後、再び床に着くも喉元のつかえ感と悪心がおさまらず、早朝5:00に救急要請した（病着5:20）。前日の晩は家族と自宅でお好み焼きやキムチ、チャンジャを食べたが、同居家族に同様の症状の者はいない。来院時バイタルサイン：意識清明、顔色不良、体温36.2℃、血圧107/38mmHg、脈拍50～80拍/分・不整、酸素飽和度98%。来院時心電図を示す（図1）。（図1）救急外来時の心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として正しくないものを2つ選べ。1）心室内伝導障害2）ST低下3）ST上昇4）低電位（肢誘導）5）第1度房室ブロック解答はこちら1）、5）解説はこちら今回の症例は、悪心と嘔吐を主訴にやって来た高齢女性です。救急外来では“よくある状況”で、「感染性胃腸炎」や「食中毒」と判断してもおかしくない病歴かもしれません。でも、問題は心電図の読みです（笑）。救急外来の“ルーチン”か、はたまた「吐いた後にも喉のつかえ感が残る」という訴えがあったためか、いずれにせよ記録した以上はきちんと読む－これを徹底してください。もちろん「系統的判読」（第1回）を用いてね。1）×：「心室内伝導障害」（IVCD＊1）とは「脚ブロック」をはじめ、QRS幅が幅広（wide）となる波形異常の総称です。後述するST-T部分が紛らわしいですが、今回はQRS幅としては正常（narrow）です。2）○：ST部分のチェックは、基線（T-P/T-QRS/Q-Qライン）とJ点（QRS波の切れ目）の比較でしたね。肢誘導ではI、aVL、そして胸部誘導ではV1～V5で1mm以上の「ST低下」が見られます。目を“ジグザグ運動”させることができたら、異常を漏れなく抽出できるはずです（第14回）。ちなみに自動診断では誘導が正しく拾い上げられていないことにも注目してください。3）○：この心電図では、広汎な誘導で「ST低下」が目立ちますが、ニサンエフ（II、III、aVF）では「ST上昇」が見られます。これも見逃してはなりません。4）○：「低電位（差）」は肢誘導と胸部誘導とで診断基準が異なります＊2。「すべての肢誘導で振幅≦0.5mV」これが肢誘導の基準です。QRS波が5mm四方の太枠マスにすっぽり入れば該当し、今回は満たしています。5）×：これは、ボクの語呂合わせでは“バランスよし！”の部分に該当します。「PR（Q）間隔」とはP波とQRS波の“つかず離れず”の適度な距離感、これが“バランス”と表記した意味になります。上限値は200ms（0.2秒）ですが、「第1度房室ブロック」と診断するのは240ms（0.24秒）以上、すなわち小目盛り6個以上で、とボクは推奨しています。ただし、「P:QRS=1：1」である必要があり、普通、R-R間隔は整ですので、今回は該当しません。詳細は次問で解説します。＊1：Intraventricular Conduction Disturbance＊2：胸部誘導では2倍の1.0mV（1cm）がカットオフ値だが、肢誘導よりも圧倒的に少ない。【問題2】自動診断では「心房細動」となっている。これは正しいか？解答はこちら正しくない解説はこちらまた出た！ Dr.ヒロの“自動診断いじり（笑）最近の心電計の診断精度は上がっているんですよ。ただ、時に機械は間違います。そんな時に信じられるのはただ一つ。そう、自分、人間の目です。“目立つ所見だけ言えてもダメ”心電図（図1）を見て目に飛び込んでくる華々しい「ST変化」…これだけに気をとられて、「調律」が何かを意識できなかった人はいますか？ それじゃ、帽子をかぶって上着を着て、ズボンもはかずに外出するようなもの（下品な例えでスイマセン）。目立つものだけ指摘して、ほかの心電図所見を見落とすということは、それくらい“不十分”なことなんです。“レーサー（R3）・チェック”を活用すれば不整脈のスクリーニングにもなるんです＊3。＊3：1）R-R間隔：整、2）心拍数：50～100/分、3）洞調律のいずれか1つでも満たさなければ、その心電図には「不整脈」があると認識するのだった。R-R間隔は不整、心拍数は新・検脈法で60/分（第29回）。そして残りは“イチニエフの法則”ですね（第2回）。P波に注目です。QRS波ちょっと手前の“定位置”にP波がいない…？P波が「ある」ように見える部分と「ない」部分が…？「PR（Q）間隔」も伸びたり縮んだりしている…？イチニエフ…と見ていく過程で、こう感じた人は少なくないのではと思います。こういう時、まず当たりをつけるのに適した誘導はV1誘導です。右房に正対する位置で、距離的にも前胸壁で一番近くP波が見やすいです。さらに、この特徴に加え、二相性（陽性-陰性）のことが多く波形的にも目を引きやすいのもオススメな理由です。“P波探し”は不整脈の解析の肝であり、ちょっと慣れたら、次のようにビシッと指摘できるでしょう（図2）。（図2）V1誘導のみ抽出画像を拡大する大事なことですので、ぜひ拙著などでご確認ください（笑）。P波がコンスタントにある時点で「心房細動」ではないですよね？ 実は、P波の間隔はほぼ一定で、1個目や5個目で「P-QRS」の順番が途切れており、これだけで「第2度房室ブロック」の「ウェンケバッハ（Wenckebach）型」と呼ばれるタイプだと指摘できる人は素晴らしい。5秒だと短いので、こういう時には、「手動（マニュアル）記録モード」にして長く記録すると良いでしょう。R-R不整が強く、心電計は「心房細動」と考えましたが、われわれはそれに釣られてはいけませんね。【問題3】来院後、再び嘔吐した。混血はなく、食物残渣・胃液様であった。心筋トロポニンT（cTnT）：陰性、ヒト心臓由来脂肪酸結合蛋白（H-FABP）：陽性であった。対応について正しいものを選べ。1）消化器症状が強いため、「“おなかの風邪”か“食あたり”でしょう」と説明して帰宅させる。2）制吐剤を含む点滴と内服処方を行い、後日外来での上部消化管内視鏡を薦める。3）H-FABPは偽陽性と考え、cTnTが陰性なことから急性冠症候群（ACS）は否定的と考える。4）救急外来で数時間待ってから採血と心電図を再検し、日中の通常業務の時間帯に入ってから循環器科にコンサルトする。5）自院で緊急心臓カテーテル検査が可能なら循環器医をコール、不可能なら即座に専門施設へ転送する。解答はこちら5）解説はこちら今回の高齢女性の主訴は悪心・嘔吐です。来院直後にベッドの上で嘔吐しました。90歳近い高齢であることを除けば“あるある”的な救急患者ですし、症状だけならば胃腸疾患と思えなくもありません。ただし、心電図を見てしまったらそうはならないはずです。「ST上昇」と「ST低下」が特定のコンビネーションで認められたら、何を考えますか？ また、心筋バイオマーカーはどうでしょう？「ラピチェック® H-FABPなどの検査では偽陽性も多いし、トロポニン陰性だから大丈夫でしょ」そう考えるのもまたアウト。「何のために心電図をとったの！」ということになってしまいますね。“心電図をどう解釈するか”われわれ人間の性か、現行の心電図教育の関係かはわかりませんが、症状ごとに胸痛ならST変化に一点集中とか、心疾患っぽくなかったら心電図は見なくていいとか…さまざまな“決め打ち”や先入観が“心電図の語る真実”を見逃す原因になります。“とるなら見よ”、しかもきちんと―これがボクからのメッセージです＊4。心電図を眺める時、いったんすべて忘れ去り、真っ白な心で読むのでしたね（第10回）。心電図（図1）で最も目立つのはST変化で、肢誘導ではII、III、aVF誘導の「ST上昇」、そしてI、aVL誘導の「ST低下」が認められます。ここで久しぶりに“肢誘導界”の円座標を登場させましょう。まずスタートは、aVLとIIIとが正反対に近い位置関係にあるということ（図3）。（図3）位置的に対側関係にある誘導は？画像を拡大する“大きな心”でとらえてくださいね。ST上昇のあるニサンエフ（II、III、aVF）とイチエル（I、aVL）って、心臓をはさんで反対の位置関係にありますよね？ こうした真逆の2方向の組み合わせでST上昇・低下が見られた場合＊5、“発言力”があるのは「ST上昇」のほうで、ほぼ確実にSTEMI（ST上昇型急性心筋梗塞）の診断となります。もちろん、できたら以前の心電図と比較して、過去にない「変化」が起きているのを確認できれば、なお確実性が高まります。今回の例は「下壁梗塞」疑いです。エフ（aVF）は“foot”ですから、何も覚えることなく「下壁」ですよね。加えて右冠動脈の近位部閉塞に伴う下壁梗塞の場合、時に房室ブロック（今回は第2度）を伴うという事実とも合います。ですから、心電図をとってDr.ヒロ流でキチンと読みさえすれば選択肢の5）が正しいとわかるでしょう。