アトピー性皮膚炎を改善する世界初の外用JAK阻害薬「コレクチム軟膏0.5％」今回は、外用ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬「デルゴシチニブ軟膏（商品名：コレクチム軟膏0.5％、製造販売元：日本たばこ産業）」を紹介します。本剤は、20年ぶりに登場した外用アトピー性皮膚炎治療薬で、世界初の外用JAK阻害薬です。免疫細胞および炎症細胞の活性化を抑制することで、皮膚の炎症とかゆみを改善することが期待されています。＜効能・効果＞本剤はアトピー性皮膚炎の適応で、2020年1月23日に承認され、2020年6月24日に発売予定です。＜用法・用量＞通常、成人には、1日2回、1回当たり最大5gまでの適量を患部に塗布します。なお、治療開始4週間以内に皮疹の改善が認められない場合は使用を中止します。症状が改善した場合には、継続投与の必要性について検討して、漫然とした長期使用を避ける必要があります。＜安全性＞軽症、中等症または重症のアトピー性皮膚炎患者352例を対象とした第III相長期試験（QBA4-2試験）において、副作用は69例（19.6％）に認められました。主な副作用は、適用部位毛包炎11例（3.1％）、適用部位ざ瘡10例（2.8％）、適用部位刺激感9例（2.6％）、適用部位紅斑7例（2.0％）でした。なお、重篤な副作用として、カポジ水痘様発疹が1例（0.3％）に認められています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、皮膚の炎症とかゆみを抑えることで、アトピー性皮膚炎を改善します。2.大人の人さし指の先端から第1関節まで出した量（1FTU＝約0.5g）で、手のひら2枚分くらいの面積に塗ることができます。塗った部分にティッシュが付く、または皮膚がテカテカする程度が適切な使用量の目安です。3.粘膜や皮膚の損傷、ただれている部位は避けて塗ってください。4.この薬を塗ったところに吹き出物ができるなど、気になる症状が現れた場合は、医師または薬剤師に相談してください。5.万が一、眼に入った場合はただちに水で洗い流してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、アトピー性皮膚炎に適応を有する世界初の外用JAK阻害薬です。従来、アトピー性皮膚炎治療は、ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏（免疫抑制薬）が中心となっています。しかし、ステロイド外用薬には皮膚萎縮、毛細血管拡張、ステロイドざ瘡などの副作用、タクロリムス軟膏には皮膚刺激性などの副作用や投与条件の制約などの課題があるため、長期的な使用ができないこともあります。本剤は、JAK/STAT経路の活性化を阻害することで、種々のサイトカイン刺激により誘発される免疫細胞および炎症細胞の活性化を抑制し、アトピー性皮膚炎を治療する薬剤です。国内臨床試験において、抗炎症作用および抗そう痒作用による皮疹改善作用が確認されています。副作用としては、刺激感や紅斑などが報告されていますが、皮膚萎縮および血管拡張は認められていません。適用部位刺激感は、投与初期（0～4週後）に発現する傾向があるので、とくに初回の服薬指導時は注意を忘れないようにしましょう。なお、現在は16歳以上の患者が適応であり、ステロイド外用薬を併用する場合には、患者の状態を踏まえて部位によって使い分けるなど慎重に判断する必要があります。外用のアトピー性皮膚炎治療薬として、新たな治療選択肢になりうると期待されますが、世界で初めてわが国で承認された薬剤ですので、今後の安全性情報には注意しておきましょう。参考1）PMDA　コレクチム軟膏0.5％

　2020年4月2日、ノバルティスファーマ株式会社は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症患者のサイトカインストーム治療におけるルキソリチニブ（商品名：ジャカビ）投与の評価を目的とし、インサイト社と共同で行う第III相臨床試験計画について発表した。　この試験では、 新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染によって重篤なCOVID-19肺炎を発症した患者において、 標準治療（SoC：Standard of Care）とルキソリチニブ＋SoC併用療法を比較、評価する予定。　サイトカインストームは重篤な免疫過剰反応の一種であり、COVID-19患者の呼吸障害の一因になりうる可能性がある。現在、非臨床エビデンスや予備的臨床エビデンスにおいて、 ルキソリチニブ投与によって集中治療や人工呼吸器を必要とする患者数を低減させる可能性が示唆されている。　ルキソリチニブはJAK1およびJAK2を阻害する経口薬であり、日本では血液内科領域の疾患（骨髄線維症、真性多血症［既存治療が効果不十分又は不適当な場合に限る］）治療薬として承認されている。

