食事内容の選択や食事量を考えることは重要である。同様に “食べるタイミング”も吸収時間の影響から注目されているが、実は、体内物質の分泌が深く関わっているという。2019年3月1～2日に第53回糖尿病学の進歩が開催され、田中 逸氏（聖マリアンナ医科大学代謝・内分泌内科教授、糖尿病センター長）が「GLP-1に着目した食事療法の時間代謝学を考える」と題して講演した。食事時間とGLP-1を考える　糖尿病食事療法の基本は個別的に適正な総エネルギー量と栄養バランスである。田中氏は「そこに、時間の概念を取り入れた代謝学（食事の時刻、摂食速度、食べる順序など）を実践することも大切」とし、「Second and third meal phenomenonには、GLP-1が関与している」と、GLP-1と食事療法の深い関わりを作用機序から提唱した。　GLP-1には、インスリン分泌促進やグルカゴン分泌抑制以外にも、脂肪分解や脂肪肝の減少を促進したり、心機能を保護したりする効果がある。また、SGLT2阻害薬とは異なり、GLP-1は骨格筋における筋組織の血流増加やGLUT4の発現増加を促し、脂肪異化は促進するものの筋肉異化は起こさない。これより、「脂肪は落としたいけど筋肉は維持させたい患者に対しても効果がある」と、GLP-1がサルコペニアの観点からも有用であることを示した。GLP-1の分泌を促す食事とは？　GLP-1は小腸下部のL細胞と呼ばれる細胞に存在し、ブドウ糖やタンパク質、脂肪など様々な食事成分の刺激を受けて分泌が促されるものであり、普通に食事をとっても分泌される。そこで、同氏はそのメカニズムを有効活用すべく「さらに分泌量を増加させる食事のとり方」について、2008年に発表されたDIRECT試験における地中海式ダイエットを用いて解説。地中海式料理はオリーブオイル、魚介類、全粒穀物、ナッツ、ワインなどを多く含むのが特徴的で、これらには１）一価飽和脂肪酸、２）多価不飽和脂肪酸、３）食物繊維が豊富である。同氏は、“先生方から地中海式料理とはなにか？”という質問をよく受けるそうだが、「上記3つの栄養素を多く含みGLP-1の分泌を高める食事」と答えているという。朝食がGLP-1分泌に重要　インスリンの働きを妨害する因子である遊離脂肪酸（FFA：free fatty acid）は朝食前に最も高値を示す。そのため、朝食後は血糖値も上昇する。しかし、2回目の食事となる（1日3食きちんと食べている場合）昼食時には、朝食後に追加分泌されたインスリンのおかげでFFAが低下し、インスリンの効きが良くなっているため、食後血糖値の上昇が抑えられる。ところが、朝食をとらずに昼食をとると、FFAは高値のままであるため、食後血糖値が上昇してしまう。また、糖尿病患者の多くはインスリン分泌速度が遅いが、朝に分泌されたGLP-1が昼食時のインスリン分泌速度を高めるという研究1）結果もある。これを踏まえ、「朝食の摂取が昼食前と夕食前のGLP-1濃度を上昇させ、昼食後、夕食後のインスリン分泌も速める。したがって、昼食後と夕食後の血糖値改善のためにも朝食をとるのは重要である」と同氏は朝食の重要性を強調した。GLP-１濃度と朝食後の血糖上昇抑制の関係　朝食をとることで昼食前と夕食前のGLP-１濃度がかさ上げされることは前述の通りである。ここで“朝食前の時点からすでにGLP-１が高ければさらに有利では？”という疑問が湧いてくるのではないだろうか？朝食後の血糖改善には乳清タンパク（whey protein）が効果的であるという報告2）がある。乳清タンパクは牛乳内に20％程度含まれている物質で、これをSU剤もしくはメトホルミン服用中の2型糖尿病患者を対して、朝食３０分前に50g投与したところ、朝食前からインスリンや活性型GLP-１の分泌量が上昇して血糖が改善した。また、ほかの試験報告3）からは、朝食中より朝食前の摂取が効果的であることも明らかになった。　朝食前の乳清タンパク摂取の効果は今後さらに検討する必要がある。最近の同氏の検討では、『もち米玄米』などの全粒穀物を日々の食事に取り入れることも朝食前のGLP-1を上昇させる可能性があるという。　最後に、同氏は「食事療法の基本は適正なエネルギー量と適正な栄養素のバランスであるが、GLP-１など体内ホルモンの分泌量をより増加させることも重要と考えられる。その意味でも朝食をしっかり摂取することが、昼食・夕食時の血糖上昇に影響を及ぼし、1日の血糖改善につながる」と締めくくった。