「STEMI＝即、心カテ」はガイドラインでも銘記されています。ちなみに、選択肢3）は心筋バイオマーカーに関するものですが、汎用されるcTnTが陰性だから、ACSの可能性を否定してしまう選択肢4）のような対応もよくある誤りです（心電図を苦手にする人ほどこうしたミスを犯しがち）。STEMIでも発症後数時間のごく初期の段階ではトロポニン陰性も珍しくないんです。＊4：その逆で“見ないならとるな”は間違い。さらに“見られないからとらない”は厳禁！…ちまたでは見かけるのも事実だが。＊5：V1～V5の「ST低下」についても、V5はイチエルと“ご近所”（側壁誘導）、V1～V4は心臓の“前”で、II・III・aVFは“下≒後”と考えると対側性変化の一環として説明・理解できる。“「読めるか」より「とれるか」”心電図（図1）は波形異常と不整脈が混在し、それなりに読み甲斐のある心電図だと思います。ただ、この症例で一番難しいのは、心電図を「読めるか」より「とれるか」という点です。「気持ち悪い、吐きそう、吐いた、ノドのあたりがむかむか…」そんな訴えから胃腸疾患と決めつけてしまったり、看護師さんに「先生、これで心電図とるの？」と言われて“場の雰囲気”を重視したりすると痛い目にあいます。心筋梗塞の患者は、皆が皆、「強い前胸部痛」という典型症状で来院される方ばかりではありません。非典型例をいかに漏らさず拾えるかが、“できる”臨床医の条件の一つだとボクは思います。代表的な非典型的症状は、肩や歯の痛みですよね。また、今回の症例のように悪心や嘔吐なんかの消化器症状が目立って、心筋梗塞でテッパンの胸部症状がかすんでしまうこともあります。下壁梗塞の多くは、灌流域に迷走神経終末の多い右冠動脈の閉塞が原因であることから、胃部不快や嘔吐が多いと説明されています。心筋梗塞と嘔吐の関係を調べた古い文献によると、貫壁性（transmural）心筋梗塞の43%に嘔吐を伴い、前壁：下壁=6:4＊6だったとのこと。時代やお国の違いこそあれ、さすがに普段の印象には合わない感じもしていますが…どうでしょう、皆さま？＊6：重症の前壁梗塞によるショック状態で嘔吐が見られることがある。■非典型症状をきたす3大要因■（1）高齢者（2）女性（3）糖尿病今回の症例が難しいのは“何でもあり”の「高齢者」であること以外に「女性」であるわけです。女性の心筋梗塞は男性よりもわかりにくい症状なのは有名で、この連載でも扱ったことがあります（第6回）。“救急では心電図のハードルを下げよ”以上、消化器症状が強く出た高齢者の非典型的STEMI症例でした。『患者さんの訴えが心窩部より上のどこかで、それに対して“深刻感”を感じたならば心電図をとる』これをルーチンにすれば“見落とし”が少しでも減ると思います。とは言え、多忙な救急外来ではとかく“ハイ、胃腸炎ね”と片付けてしまい、ボク自身も反省すべき過去がないとは言えません。12誘導心電図は保険点数130点ですから、『3割負担の方でも“ほか弁”ないし“スタバのコーヒー”くらいの値段で大事な検査が受けられますよ』、と患者さんにも普段から説明するようにしています。多少は手間ですが、患者さんには無害な検査です。“空飛ぶ心電図”で谷口先生にお話を伺った際、「顎と心窩部にはさまれた部分」で一定の症状があったら、心電図を“とりにいく”姿勢の大事さを学びましたよね（第27回）。とくに救急現場では心電図はバイタルサインの次くらいに軽い気持ちでとるほうが無難です。くれぐれも心電図の苦手意識から「心電図をとるの、やめとこかな…」は“なし”にしましょう！！ Take-home Message1）対側性変化で説明できるST上昇・低下が共存したらSTEMIと診断せよ。2）非典型症状に潜む“隠れ心筋梗塞”に注意せよ！～時に悪心・嘔吐が前面に出ることも～3）下壁梗塞では房室ブロックを合併することあり。1）杉山裕章. 心電図のはじめかた. 中外医学社;2017.p.128～137.【古都のこと～勧修寺雪見灯篭～】山科区の勧修寺（山号：亀甲山）は、前回・前々回と紹介した随心院からも徒歩10分圏内です。お恥ずかしながら、最近訪れるまでは「かんしゅうじ」と呼んでいましたが、実は「かじゅうじ」です＊1。真言宗山階派の大本山で、醍醐天皇の母、藤原胤子（ふじわらの たねこ/いんし）の菩提を弔うため、平安中期の昌泰3年（900年）に創建されました。母方の実家である宮道（みやじ）家邸宅を寺に改め、父・藤原高藤＊2の諡（おくりな）から「勧修寺」と命名されました。白壁の築地塀を横目に歩き山門から入って程なく、書院の庭には水戸光圀＊3の寄進とされる「雪見灯籠」＊4があります。周囲が樹齢約700年とも言われるハイビャクシンの枝葉に覆われているので、ボクは二、三度通り過ぎてようやくどれかわかりました（笑）写真はちょうど真裏から眺めた様子で、本当に前からは見えない！ この灯籠のフォルムは「勧修寺型」と呼ばれ、灯籠の代表的パターンの一つらしいです。「京都へ来られたら見て通（トオ）ろう」というジョークが書かれた看板に微笑したのでした。＊1：この辺りの住所は「かんしゅうじ○○町（ちょう）」というからややこしい。＊2：高藤が山科で鷹狩りをした際、偶然雨宿りに訪れた宮道弥益（いやます）宅で娘の宮道列子を見初め、一夜の契りを交わした。後に列子を正室（妻）として迎え、娘の胤子は宇多天皇の女御（后）となって後醍醐天皇を産んだ。当時、中下流一家から皇族に入ることはあり得ず、『今昔物語』に記されたこの列子（「たまこ」とも読む）の成功譚が“玉の輿”の語源の一つともされる。ちなみに藤原高藤は紫式部の祖先であり、『源氏物語』に登場する光源氏と“明石の君”との恋バナは列子と高藤の話がモチーフだという話も。どれだけ奥深いんだ！…歴史って。＊3：TVなどでお馴染みの“水戸黄門”とはその人。＊4：「笠に積もった雪を鑑賞して楽しむためのもの」「笠の形に雪が積もった傘ように見える」「灯りを点すと（近江八景の）浮見堂に似ており、それが訛った」など諸説あるよう。

　本研究は、発作性心房細動患者の洞調律の心電図と心房細動ではない患者の洞調律の心電図を人工知能（AI）に学習させ、洞調律の心電図からその患者が発作性心房細動か否か認識できるかを検証した。畳み込みニューラルネットワーク（convolutional neural network）という画像や動画認識に多く用いられる方法を使った、AIによる10秒間の標準12誘導心電図解析の研究である。　メイヨー・クリニックの45万4,789枚の心電図で自己学習させ、6万4,340枚の心電図で自己検証、そして13万802枚の心電図でテストが行われた。結果は感度82.3％（真陽性/［真陽性＋偽陰性］）、特異度83.4％（真陰性/［偽陽性＋真陰性］）、正確度83.3％（［真陽性＋真陰性］/全体）で、発作性心房細動を識別することに成功した。　これには驚きを隠さざるを得ない。人間の目には見えない何かをAIは見ていることになる。これが実用化されると、健康診断の洞調律の心電図から心房細動患者が検出できるようになるということである。実用化の前には外部データを使っての検証は必須である。また、本研究ではテスト用心電図の8.4％が心房細動患者のものであったが、実際の有病率は1％程度である。そうなると偽陽性の割合が増えることが予想され、心エコーやほかの指標と組み合わせて判断する必要が出てくるだろう。また、隠れ心房細動の検出にどのようなモダリティーを用いるべきか、議論になるであろう。

　皮膚科におけるディープラーニング技術の活用報告が相次いでいる。今回発表されたのは、非黒色腫皮膚がんの予測モデル開発に関する研究報告で、台湾・台北医学大学のHsiao-Han Wang氏らがディープラーニング技術を活用し、高リスク集団を捉えることが可能な精度の高い予測モデルを開発した。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年9月4日号掲載の報告。　研究グループは、アジア人集団において、UV曝露または特異的病変に関する情報なしで、大規模で多次元的な非画像医学情報をベースとした非黒色腫皮膚がんのリスク予測モデルを、ディープラーニングを活用して開発する研究を行った。　1999年1月1日～2013年12月31日の台湾全民健康保険研究データベースから、200万例のサンプル患者を無作為抽出してデータベースを構築。初発のがんとして非黒色腫皮膚がんと診断された患者群と、非がん無作為対照群を抽出して解析した。リスク予測モデルにはディープラーニングアプローチである畳み込みニューラルネットワーク（convolutional neural network：CNN）が使われ、3年間の臨床診断情報、医療記録、経時的な情報を使用して、翌年までの特定の患者の皮膚がんリスクを予測した。