1 疾患概要■ 概念・定義再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis:RP）は、外耳の腫脹、鼻梁の破壊、発熱、関節炎などを呈し全身の軟骨組織に対して特異的に再発性の炎症を繰り返す疾患である。眼症状、皮膚症状、めまい・難聴など多彩な症状を示すが、呼吸器、心血管系、神経系の病変を持つ場合は、致死的な経過をたどることがまれではない。最近、この病気がいくつかのサブグループに分類することができ、臨床的な特徴に差異があることが知られている。■ 疫学RPの頻度として米国では100万人あたりの症例の推定発生率は3.5人。米国国防総省による有病率調査では100万人あたりの症例の推定罹患率は4.5人。英国ではRPの罹患率は9.0人/年とされている。わが国の全国主要病院に対して行なわれた疫学調査と人口動態を鑑みると、発症年齢は3歳から97歳までと広範囲に及び、平均発症年齢は53歳、男女比はほぼ1で、患者数はおおよそ400～500人と推定された。RPは、平成27年より新しく厚生労働省の指定難病として認められ4～5年程度経過したが、筆者らが疫学調査で推定した患者数とほぼ同等の患者数が実際に医療を受けているものと思われる。生存率は1986年の報告では、10年生存率55％とされていた。その後の報告（1998年）では、8年生存率94％であった。筆者らの調査では、全症例の中の9％が死亡していたことから、90％以上の生存率と推定している。■ 病因RPの病因は不明だが自己免疫の関与が報告されている。病理組織学的には、炎症軟骨に浸潤しているのは主にCD4+Tリンパ球を含むリンパ球、マクロファージ、好中球や形質細胞である。これら炎症細胞、軟骨細胞や産生される炎症メディエーターがマトリックスメタロプロテナーゼ産生や活性酸素種産生をもたらして、最終的に軟骨組織やプロテオグリカンに富む組織の破壊をもたらす。その発症に関する仮説として、初期には軟骨に向けられた自己免疫反応が起こりその後は、非軟骨組織にさらに自己免疫反応が広がるという考えがある。すなわち、病的免疫応答の開始メカニズムとしては軟骨組織の損傷があり、軟骨細胞または細胞外軟骨基質の免疫原性エピトープを露出させることにある。耳介の軟骨部分の穿孔に続いて、あるいはグルコサミンコンドロイチンサプリメントの摂取に続いてRPが発症したとする報告は、この仮説を支持している。II型コラーゲンのラットへの注射は、耳介軟骨炎を引き起こすこと、特定のHLA-DQ分子を有するマウスをII型コラーゲンで免疫すると耳介軟骨炎および多発性関節炎を引き起こすこと、マトリリン-1（気管軟骨に特異的な蛋白の一種）の免疫はラットにRPの呼吸障害を再現するなどの知見から、軟骨に対する自己免疫誘導の抗原は軟骨の成分であると考えられている。多くの自己免疫疾患と同様にRPでも疾患発症に患者の腫瘍組織適合性抗原は関与しており、RPの感受性はHLA-DR4の存在と有意に関連すると報告されている。臨床的にも、軟骨、コラーゲン（主にII型、IX、XおよびXIの他のタイプを含む）、マトリリン-1および軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（COMP）に対する自己抗体はRP患者で見出されている。いずれの自己抗体もRP患者の一部でしか認められないために、RP診断上の価値は認められていない。多くのRP患者の病態に共通する自己免疫反応は明らかにはなっていない。■ 症状1）基本的な症状RPでは時間経過とともに、あるいは治療によって炎症は次第に治まるが、再発を繰り返し徐々にそれぞれの臓器の機能不全症状が強くなる。軟骨の炎症が基本であるが、必ずしも軟骨細胞が存在しない部位にも炎症が認められる事があり、注意が必要である。特有の症状としては、軟骨に一致した疼痛、発赤、腫脹であり、特に鼻根部（鞍鼻）や耳介の病変は特徴的である。炎症は、耳介、鼻柱、強膜、心臓弁膜部の弾性軟骨、軸骨格関節における線維軟骨、末梢関節および気管の硝子軟骨などのすべての軟骨で起こりうる。軟骨炎は再発を繰り返し、耳介や鼻の変形をもたらす。炎症発作時の症状は、軟骨部の発赤、腫脹、疼痛であるが、重症例では発熱、全身倦怠感、体重減少もみられる。突然の難聴やめまいを起こすこともある。多発関節炎もよく認められる。関節炎は通常、移動性で、左右非対称性で、骨びらんや変形を起こさない。喉頭、気管、気管支の軟骨病変によって嗄声、窒息感、喘鳴、呼吸困難などさまざまな呼吸器症状をもたらす。あるいは気管や気管支の壁の肥厚や狭窄は無症状のこともあり、逆に二次性の気管支炎や肺炎を伴うこともある。わが国のRPにおいてはほぼ半数の症例が気道病変を持ち、重症化の危険性を有する。呼吸器症状は気道狭窄によって上記の症状が引き起こされるが、狭窄にはいくつかの機序が存在する。炎症による気道の肥厚、炎症に引き続く気道線維化、軟骨消失に伴う吸・呼気時の気道虚脱、両側声帯麻痺などである。気道狭窄と粘膜機能の低下はしばしば肺炎を引き起こし、死亡原因となる。炎症時には気道過敏性が亢進していて、気管支喘息との鑑別を要することがある。この場合には、吸引、気管支鏡、気切、気管支生検などの処置はすべて死亡の誘因となるため、気道を刺激する処置は最小限に留めるべきである。一方で、気道閉塞の緊急時には気切および気管チューブによる呼吸管理が必要になる。2）生命予後に関係する症状生命予後に影響する病変として心・血管系症状と中枢神経症状も重要である。心臓血管病変に関しては男性の方が女性より罹患率が高く、また重症化しやすい。これまでの報告ではRPの患者の15～46％に心臓血管病変を認めるとされている。その内訳としては、大動脈弁閉鎖不全症（AR）や僧帽弁閉鎖不全症、心筋炎、心膜炎、不整脈（房室ブロック、上室性頻脈）、虚血性心疾患、大血管の動脈瘤などが挙げられる。RP患者の10年のフォローアップ期間中において、心血管系合併症による死亡率は全体の39％を占めた。筆者らの疫学調査では心血管系合併症を持つRP患者の死亡率は35％であった。心血管病変で最も高頻度で認められるものはARであり、その有病率はRP患者の4～10％である。一般にARはRPと診断されてから平均で7年程度の経過を経てから認められるようになる。大動脈基部の拡張あるいは弁尖の退行がARの主たる成因である。MRに関してはARに比して頻度は低く1.8～3％と言われている。MRの成因に関しては弁輪拡大、弁尖の菲薄化、前尖の逸脱などで生じる。弁膜症の進行に伴い、左房/左室拡大を来し、収縮不全や左心不全を呈する。RP患者は房室伝導障害を合併することがあり、その頻度は4～6％と言われており、1度から3度房室ブロックのいずれもが認められる。高度房室ブロックの症例では一次的ペースメーカが必要となる症例もあり、ステロイド療法により房室伝導の改善に寄与したとの報告もある。RP患者では洞性頻脈をしばしば認めるが、心房細動や心房粗動の報告は洞性頻脈に比べまれである。心臓血管病変に関しては、RPの活動性の高い時期に発症する場合と無症候性時の両方に発症する可能性があり、RP患者の死因の1割以上を心臓血管が担うことを鑑みると、無症候であっても診察ごとの聴診を欠かさず、また定期的な心血管の検査が必要である。脳梗塞、脳出血、脳炎、髄膜炎などの中枢神経障害もわが国では全経過の中では、およそ1割の患者に認める。わが国では中枢神経障害合併症例は男性に有意に多く、これらの死亡率は18％と高いことが明らかになった。眼症状としては、強膜炎、上強膜炎、結膜炎、虹彩炎、角膜炎を伴うことが多い。まれには視神経炎をはじめより重症な眼症状を伴うこともある。皮膚症状には、口内アフタ、結節性紅斑、紫斑などが含まれる。まれに腎障害および骨髄異形成症候群・白血病を認め重症化する。特に60歳を超えた男性RP患者において時に骨髄異形成症候群を合併する傾向がある。全般的な予後は、一般に血液学的疾患に依存し、RPそのものには依存しない。■ RP患者の亜分類一部の患者では気道病変、心血管病変、あるいは中枢神経病変の進展により重症化、あるいは致命的な結果となる場合もまれではない。すなわちRP患者の中から、より重症になり得る患者亜集団の同定が求められている。フランスのDionらは経験した症例に基づいてRPが3つのサブグループに分けられると報告し、分類した。一方で、彼らの症例はわが国の患者群の臨床像とはやや異なる側面がある。そこで、わが国での実態を反映した本邦RP患者群の臨床像に基づいて新規分類について検討した。本邦RP症例の主要10症状（耳軟骨炎、鼻軟骨炎、前庭障害、関節炎、眼病変、気道軟骨炎、皮膚病変、心血管病変、中枢神経障害、腎障害）間の関連検討を行った。その結果、耳軟骨炎と気道軟骨炎の間に負の相関がみられた。すなわち耳軟骨炎と気道軟骨炎は合併しない傾向にある。また、弱いながらも耳軟骨炎と、心血管病変、関節炎、眼病変などに正の相関がみられた。この解析からは本邦RP患者群は2つに分類される可能性を報告した。筆者らの報告は直ちに、Dionらにより検証され、その中で筆者らが指摘した気管気管支病変と耳介病変の間に存在する強い負の相関に関しては確認されている。わが国においても、フランスにおいても、気管気管支病変を持つ患者群はそれを持たない患者群とは異なるサブグループに属していることが確認されている。そして、気管気管支病変を持たない患者群と耳介病変を持つ患者群の多くはオーバーラップしている。すなわち、わが国では気管気管支病変を持つ患者群と耳介病変を持つ患者群の2群が存在していることが示唆された。■ 予後重症度分類（案）（表1）では、致死的になりうる心血管、神経症状、呼吸器症状のあるものは、その時点で重症と考える。腎不全、失明の可能性を持つ網膜血管炎も重症と考えている。それ以外は症状検査所見の総和で重症度を評価する。わが国では、全患者中5％は症状がすべて解消された良好な状態を維持している。67％の患者は、病勢がコントロール下にあり、合計で71％の患者においては治療に対する反応がみられる。その一方、13％の患者においては、治療は限定的効果を示したのみであり、4％の患者では病態悪化または再発が見られている。表1　再発性多発軟骨炎重症度分類画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）現在ではRPの診断にはMcAdamの診断基準（1976年）やDamianiの診断基準（1976年）が用いられる（表2）。実際上は、（1）両側の耳介軟骨炎（2）非びらん性多関節炎（3）鼻軟骨炎（4）結膜炎、強膜炎、ぶどう膜炎などの眼の炎症（5）喉頭・気道軟骨炎（6）感音性難聴、耳鳴り、めまいの蝸牛・前庭機能障害、の6項目の3項目以上を満たす、あるいは1項目以上陽性で、確定的な組織所見が得られる場合に診断される。これらに基づいて厚生労働省の臨床調査個人票も作成されている（表3）。表2　再発性多発軟骨炎の診断基準●マクアダムらの診断基準（McAdam's criteria）（以下の3つ以上が陽性1.両側性の耳介軟骨炎2.非びらん性、血清陰性、炎症性多発性関節炎3.鼻軟骨炎4.眼炎症：結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、ぶどう膜炎5.気道軟骨炎：喉頭あるいは気管軟骨炎6.蝸牛あるいは前庭機能障害：神経性難聴、耳鳴、めまい生検（耳、鼻、気管）の病理学的診断は、臨床的に診断が明らかであっても基本的には必要である●ダミアニらの診断基準（Damiani's criteria）1.マクアダムらの診断基準で3つ以上が陽性の場合は、必ずしも組織学的な確認は必要ない。2.マクアダムらの診断基準で1つ以上が陽性で、確定的な組織所見が得られる場合3.軟骨炎が解剖学的に離れた2ヵ所以上で認められ、それらがステロイド/ダプソン治療に反応して改善する場合表3　日本語版再発性多発軟骨炎疾患活動性評価票画像を拡大するしかし、一部の患者では、ことに髄膜炎や脳炎、眼の炎症などで初発して、そのあとで全身の軟骨炎の症状が出現するタイプの症例もある。さらには気管支喘息と診断されていたが、その後に軟骨炎が出現してRPと診断されるなど診断の難しい場合があることも事実である。そのために診断を確定する目的で、病変部の生検を行い、組織学的に軟骨組織周囲への炎症細胞浸潤を認めることを確認することが望ましい。生検のタイミングは重要で、軟骨炎の急性期に行うことが必須である。プロテオグリカンの減少およびリンパ球の浸潤に続発する軟骨基質の好塩基性染色の喪失を示し、マクロファージ、好中球および形質細胞が軟骨膜や軟骨に侵入する。これらの浸潤は軟骨をさまざまな程度に破壊する。次に、軟骨は軟骨細胞の変性および希薄化、間質の瘢痕化、線維化によって置き換えられる。軟骨膜輪郭は、細胞性および血管性の炎症性細胞浸潤により置き換えられる。石灰化および骨形成は、肉芽組織内で観察される場合もある。■ 診断と重症度判定に必要な検査RPの診断に特異的な検査は存在しないので、診断基準を基本として臨床所見、血液検査、画像所見、および軟骨病変の生検の総合的な判断によって診断がなされる。生命予後を考慮すると軽症に見えても気道病変、心・血管系症状および中枢神経系の検査は必須である。■ 血液検査所見炎症状態を反映して血沈、CRP、WBCが増加する。一部では抗typeIIコラーゲン抗体陽性、抗核抗体陽性、リウマチ因子陽性、抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性となる。サイトカインであるTREM-1、MCP-1、MIP-1beta、IL-8の上昇が認められる。■ 気道病変の評価呼吸機能検査と胸部CT検査を施行する。1）呼吸機能検査スパイロメトリー、フローボリュームカーブでの呼気気流制限の評価（気道閉塞・虚脱による1秒率低下、ピークフロー低下など）2）胸部CT検査（気道狭窄、気道壁の肥厚、軟骨石灰化など）吸気時のみでなく呼気時にも撮影すると病変のある気管支は狭小化がより明瞭になり、病変のある気管支領域は含気が減少するので、肺野のモザイク・パターンが認められる。3）胸部MRI特にT2強調画像で気道軟骨病変部の質的評価が可能である。MRI検査はCTに比較し、軟骨局所の炎症と線維化や浮腫との区別をよりよく描出できる場合がある。4）気管支鏡検査RP患者は、気道過敏性が亢進しているため、検査中や検査後に症状が急変することも多く、十分な経験を持つ医師が周到な準備をのちに実施することが望ましい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）全身の検索による臓器病変の程度、組み合わせにより前述の重症度（表2）と活動性評価票の活動性（表3）を判定して適切な治療方針を決定することが必要である。■ 標準治療の手順軽症例で、炎症が軽度で耳介、鼻軟骨に限局する場合は、非ステロイド系抗炎症薬を用いる。効果不十分と考えられる場合は、少量の経口ステロイド剤を追加する。生命予後に影響する臓器症状を認める場合の多くは積極的なステロイド治療を選ぶ。炎症が強く呼吸器、眼、循環器、腎などの臓器障害や血管炎を伴う場合は、経口ステロイド剤の中等～大量を用いる。具体的にはプレドニゾロン錠を30～60mg/日を初期量として2～4週継続し、以降は1～2週ごとに10％程度減量する。これらの効果が不十分の場合にはステロイドパルス療法を考慮する。ステロイド減量で炎症が再燃する場合や単独使用の効果が不十分な場合、免疫抑制剤の併用を考える。■ ステロイド抵抗性の場合Mathianらは次のようなRP治療を提唱している。RPの症状がステロイド抵抗性で免疫抑制剤が必要な場合には、鼻、眼、および気管の病変にはメトトレキサートを処方する。メトトレキサートが奏功しない場合には、アザチオプリン（商品名：イムラン、アザニン）またはミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）を次に使用する。シクロスポリンAは他の免疫抑制剤が奏功しない場合に腎毒性に注意しながら使用する。従来の免疫抑制剤での治療が失敗した場合には、生物学的製剤の使用を考慮する。現時点では、抗TNF治療は、従来の免疫抑制剤が効かない場合に使用される第1選択の生物学的製剤である。最近では生物学的製剤と同等以上の抗炎症効果を示すJAK阻害薬が関節リウマチで使用されている。今後、高度の炎症を持つ症例で生物学的製剤を含めて既存の治療では対応できない症例については、JAK阻害薬の応用が有用な場合があるかもしれない。今後の検討課題と思われる。心臓弁膜病変や大動脈病変の治療では、ステロイドおよび免疫抑制剤はあまり有効ではない。したがって、大動脈疾患は外科的に治療すべきであるという意見がある。わが国でも心臓弁膜病変や大動脈病変の死亡率が高く、PRの最重症病態の1つと考えられる。大動脈弁病変および近位大動脈の拡張を伴う患者では、通常、大動脈弁置換と上行大動脈の人工血管（composite graft）置換および冠動脈の再移植が行われる。手術後の合併症のリスクは複数あり、それらは術後ステロイド療法（および/または）RPの疾患活動性そのものに関連する。高安動脈炎に類似した血管病変には必要に応じて、動脈のステント留置や手術を行うべきとされる。呼吸困難を伴う症例には気管切開を要する場合がある。ステント留置は致死的な気道閉塞症例では適応であるが、最近、筆者らの施設では気道感染の長期管理という視点からステント留置はその適応を減らしてきている。気管および気管支軟化病変の患者では、夜間のBIPAP（Biphasic positive airway pressure）二相性陽性気道圧または連続陽性気道圧で人工呼吸器の使用が推奨される。日常生活については、治療薬を含めて易感染性があることに留意すること、過労、ストレスを避けること、自覚的な症状の有無にかかわらず定期的な医療機関を受診することが必要である。4 今後の展望RPは慢性に経過する中で、臓器障害の程度は進展、増悪するためにその死亡率はわが国では9％と高かった。わが国では気管気管支病変を持つ患者群と耳介病変を持つ患者群の2群が存在していることが示唆されている。今後の課題は、治療のガイドラインの策定である。中でも予後不良な患者サブグループを明瞭にして、そのサブグループにはintensiveな治療を行い、RPの進展の阻止と予後の改善をはかる必要がある。5 主たる診療科先に行った全国疫学調査でRP患者の受診診療科を調査した。その結果、リウマチ・免疫科、耳鼻咽喉科、皮膚科、呼吸器内科、腎臓内科に受診されている場合が多いことが明らかになった。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　再発性多発軟骨炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）聖マリアンナ医科大学　再発性多発軟骨炎とは（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報再発性多発軟骨炎患者会ホームページ（患者とその家族および支援者の会）1）McAdam P, et al. Medicine. 1976;55:193-215.2）Damiani JM, et al. Laruygoscope. 1979;89:929-946.3）Shimizu J, et al. Rheumatology. 2016;55:583-584.4）Shimizu J, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70:148-149.5）Shimizu J, et al. Medicine. 2018;97:e12837.公開履歴初回2020年02月24日

経口選択的JAK1阻害薬「フィルゴチニブ」関節リウマチの原因は完全には理解されていないが、いくつかの重要なサイトカイン経路を含むさまざまな因子が、その病因に関連している。ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬は、複数のサイトカイン、成長因子、自己免疫に関与するホルモンを阻害する。そのため、JAK阻害薬は、関節リウマチを含む広範な炎症性疾患の治療選択肢としての可能性を持つとされる。フィルゴチニブは、JAKファミリーの中でもJAK1を選択的に阻害する経口の分子標的型合成抗リウマチ薬である。MTX未治療からMTX効果不十分、bDMARD効果不十分まで幅広い患者で有効関節リウマチに関するフィルゴチニブの第III相試験として、3つのFINCH試験が実施されている。FINCH 1試験1)（治療期間52週）は、MTXによる1次治療で十分な効果が得られなかった中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、MTX併用下に2つの用量（100mg、200mg）のフィルゴチニブを、アダリムマブおよびプラセボと比較した。その結果、有効性の主要評価項目である12週時の米国リウマチ学会基準の20%の改善（ACR20）が2つの用量で達成された（プラセボとの比較）。また、12週時の50%の改善（ACR50）および70%の改善（ACR70）も達成されている。FINCH 2試験2)（治療期間24週）は、生物学的DMARD（bDMARD）で十分な効果が得られなかった中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、従来型合成DMARD（csDMARD）併用下に2つの用量のフィルゴチニブをプラセボと比較した。有効性の主要評価項目である12週時のACR20は、フィルゴチニブ200mg群が66.0%、同100mg群は57.5%であり、プラセボ群の31.1%に比べ、いずれの用量とも有意に優れた（いずれも、p＜0.001）。FINCH 3試験3)（治療期間52週）は、MTX治療歴のない中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、フィルゴチニブ単剤（200mg）と2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXおよびMTX単剤を比較した。有効性の主要評価項目である24週時のACR20は、2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXで達成された（MTX単剤との比較）。24週時のACR50およびACR70は、フィルゴチニブ単剤と2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXで達成された（MTX単剤との比較）。3つの試験すべてにおいて、良好な忍容性が示され、静脈血栓イベントや重篤な感染症、悪性腫瘍のリスクは低かった。フィルゴチニブに対する期待生物学的製剤の登場により関節リウマチ治療は飛躍的な進歩を遂げたが、未だ3分の1の患者では効果不十分であるという現状がある。また、経口投与により患者負担の軽減も期待できることから、フィルゴチニブの登場により関節リウマチ治療の選択肢が広がることが期待される。参考1）Combe B, et al. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 77-78.2）Genovese MC, et al. JAMA. 2019; 322: 315-325.3）Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 259-261.