第6回　「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」をどう使う？Q1 なぜ、高齢者の血糖コントロール目標が発表されたのですか？糖尿病の血糖コントロールに関しては、かつては下げれば下げるほどよいという考え方でした。ところが、ACCORD試験などの高齢者を一部含む大規模な介入試験によって、厳格すぎる血糖コントロールは細小血管症を減らすものの、重症低血糖の頻度を増やし、死亡に関してはリスクを減らさずに、むしろ増やすことが明らかになりました。さらに、重症低血糖は、死亡だけでなく、認知症、転倒・骨折、ADL低下、心血管疾患の発症リスクになることがわかってきました。また、軽症の低血糖でもうつ状態やQOL低下をきたすことも報告されています。すなわち、低血糖は老年症候群の一部を引き起こすのです。また、低血糖は高齢者で起こりやすくなり、とくに重症低血糖は80歳以上の高齢者でさらに増えることがわかっており、低血糖の弊害の影響を大きく受けるのは高齢者ということになります。生物学的には高齢者においても血糖コントロールは糖尿病合併症を減らすと考えられますが、心血管を含めた合併症を予防するためには少なくとも10年間以上の良好な血糖コントロールを要すると思われます。とすると、平均余命が短い高齢者では厳格な血糖コントロールの意義が相対的に小さくなることになります。平均余命の推定は困難なことが少なくありませんが、高齢者の死亡リスクは疾患やそのコントロール状況よりもむしろ機能状態、すなわち認知機能やADLの状態によって決まることがわかっています。認知機能、ADL、併存疾患などで糖尿病を3つの段階に分けると、機能低下の段階が進むほど、死亡リスクが段階的に増えていくので、血糖コントロール目標は柔軟に考えていく必要があるのです。また、高齢者に厳格なコントロールを行うと、重症低血糖のリスクだけでなく、多剤併用や治療の負担も増えることになります。一方、血糖コントロール不良（HbA1c 8.0%以上）は網膜症、腎症、心血管死亡だけなく、認知症、転倒・骨折、サルコペニア、フレイルなどの老年症候群のリスクにもなることにより、高齢者でもある程度はコントロールしたほうがいいことも事実です。こうしたことから、米国糖尿病学会（ADA）、国際糖尿病連合（IDF）は平均余命や機能分類を3段階に分けて設定する高齢者糖尿病の血糖コントロール目標を発表しました。本邦でもこうした高齢者糖尿病の種々の問題から、高齢者糖尿病の治療向上のための日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会が発足し、2016年に高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されました（第4回参照）。Q2 「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標」のわかりやすい見かたとその意味について教えてください。日常臨床において、上記の図を見ながら高齢者糖尿病の血糖コントロール目標(HbA1c値)を設定するのは複雑で大変であるという意見もあります。そこで、私たちが行っている方法を紹介します。図1の簡単な血糖コントロール目標の設定を参照してください。1）まず、75歳以上の後期高齢者でインスリン、SU薬など低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用している場合を考えます。この場合、カテゴリーIの認知機能正常で、ADLが自立している元気な患者と、カテゴリーIIの軽度認知障害または手段的ADL低下の患者の目標値は全く同じで、HbA1c 8.0%未満、目標下限値はHbA1c 7.0%。この数字だけでも覚えておくといいと思います。目標下限値がHbA1c7.0%というのはIDFの基準と全く同じであり、HbA1c 7.0%をきると重症低血糖、脳卒中、転倒・骨折、フレイル、ADL低下または死亡のリスクが高くなるという疫学データに基づいています。2）つぎに中等度以上の認知症または基本的ADL低下があるカテゴリーIIIの患者の場合は、(1)に＋0.5％で、HbA1c 8.5%未満で目標下限値はHbA1c 7.5%です。中等度以上の認知症とは、場所の見当識、季節に合った服が着れないなどの判断力、食事、トイレ、移動などの基本的ADLが障害されている場合で、誰がみても認知症と判断できる状態の患者です。HbA1c 8.5%未満としているのは、8.5%以上だと、肺炎、尿路感染症、皮膚軟部組織感染症のリスクが上昇し、さらに上がると高浸透圧高血糖状態（糖尿病性昏睡）のリスクが高くなるからです（第3回参照）。3）65～75歳未満の前期高齢者で、低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用している場合は、まず元気なカテゴリーIの場合を考えます。