モデルの重要・確定因子を調査するため、段階的な特徴選択も行われた。統計的解析は2016年11月1日～2018年10月31日に実施。モデルの性能を感度、特異度、AUROC曲線を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・患者群1,829例（女性923例［50.5％］、平均年齢65.3歳［SD 15.7］）と、対照群7,665例（女性3,951例［51.5％］、平均年齢47.5歳［SD 17.3］）が含まれた。・時間統合型の特徴マトリクス（time-incorporated feature matrix）として連続的な診断情報と処方情報を用いた、非黒色腫皮膚がんの1年発生リスクの予測モデルは、AUROC 0.89（95％信頼区間[CI]：0.87～0.91）、平均感度83.1％（SD 3.5％）、平均特異度82.3％（SD 4.1％）を達成した。・予測のための識別特性因子は、皮膚上皮内がん（AUROC：0.867、－2.80％）およびほかの慢性併存疾患（骨の変性［AUROC：0.872、－2.32％］、高血圧［0.879、－1.53％］、慢性腎不全［0.879、－1.52％］など）であった。・トラゾドン、アカルボース、全身性抗真菌薬、スタチン、非ステロイド性抗炎症薬、サイアザイド系利尿薬などの薬剤は、このモデルにおける最上位の識別特性であった。・上記の薬剤はいずれも、個別に除外した場合にAUROCが1％超減少した（トラゾドン［AUROC：0.868、－2.67％］、アカルボース［0.870、－2.50％］、全身性抗真菌薬［0.875、－1.99％］など）。

第2回　心臓リハビリ、誰に、何する、どうやって今回のポイント心臓リハビリテーション（心リハ）の保険診療上の適用疾患は7疾患心リハは患者の心血管疾患の治療状況に応じた運動療法を中心に生活全般の患者指導を行うプログラムであるQOLの改善・心血管疾患の再発悪化を予防することを目的とする医師・看護師のほか、理学療法士・栄養士などの多職種で患者の生活機能評価を行い、プログラム内容を決定第1回では、心リハの知識が心血管患者の診療だけではなく、ケアネット読者の皆様の健康のためにも大切であることを書きました。今回は、心リハの保険診療について説明します。～心リハ対象疾患は？～日本で心リハが初めて保険適用となったのは1988年のこと。当時、保険適用の疾患は急性心筋梗塞のみでした。その後、心リハの有用性についてのエビデンスが蓄積するに伴い対象疾患が追加され、2019年7月現在、以下の7つが心リハの対象疾患となっています。（表1）心大血管リハビリテーションの対象疾患画像を拡大するよくある質問として、『心リハには年齢制限はありますか？』というものがありますが、年齢制限はありません。100歳でも心リハを受けていただけます。ただし、心リハは、あくまで運動療法を中心に生活全般の患者指導を行うプログラムですので、たとえば、“認知機能の低下などによりベッド上で可動域訓練を行う介入”しかできないような患者では、通常は心リハではなく、廃用症候群リハビリテーションとして行われます。（図1）病期と心臓リハビリプログラム画像を拡大する心血管疾患の急性発症により入院となった患者に対し、初期治療を受けて血行動態が安定した後、心リハのオーダーが出されます。そして、心リハ担当医や看護師のほか、理学療法士、栄養士などの多職種で患者の生活機能評価、心リハ計画の立案などを分担し、インフォームドコンセントを通じてプログラム内容を決定します（急性期心リハ）。心リハの目的はQOL（生活の質）の改善と心血管疾患の再発悪化を予防することですので、心血管疾患の重症度や治療状況、ADL（日常生活動作）や運動耐容能のほか、栄養状態、嗜好品、鬱・認知症、仕事や家庭環境など、疾患の管理に影響するような項目を評価し、患者の希望を確認した上で具体的な運動指導・生活指導を行います。退院後も外来心リハを継続し、運動負荷試験や基礎代謝量の測定、体成分分析検査などの検査も定期的に行い、指導の効果についても1～3ヵ月ごとに経時的に評価していきます（回復期心リハ）。このような評価を行う中で、何らかの専門的介入が必要と考えられる状態が認められれば、専門医にコンサルトすることもしばしばあります。まれではありますが、心リハの評価としての体成分分析検査の結果、四肢の筋萎縮が著明・中心性肥満を認め、内分泌内科にコンサルトしたところ、クッシング症候群と診断された症例もあります。このような症例では、どんなに運動・栄養療法を理想的に実施しても、クッシング症候群の病態を改善しなければ筋量・運動耐容能の改善はなかなか得られないでしょう。～心リハは継続が力なり～心リハは、1単位＝20分間、1回3単位を基本とし、発症日あるいはリハ開始日から150日間の算定が認められています。また、すべての疾患について、月13単位までであれば150日を超えて継続可能です（維持期心リハ）。このように、維持期にも算定が認められているのは心リハの特徴の一つです。心リハは手術治療のように1回の治療で大きな改善が得られるような治療ではありませんが、継続的に行うことで、その効果が現れてきます。こうした心リハの特性を踏まえ算定期間が定められているようです。ただし、多くの医療機関では維持期の患者を受け入れるだけの枠がないことが多いため、維持期の患者の多くは、心リハを続けることができていないのが現状です。維持期の心リハについて、若い患者ではスポーツクラブと積極的に連携をとっていく、高齢者では介護保険制度のリハへ繋げていくことが必要と考えられます。急性期・回復期・維持期の心リハ普及と発展を目指して、1995年に日本心臓リハビリテーション学会が、2005年にはジャパンハートクラブが設立されました。ご興味のある方はぜひ、ホームページをのぞいてみてください。＜Dr.小笹の心リハこぼれ話＞8番目の保険適用も間近？さて、保険診療上の対象疾患7つを見て、“あれ、なんで『経カテーテル大動脈弁置換術後？』”と違和感をおぼえた方はいらっしゃいませんか？ そうです、7番目の“経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）後”だけが、特定の治療法後に限定した心リハの適応を示しています。こちらが2018年に新たな心リハの対象疾患として認可されたのには理由（わけ）があります。2013年にわが国でTAVIが認可されたことで、これまで、重度の大動脈弁狭窄症があっても大動脈弁置換術などの根本治療が適用されず、予後不良であった超高齢患者や重複障害をもつ患者が、治療を受けられるようになりました。その後2018年までの5年間に本邦でTAVIを施行された患者は6,000例を上回り、TAVIの実施施設は年々増加しています。TAVIを施行された患者は循環障害や症状により術前からあまり動けていないことが多く、筋量が減少し、筋力・持久力ともに低下しています。TAVIにより心臓の問題が解決しても、残念ながら筋量・筋力・持久力は直ちに改善するわけではなく、これらの患者が退院後自立していくために、あるいは介護負担を減らすために、術後のリハビリが非常に重要となります。現在、85歳、90歳、95歳でも、TAVIを受ける患者が多くいます。術後の心リハがなければ、これらの患者は“手術をして心臓は良くなっても、歩けない”という悲しい結果に陥ってしまいます。このため、TAVI後はほぼ全例に対し心リハがオーダーされます。この新しい治療法は、急速に心リハの適用患者を増加させることになったのです。循環器領域では最近、TAVI以外にも構造的心疾患(SHD：Structural Heart Disease)に対するさまざまな新しい治療法が次々と開発、臨床応用されており、SHDインターベンションと呼ばれています。SHDインターベンションを受ける患者が最終的に目標としているのは、健康寿命の延伸にほかなりません。治療に成功したら、その後の心リハはセットです。今後、SHDインターベンションは、新たな心リハの適用患者をどれほど生み出すことになるのでしょうか。