　非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）への反応が不十分またはNSAIDが禁忌の強直性脊椎炎患者の治療において、upadacitinibはプラセボに比べ、疾患活動性、腰背部痛、身体機能、炎症の統合指標（ASAS40）を改善し、忍容性も良好であることが、オランダ・ライデン大学医療センターのDesiree van der Heijde氏らが行ったSELECT-AXIS 1試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年11月12日号に掲載された。体軸性脊椎関節炎は、炎症性の腰背部痛、脊椎可動性の制限、付着部炎、末梢関節/関節外症状を特徴とする慢性進行性のリウマチ性疾患であり、X線所見で仙腸関節炎の十分な証拠がある場合に、強直性脊椎炎と呼ばれる。JAKシグナル伝達経路は、強直性脊椎炎の治療標的となる可能性が示唆されている。upadacitinibは選択的JAK1阻害薬であり、乾癬性関節炎や潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎などの免疫性炎症性疾患の治療薬としても開発が進められている。14週時ASAS40達成を評価するプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む20ヵ国62施設が参加した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照第II/III相試験であり、2017年11月30日～2018年10月15日の期間に患者の割り付けが行われた（AbbVieの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ニューヨーク改訂基準を満たす強直性脊椎炎で、生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（bDMARD）による治療歴がなく、2剤以上のNSAIDの効果が不十分か、不耐または禁忌の患者であった。　被験者は、upadacitinib（15mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、14週の治療が行われた。　主要エンドポイントは、14週時における国際脊椎関節炎評価学会（ASAS）アウトカム評価の40％改善基準（ASAS40）の達成とした。解析は、最大の解析対象集団（FAS、無作為割り付けの対象となり、試験薬の投与を1回以上受けた患者）で行われた。14週時ASAS40達成率：52％ vs.26％　187例が登録され、upadacitinib群に93例、プラセボ群には94例が割り付けられ、178例（95％、各群89例ずつ）が治療を完遂した。　ベースラインの全体の平均年齢は45.4（SD 12.5）歳、男性が71％で、症状発現からの平均期間は14.4（10.8）年、診断からの平均期間は6.9（8.9）年であった。76％がHLA-B27陽性、81％がNSAIDの投与を受けていた。　14週時のASAS40達成率は、upadacitinib群が52％（48/93例）と、プラセボ群の26％（24/94例）と比較して有意に優れ（p＝0.0003）、治療群間差は26％（95％信頼区間[CI]：13～40）であった。　upadacitinib群はプラセボ群に比べ、14週時に、以下の項目についても改善が認められた。ASAS20（p＝0.0010）、ASAS部分寛解（p＜0.0001）、強直性脊椎炎疾患活動性指標の50％以上（BASDAI50）の改善（p＝0.0016）、カナダ脊椎関節炎研究コンソーシアム（SPARCC）のMRI脊椎スコア（p＜0.0001）とMRI仙腸関節スコア（p＜0.0001）、疾患活動性スコア（ASDAS、p＜0.0001）、身体機能指標（BASFI、p＝0.0013）、マーストリヒト強直性脊椎炎付着部炎スコア（MASES、p＝0.0488）、強直性脊椎炎測定指数（BASMI、p＝0.0296）、強直性脊椎炎QOL（ASQoL、p＝0.0156）、ASAS健康指標（p＝0.0073）。　有害事象は、upadacitinib群が62％（58/93例）、プラセボ群は55％（52/94例）で報告された。upadacitinib群で最も頻度の高い有害事象は、クレアチン・ホスホキナーゼ上昇（9％［8例］）であり、次いで下痢、鼻咽頭炎、頭痛がそれぞれ5％（5例）に認められた。重篤な感染症、帯状疱疹、悪性腫瘍、静脈血栓塞栓イベントおよび死亡はみられず、重篤な有害事象は1例ずつ（upadacitinib群：変形性脊椎関節症、プラセボ群：心血管疾患）で発現した。　著者は、「これらのデータは、体軸性脊椎関節炎の治療におけるupadacitinibのさらなる検討を支持するもの」としている。現在、非盲検下での90週の継続試験が進行中だという。

　潰瘍性大腸炎（UC）は国の特定疾患に指定されている原因不明の炎症性腸疾患（IBD）であり、現在、国内に16万人以上の患者が存在している。UCの治療に関しては、最近、腸内フローラの調整を目的とした抗生物質や糞便移植の有用性が報告されつつあるが、通常の診療現場で多く使用されているのは薬物療法である。寛解導入および寛解維持を目的とした基本的な薬剤である5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤、初発や再燃時など活動期に寛解導入を目的として用いるステロイド製剤、ステロイド抵抗性および依存性など難治性UCに使用する免疫調節薬（アザチオプリン、シクロスポリンAなど）と生物学的製剤が使用されているのが現状である。　分子生物分野の進歩とともに、患者数が増加しているIBD（クローン病とUC）に対する生物学的製剤が次々と開発されている。日本の保険診療で最初に承認された薬剤は抗TNF-α抗体製剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ）であるが、その後、作用機序の異なる抗α4β7インテグリン抗体製剤（ベドリズマブ）、JAK阻害薬（トファシチニブ）、ヒト型抗ヒトIL-12/23p40モノクローナル抗体製剤（ウステキヌマブ）が開発され多くの臨床研究結果が報告されている。今回、中等症から重症の活動期UCの治療において、ベドリズマブはアダリムマブに比べて、臨床的寛解導入および内視鏡的改善の達成に関して優れた効果を示した国際共同第III相臨床試験（VARSITY試験）の結果がNEJM誌に発表された。　活動期UCに対する寛解導入および寛解維持効果を検証する目的で投与開始から52週後の臨床的寛解を主要アウトカムとした抗α4β7インテグリン抗体製剤と抗TNF-α抗体製剤とのガチンコ勝負の直接比較で注目されていた試験である。試験の結果、ベドリズマブ群とアダリムマブ群の52週時の臨床的寛解はそれぞれ31.3％と22.5％であり、前者の寛解率が統計学的に有意に高かった。しかし、ステロイドなしの症例では逆に12.6％と21.8％とアダリムマブ群の臨床的寛解率の方が高率であった。筆者らが記述しているように、２つの薬剤を比較するためにはこのような直接比較試験が必要であるという意見に大賛成で、日本人を対象として市販されている２つの薬剤の直接比較試験が行われることが期待される。

　アトピー性皮膚炎（AD）に対するJAK阻害薬の開発が進んでいる。開発中の経口JAK1選択的阻害薬abrocitinib（PF-04965842）について、中等症～重症の成人ADに対する短期使用の有効性および忍容性が、第IIb相プラセボ対照無作為化試験で確認された。カナダ・SKiN Centre for DermatologyのMelinda J. Gooderham氏らが報告した。abrocitinibは、ADの病理生理学的特性に重要な役割を担うサイトカイン（IL-4、IL-13、IL-31、インターフェロンγなど）のシグナル伝達を阻害する。今回の第II相試験では、200mg、100mg、30mg、10mgの各用量を1日1回投与し、プラセボとの比較検証を行った。なお、本試験の結果を受けてabrocitinibの200mgと100mgの有効性と安全性を評価する第III相試験が行われている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年10月2日号掲載の報告。　試験は2016年4月15日～2017年4月4日に、オーストラリア、カナダ、ドイツ、ハンガリー、米国の58施設で行われた。試験デザインには二重盲検並行群間比較が用いられた。　被験者は、中等症～重症との診断を受けてから1年以上、局所療法の効果不十分または禁忌（12ヵ月間で4週間以上）の18～75歳の患者267例であった。　被験者を無作為に1対1対1対1対1の5群に割り付け、abrocitinib（200mg、100mg、30mg、10mg）またはプラセボを12週間投与した。　主要アウトカムは、医師による全般的評価（IGA：Investigator's Global Assessment）による改善度が、12週時にベースラインから2グレード以上改善し、消失（0）またはほぼ消失（1）に達した患者の割合とした。副次アウトカムは、EASIスコア（Eczema Area and Severity Index）のベースラインから12週時の変化率とした。　有効性はFAS（full analysis set）で評価した。試験薬を1投与以上受けた全患者を包含し、1試験地での4例を除く修正intention-to-treat集団（263例）を対象とした。　主な結果は以下のとおり。・267例のうち144例が女性であった（平均年齢40.8［SD 16.1］歳）。abrocitinib群（200mg群55例、100mg群56例、30mg群51例、10mg群49例）、プラセボ群56例であった。・12週時点で、主要アウトカムを達成した患者の割合は、abrocitinib 200mg群21/48例（43.8％、両側検定のp＜0.001）、100mg群16/54例（29.6％、p＜0.001）で、プラセボ群は3/52例（5.8％）であった。30mg群は4/45例（8.9％、p＝0.56）、10mg群は5/46例（10.9％、p＝0.36）であった。・上記の結果は、最大効果モデルベースの推定値では、200mg群44.5％（95％信頼区間[CI]：26.7～62.3）、100mg群27.8％（14.8～40.9）、プラセボ群6.3％（－0.2～12.9）に相当した。・EASIの低下率は、200mg群82.6％（90％CI：72.4～92.8、p＜0.001）、100mg群59.0％（48.8～69.3、p＝0.009）で、プラセボ群35.2％（24.4～46.1）であった。・治療関連有害事象（TEAE）は、184/267例（68.9％）、計402件報告されたが、そのほとんどが軽症であった。・TEAEはいずれの群でも3例以上報告があった。最も頻度が高かったのは、アトピー性皮膚炎の悪化、上気道感染症、頭痛、悪心、下痢であった。・abrocitinib群では用量依存の血小板数の減少が観察されたが、4週以降はベースライン値へと上昇に転じた。

関節リウマチに対する3剤目の経口JAK阻害薬「スマイラフ錠50mg/100mg」今回は、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬「ペフィシチニブ臭化水素酸塩（商品名：スマイラフ錠50mg/100mg）」を紹介します。本剤は、1日1回の服用でJAKファミリーの各酵素（JAK1/2/3、チロシンキナーゼ2[TYK2]）を阻害し、関節リウマチによる関節の炎症や破壊を抑制します。＜効能・効果＞本剤は、既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年7月10日より発売されています。なお、過去の治療において、メトトレキサート（MTX）をはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬などによる適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与します。＜用法・用量＞通常、成人はペフィシチニブとして150mg（状態に応じて100mg）を1日1回食後に投与します。なお、中等度の肝機能障害がある場合は、50mg/日を投与します。＜副作用＞後期第II相試験、第III相臨床試験2件および継続投与試験の4試験における安全性併合解析において、本剤が投与された患者1,052例中810例（77.0％）に副作用が認められました。主な副作用は、上咽頭炎296例（28.1％）、帯状疱疹136例（12.9％）、血中CK増加98例（9.3％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、帯状疱疹（12.9％）、肺炎（ニューモシスチス肺炎などを含む）（4.7％）、敗血症（0.2％）などの重篤な感染症、好中球減少症（0.5％）、リンパ球減少症（5.9％）、ヘモグロビン減少（2.7％）、消化管穿孔（0.3％）、AST（0.6％）・ALT（0.8％）の上昇などを伴う肝機能障害、黄疸（5.0％）、間質性肺炎（0.3％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ヤヌスキナーゼという酵素を阻害することにより、関節の炎症や腫れ、痛みなどの関節リウマチによる症状を軽減します。2.持続する発熱やのどの痛み、息切れ、咳、倦怠感などの症状が現れた場合はすぐにご連絡ください。3.痛みを伴う発疹や皮膚の違和感、局所の激しい痛み、神経痛などが現れた場合は速やかに受診してください。4.この薬を服用している間は、生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）の接種ができません。接種の必要がある場合には主治医に相談してください。5.（妊娠可能年齢の女性の場合）この薬を服用中および服用終了後少なくとも1月経周期は、適切な避妊を行ってください。6.本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞関節リウマチの薬物療法は近年大きく進展しています。関節破壊の進行抑制を含めた病態コントロールのため、発症初期にはMTXをはじめとする従来型疾患修飾性抗リウマチ薬（cDMARDs）が使用されます。MTXなどを十分量で用いても効果不十分な場合には、生物学的製剤であるTNF阻害薬（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなど）やIL-6阻害薬（トシリズマブなど）、T細胞活性抑制薬（アバタセプト）、もしくは低分子標的薬であるJAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブ）が使用されます。本剤は、関節リウマチに用いる3剤目のJAK阻害薬で、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を阻害し、関節の炎症や破壊を抑制します。生物学的製剤は点滴または皮下注射での投与となりますが、しばしば発疹などの投与時反応や注射部位疼痛が問題となることがあります。JAK阻害薬は経口投与のため、非侵襲性の治療を望む患者さんや自己注射が困難な患者さんであっても、好みや生活環境に合わせた治療を選択することができると期待されています。また、本剤は相互作用も少なく、1日1回投与であるため、高齢者でも使用しやすいと考えられます。留意点としては、中等度の肝機能障害を有する患者については投与量の制限があることが挙げられます。また、本剤は免疫反応に関与するJAK経路の阻害により、結核、肺炎、敗血症などの感染症リスクが増大する懸念があることから、既存のJAK阻害薬2剤と同様に、生物学的製剤や他のJAK阻害薬などの免疫を抑制する薬剤との併用はできません。承認時の臨床試験では、副作用として12.9％で帯状疱疹が報告されているので、とくに高齢の患者さんでは、使用前に帯状疱疹ワクチン接種の有無などについて確認し、服用後に帯状疱疹が現れる可能性について注意喚起をしておく必要があるでしょう。

　1種類以上の生物学的製剤の疾患修飾性抗リウマチ薬（bDMARD）による治療が効果不十分または忍容性がない、中等度～重度の活動期関節リウマチ（RA）患者において、filgotinib（100mg/日または200mg/日）がプラセボとの比較において、12週時の臨床的アウトカムを有意に改善したことが示された。米国・スタンフォード大学のMark C. Genovese氏らによる、約450例を対象に行った第III相のプラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果で、JAMA誌2019年7月23日号で発表した。結果を踏まえて著者は、「さらなる研究を行い、長期の有効性・安全性を評価する必要がある」と述べている。filgotinibは、経口JAK1選択的阻害薬で、第II相治験で中等度～重度の活動期RAに対して、単独およびメトトレキサートとの併用の両療法において臨床的有効性が確認されていた。100mg/日または200mg/日、プラセボを投与しACR20達成率を比較　研究グループは2016年7月～2018年6月にかけて、世界114ヵ所の医療機関を通じて、1種類以上のbDMARDに効果不十分/忍容性のない中等度～重度の活動期RA患者449例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、filgotinibを200mg（148例）、filgotinibを100mg（153例）、プラセボ（148例）を、それぞれ1日1回、24週間投与した。被験者は、これまで服用していた従来の合成DMARD（csDMARD）も継続して服用した。　主要エンドポイントは、12週時の米国リウマチ学会基準で20％の改善（ACR20）の達成率だった。副次評価アウトカムは、12週時の低疾患活動性（疾患活動性スコア［DAS28-CRP］が3.2以下）、健康評価質問票による機能障害指数（HAQ-DI）、身体的側面のSF-36、Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue（FACIT-Fatigue）スコアの変化、および24週時の寛解（DAS28-CRPが2.6未満で定義）達成患者割合、有害事象などだった。ACR20達成率、200mg群66％、100mg群58％　被験者のうち448例が実際に試験薬の投与を受けた。平均年齢56歳（SD 12）、女性が360例（80.4％）、平均DAS28-CRPスコアは5.9（SD 0.96）、3種類以上のbDMARDs服用歴がある被験者は105例（23.4％）だった。試験は381例（85％）が完了した。　12週時のACR20達成率は、プラセボ群31.1％に対し、filgotinib 200mg群が66.0％、100mg群が57.5％と、両filgotinib群が有意に高率だった（対プラセボ群の群間差は200mg群：34.9％［95％信頼区間[CI]：23.5～46.3］、100mg群：26.4％［15.0～37.9］、いずれもp＜0.001）。　3種類以上のbDMARDs服用歴がある被験者についても、ACR20達成率はプラセボ群が17.6％に対し、filgotinib 200mg群が70.3％、100mg群が58.8％と有意に高率だった（対プラセボ群の群間差は200mg群：52.6％［95％CI：30.3～75.0］、100mg群：41.2％［17.3～65.0］、いずれもp＜0.001）。　最も発生頻度が高かった有害事象は、filgotinib 200mg群が鼻咽頭炎（10.2％）、filgotinib100mg群が頭痛、鼻咽頭炎、上気道感染症（それぞれ5.9％）、プラセボ群がRA（6.1％）だった。日和見感染症、活動性結核、悪性腫瘍、胃腸穿孔、死亡の報告例はなかった。

　2019年6月26日、アルフレッサ ファーマ株式会社は、体外診断用医薬品として潰瘍性大腸炎（以下「UC」と略す）の病態把握の補助に使用されるカルプロテクチンキット「ネスコートCpオート」が、6月5日に製造販売承認を取得したことを機に、都内で「潰瘍性大腸炎の治療継続における課題とは」をテーマにプレスセミナーを開催した。潰瘍性大腸炎患者に有用な診断キット　セミナーは、日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療［IBD］センター長）の司会により進行し、同氏は「潰瘍性大腸炎は全世界で500万人の患者が推定され、わが国はアメリカについで患者数が多い国である。潰瘍性大腸炎は現在も原因不明の疾患であり、主な症状は、持続反復する下痢、血便、頻回のトイレなどがあり、活動期と寛解期を繰り返すのが特徴。治療では、5SAS製剤、JAK阻害薬などが使用されている。潰瘍性大腸炎の適切な治療では、病態の正確な把握が必要だが内視鏡検査が広く行われている。しかし、内視鏡検査は侵襲性が高く、患者負担も大きいため、非侵襲性の検査が長らく待たれていた。今回製造販売承認されたネスコートCpオートであれば10分で測定ができ、外来でも有用だと期待しているし、患者にも身体・経済面でメリットがある」と潰瘍性大腸炎の疾患概要と本診断キット開発の意義を説明した。潰瘍性大腸炎治療の要は適切なモニタリング　つぎに、講演として「潰瘍性大腸炎診療～便中カルプロテクチン測定の展望と課題～」をテーマに、久松 理一氏（杏林大学医学部 第三内科学教室 消化器内科 教授）がレクチャーを行った。　久松氏は、はじめに潰瘍性大腸炎の病態、症状を詳説し、とくに症状について、直腸に炎症があると残便感が消えず、絶えず下痢や腹痛におびやかされる状態になること、10代後半の若年から発症し、進学や就職など大切なライフイベントと重なることもあり、潰瘍性大腸炎は患者の生活の質や活動領域を著しく悪化させることを説明した。　治療では、患者の将来を見据え、大腸全摘の回避と大腸がんへのリスクを軽減する必要がある。先述の治療薬を使用して再燃する活動期の寛解導入療法と寛解期の寛解維持療法が行われる。そして、治療で重要なのが、適切なモニタリングであり、内視鏡検査が病勢評価のゴールドスタンダードとして使用されている。　しかし、内視鏡検査は、さまざまな患者負担があり、安全かつ簡易に内視鏡と相関するバイオマーカーの開発が望まれてきたと開発までの経緯を説明した。潰瘍性大腸炎の診断が外来の待ち時間でわかる　こうした要望により開発されたのが「ネスコートCpオート」であり、これは便中のカルプロテクチンを測定し、検出された濃度により活動期と寛解期を把握するものである。カルプロテクチンは、主に好中球から分泌されるカルシウム結合タンパクで、腸内に炎症が起こると、腸壁から浸潤した白球血とともに糞便に入り体外に排出される。便中のカルプロテクチンは室温で5～7日程度安定し、その濃度と内視鏡的活動性は高い相関を示すという。検査は、患者より採取した便を検査することで、10分でカルプロテクチン濃度が測定できる。とくに便中のカルプロテクチン濃度は臨床症状が出現する前から上昇することから、再燃時の事前予測にも活用できる可能性もある。また、欧米ではカルプロテクチン測定は、すでにIBD（炎症性腸疾患）の診断・活動性評価に使用されているという。　今後の展望として、同氏は「外来の待ち時間で測定が完了し、医療側も新しい機器をそろえる必要のないこの診断キットは、軽症の潰瘍性大腸炎患者のモニタリングとして内視鏡検査を減らすことができる。主治医は患者と検査結果を見ながら治療方針を決めていくことができるようになる」と期待を寄せ、レクチャーを終えた。　なお、本製品は、現在保険申請の準備中である。

　2015～16年に行われた全国疫学調査1）によると、潰瘍性大腸炎の全国有病者数は推計22万人であり、クローン病（推計7.1万人）と合わせると29万人を超える。炎症性腸疾患（IBD）は、もはや“common disease”と言えるのかもしれない。　2019年5月、ファイザー株式会社が「潰瘍性大腸炎とチーム医療の重要性」をテーマに、都内にてセミナーを開催した。併せて、新しくオープンした潰瘍性大腸炎に関する情報提供サイト「UC tomorrow」の紹介が行われた。治療は進歩しているが、治療選択は容易でない　セミナーでは、伊藤 裕章氏（医療法人錦秀会 インフュージョンクリニック 院長）が「潰瘍性大腸炎診療の歩み」について講演を行った。　潰瘍性大腸炎は指定難病だが、国は「難病の医療提供体制の在り方の基本理念2）」として、「診断後はより身近な医療機関で適切な医療を受けることができる体制」が望ましいと示しており、非専門医が診る機会も増えている。これに対し同氏は、「潰瘍性大腸炎の治療は高度化しており、たとえ消化器内科医であっても、必ずしも適切な治療選択ができるとは限らない」と、治療の難しさを指摘した。新薬登場も、揺るがないステロイドの立ち位置　潰瘍性大腸炎の治療は、2010年に抗TNF-α抗体製剤インフリキシマブ（商品名：レミケード）が承認されて以降、バイオ医薬品も1つの選択肢となり、2018年には抗α4β7インテグリン抗体製剤ベドリズマブ（同：エンタイビオ）、JAK阻害薬トファシチニブ（同：ゼルヤンツ）など、新しい作用機序を持つ新薬が発売されている。　一方で、ステロイドはいまだに重要な位置を占めているという。同氏は、「ステロイドの使用は全身的な副作用につながるため、できるだけ早くやめるべき。維持療法のゴールは、ステロイドがない状態での寛解維持だ。ステロイドの離脱にはチオプリン製剤が有用である」と注意を促した。患者個別の対応をするためにはチーム医療が不可欠　新薬についてはまだエビデンスが十分でないため、優先的な使用は推奨されていない。バイオ医薬品は患者への経済的・身体的負担が大きいこと、JAK阻害薬は経口投与可能だが、胎盤を通過しやすいため若年女性への投与には注意を要するなど、それぞれの薬剤に考慮すべき点がある。まずは従来使用されている薬から開始して、患者の年齢、性別、重症度などを考慮し、希望によってはバイオシミラーの使用も検討するなど、個別の対応が求められる。　最後に同氏は、「患者さんは不安を抱えながら治療を受けていることを念頭に置き、情報を共有したうえで治療を進めていくことが重要。一方的な治療は、薬の効果が十分に得られなくなったり、他の薬による副作用がこの薬のせいだと思い込まれたりする恐れがある。そういったことを防ぐためにも、医師、看護師、メディカルスタッフそれぞれが高い専門性を持ち、チームとして総合的なケアを行うことが不可欠だ」とまとめた。　同氏が院長を務めるインフュージョン・クリニックでは、患者の意思決定支援や自己管理能力の向上に積極的に取り組んでおり、アプリを使った遠隔診療システムなども導入しているという。潰瘍性大腸炎の疾患啓発サイトをリリース　講演後、湯井 篤志氏（ファイザー株式会社 炎症・免疫部門）により、伊藤氏らが監修を行った潰瘍性大腸炎に関する情報提供サイト「UC tomorrow」が紹介された。　本サイトは、潰瘍性大腸炎の患者や家族に向けた疾患啓発・説明サイトとして構成され、主なコンテンツは「病気を知る」「治療を知る」「医師への相談シート」の3つ。疾患や治療方法などの基本情報をQ＆A方式で掲載し、疾患理解や治療ステージに応じた治療選択肢の認知向上を促す。医師と患者のコミュニケーションが円滑に進むように「治療目標の重要性」を伝えるページもある。　サイト名には、潰瘍性大腸炎の患者・家族が「未来（明日）を前向きに生活できるように」という思いが込められている。