【はじめに】　PCI（ステント留置）後の適正DAPT期間の議論が、まだ、続いている。　ステントを留置することで高まる局所の血栓性や五月雨式に生じる他部位での血栓性イベントと、強力な抗血小板状態で危険に晒される全身の出血リスクの分水嶺を、ある程度のsafety marginをとって見極める作業である。幾多のランダム化試験やメタ解析によって改定され続けた世界の最新の見解は「2017 ESC ガイドライン」1）に集約されている。そのkey messageは、・安定型狭心症は1～6ヵ月、ACSでは12ヵ月間のDAPTを基本とするが、その延長は虚血/出血リスクにより個別的に検討されるべきである（DAPT score・PRECISE DAPT score）。・ステントの種類（BMS/DES）は考慮しない。・DAPTのアスピリンの相方として、安定型狭心症ではクロピドグレル、ACSではチカグレロル＞プラスグレルが推奨される。　一方本邦のガイドラインは、安定型狭心症で6ヵ月、ACSでは6～12ヵ月間を標準治療とし、long DAPTには否定的である。　言うまでもないが、DAPTの直接の目的はステント血栓症予防である。ステント血栓症の原因は複合的で、病態（ACS vs.安定型狭心症）のほかにも、患者因子（抗血小板薬への反応性・糖尿病・慢性腎臓病・左室収縮能など）、病変因子（血管径・病変長・分岐部病変など）、ステントの種類（BMS、第1世代DES、第2世代以降のDES）、さらには手技的因子（stent underexpansion、malappositionなど）が関連すると報告されている。そしてステント血栓症は留置からの期間によって主たるメカニズムが異なり、頻度も変わる2）。1年以降（VLST：Very Late Stent Thrombosis）の発生頻度は1％をはるかに下回り、in-stent neoatherosclerosisが主役となる。またVLSTの数倍も他病変からのspontaneous MIが発症するといわれている。こうした点がDAPTの個別的対応の背景であろう。【本メタ解析について】　ステント留置後のadverse eventは時代とともに減少し、したがって数千例規模のRCT でもsmall sample sizeがlimitationになってしまう。これを補完すべく2014年頃からRCTのメタ解析が年2～3本のペースで誌上に登場してきた。本文はその最新版で、これまでで最多の17-RCT（n＝46,864）を解析した。DAPTはアスピリン＋クロピドグレルに限定し、単剤抗血小板療法（SAPT）はアスピリンである。従来の「short DAPT＝12ヵ月以内」を細分化して「short（3～6ヵ月）」と「standard（12ヵ月）」に分離、これを「long（＞12ヵ月）」と比較する3アーム方式で議論を進めている。　その結論・主張は、（1）総死亡・心臓死・脳卒中・net adverse clinical eventsはDAPT期間で差がない（2）long DAPTはshort DAPTに比して非心臓死や大出血を増やす（だからlong DAPTは極力避けたほうがいい）（3）short DAPTとstandard DAPTではACSであってもステント血栓症や心筋梗塞に差がない（だからshort DAPTでいい）　などである。しかし一方、long DAPTの超遅発性ステント血栓症・心筋梗塞抑制効果についてはほとんど触れられておらず、short DAPTに肩入れしている印象を受ける。筆者が、おそらく虚血患者に接する機会が少ないであろう臨床薬理学センター所属のためだろうか？　本メタ解析の構図は「DAPTに関するACC/AHA systematic review report（2017）」3）に似ていて、これに2016年以降発表されたRCTを中心に6報加えて議論を展開している。long DAPTほど血栓性イベント抑制に勝り出血性合併症が増える結論は同じだが、ACC/AHA reportはテーラーメードを意識してかリスクによる選択の余地を強調している。　さらにいくつか気になる点がある。評者もご多分に漏れず統計音痴なので、その指摘は的を射ていないかもしれないけれど、できれば本文をダウンロードしてご意見をいただきたい。　たとえば、MIやステント血栓症はlong DAPTで有意に抑制しているのに心臓死はshort DAPTで少ない傾向にあったこと。あるいは非心臓死（有意差あり）・心臓死のOdd Ratioが共に総死亡より大きかったこと。これらは各エンドポイントが試験により含まれたり含まれなかったりしていたためらしい。　また、たとえば各試験でのevent ratioが大きく異なること。同じshort vs.standard DAPTの試験でも12ヵ月MI発症率が0％（IVUS-XPL）～3.9％（I-LOVE-IT2）と幅がある。調べてみるとperiprocedural MIを含めるかどうかなど、そもそも定義が異なるようである。　そして、例えばランダム化の時期である。short vs.standardのほとんどがPCI前後に振り分けているのに対し、standard vs.longはすべてで急性期イベントが終了した12ヵ月後に振り分けランドマーク解析している。これでもshort vs.longの図式が成り立つのだろうか？【まとめ】　DAPT有用性の議論はあのゴツイPalmaz-Schatz stentから始まった。第1世代DESも確かに分厚かった。しかし技術の粋を集め1年以内のステント血栓症が大幅に減少した現時点において、short DAPTにシフトするのは異論がないところであろう。とりわけcoronary imagingを駆使してoptimal stentingを目指すことができる本邦においては、なおさらである。しかし一方、心筋梗塞二次予防に特化したメタ解析4）では、long DAPTが致死性出血や非心臓死を増やすことなく心臓死やMI・脳卒中を有意に抑制した、との結果だった。　ステント血栓症が減ったからこそ、二次予防に抗血小板薬（DAPT）をどう活かすかという視点も必要であろう。解析の精度はさておき「short term DAPT could be considered for most patients after PCI with DES」と結論付けたSAPT（アスピリン）vs.DAPT（アスピリン＋クロピドグレル）の議論はそろそろ終わりにしても良いのではないだろうか。　現在はアスピリンの代わりにクロピドグレルやP2Y12 receptor inhibitor（チカグレロル）によるSAPT、少量DOACの有効性も検討されて、PCI後の抗血栓療法は新しい時代に入ろうとしている。　木ばかりでなく森を見るようにしたいと思う。

レポーター紹介2019年のASCO、とくに肺がん領域は、このところ続いた免疫チェックポイント阻害薬による新境地の開拓の連続とは異なり、比較的おとなしいエビデンスの報告が主体であった。その中でも、RELAY試験の中川先生、JIPANG試験の劔持先生、COMPASS試験の瀬戸先生、そして大規模な外科切除データに基づく発表が注目された津谷先生といった日本人演者のOral presentationが多数報告され、活況を呈した。今回はその中から、とくに注目すべき演題について概観したい。RELAY試験EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの患者を対象に、試験治療としてのエルロチニブとラムシルマブの併用療法を標準治療としてのエルロチニブと比較したRELAY試験の結果が報告された。本試験には、Exon19欠失変異、Exon21 L858R変異があり、PS 0-1、血管新生阻害薬の一般的な適格規準を満たし、脳転移のない患者が合計449例登録された。主要評価項目はPFS、副次評価項目は安全性、OS、奏効割合などが設定されている。本試験はこれまでのEGFR-TKIと血管新生阻害薬の試験に比べ多数の症例が登録されており、また、アジア例が77％、そのうち日本人が多数を占めるという点も特徴的である。主要評価項目であるPFS中央値は、試験治療群で19.4ヵ月、標準治療群で12.4ヵ月、ハザード比は0.591（95％信頼区間0.461～0.760）であり、有意にエルロチニブ＋ラムシルマブ併用群が良好な成績であった。探索的に実施されたPFS2の解析でも、ハザード比0.690（95%信頼区間0490～0.972）であった。安全性に関しては、Grade 3以上の有害事象が試験治療群で72%、標準治療群で54%報告されており、両者の違いは多くは高血圧であり、皮膚障害などの有害事象はCTCAE Gradeでは大きな違いを認めなかった。脳転移のない患者集団であることは考慮する必要があるものの、PFSの中央値でオシメルチニブのFLAURA試験と同等の結果が得られたことは、今後明らかになる全生存期間の解析に期待が持たれる結果であった。ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの患者を対象に、試験治療としてゲフィチニブとカルボプラチン＋ペメトレキセド療法を併用する治療と、標準治療としてのゲフィチニブを比較するPhase III試験の結果が、インドから報告された。本試験には、Exon 19欠失変異、Exon 21 L858R変異があり、PS 0～2の患者が350例登録された。主要評価項目はPFS、副次評価項目はOS、安全性、奏効割合などであった。本試験に登録された患者の年齢中央値は50代半ばであり、PSに関しては2の患者が21～22%登録されており、わが国で実施されたNEJ009試験とは患者集団が異なる可能性が高い試験である。PFS中央値は試験治療群で16ヵ月、標準治療群で8ヵ月であり、ハザード比0.51（95%信頼区間0.39～0.66）と、良好な成績であった。OSについては試験治療群の中央値は到達しておらず、ハザード比は0.45（95%信頼区間0.31～0.65）であり、副次評価項目ながら併用療法群が良好な結果であった。NEJ009試験で話題となったゲフィチニブ、カルボプラチン＋ペメトレキセド療法がPDとなった後のPSや腫瘍量などについての情報は開示されなかったものの、同様にOSを延長する結果が得られたことは評価に値する。ただ、FLAURA試験の結果でオシメルチニブが初回治療で注目されており、オシメルチニブを基本として今回と同様のデザインでどのような結果が得られるか、注目がさらに集まっている。JCOG1210/WJOG7813L試験75歳以上の高齢者を対象として、試験治療としてのカルボプラチン＋ペメトレキセド療法と標準治療ドセタキセルと比較したPhase III試験である、JCOG1210/WJOG7813L試験の結果も報告されている。本試験には未治療、PS 0～1の75歳以上の非扁平上皮非小細胞肺がん患者433例が登録され、試験治療としてカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法とその後の維持療法が、標準治療としてドセタキセル単剤療法が実施された。主要評価項目はOSの非劣性であり、非劣性マージンはハザード比で1.154に設定された。登録された患者の年齢中央値は78歳、試験治療群では最高87歳、標準治療群では最高88歳の高齢患者が登録されている。OSは中央値で試験治療群が18.7ヵ月、標準治療群が15.5ヵ月、ハザード比は0.850（95%信頼区間は0.684～1.056）であり、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法のドセタキセルに対する非劣性が証明された。安全性については、試験治療群で貧血が多い傾向にあり、標準治療群で白血球減少、好中球減少が多い傾向を認め、治療関連死はそれぞれ2例ずつ報告されている。FACT-LCを用いたQOL評価では、試験治療群が良いことが示されている。非劣性が証明され、かつ有害事象やQOLでも試験治療群が想定されたとおり良好な結果であったことを受け、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法とそれに続くペメトレキセド維持療法が、75歳以上の高齢者における標準治療と考えて問題ない結果であった。サブセット、フォローアップ今回、肺がん領域では、主たる結果が発表済みの試験においても盛んにサブセット解析、フォローアップ解析の結果が報告された。IMpower150試験は、進行期非小細胞肺がんにおいて、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブにアテゾリズマブを上乗せすることの優越性を示したPhase III試験である。本試験ではこれまでのベバシズマブを用いた試験の結果を受け、肝転移の有無が層別化因子に加えられていた。今回報告された肝転移の有無で分けられたサブセット解析では、肝転移を有する症例で、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ療法に対し、アテゾリズマブを加えることで、PFS、OSのハザード比がそれぞれ0.41（95%信頼区間0.26～0.62）、0.52（95%信頼区間0.33～0.82）と、いずれも明らかに改善していることが認められた。AACRでは、KEYNOTE189試験において、層別化因子には含まれていなかったものの肝転移の有無でのサブセット解析結果が報告されており、同様に肝転移症例でも有効であることが示されている。肝転移症例が予後不良であることはすでに報告されており、この患者集団においてもプラチナ併用療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の意義を示すエビデンスが積み重ねられている。一方、フォローアップデータとしては、KEYNOTE189試験のアップデート、PACIFIC試験のアップデート等が報告され、いずれも良好な傾向が維持されていることが示されている。なかでも注目を集めたのはLate breakingで報告されたKEYNOTE001試験の5年生存のデータである。KEYNOTE001試験は、ペムブロリズマブのPhase I試験であり、この中から同薬の安全性や至適投与量のデータだけでなく、PD-L1のTPSカットオフについての知見も得られている。今回報告された5年生存のデータでは、未治療患者、治療歴のある患者それぞれについて、PD-L1発現別のサブセットを含め長期生存のデータが評価された。5年生存割合は、未治療患者では23.2%、治療歴あるセカンドライン以降の患者では15.5%であった。すでにニボルマブの長期生存のデータが報告されており、既治療の患者集団での成績は大きく異ならない印象であった。一方、未治療の患者における23.2％の5年生存割合はこれまで報告されていなかった情報であり、初回治療から免疫チェックポイント阻害薬を使用する場合の5年生存割合の新たな指標として受け止められる結果であった。PD-L1 TPS別の解析結果でも、PD-L1 50%以上の集団では、未治療、既治療問わず、5年生存割合が25％を超えるという驚くべき結果であった。ただし、Phase I試験のデータであるなど、対象となった患者集団は日常臨床の患者集団とは異なる、具体的にはより状態が良い可能性もあり、この結果が一般臨床でも再現されるかは、今後の追加情報を待つ必要がある。周術期治療NEOSTAR：術前のニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有効性と安全性を評価するPhase II試験である。本試験には、切除可能Stage I～IIIA（Single N2）症例44例が登録され、ニボルマブ単剤療法とニボルマブ＋イピリムマブ併用療法にランダム化された。主要評価項目はMajor Pathologic Response（＜10% viable tumor）とされた。両群併せて手術検体が得られた41例中10例（29％）、ニボルマブ単剤では20％、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法では43％でMPRが達成されていた。有害事象に関しては、ニボルマブ群1例でbronchopleural fistulaとそれに伴う肺臓炎による死亡例が報告されており、それ以外にも、肺臓炎、低酸素血症、低マグネシウム血症、下痢などがGrade 3の有害事象として報告されている。免疫チェックポイント阻害薬による術前導入療法については、本試験以外にも複数実施されており、注目が高まっている。評価手法として用いられたMPRについて、従来からあるpCRを含めた病理学的効果判定の意義や、長期生存のデータとの関連性等について今後さらなる解析が必要と考えられる。JIPANG：Stage II～IIIAの非扁平上皮非小細胞肺がんの術後化学療法として、試験治療としてシスプラチン＋ペメトレキセド併用療法を、標準治療であるシスプラチン＋ビノレルビン併用療法と比較したPhase III試験である。本試験には、完全切除後のpStage II-IIIAの非扁平上皮非小細胞肺がん患者804例が登録され、性別、年齢、pStage、EGFR遺伝子変異の有無、施設を層別化因子としてランダム化された。主要評価項目は無再発生存期間、副次評価項目はOS、安全性等とされ、優越性試験のデザインで実施された。無再発生存期間の中央値は、試験治療群で38.9ヵ月、標準治療群で37.3ヵ月、ハザード比は0.98（95％信頼区間0.81～1.20）であり、試験治療の優越性は証明されなかった。安全性に関しては、Grade 3以上の有害事象の発生頻度は、試験治療群で47.4％、標準治療群で89.4％であり、試験治療群がより良好な結果であった。確かに優越性は証明されなかったものの、有効性は大まかには同等といえ、かつ安全性においてもシスプラチン＋ペメトレキセドが良好な傾向を示したことが、会場でも話題になっていた。