　メトトレキサート（MTX）の効果が不十分な関節リウマチ（RA）患者の治療において、選択的ヤヌスキナーゼ（JAK）1阻害薬upadacitinibの単剤療法はMTXの継続投与に比べ、臨床的および機能的アウトカムを改善することが、オーストリア・ウィーン医科大学のJosef S. Smolen氏らが行ったSELECT-MONOTHERAPY試験で示された。研究の成果はLancet誌オンライン版2019年5月23日号に掲載された。upadacitinibは、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）への反応が不十分なRA患者の治療において、従来型合成DMARD（csDMARD）との併用による有効性が報告されている。2つの用量とMTX継続を比較する無作為化試験　本研究は、日本を含む24ヵ国138施設で実施された二重盲検ダブルダミープラセボ対照無作為化第III相試験であり、2016年2月～2017年5月に患者登録が行われた（AbbVieの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、米国リウマチ学会（ACR）/欧州リウマチ学会（EULAR）のRAの分類基準（2010年版）を満たし、MTXによる治療を行っても活動性RAが認められる患者であった。被験者は、MTXからJAK1阻害薬upadacitinib 15mgまたは30mg（1日1回）に切り替える群、あるいは試験開始前と同一用量のMTXを継続投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、14週時のACR基準で20％の改善（ACR20）および低疾患活動性（DAS28［CRP］≦3.2）の達成割合とした。JAK1阻害薬の単剤療法は疾患コントロールを可能にする治療選択肢となりうる　648例が登録され、JAK1阻害薬upadacitinib 15mg群に217例、同30mg群に215例、MTX継続群には216例が割り付けられた。598例（92％）が試験を完遂した。　患者の約8割が女性で、平均年齢は54.3（SD 12.1）歳、RA診断からの期間は平均6.6（7.6）年であり、79％がリウマトイド因子（RF）または抗シトルリン化ペプチド（CCP）抗体が陽性であった。患者は、平均3年以上のMTX療法にもかかわらず高い疾患活動性を示し、ベースラインのMTXの平均用量は16.7（4.4）mg/週だった。　14週時のACR20達成率は、15mg群が68％（147/217例）、30mg群は71％（153/215例）であり、MTX継続群の41％（89/216例）に比べ有意に良好であった（2つの用量群とMTX継続群の比較：p＜0.0001）。　DAS28（CRP）≦3.2の達成率は、15mg群が45％（97/217例）、30mg群は53％（114/215例）と、MTX継続群の19％（42/216例）よりも有意に優れた（2つの用量群とMTX継続群の比較：p＜0.0001）。　14週時のDAS28（CRP）≦2.6、CDAI≦10（低疾患活動性）、CDAI≦2.8（寛解）、SDAI≦11（低疾患活動性）、SDAI≦3.3（寛解）のいずれの達成率も、upadacitinibの2つの用量群のほうが優れた。また、健康評価質問票による機能評価（HAQ-DI）もupadacitinib群で良好だった。　有害事象の報告は、15mg群が47％（103例）、30mg群が49％（105例）、MTX継続群は47％（102例）であった。帯状疱疹が、それぞれ3例、6例、1例に認められた。　また、悪性腫瘍が3例（15mg群2例［非ホジキンリンパ腫、乳がん］、MTX継続群1例［基底細胞がん］）、主要有害心血管イベント（MACE）が3例（15mg群1例［動脈瘤破裂による出血性脳卒中で死亡］、30mg群2例［心筋梗塞、脳卒中］、いずれも試験薬との関連はないと判定）、肺塞栓症が1例（15mg群、試験薬との関連はないと判定）、死亡が1例（15mg群、動脈瘤破裂による出血性脳卒中）であった。　著者は、「MTXの効果が不十分だが、さまざまな理由で併用治療が困難な患者において、JAK1阻害薬の単剤療法は、疾患コントロールを可能にする治療選択肢となりうる」としている。

　活動性の乾癬性関節炎の治療に、選択的JAK1阻害薬filgotinibは有効であることが、米国・ワシントン大学のPhilip Mease氏らによる第II相の無作為化プラセボ対照試験「EQUATOR試験」の結果、示された。16週時のACR20達成患者は80％に認められ、新たな安全性シグナルは認められなかった。JAK1経路は、乾癬性関節炎の病因への関わりが示唆されている。研究グループは、JAK1を選択的に阻害するfilgotinibの有効性と安全性を調べた。Lancet誌オンライン版2018年10月22日号掲載の報告。活動性の中等症～重症乾癬性関節炎患者が対象、16週時点のACR20達成を評価　EQUATOR試験は、7ヵ国（ベルギー、ブルガリア、チェコ、エストニア、ポーランド、スペイン、ウクライナ）25施設において成人（18歳以上）の患者を登録して行われた。試験適格は、活動性の中等症～重症乾癬性関節炎（関節の腫脹5つ以上および圧痛関節5つ以上がある場合と定義）で乾癬性関節炎の層別化基準「CASPAR」を満たしており、活動性の慢性尋常性乾癬もしくはその既往の記録があり、1種以上の従来型抗リウマチ薬（csDMARD）による効果が不十分あるいは不耐容の患者とした。対象患者のうち、少なくともスクリーニング前12週間にcsDMARDの投与が1回あり、少なくともベースライン前4週間に安定投与が1回あった場合は、試験期間中も引き続きcsDMARDが投与された。　研究グループは双方向ウェブベースシステムを用いて、対象患者を1対1の割合で、filgotinib 200mgまたはプラセボを1日1回16週間経口投与するよう無作為に割り付けた。csDMARDの現在の投与および抗TNFの既投与による層別化も行った。なお、患者、試験チーム、スポンサーは治療割り付けをマスキングされた。　主要評価項目は、完全解析集団（試験薬を1回以上投与した全患者を包含）における16週時点のACR20達成患者の割合で、Cochran-Mantel-Haenszel検定およびNRI（non-responder imputation）法を用いて両群を比較した。filgotinib群80％、プラセボ群33％　2017年3月9日～9月27日に191例がスクリーニングを受け、131例が無作為化され（filgotinib群65例、プラセボ群66例）、それぞれ60例（92％）、64例（97％）が試験を完了した。filgotinib群では5例（8％）、プラセボ群では2例（3％）が試験治療中断となった。　16週時点のACR20達成率は、filgotinib群80％（52/65例）、プラセボ群33％（22/66例）であった（群間差：47％、95％信頼区間[CI]：30.2～59.6、p＜0.0001）。　少なくとも1件以上の治療関連有害事象が認められたのは、filgotinib群37例（57％）、プラセボ群39例（59％）であった。被験者6例でGrade3以上のイベントが認められた。最も頻度が高かったイベントは、鼻咽頭炎と頭痛で、発現頻度は各群で同程度であった。重篤な治療関連有害事象は、各群で1例ずつ認められた（肺炎および転倒後の大腿骨頸部骨折）。肺炎はfilgotinib群で認められ致死的であった。

　2018年8月28日、ファイザー株式会社は、関節リウマチ（RA）プレスカンファレンスを都内で開催した。本セミナーでは、トファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ）の発売開始から5年を期し、「日本人3,929例の全例市販後調査　中間解析に基づく安全性評価」をテーマに講演が行われた。関節リウマチの治療推奨は欧州と同等　田中 良哉氏（産業医科大学医学部 第1内科学講座 教授）は、RAの新治療戦略について「リウマチ患者の関節は（炎症を起こしているから）腫れていて触ると熱い。一度変形した関節は二度と元に戻らない。また、患者の半分近くがドライアイ・ドライマウスを抱えており、肺病変も起こりうる。関節だけでなく、全身症状を伴うからこそ、適切な治療が必要だ」と強調した。　わが国におけるRAの治療指針は、欧州リウマチ学会によるレコメンデーション（EULAR 2016 update）1）にほぼ準拠している。RAの診断後、PhaseIではDMARDsであるメトトレキサート（以下MTX、MTX禁忌の場合はレフルノミド、スルファサラジンを単剤/併用）と短期間のステロイド剤併用を開始し、3ヵ月以内の改善および6ヵ月以内の治療目標達成（寛解または低疾患活動性）の場合は治療継続、効果不十分・副作用などで達成できなかった場合は、PhaseIIへと進む。　PhaseIIでは、別のDMARDsへの変更・追加とステロイドの併用療法を行うが、予後不良因子（自己抗体高値、高疾患活動性、早期の骨びらん・関節破壊出現など）がある場合、またはDMARDsの併用に不応の場合は、生物学的製剤とJAK阻害薬のいずれかを使用する。それでも治療目標を達成できない場合には、PhaseIIIへ移行し、生物学的製剤の変更、JAK阻害薬への切り替え、2剤目のTNF阻害薬の追加などが検討される。JAK阻害薬は治療抵抗例に有効な可能性　田中氏の医局の成績では、生物学的製剤の導入により、治療開始1年後には約3分の2の患者が低疾患活動性に到達できるという。しかし、残った中疾患活動性以上の患者では、関節破壊が進行してしまう。JAK阻害薬であるトファシチニブは、生物学的製剤による治療で効果不十分だった患者にとって、新たな選択肢となりうる。　2013年に行われたインターネットのアンケート調査2）によると、RA患者の32.6％（n＝914）が発症後に仕事を辞めたもしくは変えたことがあると回答している。また、生物学的製剤の治療を受けている患者の37％（n＝55）は、無効などを理由に治療に落胆を感じたという。「生物学的製剤ですべての患者が救われるわけではない」と同氏は語った。　経口服用できるトファシチニブは、単独でもMTXとの併用でも使用可能で、生物学的製剤と同等の効果があるとされ、期待が持たれている。RAに対するトファシチニブ休薬の多施設試験3）では、継続例では再燃がほとんど起こらなかったのに加え、寛解後の休薬例でも54人中20人が1年以上低疾患活動性を維持できたと紹介された。JAK阻害薬は安易に使っていい薬剤ではない　一方、田中氏はJAK阻害薬の有用性だけでなく、適正使用に関しても強く訴えた。「内服薬だからといって、安易に使っていい薬剤ではない。治療前のスクリーニングと治療中のモニタリングを適切に行い、全身管理が可能な医師に使ってほしい」と述べた。引き続き、安全性への注意が重要である。　同氏は、関節リウマチの治療戦略として「関節破壊ゼロを目指す」と掲げ、関節破壊が生じる前の治療、早期寛解導入を目指し、その後維持をすることで「普通の生活を送る」ことに重点を置いた。現在は、RA患者の生活スタイルや嗜好に合わせて治療選択をすることが可能であり、専門医らによる適切な治療の推進が望まれる。トファシチニブによる副作用報告　渥美 達也氏（北海道大学大学院医学研究院 免疫・代謝内科学教室 教授）は、「ゼルヤンツの特定使用成績調査に基づく安全性評価」について、RAに対する特定使用成績調査（日本人3,929例）における中間報告を紹介した。調査の対象患者は、MTX 8mg/週を越える用量を3ヵ月以上継続して使用してもコントロール不良のRA患者にトファシチニブが投与された例であり、全観察期間は3年間。投与中止症例についても、悪性腫瘍発言に関しては追跡調査を実施した。　6ヵ月観察における副作用発現割合では、感染症が最も多く11.22％を占め、突出して多かったのは帯状疱疹（3.59％）であり、上咽頭炎（1.47％）、肺炎（1.19％）が続いた。65歳以上で感染症の可能性が高くなるという結果もある。　懸念されていた悪性腫瘍については、3,929例中61例が報告されており、そのうち女性が68.9％、男性が31.1％を占めた。対象患者の割合は女性が80.5％であったため、悪性腫瘍の頻度は男性のほうが高くなる可能性がある。今後もエビデンスを構築と適切な評価のために、トファシチニブの全例調査は引き続き実施されるという。