分子標的薬今回のASCOではMET阻害薬のデータが複数報告された。capmatinibとtepotinibは従来からMET exon14 skipping変異に対する有効性が報告されており、今回もそのフォローアップならびに追加データが示された。capmatinibに関しては、MET amplificationに対しても開発が進められている。MET阻害薬の発表と同時に、クリゾチニブを中心としたMETに対するTKIの耐性機序についても小数例ながら報告が行われており、EGFR等と並んで耐性機序の克服についても将来的には課題となってくることが示唆された。EGFRについては、通常のEGFR-TKIでは効果が限定されるExon 20 insに対する治療薬である、TAK788のPhase I試験の有効性と安全性が報告された。一方、EGFR等Driver oncogeneに対する治療の耐性因子としてMETに対する治療開発も盛んであり、今回ADCであるTeliso-V、EGFRとc-METのbispecific抗体であるJNJ-61186372についても発表があった。EGFR遺伝子変異陽性患者におけるADCであるTeliso-Vとエルロチニブの併用療法、EGFRとc-METを標的とする抗体療法によって、EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける新たな治療戦略が開拓されることが期待されている。最初に記載したとおり、今回のASCO肺がん領域では、いくつかの重要なPhase III試験の結果発表とともに、免疫チェックポイント阻害薬による術前治療、新たな分子標的薬等、近い将来の標準治療の変革を示唆する情報が多数報告された。今後の各学会、来年のASCOに期待したい。

　マイボーム腺機能不全（MGD）はドライアイ（DE）と症状が類似しており、鑑別が難しい疾患とされる。日本でMGDの啓発に取り組むLIME（Lid and meibomian gland working group）研究会が、同一集団で両疾患を比較した初の住民ベース断面調査を実施。MGDとDEの類似性と相違性を明らかにした。同研究会代表世話人であり伊藤医院副院長の有田 玲子氏らによる報告は、American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2019年3月6日号で発表された。　研究グループは、日本人のMGDとDEにおける有病率とリスク因子、および関連性を調べ、類似性と相違性を比較・分析した。　長崎県平戸市度島で行われた「平戸study」では、住民628人のうち6歳以上の616例を適格対象とした。　参加者には、眼症状、全身性疾患、ライフスタイルに関する因子について質問票に回答してもらい、MGD関連パラメータと涙膜関連パラメータを評価。また、MGDとDEのリスク因子を、単変量・多変量ロジスティック回帰法にて解析した。MGDとDEの年齢別有病率をgeneral additive model with degree-3 natural splinesを用いて算出し、MGDとDEの構造的関連性を主成分分析とプロマックス回転による因子解析によって評価した。　主な結果は以下のとおり。・度島住民356例（男性133例、女性223例）が登録された（平均年齢±SDは55.5±22.4歳［範囲：6～96歳］）。・MGDの有病率は32.9％、DEは33.4％であり、併存率は12.9％であった。・MGD有病率は、男性（オッズ比[OR]：2.42）、年齢（10歳増ごとのOR：1.53）、脂質異常症治療薬の経口摂取（OR：3.22）と関連していた。・DEの有病率は、女性（OR：3.36）、コンタクトレンズの装着（OR：2.84）、結膜弛緩症（OR：2.57）、眼瞼炎（OR：3.16）と関連していた。・MGDとDEの年齢別有病率は、異なっていた。・16のパラメータの因子解析で、MGDとDEは独立因子を有していることが示唆された（因子間の交互作用：－0.017）。・MGDとDEは、症状は類似しているが発症メカニズムは異なっていた。

　交通事故は世界中で公衆衛生上の大きな問題である。そのリスク因子として重要なのが死傷事故原因の大半を占める飲酒運転で、各国および司法権が及ぶ地域ではドライバーの血中アルコール濃度の規制が行われている。スコットランドでは、2014年12月5日に基準値が0.08g/dLから0.05g/dLへ引き下げられた。しかし、英国・グラスゴー大学のHoura Haghpanahan氏らが行った自然実験（natural experiment）の結果、規制変更によって、on-trade酒類（バーやレストランなどの飲食店）からの1人当たりのアルコール消費量はわずかに減少したが、交通事故減少は認められなかったという。著者は、「取り締まり（検問による呼気検査など）が不十分であったことが1つ考えられるが、ドライバーの血中アルコール濃度を厳しく規制するのみでは、交通事故は減少しないことが示唆された」と指摘し、「今回の結果は、同様にドライバーへの規制強化を考える国々にとって重要な政策的意義を持つものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2018年12月12日号掲載の報告。基準値引き下げのスコットランドvs.未変更のイングランド・ウェールズ　研究グループは、スコットランドと、イングランドおよびウェールズ（対照群）の交通事故とアルコール消費量に関するデータを用い、分割時系列デザインによる観察比較研究を行った。警察の事故記録からの週間交通事故数を収集し、自動交通量計数装置からのデータを分母として交通事故率を算出するとともに、市場調査データからoff-trade（スーパーやコンビニなどの小売店）での1週間のアルコール消費量とon-tradeでの4週間のアルコール消費量を推定した。　主要評価項目は、スコットランドと対照群における週間交通事故発生率とした。2013年1月1日～2016年12月31日の期間で、1週間の交通事故発生率とアルコール消費量を評価した。血中アルコール濃度基準値の引き下げ前後で、交通事故発生率に変化なし　スコットランドで血中アルコール濃度の規制が厳しくなった2014年12月5日の前と後で、週間交通事故発生率の有意な変化は、季節および時間的傾向で補正後（率比：1.01、95％信頼区間[CI]：0.94～1.08、p＝0.77）も、季節、時間的傾向およびドライバーの年齢・性別・社会経済的貧困の補正後（率比：1.00、95％CI：0.96～1.06、p＝0.73）も、確認されなかった。　ドライバーの血中アルコール濃度の規制が変更されていない対照群の週間交通事故発生率と比較し、スコットランドでの規制変更後の週間交通事故発生率は7％増加した（率比：1.07、95％CI：1.02～1.13、完全補正後モデルのp＝0.007）。重大事故または死亡事故と、夜間の単一車両事故でも同様の結果が認められた。　スコットランドにおける規制変更と、客単価から換算した1人当たりのoff-tradeアルコール消費量（率比：－0.3％、95％CI：－1.7～1.1、p＝0.71）との関連は確認されなかったが、on-tradeアルコール消費量は0.7％有意な減少が認められた（率比：－0.7％、95％CI：－0.8～－0.5、p＜0.0001）。

1 疾患概要■ 概念・定義マルファン症候群（Marfan syndrome：MFS）は、結合組織の主要成分の1つであるfibrillinの質的あるいは量的異常による先天性の結合組織疾患である。心血管、眼、骨、関節、皮膚，肺を含む全身の結合組織において広範かつ多彩な表現型を呈するが、とくに大動脈瘤（基部拡張）・解離と水晶体偏位（亜脱臼）が重要な所見で、前者は90％以上、後者は50％以上の患者で認める。病名は、1896年にフランスの小児科医であったAntoine Marfan博士が、長く細い指（arachnodactyly：クモ指）が特徴的な少女の症例を報告したことに由来する。当初は、高身長・側弯・胸郭異常などの骨格症状のみが注目されたが、その後、重篤な大動脈解離を高頻度に合併することがわかり、循環器疾患として再認識されるようになった。常染色体優性遺伝による遺伝性疾患であるが、約25％では家族歴を認めず、突然変異によるとされる。■ 疫学発症頻度は、人種に関わりなく5,000～1万人出生に1人とされ、性差はない。■ 病因15番染色体長腕に位置するFBN1遺伝子の機能喪失型の変異により発症する。FBN1遺伝子がコードするfibrillinは弾性線維の骨格成分であるmicrofibrilの主成分であるため、弾性線維に富む筋・皮膚・肺などの臓器が障害される。また、fibrillinは眼球を保持するチン小帯の主成分でもあるため、チン小帯の断裂や弛緩により水晶体偏位を生じる。そのほか、fibrillinは、細胞増殖抑制や分化に関わるTGF-βの組織における活性制御に関与していることから、多彩な症状の背景にはTGF-βの機能亢進も関係していると推測されている。■ 症状臨床症状は、心血管系、眼系、骨格系、その他に大別される。1）心血管系：大動脈瘤･解離、僧帽弁逸脱、大動脈弁閉鎖不全、僧帽弁閉鎖不全MFSでは、大動脈中膜の平滑筋が障害されるため、大動脈全般で拡張や解離を来しやすく、実際、大動脈病変は、60歳までにはほぼ全例で認めるとされる最も重要な所見である。なかでも特徴的な所見は、大動脈基部（バルサルバ洞）の拡大（図1）である。画像を拡大する比較的早期から大動脈基部のバルサルバ洞部の洋梨状拡大を認めることが多いが、初期には自覚症状は乏しく、その後、上行大動脈や胸部下行大動脈にも拡大が及び、大動脈弁閉鎖不全や大動脈解離を合併して初めて自覚症状が現れる、という経過をたどることが多い。一般的に、軽度の基部拡張は小児期より認められるが、小児循環器科専門医でないと見過ごされやすい。大動脈基部径と大動脈解離のリスクには、ある程度の相関が見られ、拡大傾向が強くなる青年期以降に解離のリスクが高くなる。解離部位は、上行大動脈を含むことが多いが、胸部下行大動脈が初発部位となることもある。僧帽弁逸脱所見は約75％の患者で認め、粘液変性（myxomatous degeneration）所見も約25％で認める。僧帽弁逸脱は、MFSの特徴的症状のそろわない小児期でも認められることが多い。聴診の際の収縮中期クリック音で気付かれるが、確認には心臓超音波検査が最も有効である。重度の僧帽弁閉鎖不全は、新生児MFSを除くと病初期にはまれであるが、幼～小児期以降は、僧帽弁閉鎖不全による症状が前面に出てくる場合がある。その他、肺動脈基部の拡張や三尖弁逸脱もしばしば認めるが、治療の対象となることは少ない。2）眼系：水晶体偏位（亜脱臼・脱臼・振盪）、近視、乱視、網膜剥離、白内障、緑内障水晶体を支えるチン小帯の脆弱性により、水晶体偏位（亜脱臼・脱臼・振盪）や、水晶体性近視・乱視を発症する。また、眼軸が伸びることによる軸性近視もしばしば認める。水晶体偏位は、MFS患者の50～60％で認め、他の類縁疾患ではみられない特徴的所見であるため、診断的価値はきわめて高い。水晶体偏位は、外傷性の場合と異なり、両側性で上方にずれることが多いとされる。幼児期に高度の偏位を認める場合には、将来の弱視につながる可能性があるため、早期の治療を要する。一方、偏位が軽度の場合は、視力も正常に保たれるため、診断には散瞳下細隙灯検査が必要である。網膜剥離、白内障、緑内障も、一般に比べるとやや頻度が高い。3）骨格系：高身長、細く長い指、側弯、胸郭変形、扁平足ほか長管骨が長軸方向に伸びる結果、高身長で手足が長いdolichostenomeliaを認める。指が長く関節が柔らかいことによる親指徴候（サムサイン）・手首徴候（リストサイン）はarachnodactyly（クモ指）と称され、MFSの代表的身体所見で、幼少児期よりみられることが多い（図2）。漏斗胸、鳩胸、脊椎側弯、脊椎後弯などの胸郭病変も小児期より認める場合が多いが、成長期に増悪しやすい。その他、外反扁平足、高口蓋、叢生歯（歯列不正）も高率に認める。顔貌の特徴としては、長頭、頬骨低形成、眼球陥凹、下顎後退、眼瞼裂斜下などが傾向として挙げられる。画像を拡大する4）その他自然気胸は全体の約15％で認める。皮膚弾性組織の断裂による線状性皮膚萎縮（皮膚線条）も、成人には高頻度で認めるが、小児期には少なく、成長期以降に増加する。鼠径ヘルニアや瘢痕ヘルニアも一般に比べて高い頻度で認める。腰仙部の脊髄硬膜拡張もCTやMRIによる画像検査でしばしば認める所見であるが、自覚症状はない場合がほとんどである。■ 予後生命予後は、大動脈解離をはじめとする心血管系合併症に左右される。1986年に報告された大動脈基部置換術（Bentall手術）により生命予後は劇的に改善したが、その後、予防的自己弁温存大動脈基部置換術（David手術、Yacoub手術）など、解離前に脆弱な大動脈基部を人工血管に置換する術式の開発により、さらに生命予後は改善している。また、小児期よりβ遮断薬やアンギオテンシン受容体拮抗薬の内服が、大動脈拡張自体をある程度抑制できることも大規模臨床試験で示された。近年では、早期診断と早期からの医療管理により、健康な人と遜色ない生命予後が期待できるところまできている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）国際的診断基準である「ゲント診断基準（2010改訂）」に従う。診断は、（1）大動脈基部病変、（2）水晶体偏位､（3）遺伝学的検査、（4）全身徴候スコア、に基づいてなされる（表1）。診断に必要な項目は、家族歴の有無により異なる。この基準により、MFSの95％以上は診断可能とされる。表1　マルファン症候群（MFS）診断のための改訂ゲント基準（2010）【家族歴がない場合】（1）大動脈基部病変（Z≧2）1）＋水晶体偏位　→　MFS（2）大動脈基部病変＋FBN1遺伝子異常2）　→　MFS（3）大動脈基部病変＋全身徴候（7点以上）　→　MFS*（4）水晶体偏位＋（大動脈病変との関係が既知の）FBN1遺伝子異常　→　MFS【家族歴がある場合】（5）水晶体偏位＋家族歴3）　→　MFS（6）全身徴候（7点以上）＋家族歴　→　MFS*（7）大動脈基部病変（Z≧2（20歳以上）、Z≧3（20歳未満））＋家族歴　→　MFS*・水晶体偏位があっても、大動脈病変と関連するFBN1遺伝子変異を認めない場合は、全身徴候の有無にかかわらず「水晶体偏位症候群（ELS）」とする。・大動脈基部病変が軽度で（バルサルバ洞径；Z＜2）、全身徴候（≧5点で骨格所見を含む）を認めるが、水晶体偏位を認めない場合は「MASS」4）とする。・僧帽弁逸脱を認めるが、大動脈基部病変が軽度で（バルサルバ洞径；Z＜2）、全身徴候を認めず（＜5点）、水晶体偏位も認めない場合は「僧帽弁逸脱症候群（MVPS）」とする。・MFS*：この場合の診断は、類縁疾患であるShprintzen-Goldberg症候群、Loeys-Dietz症候群、血管型エ－ラスダンロス症候群との鑑別を必要とし、所見よりこれらの疾患が示唆される場合の判定は、TGFBR1/2遺伝子、COL3A1遺伝子、コラーゲン生化学分析などの諸検査を経てから行うこと。なお、鑑別を要する疾患や遺伝子は、将来変更される可能性がある。注1）大動脈基部径（バルサルバ洞径）の拡大（体表面積から算出された標準値との差をZ値で判定）、または大動脈基部解離注2）FBN1遺伝子異常の意義付けに関しては別に詳しく規定されている（詳細は省略）注3）上記の（1）～（4）により、個別に診断された発端者を家族に有する注4）MASS：近視、僧帽弁逸脱、境界域の大動脈基部拡張（バルサルバ洞径；Z＜2）、皮膚線条、骨格系症状の表現型を有するもの（訳者注　MASSとは、“Mitral valve、Aorta、Skin、Skeletal features”をあらわす）■ 診断のための検査大動脈基部病変の評価は、心臓超音波検査、胸部CT（造影・非造影）検査、胸部MRI/MRA検査による。このうち心臓超音波検査は、大動脈基部の評価や心臓弁や心機能の評価に最も適しており、定期的フォローには欠かすことができない検査である。大動脈基部病変の定義は拡張および解離であるが、このうち拡張の評価は、バルサルバ洞径の実測値と体表面積から算出した標準値を比較して行われ、成人では、実測値が標準値の＋2SD以上、小児では＋3SD以上を有意な拡張とする。一方、弓部以降の大動脈や分枝動脈の評価には、CTやMRI検査が適しており、年齢や目的に応じて適宜使い分ける。水晶体偏位を含む眼病変は、通常の眼科的検査で評価する。水晶体偏位の有無は、散瞳薬により瞳孔を開いた状態で細隙灯（スリットランプ）下で確認する。遺伝学的検査では、FBN1遺伝子の病原性変異（バリアント）を検出する。FBN1遺伝子は巨大な遺伝子であり、病気の発症と関係しないバリアントや、MFS以外の疾患の原因となるバリアントも存在するため、病原性の判定には注意を要する。わが国ではMFSの診断のための遺伝学的検査は、2016年4月より保険診療として認められており、国内では、かずさDNA研究所などが検査を受注している。全身徴候スコアは、通常の理学的検査による身体所見やX線やCTなどの一般的画像所見を用いて評価するもので、項目別に点数化し、全20点中7点以上のスコアを陽性と判断する（表2）。