1 疾患概要■ 概念・定義潰瘍性大腸炎は、クローン病とともに炎症性腸疾患の1つで、主に粘膜および粘膜下層を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症である。■ 疫学欧米に多く、白人とくにユダヤ系での発症が多いとされる。日本を含めた東アジアでも増加の一途をたどっている。難病であることから、わが国では指定難病に指定されており、患者数は20万人以上とされ、さらに毎年1万人程度増加している。性差はみられず、発症年齢は10代後半～30代に多く、25～29歳にピークがみられる。■ 病因発症原因はいまだ不明であるが、研究は飛躍的に進み、これまでの免疫学的な研究をはじめ、近年「genome-wide association study（GWAS）」により160以上の疾患関連遺伝子が特定され、また発症に関連する腸内細菌についても多くのことがわかり始めている。遺伝的素因、環境因子を背景に腸内細菌の影響の存在のうえで免疫異常を来し、腸管での免疫寛容が破綻することで慢性腸炎を誘導する。潰瘍性大腸炎ではクローン病とは対照的に、喫煙者の発症リスクは低い。発症自体とストレスの関連性は立証されていない。■ 症状主症状は粘血便（40％）、下痢（40％）、腹痛（30％）で、発熱や出血に伴う貧血もみられる。合併症は長期経過例での発がん、腸管外合併症として原発性硬化性胆管炎、仙腸関節炎や強直性脊椎炎などの関節炎、結節性紅斑や壊疽性膿皮症などの皮膚病変などがある。また、重症例では血栓傾向を認め、静脈血栓症のリスクがある。■ 分類治療法を選択するうえで、病期・病型（病変の広がり）・重症度を分類することが重要である。活動期か寛解期か、活動期であれば重症度（軽症〔63％〕・中等症〔28％〕・重症〔3％〕）（表1）および内視鏡所見（軽度・中等度･強度）（図1）はどうか、そして病型（直腸炎型〔22％〕、左側大腸炎型〔27％〕、全大腸炎型〔38％〕、右側あるいは区域性大腸炎）によっては局所製剤の適応を考慮することとなる。そのほか、臨床経過により再燃寛解型、慢性持続型、急性劇症型、初回発作型に分類される。難治性潰瘍性大腸炎の定義は、厳格なステロイド療法にありながらステロイド抵抗例あるいはステロイド依存例、またステロイド以外の厳密な内科治療下にありながら、再燃を繰り返すか慢性持続型を呈するものとされる。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後治療介入の影響があるため、潰瘍性大腸炎の自然史は不明な点が多いが、炎症性腸疾患の自然治癒率は10％とされる。また、長期経過において50％は病状が安定していく。全大腸切除率は、欧米のコホート研究では発症1年で10％、2年目で4％、以降1年ごとに1％増加し、わが国では10年後の累積手術率は15％、とくに全大腸炎型では40％と高率である。死亡率についてはメタ解析によると、標準化死亡率は1.1で一般と差がない。炎症型発がんに起因する大腸がんの発生は、発症8年で1.6％、20年で8％、30年で18％と増加し、全大腸炎型に多いが、治療の進歩により近年では発がん率が減少しているとする報告もある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断において最も重要なのが、病歴の聴取である。慢性の下痢・粘血便で潰瘍性大腸炎を疑い、病歴や細菌検査などで腸結核やアメーバ性大腸炎を含めた感染性腸炎・放射線照射性大腸炎・薬剤性大腸炎・虚血性大腸炎などを除外する。次に大腸内視鏡検査を行い、特徴的な病変を確認し生検を併用する。内視鏡所見では、直腸から連続する全周性・びまん性の活動性炎症を認め、粘膜浮腫による血管透見消失から細顆粒状粘膜、膿性粘液が付着し、易出血性、びらん・潰瘍形成、広範な粘膜の脱落と炎症の強度が上がる。病理組織検査では、慢性炎症の所見があるかないかで炎症性腸疾患か否か判別し、そうであれば潰瘍性大腸炎かクローン病かを検討する。これらの所見で総合的に判断するが、クローン病や腸型ベーチェットの鑑別も重要である。診断の確定は診断基準（表2）に照らし合わせて行う（図2）。画像を拡大する画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は、寛解導入療法とその後の寛解維持療法の双方を考えながら選択していく。厚生労働省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班（鈴木班）の潰瘍性大腸炎治療指針を示す（表3）。寛解導入療法は、臨床的重症度と病型によって選択される（図3）。重症例や全身状態が不良な中等症では、入院のうえ、全身管理を行いながら治療をする。近年、重症例や難治例に対しタクロリムス（商品名：プログラフ）やインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）、ゴリムマブ（同：シンポニー）（図4）、さらには2018年にトファシチニブ（同：ゼルヤンツ）、ベドリズマブ（同：エンタイビオ）と新たな治療の選択肢が増えたが、効果不十分な場合に次々と別の治療法を試すのには慎重であるべきで、外科治療のタイミングを誤らないようにすることが重要である。画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.重症例やステロイド抵抗例・依存例つまり難治例において、タクロリムスやインフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、シクロスポリン、トファシチニブ、ベドリズマブを使用する際は、専門施設での施行が望ましい。ステロイド、抗TNFα抗体や免疫調節薬を使用する際は、肝臓学会のガイドラインに沿ってHBV再活性化に対するサーベイランスが必要である。また、入院中の絶食は治療効果に影響しないばかりでなく栄養状態の悪化を招き、回復の遅延や術後合併症のリスクとなるため、大量出血や高度な腹痛などの超急性期以外は安易に選択するべきではない。維持治療においては、十分量を長期に使用することが重要で、いずれの維持治療においても薬剤中止後1年で50％が再燃するため、特段の事情がない限りは中止するべきではない。また、再燃の最大のリスクは、服薬アドヒアランスの低下であり、十分な服薬指導と定期的な確認が重要である。1）5アミノサリチル酸（5-ASA）製剤サラゾスルファピリジン（商品名：サラゾピリンほか）、メサラジン（同：ペンタサ、アサコール、リアルダ）が、わが国で使用できる5-ASA製剤である。炎症性腸疾患治療の基準薬であり、50～80％の寛解導入効果がある。また、寛解維持にも優れ、十分量を長期に使用することが重要である。4g/日以上の高用量導入が可能になり、ステロイドの投与を避けられる症例が増えた。まれに導入後・増量後に発熱・下痢を来すことがあるので5-ASAアレルギーを疑い、5-ASAでの維持が困難な場合は、後述の免疫調節薬にて維持治療を行うことになる。分割投与よりも1回または2回での投与のほうが、服薬アドヒアランスのみならず効果としても優れる可能性があり、2g/日では分1投与が認められている。また、リアルダは4.8g/日の1回投与製剤であり、より高用量の投与ができかつアドヒアランスの面でも有用である。直腸病変や遠位大腸病変には局所製剤の単独ないし併用が有用である。2）ステロイド寛解導入療法として中心的な薬剤であり、十分量の5-ASA製剤で効果不十分　な場合はステロイドの全身投与を行う。短期的には84％で有効である。しかし、離脱率は50％のみで、30％は手術、20％はステロイド依存となっていた。中等症では30～40mg経口投与を行い、1～2週間で効果判定を行う。重症潰瘍性大腸炎においては、ステロイド1～1.5mg/kgの静注療法を行うことで、約半数で寛解導入が可能である。さらに増量したとしても効果の増強は認めず副作用の危険のみが増すことが知られている。ステロイドが無効または効果不十分な場合は、ステロイド抵抗例として難治例の治療を行うことになる。維持療法としてのエビデンスはなく、寛解導入後は3～4ヵ月を目安に漸減・中止し、5-ASA製剤等での寛解維持療法へ移行する。漸減中の再燃または中止後早期の再燃を認める場合は、ステロイド依存例として免疫調節薬での寛解維持療法を行うことが望ましい。坐剤や注腸といった局所製剤は5ASA製剤が第1選択とされるが、ブデソニド注腸フォーム剤（同：レクタブル注腸フォーム）は他の注腸製剤より忍容性が高く、またブデソニドであるためステロイドによる副作用も軽減できるとされる。3）免疫調節薬アザチオプリン〔AZA〕（同：イムラン、アザニン）、メルカプトプリン〔6-MP〕（同：ロイケリン/保険適用外）。効果発現に1～3ヵ月を要するため、急速な寛解導入には向かず、主に寛解維持治療に使用する。約60％の良好な寛解維持率を認め、ステロイド減量効果も明らかとなっておりステロイド依存例の寛解維持治療に重要である。不耐症例があるため、導入初期は短期間でのモニタリングが必要である。適正投与量は個体によって異なるため、少量から開始し、WBC 3,000～4,000/μL程度への減少を目安にAZA 2～2.5mg/kg、6-MP 1～1.5mg/kgを目処に増量を試みる。感染症のリスクは、ステロイドに比較すると低い。4）タクロリムス（同：プログラフ）化合物としてはまったく異なるが、シクロスポリンと同様にカルシニューリン阻害剤として作用し、IL-2やIFN-γなどのサイトカイン産生を抑制する。わが国で開発された薬剤で、中等症～重症の潰瘍性大腸炎においてRCT（無作為化比較試験）で68％と高い改善率が認められた。添付文書の導入法では、目標血中トラフに到達するのに比較的長期間を要するため、専門施設を中心に速やかに上昇させる工夫がなされている。食前や絶食下での経口投与、高用量導入、また一部施設では持続静注によって急速に血中濃度を上昇させ、速やかな効果発現を得ている。寛解維持効果も示唆されているが、原則として3ヵ月を目安に中止するため、寛解導入後は免疫調節薬での寛解維持が望ましい。5）シクロスポリン（同：サンディシュン、ネオーラル / 保険適用外）タクロリムス同様カルシニューリン阻害剤として作用する。シクロスポリン持続静注は、ステロイド抵抗性の重症潰瘍性大腸炎に対し有効率は70～80％と高いが、長期成績は3年後の手術率50％、7年後88％と不良で、シクロスポリンで寛解導入した場合は、寛解維持に免疫調節薬が必要である。タクロリムスと異なり腸管からの吸収が安定しないため、経口投与での血中濃度の維持が困難であり、シクロスポリンでの寛解維持はできない。6）抗TNFα抗体製剤（インフリキシマブ〔レミケード®〕、アダリムマブ〔ヒュミラ®〕、ゴリムマブ〔シンポニー®〕)寛解導入および寛解維持に用いる。大規模なRCTの結果、抗TNFα抗体であるインフリキシマブがクローン病、関節リウマチなどに続き、認可された。既存治療抵抗性の中等症～重症潰瘍性大腸炎に対し、導入8週で69％の有効率、38.8％の寛解導入率を認め、30週で34％の寛解維持効果を示した。クローン病と同様に5mg/kgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。潰瘍性大腸炎においては、効果減弱の際の倍量投与は認められていない。また、2013年6月ヒト抗体のアダリムマブが、潰瘍性大腸炎にも認可され、初回は160mg、2週後に80mg、以降は2週毎に40mgの皮下注射を行うが、これは自己注射が可能である。さらに2017年3月に4週間毎の皮下注射製剤であるヒト抗体のゴリムマブが適用追加となった。いずれの薬剤も導入前に胸部単純X線検査（必要に応じて胸部CT検査）、ツ反、IFN-γ遊離試験（IFN-γ release assay 〔IGRA〕: クオンティフェロン、TSPOTなど）で結核の感染を否定する必要がある。7）JAK阻害薬（トファシチニブ〔同：ゼルヤンツ〕）寛解導入および寛解維持に用いる。シグナル伝達分子をターゲットとした経口JAK阻害薬である。低分子化合物で、抗体製剤ではないため抗薬物抗体の産生による効果減弱は回避でき、また製造コストの抑制も可能である。既存治療抵抗性の潰瘍性大腸炎に対する第3相試験において、8週で約60％の改善率と18％の寛解導入率という有効性が示され、2018年5月に潰瘍性大腸炎に対して適用拡大となった。寛解維持率は、寛解導入試験で有効性を示した症例で52週の時点で34～40％の症例で寛解維持が得られた。なお、抗TNFα抗体製剤未使用例では寛解導入率25％で無効・効果減弱・不耐例では12％で、寛解維持率はそれぞれ5mg1日2回で27％、41％、10mg1日2回で37％、45％であった。投与法は1回10mgを1日2回、8週間投与し、効果不十分な場合はさらに8週間投与が可能である。寛解維持療法としては1回5mgを1日2回投与だが10mgを1日2回に増量することができる。なお、治験ではアジア人の比較的高齢者においてヘルペス感染症の発症が多く、注意が必要である。8） 抗α4β7インテグリン抗体（ベドリズマブ〔同：エンタイビオ〕）炎症細胞の腸管へのホーミングを阻害することで、炎症を抑制する。潰瘍性大腸炎に対する第3相試験であるGEMINI 1で47％の改善率と17％の寛解導入効果、52週において40～45％の寛解維持効果が示され、2014年に欧米で承認・発売となった。わが国においても臨床試験が行われ、2018年7月に承認された。300mgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。腸管選択性が高いため、全身の免疫への影響が低いと考えられており、安全性に期待されている。薬理機序上効果発現はやや遅い印象があるが、寛解維持率が高く寛解維持療法における新たな選択肢として期待される。9）血球成分除去療法わが国で開発された白血球除去療法は、ステロイド抵抗例・依存例で保険適用とされ、使用されている。高用量のステロイドを要するような症例では、白血球除去療法を併用することで、より高い効果が期待でき副作用も少ないことが報告されている。しかし、海外での質の高いエビデンスは少ない。10）外科治療大腸穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症、重症・劇症で内科治療抵抗例、大腸がんおよびhigh grade dysplasia合併例では摘出手術の絶対的手術適応である。相対的手術適応例は、内科治療では寛解維持困難でQOLが保てない、または薬剤不耐などの難治例、内科治療抵抗性の壊疽性膿皮症など腸管外合併症例、狭窄や瘻孔、low grade dysplasiaなどの大腸合併症例である。術式は、大腸全摘・回腸嚢肛門吻合術（IAA）や大腸全摘・回腸嚢肛門管吻合術（IACA）が標準術式である。術後に回腸嚢炎を合併することがある。多くの報告で術後のQOLを評価しているが、いずれも術後数年でのQOLは良好である。4 今後の展望現在、創薬業界では生物製剤をはじめ分子標的薬が花盛りであり、炎症性腸疾患の分野も同様である。インフリキシマブが口火を切った炎症性サイトカインをターゲットとした抗体製剤や、接着分子をターゲットとし病原性リンパ球の腸管へのホーミングを阻害し動態制御を行うことで腸炎を抑制する薬剤、また造血幹細胞移植などが注目されている。新薬の許認可において、これまでいわゆるドラッグ・ラグがあり、有効な薬剤が欧米で使用可能でも、わが国で認可されるのが数年先となるようなことも少なくなかった。しかし近年、炎症性腸疾患の分野においては、多くが国際共同治験となり、ドラッグ・ラグは解消される方向へ向かっている。クローン病でも多くの治験が行われているが、潰瘍性大腸炎に対する今後の展開について述べる。現在臨床試験中あるいは終了している薬剤は、以下のようなものがある。炎症性サイトカインを標的とした薬剤としてJAK阻害薬が開発されている。承認されたトファシチニブに引き続いてJAK1選択性を高めた第二世代のJAK阻害薬であるフィルゴチニブやウパダシチニブなどが開発中である。クローン病において承認された抗IL12/23 p40抗体のウステキヌマブ（同：ステラーラ）は、潰瘍性大腸炎においても臨床試験が進んでおり、また抗IL23 p19抗体であるリサンキツマブやミリキツマブなども臨床試験が進んでいる。腸炎惹起性リンパ球の動態制御を目的とした薬剤も多数開発されている。抗α4β7インテグリン抗体であるベドリズマブに続き、AJM300は、わが国で開発された経口低分子化合物でα4インテグリンを阻害する。102例の潰瘍性大腸炎を対象とした第2相試験で、8週後の有効率62.7％、寛解率23.5％と有意に有効性を示した。低分子化合物であるため低コストで生産でき、抗体製剤のように免疫原性や効果減弱といったリスクを回避できる可能性がある。現在第3相試験中である。皮下注射製剤の抗MAdCAM抗体であるPF-00547659は、消化管組織中に発現するMAdCAMに結合し、インテグリンとの結合を阻害する。潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TURANDOTで、12週の寛解率24％と有意な結果が報告された。S1Pおよびその受容体の1つであるS1P1受容体は、リンパ球の二次リンパ組織からの移出に必須の分子であるが、S1P受容体アゴニストはS1P1受容体を強力かつ長期に内在化させることで、リンパ球の動態制御を行い、炎症を抑制する。S1P1およびS1P5受容体に作用するRPC1063が、潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TOUCHSTONEにおいて、8週で16.4％の寛解率、58.2％の有効率を示し、現在第3相試験へと移行している。その他、ブデソニドは、ステロイドの全身性の副作用の軽減を目的に、肝臓で速やかに代謝されるようデザインされた局所作用型のステロイドであり、欧米では一般に使用されているが、前述のようにわが国でもクローン病に対する経口薬に続き、本症で経肛門投与のフォーム薬が承認・発売された。また近年、腸内細菌研究の急速な進歩によってプロバイオティクスも再度注目されている。さらに、c.difficile関連腸炎において高い有効性を示し、欧米で認可された糞便微生物移植も炎症性腸疾患への応用が試みられているが、まだ有効性や投与法などに関する十分な大規模データは不足しているのが現状である。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　潰瘍性大腸炎（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本炎症性腸疾患学会（医療従事者向けの研究情報）CCFA - Crohn's and Colitis Foundation of America（米国のIBD団体のサイト：一般利用者向けと医療従事者向けの情報）ECCO - European Crohn's and Colitis Organisation（欧州のIBD団体のサイト：医療従事者向けの研究・診療情報）東京医科歯科大学　潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター（一般利用者向けの情報）厚生労働省 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報、最新の診断指針・治療指針が公開されている。会員登録をすると「一目でわかるIBD」の閲覧やe-learningも可能）患者会情報IBDネットワーク（IBD患者と家族向けの情報）1）「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.2）日本消化器病学会.炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2016. 南江堂; 2016.3）渡辺守 編. IBD（炎症性腸疾患）を究める. メジカルビュー社; 2011.4）炎症性腸疾患（第2版）-病因解明と診断・治療の最新知見. 日本臨牀社；2018.公開履歴初回2013年07月04日更新2018年08月28日

ゼルヤンツ錠5mg画像を拡大する＜使用上の注意＞過去の治療において、ほかの薬物療法（ステロイド、免疫抑制薬または生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与します。＜用法・用量＞導入療法では、通常、成人に、トファシチニブとして1回10mgを1日2回、8週間（効果不十分な場合はさらに8週間）投与し、維持療法では1回5mgを1日2回経口投与します。なお、維持療法中に効果が減弱した患者、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害薬無効例など）では、1回10mgを1日2回投与することができます。感染症リスクの増加が予想されるので、本剤とTNF阻害薬などの生物製剤や、タクロリムス、アザチオプリンなどの強力な免疫抑制薬（局所製剤以外）との併用はできません。＜Shimo's eyes＞関節リウマチ治療薬として用いられてきたJAK阻害薬のトファシチニブに、国の指定難病である潰瘍性大腸炎の適応が追加されました。潰瘍性大腸炎の国内患者数は、2016年までの10年間で約1.9倍に増えました。2016年11月にメサラジン錠（商品名：リアルダ錠1200mg）、2017年12月にブデソニド（同：レクタブル2mg注腸フォーム）が相次いで発売され、海外で広く使用されているベドリズマブ（同：エンタイビオ点滴静注）も2018年7月に承認取得しています。治療選択肢が増えることにより、治療の目標となる寛解導入や寛解維持が以前より容易になることが期待されます。また、個々の患者さんの症状・生活習慣・経済状況などに合わせた治療で、より患者さんのQOL向上が見込めるでしょう。トレリーフ錠/OD錠25mg画像を拡大する＜用法・用量＞通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与します。＜Shimo's eyes＞ゾニサミドはもともと抗てんかん薬として開発され、のちにパーキンソン病治療薬として開発された薬剤です。抗てんかん薬としてはエクセグランの商品名で、パーキンソン病治療薬としてはトレリーフの商品名で、効能・効果と用法・用量を区別して発売されています。レビー小体型認知症のパーキンソニズムは、パーキンソン病のパーキンソニズムと原因や症状が同じであることから開発が進められ、追加承認となりました。ゾニサミドは、ドパミンレベルを上昇させることで、レボドパの抗パーキンソン作用を増強・延長し、レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムを改善します。通常、レボドパ含有製剤との併用療法で使用されると予想できます。レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムを適応症とする初めての薬なので、患者さんの新たな選択肢として治療への貢献が期待されます。リムパーザ錠100mg/150mg画像を拡大する＜使用上の注意＞（1）本剤の術前・術後薬物療法としての有効性および安全性は確立していません。（2）アントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬およびタキサン系抗悪性腫瘍薬を含む化学療法歴のある患者を対象とします。（3）承認された体外診断薬などを用いた検査により、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（病的変異または病的変異疑い）を有することが確認された患者に投与します。＜用法・用量＞通常、成人にはオラパリブとして300mgを1日2回、経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。100mg錠と150mg錠の生物学的同等性は示されていないため、300mgを投与する際に100mg錠を使用することはできず、100mg錠は減量時のみ使用します。＜Shimo's eyes＞オラパリブは、DNA損傷応答（DDR）機能を標的とした新規の作用機序を持つ、世界初のPARP阻害薬です。DNAの相同組換え修復機構が機能していないがん細胞に対して特異的に細胞死を誘導します。もともとは白金系抗悪性腫瘍薬感受性の再発卵巣がん治療薬として発売されましたが、今回の適応追加により、国内で初めて、BRCA遺伝子陽性の遺伝性乳がん治療薬として使用されることになりました。BRCA遺伝子は、アンジェリーナ・ジョリーさんが陽性であったことでも知られています。本剤は、悪心・嘔吐が高頻度で認められているため、服薬指導の際に、脱水が起こらないように水分補給や食事の工夫などのアドバイスができるとよいでしょう。

　疾患活動性が中等度～重度の関節リウマチ再発例の治療において、選択的JAK1阻害薬upadacitinibの12週、1日1回経口投与により、症状が著明に改善することが、米国・スタンフォード大学のMark C. Genovese氏らが行った「SELECT-BEYOND試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2018年6月13日号に掲載された。upadacitinibは、他のJAKファミリーのメンバーに比べJAK1に高い選択性を持つように遺伝子改変されたJAK阻害薬であり、第II相試験でメトトレキサートやTNF阻害薬の効果が不十分な患者の関節リウマチ徴候や症状を改善することが報告されている。26ヵ国153施設に499例を登録　SELECT-BEYONDは、26ヵ国153施設が参加した国際的な二重盲検無作為化対照比較試験である（AbbVieの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、活動性の関節リウマチを発症し、生物学的製剤（bDMARD）の効果が不十分または不耐となり、同時に従来型抗リウマチ薬（csDMARD）の投与も受けている患者であった。　被験者は、upadacitinib徐放薬15mgまたは30mgまたはそれぞれのプラセボを12週間、1日1回経口投与した後、同薬15mgまたは30mgをさらに12週間投与する群に2対2対1対1の割合でランダムに割り付けられた。　主要エンドポイントは、以下の2つとした。1）12週時に、米国リウマチ学会（ACR）基準で20％の改善を達成した患者の割合（ACR20）、2）12週時に、C反応性蛋白（CRP）で評価した28関節の疾患活動性スコア（DAS28［CRP］）≦3.2点を達成した患者の割合。有効性と安全性の解析は、修正intention-to-treat集団（試験薬の投与を1回以上受けた患者）で行った。　2016年3月15日～2017年1月10日の期間に、499例（upadacitinib 15mg群：165例、同30mg群：165例、プラセボ→同15mg群：85例、プラセボ→同30mg群：84例）が登録され、15mg群の1例が治療開始前に脱落した。12週時ACR20達成率は約2倍、DAS28（CRP）≦3.2点達成率は約3倍に　全体の平均罹患期間は13.2（SD 9.5）年で、bDMARDの投与歴は1剤が47％（235/498例）、2剤が28％（137例）、3剤以上が25％（125例）であり、12週の治療を完遂したのが91％（451例）、24週の治療の完遂例は84％（419例）であった。平均年齢はupadacitinib 15mg群（164例）が56.3（SD 11.3）歳、同30mg群（165例）が57.3（SD 11.6）歳、プラセボ群（169例）は57.6（SD 11.4）歳であり、女性がそれぞれ84％、84％、85％だった。　12週時のACR20達成率は、15mg群が65％（106/164例）、30mg群は56％（93/165例）であり、プラセボ群の28％（48/169例）に比し、いずれの用量群も有意に高かった（いずれもp＜0.0001）。DAS28（CRP）≦3.2点の達成率は、15mg群が43％（71/164例）、30mg群は42％（70/165例）と、プラセボ群の14％（24/169例）に比べ、いずれの用量群も有意に優れた（いずれもp＜0.0001）。　12週時の有害事象の発生率は、15mg群が55％（91/164例）、プラセボ群は56％（95/169例）と類似したが、これに比べ30mg群は67％（111/165例）と頻度が高かった。最も高頻度の有害事象は、上気道感染症（15mg群：8％［13例］、30mg群：6％［10例］、プラセボ群：8％［13例］）、鼻咽頭炎（4％［7例］、5％［9例］、7％［11例］）、尿路感染症（9％［15例］、5％［9例］、6％［10例］）、関節リウマチの増悪（2％［4例］、4％［6例］、6％［10例］）であった。　重篤な有害事象は、15mg群の5％（8例）に比べ30mgは7％（12例）と、多い傾向がみられ、プラセボ群では発現を認めなかった。重篤な感染症、帯状疱疹、治療中止の原因となった有害事象も、15mg群やプラセボ群よりも30mg群で多かった。プラセボ対照期間中に、upadacitinib投与例で肺塞栓症が1例、悪性腫瘍が3例、主要有害心血管イベントが1例、死亡が1例にみられた。　著者は、「これらのデータは、再発例におけるJAK阻害薬治療のエビデンスを拡張し、upadacitinibによる治療は臨床的、機能的なアウトカムや患者報告アウトカムを大幅に、かつ迅速に改善する可能性を示すもの」としている。