ここには、旧ゲント基準に含まれていた、上記以外のほとんどが含まれる。項目の詳細は、画像付きで米国マルファン協会のHPの中で紹介されている｡表2　改訂ゲント基準における全身徴候スコア画像を拡大する■ 鑑別診断大動脈瘤・解離を合併しやすい疾患および類似の骨格所見・眼所見を呈する疾患が鑑別の対象となる。いずれも、改訂ゲント基準により鑑別可能である。・ロイス・ディーツ症候群（Loeys-Dietz syndrome）・血管型エーラス・ダンロス症候群（Vascular Ehlers-Danlos syndrome）・家族性胸部大動脈瘤・解離症候群（Familial thoracic aortic aneurysm and dissection syndrome）・動脈蛇行症候群（Arterial tortuosity syndrome）・先天性拘縮性くも状指趾症（Congenital contractural Arachnodactyly/Beals syndrome）・ホモシスチン尿症（Homocystinuria）・スティックラー症候群（Stickler syndrome）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）心血管系合併症に対する治療で最も重要なのは大動脈瘤・解離の予防である。内科的治療としては、β遮断薬あるいはアンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の内服で、基部の拡張を認めるときには、できるだけ早期に治療を開始することが推奨されている。大動脈基部径が45mmを超えると大動脈解離のリスクが高くなるため、予防的大動脈基部置換手術を考慮する。これには、自己弁温存手術（David手術、Yacoub手術）と生体弁や機械弁を用いたBentall手術があるが、それぞれ長所・短所があるため、患者の年齢・性別・生活歴などを考慮しながら、最善の方法を選択する。なお、女性患者の場合、将来の妊娠の可能性を踏まえた治療が大切である。つまり、大動脈基部径が40mmを超えると妊娠中の大動脈解離リスクが高くなるため、そのままでの妊娠は難しくなる。したがって、女児では、成長後の基部径が40mm以下に保てるように、小児期から適切に降圧薬治療を継続することが重要である。その他、僧帽弁閉鎖不全や不整脈に対する治療は、通常の場合と同様である。水晶体偏位を認める場合、軽症なら眼鏡などによる視力矯正のみで経過観察を行うが、偏位が重症で完全脱臼や弱視の可能性がある場合は水晶体摘出手術や眼内レンズ縫着手術が行われる。高度近視の場合や水晶体手術後は網膜剥離のリスクが高くなるので、定期的に眼科を受診する必要がある。側弯、漏斗胸、気胸、ヘルニアなど、上記以外の合併症に対しては、いずれも対症療法が基本である。4 今後の展望致死的合併症となりうる大動脈解離の予防には、早期診断および早期治療介入が必須である。内科的治療に関しては、大規模臨床試験で、小児期からのβ遮断薬とアンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）内服に大動脈基部拡張予防効果のあることが示され、標準的治療として定着してきた。また、外科的治療についても、致死的な大動脈解離の発症を防ぐための予防的大動脈基部人工血管置換手術も、手術手技の進歩により自己弁温存手術が標準的治療として定着しつつあり、術後のQOLも改善している。5 主たる診療科循環器内科、小児科、臨床遺伝科、眼科、心臓血管外科、整形外科※全身性疾患であり、各科専門医によるチーム診療が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センタ－　マルファン症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センタ－　マルファン症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviewsJapan 　マルファン症候群（医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews “Marfan syndrome”（医療従事者向けのまとまった疾患情報：英語のみ）National Library of Medicine Genetics Home Reference（医療従事者向けのまとまった情報：英語のみ）National Marfan Foundation （NMF）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：英語のみ）患者会情報マルファンネットワークジャパン（患者とその家族および支援者の会）日本マルファン協会（患者とその家族および支援者の会）1）Loeys BL, et al. J Med Genet. 2010;47:476-485.2）Neptune ER, et al. Nat Genet. 2003;33:407-411.3）Lacro RV, et al. N Engl J Med. 2014;371:2061-2071.公開履歴初回2018年11月27日

　低・中所得国21ヵ国を対象とした多様な多国籍コホート研究において、乳製品の摂取が、死亡および主要心血管疾患イベントの低下と関連することが明らかにされた。カナダ・マックマスター大学のMahshid Dehghan氏らが、Lancet誌オンライン版2018年9月11日号で発表した。全脂肪乳製品は飽和脂肪の源であり、血液脂質に悪影響を与え、心血管疾患や死亡を増大すると思われているが、この懸念に関するエビデンスは弱く、また、これまで低所得国および中所得国の健康への乳製品消費の影響に関するデータはほとんど入手できていなかったという。21ヵ国13万6,384例について関連を評価　研究グループは、乳製品全体および特定の乳製品と、死亡および重大心血管疾患との関連を調べる「Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）試験」を行った。試験は5大陸・21ヵ国（アルゼンチン、バングラデシュ、ブラジル、カナダ、チリ、中国、コロンビア、インド、イラン、マレーシア、パレスチナ自治区、パキスタン、フィリピン、ポーランド、南アフリカ共和国、サウジアラビア、スウェーデン、タンザニア、トルコ、アラブ首長国連邦、ジンバブエ）から35～70歳の13万6,384例が参加した大規模多国籍コホート試験であった。　参加者の乳製品摂取量を、検証済みの国別の食事摂取頻度調査票を用いて記録した。乳製品は、牛乳、ヨーグルト、チーズとし、これらを全脂肪と低脂肪の乳製品に分類した。　主要評価項目は、死亡または主要心血管疾患イベントの複合（心血管系が原因の死亡、非致死的心筋梗塞、脳卒中または心不全と定義）とした。参加者の中央クラスター形成を説明するためにランダム切片・多変量Cox frailtyモデルを用いて、ハザード比（HR）を算出して評価した。摂取総量が多いほど複合イベント発生リスクは低い　2003年1月1日～2018年7月14日のフォローアップ9.1年間で、1万567件の複合イベントが記録された（死亡6,796件、主要心血管疾患5,855件）。　乳製品摂取総量が多いほど複合イベントの発生リスクは低かった（非摂取を参照とした場合の＞2サービング［SV］/日のHR：0.84、95％信頼区間[CI]：0.75～0.94、傾向のp＝0.0004）。　イベント別にみると、総死亡（0.83、0.72～0.96、傾向のp＝0.0052）、非心血管死（0.86、0.72～1.02、傾向のp＝0.046）、心血管死（0.77、0.58～1.01、傾向のp＝0.029）、主要心血管疾患（0.78、0.67～0.90、傾向のp＝0.0001）、脳卒中（0.66、0.53～0.82、傾向のp＝0.0003）についてはリスクの低下がみられたが、心筋梗塞については有意な低下が観察されなかった（0.89、0.71～1.11、傾向のp＝0.163）。　乳製品別にみると、牛乳（＞1SV vs.非摂取のHR：0.90、95％CI：0.82～0.99、傾向のp＝0.0529）およびヨーグルト（0.86、0.75～0.99、傾向のp＝0.0051）は、摂取量が多いほど複合イベントの発生は低い関連が認められた。チーズについては複合イベント発生について有意な関連が認められなかった（0.88、0.76～1.02、傾向のp＝0.1399）。　なお、バターの摂取量は少なく、臨床アウトカムとの有意な関連はみられなかった（HR：1.09、95％CI：0.90～1.33、傾向のp＝0.4113）。