　従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）で効果不十分の中等度～重度活動性関節リウマチ患者において、JAK1阻害薬upadacitinibの15mgまたは30mgの併用投与により、12週時の臨床的改善が認められた。ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のGerd R. Burmester氏らが、35ヵ国150施設で実施された無作為化二重盲検第III相臨床試験「SELECT-NEXT試験」の結果を報告した。upadacitinibは、中等度～重度関節リウマチ患者を対象とした第II相臨床試験において、即放性製剤1日2回投与の有効性が確認され、第III相試験のために1日1回投与の徐放性製剤が開発された。Lancet誌オンライン版2018年6月13日号掲載の報告。upadacitinib 15mgおよび30mgの有効性および安全性をプラセボと比較　SELECT-NEXT試験の対象は、csDMARDを3ヵ月以上投与され（試験登録前4週間以上は継続投与）、1種類以上のcsDMARD（メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド）で十分な効果が得られなかった18歳以上の活動性関節リウマチ患者。双方向自動応答技術（interactive response technology：IRT）を用い、upadacitinib 15mg群、30mg群または各プラセボ群に2対2対1対1の割合で無作為に割り付けし、csDMARDと併用して1日1回12週間投与した。患者、研究者、資金提供者は割り付けに関して盲検化された。プラセボ群には、12週以降は事前に定義された割り付けに従いupadacitinib 15mgまたは30mgを投与した。　主要評価項目は、12週時における米国リウマチ学会基準の20％改善（ACR20）を達成した患者の割合、ならびに、C反応性蛋白値に基づく28関節疾患活動性スコア（DAS28-CRP）が3.2以下の患者の割合である。有効性解析対象は、無作為化され少なくとも1回以上治験薬の投与を受けた全患者（full analysis set）とし、主要評価項目についてはnon-responder imputation法（評価が得られなかった症例はノンレスポンダーとして補完）を用いた。upadacitinibは両用量群で主要評価項目を達成　2015年12月17日～2016年12月22日に、1,083例が適格性を評価され、そのうち661例が、upadacitinib 15mg群（221例）、upadacitinib 30mg群（219例）、プラセボ群（221例）に無作為に割り付けられた。全例が1回以上治験薬の投与を受け、618例（93％）が12週間の治療を完遂した。　12週時にACR20を達成した患者は、upadacitinib 15mg群（141例、64％、95％信頼区間[CI]：58～70％）および30mg群（145例、66％、95％CI：60～73％）が、プラセボ群（79例、36％、95％CI：29～42％）より有意に多かった（各用量群とプラセボ群との比較、p＜0.0001）。DAS28-CRP 3.2以下の患者も同様に、upadacitinib 15mg群（107例、48％、95％CI：42～55％）および30mg群（105例、48％、95％CI：41～55％）が、プラセボ群（38例、17％、95％CI：12～22％）より有意に多かった（各用量群とプラセボ群との比較、p＜0.0001）。　有害事象の発現率は、15mg群57％、30mg群54％、プラセボ群49％で、主な有害事象（いずれかの群で発現率5％以上）は、悪心（15mg群7％、30mg群1％、プラセボ群3％）、鼻咽頭炎（それぞれ5％、6％、4％）、上気道感染（5％、5％、4％）、頭痛（4％、3％、5％）であった。　感染症の発現率は、upadacitinib群がプラセボ群より高かった（15mg群29％、30mg群32％、プラセボ群21％）。帯状疱疹が3例（各群1例）、水痘帯状疱疹ウイルス初感染による肺炎1例（30mg群）、悪性腫瘍2例（ともに30mg群）、主要心血管イベント1例（30mg群）、重症感染症5例（15mg群1例、30mg群3例、プラセボ群1例）が報告された。試験期間中に死亡例の報告はなかった。

　2018年2月8日、EAファーマ株式会社とキッセイ薬品工業株式会社は、2017年12月に潰瘍性大腸炎治療薬 ブデソニド（商品名：レクタブル 2mg注腸フォーム）が発売されたことを機に潰瘍性大腸炎（以下「UC」と略す）に関するメディアフォーラムを開催した。　フォーラムでは、「進歩し続ける潰瘍性大腸炎（UC）治療～病態に応じた適切な治療法の確立に向けて～」をテーマに日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療センター センター長）を講師に迎え、同症の治療の最前線が講演された。増加し続ける炎症性腸疾患の患者　原因不明かつ根本的な治療法がない炎症性腸疾患（IBD）は、わが国では年々患者数が増加傾向にあり、2014年度で22万人超の患者がいるとされる（医療受給者証・登録者証交付件数より算出）。そのうち約18万人がUCの患者であり、アメリカに次いで多い患者数だという。また、UCは、患者に幅広い年齢分布を持つ疾患であり、近年では高齢の患者が増加している。　UCは、粘血便、下痢、腹痛を主症状とし、大腸をスポットにした疾患であり、寛解と再燃を繰り返すのが特徴である。そのため治療では、速やかに炎症を抑える寛解導入と長期間安全に再燃・炎症抑制を行う寛解維持が行われる。潰瘍性大腸炎の治療のポイント　UCの治療薬は、1995年まで炎症抑制のために副腎皮質ステロイドと5-アミノサリチル酸製剤（5-ASA）のサラゾスルファピリジン、メサラジンが使われ、寛解の維持には5-ASA製剤と免疫調節薬のメルカプトプリン（6MP）/アザチオプリン（AZA）が使われてきた。その後、治療薬の進歩もあり、現在では抗TNFα抗体、CsA/FK506、白血球除去療法、ブデソニド、抗α4β7抗体、JAK阻害薬が寛解導入に、抗TNFα抗体、抗α4β7抗体、JAK阻害薬が寛解維持に使用されるようになっている。これらは、患者の重症度に応じて選択されるが、「UCの基本的治療薬は現在も5-ASA製剤であり、錠剤や坐剤などに進化した同剤をいかに的確に使用するかが重要だ」と同氏は指摘する。　また、「UCでは、ステロイドの有効性を高め、副作用をいかに軽減するかがポイントになる」と語る。とくに直腸の炎症の有無が、便回数や血便などの症状に大きく関与することから、「ブデソニドのような局所へのステロイド投与は、治療効果を高めることができる」と同氏は説明する。同剤は、有効成分が泡状となり腸内に長時間滞留することで効果を発揮し、肝臓ですぐに代謝されることで全身の副作用の低減が期待されている。また、立位でも投与可能で、持ち運びも便利なことから、症状悪化時の患者のADL改善に寄与すると期待が持たれている。　次に、長期間の寛解維持のためチオプリン剤の有効性、安全性の向上について説明。アジア人では、骨髄抑制や脱毛などが欧米人と比較し、多いことが報告されているが、NUDT15遺伝子の異常チェックにより、ある程度の副作用予測はできると語った。ステロイド抵抗例、依存例への治療では　治療患者全体の30％に起こるステロイド抵抗例、依存例への治療については、インフリキシマブやアダリムマブなどの抗TNFα抗体、タクロリムス、白血球除去療法の3つの対策が示され、治療時のポイントが説明された。とくに抗TNFα抗体では、中止後の再燃と再燃時の再投与の問題について、中止後の再燃は1年で40％以下であること、再開後も70～90％で有効であることが示された。タクロリムスとの薬剤選択では、有効性も安全性もほぼ同等だが、抗TNFα抗体では保険適用や高い薬価が、タクロリムスでは副作用の問題もあることなども付言された。また、白血球除去療法では、有効性と安全性の報告が出てきつつあるが、治療法の煩雑さや効果で薬剤よりも弱い点があるなど課題も指摘された。　最後に日比氏は、「2017年に登場した抗TNFα抗体であるゴリムマブ、1日1回服用の5-ASA製剤メサラジン、そして、今回のブデソニド注腸フォームと日々治療薬は進歩し、来年には免疫細胞の接着・浸潤を抑制する新しい形の治療薬の市販も予定されている」と新薬を紹介した後で、「こうした治療薬の進歩で、寛解導入も維持も以前と比べて容易となり、患者は通常の生活を送れるようになりつつある。今後は、根本治療も視野に入れていきたい」と希望を語り、レクチャーを終えた。

　経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬トファシチニブは、コントロール不良の乾癬性関節炎患者の症状をプラセボに比べ有意に改善するが、有害事象の頻度は高いことが、米国・ワシントン大学のPhilip Mease氏らが行ったOPAL Broaden試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年10月19日号に掲載された。トファシチニブは、共通γ鎖含有サイトカイン、インターフェロン-γ、インターロイキン（IL）-12などの乾癬性関節炎の発症に関与する多くのサイトカインのシグナル伝達に影響を及ぼす。JAKの阻害により、関節や関節外部位の炎症細胞の活性化や増殖、および乾癬性関節炎患者の関節破壊や乾癬性の皮膚の変化に関連する細胞の活性化や増殖に関与する、複数のシグナル伝達経路の調節が可能とされる。実薬対照、プラセボと比較する無作為化試験　OPAL Broaden試験は、従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の効果が不十分であるコントロール不良の乾癬性関節炎患者の治療における、トファシチニブの有用性を評価する二重盲検実薬対照プラセボ対照無作為化第III相試験である（Pfizer社の助成による）。　患者登録は、2014年1月～2015年12月に欧米を中心とする126施設で行われ、422例が登録された（373例が試験を完遂）。被験者は、2対2対2対1対1の割合で、トファシチニブ5mg（1日2回）を経口投与する群（107例）、トファシチニブ10mg（1日2回）を経口投与する群（104例）、アダリムマブ40mg（2週ごと）を皮下投与する群（106例）、プラセボを投与し3ヵ月時に盲検下でトファシチニブ5mgに切り替える群（52例）、プラセボを投与し3ヵ月時に盲検下でトファシチニブ10mgに切り替える群（53例）にランダムに割り付けられ、12ヵ月間の追跡が行われた。3ヵ月時の評価では、2つのプラセボ投与群（合計105例）を統合して解析を行った。　主要エンドポイントは、3ヵ月時に米国リウマチ学会（ACR）基準による20％以上の改善（ACR20）が得られた患者の割合、および3ヵ月時の健康評価質問票の機能障害指数（HAQ-DI）のスコア（0～3点、点数が高いほど障害が重度）のベースラインからの変化であった。　ACR20は、68関節中の圧痛関節と66関節中の腫脹関節の数、および5つのドメイン（患者による関節炎の活動性の総合評価、担当医による関節炎の活動性の総合評価、患者による関節炎痛の総合評価［3項目とも視覚アナログ尺度の0～100mmで評価］、HAQ-DIによる障害度、急性期反応物質の値［高感度C反応性蛋白］）のうち3つ以上のベースラインから20％以上の改善と定義した。HAQ-DIスコアは、ベースラインからの0.35点の低下を、乾癬性関節の臨床的に重要な改善の最小値とした。2つの用量とも、2つの主要エンドポイントを達成　ベースラインの4群の平均年齢は46.9±12.4～49.4±12.6歳、女性が47～60％含まれた。乾癬性関節炎の平均罹病期間は5.3±5.3～7.3±8.2年、HAQ-DIスコアは1.1±0.6～1.2±0.6点であった。付着部炎（Leeds Enthesitis Indexスコア）、腫脹関節数、メトトレキサート使用率（いずれもアダリムマブ群で低い）、グルココルチコイド使用率（トファシチニブ10mg群で低い）を除き、治療群間の背景因子はバランスが取れていた。　3ヵ月時のACR20達成率は、トファシチニブ5mg群が50％、トファシチニブ10mg群が61％と、プラセボ群の33％と比較して有意に改善し（5mgとプラセボの比較：p＝0.01、10mgとプラセボの比較：p＜0.001）、アダリムマブ群は52％であった。3ヵ月時にプラセボをトファシチニブに切り替えたため、12ヵ月時の評価では有意差を認めなかった。　HAQ-DIスコアの平均変化は、トファシチニブ5mg群が－0.35点、トファシチニブ10mg群が－0.40点と、プラセボ群の－0.18点に比べ有意に改善し（5mgとプラセボの比較：p＝0.006、10mgとプラセボの比較：p＜0.001）、アダリムマブ群は－0.38点であった。12ヵ月時の評価では有意な差はなかった。　3ヵ月時までの有害事象の発現率は、トファシチニブ5mg群が39％、トファシチニブ10mg群が45％、アダリムマブ群が46％、プラセボ群は35％で、12ヵ月時までの発現率は、5mg群が66％、10mg群が71％、アダリムマブ群が72％、プラセボからトファシチニブ5mgに切り替えた群は69％、プラセボからトファシチニブ10mgに切り替えた群は64％であり、プラセボ群のほうが低い傾向がみられた。試験期間中に、トファシチニブ投与例でがんが4件、重篤な感染症が3件、帯状疱疹が4件認められた。　著者は、「長期的な有効性や安全性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。