この場合は(1)から－0.5％で、HbA1c 7.5%未満、目標下限値はHbA1c 6.5%となります。すなわち、7.0％±0.5％前後です。前期高齢者では、カテゴリーが進むにつれて0.5％ずつ目標値が上昇していき、カテゴリーIIIでは後期高齢者と同じHbA1c 8.5%未満、目標下限値はHbA1c 7.5%です。4）つぎは低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用していない場合で、DPP-4阻害薬、メトホルミン、GLP-1受容体作動薬などで治療している場合です。この場合、血糖コントロール目標は従来の熊本宣言のときに出された目標値と同様で、カテゴリーIとIIの場合はHbA1c 7.0%未満、カテゴリーIIIの場合はHbA1c 8.0%未満で、目標下限値はなしです。このように、低血糖のリスクの有無で目標値が異なるのはわが国独自のものです。わが国では医療保険などでDPP-4阻害薬などが使用できる環境にあるので、低血糖のリスクが問題にならない場合は、「高齢者でも良好なコントロールによって合併症や老年症候群を防ごう」という意味だと解釈できます。

　インクレチンは食事摂取に伴って消化管から分泌され、膵β細胞に作用してインスリン分泌を促進するホルモンの総称であり、GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）とGLP-1（glucagon-like peptide-1）の2つがある。GIPおよびGLP-1は腸管に存在するK細胞、およびL細胞からそれぞれ分泌され、インスリン分泌促進以外の多様な生理活性を有している。しかしGIPは高血糖状態においてはインスリン分泌作用が弱いこと、脂肪細胞に作用して脂肪蓄積につながることから、現在はGLP-1のみがGLP-1受容体作動薬として臨床応用されている。しかし生理状態では両者は同時に分泌される、いわば双子の腸管ホルモンであり、この両ホルモンの受容体を同時に刺激する目的で開発されたのがGIP/GLP-1受容体デュアルアゴニストLY3298176である。　LY3298176はGIPに類似した39個のアミノ酸からなるポリペプチドであり、20番目のリジンに脂肪酸側鎖を結合することで週1回投与を可能とした。GIP受容体とGLP-1受容体の両者に高い親和性で結合して細胞内シグナル伝達を惹起することが基礎実験で確認されている1）。基礎実験から臨床への橋渡しとなるproof of concept試験をクリアした後に実施されたphase 2 trialが本試験である。プラセボ群に加えて、実薬群としてはすでに発売されているデュラグルチド1.5mgが用いられて、1mg、5mg、10mg、15mgの4用量が検討された。　26週にわたり血糖降下作用、体重減少作用に対する有効性、および有害事象を検討したが、その結果は非常にimpressiveであった。試験開始時の平均HbA1cは8.1％、BMIは32.6kg/m2であったが、15mg投与群におけるHbA1cの低下はプラセボ群と比較して－1.94％、デュラグルチド群と比較しても－0.73％であった。さらにデュラグルチド群の2％に対して、10mg投与群の18％、15mg投与群の30％は正常血糖値とされるHbA1c＜5.7％を達成した。体重減少についてもデュラグルチド群の－2.7kgに対して、－11.3kgであった。予想されたように消化器系の有害事象は用量依存性に増加したが多くは一過性であった。また重症低血糖は1例もなかった。　LY3298176による血糖降下作用および体重減少作用が、GLP-1受容体またはGIP受容体のいずれを介した作用なのかは、本試験の結果からは明らかではない。デュラグルチド群と比較してLY3298176の作用はより強力であることからGIP受容体を介した作用がdominantであると考えるのが妥当と思われるが、これまでの報告ではGIPの単独投与による血糖降下作用および体重減少作用はこれほど著明ではない。いずれにせよ本薬剤の投与により30％の患者の血糖値がほぼ正常化し、著明な体重減少が得られた結果から、非常にpromisingな薬剤であり第3のインクレチン関連薬となりうる可能性は高い。やはり双子のインクレチンはtwincretinとして作用するのが本来の姿であるのかもしれない。

　インクレチンベースのDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬は、それ以外の抗糖尿病薬の第2・第3選択薬と比べて、胆管がんリスクを大幅に増大する可能性があることが明らかにされた。カナダ・Jewish General HospitalのDevin Abrahami氏らが、糖尿病患者15万例超を対象とした集団ベースのコホート試験で明らかにし、BMJ誌2018年12月5日号で発表した。アンバランスな胆道系がんの発症が、インクレチンベースの抗糖尿病薬の大規模無作為化試験においてみられているが、リアルワールドでの観察試験では調査されていなかった。DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬と、それ以外の抗糖尿病薬と比較　研究グループは、英国の臨床データベース「Clinical Practice Research Datalink（CPRD）」を基に、2007年1月1日～2017年3月31日の間に新たに糖尿病の診断を受けた成人15万4,162例について、2018年3月31日まで追跡を行った。　DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の使用を時変共変数としてモデル化し、それ以外の第2・第3選択薬の抗糖尿病薬と比較。がん潜伏期間と逆の因果関係を最小化するために、すべての曝露から1年間の遅延期間を設定した。　Cox比例ハザードモデルを用いて、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の使用に関連した胆管がん発生のハザード比（HR）を95％信頼区間（CI）とともに、それぞれについて算出した。また、世界保健機関（WHO）の個別症例安全性報告のデータベース「VigiBase」を使って、事後のファーマコビジランス解析を行い、胆管がんの報告オッズ比（ROR）を推算した。DPP-4阻害薬、胆管がんリスク1.77倍増大　61万4,274人年の追跡期間中に発生した胆管がんは、105例（17.1/10万人年）だった。　DPP-4阻害薬の服用は、胆管がんリスクを77％増大した（HR：1.77、95％CI：1.04～3.01）。また、GLP-1受容体作動薬の服用も胆管がんリスクの増大が示されたが、95％CI値は広範囲にわたった（HR：1.97、95％CI：0.83～4.66）。　ファーマコビジランス解析では、DPP-4阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の使用は、SU薬やチアゾリジン系薬の使用と比べて、いずれも胆管がんのRORは増大と関連していた（DPP-4阻害薬のROR：1.63［95％CI：1.00～2.66］、GLP-1受容体作動薬のROR：4.73［同：2.95～7.58］）。

　GLP-1受容体作動薬を用いた心血管アウトカム試験（CVOTs）はこれまでにELIXA（リキシセナチド）、LEADER（リラグルチド）、SUSTAIN-6（セマグルチド）、そしてEXSCEL（weeklyエキセナチド）の4試験が報告されているので本試験が5試験目になる。これまでの試験の結果についてはすでにメタ解析が報告されており1）、おそらく週1回製剤albiglutideによる本試験を加えた5試験のメタ解析の結果が近日中に報告されると思われる。来年には同じく週1回製剤であるデュラグルチドのREWINDの結果が報告される予定であり、すべての試験を合わせると参加患者は合計50,000人以上になり1つのデータベースを形成すると言ってよい。　従来の4試験のメタ解析の結果では、3-point MACEはHR 0.90（0.82～0.99）、心血管死HR 0.87（0.79～0.96）、心筋梗塞（非致死性および致死性）HR 0.94（0.86～1.03）、脳卒中（非致死性および致死性）HR 0.87（0.75～1.00）、総死亡HR 0.88（0.81～0.95）であり、3-point MACE、心血管死および総死亡には有意な減少を認めた。しかし心筋梗塞および脳卒中には有意な減少を認めなかった。一方、本試験では3-point MACE HR 0.78（0.68～0.90）および心筋梗塞（非致死性および致死性）HR 0.75（0.61～0.90）には有意な減少を認めたが、その他のアウトカムには有意な減少を認めなかった。この結果の相違が薬剤の違いによるのか、対象患者の背景の相違によるのか、試験期間の相違によるのか、または単なる偶然によるのかは明らかではない。　本試験の観察期間の中央値はわずかに1.6年である。図2にある3-point MACEのKaplan-Meier曲線を見ると試験開始12ヵ月後にすでに差が開いており、これは主として心筋梗塞の減少に由来していると思われる。本試験も他のCVOTsと同様にevent-drivenであり、試験開始前のpower analysisでは611の3-point MACEが発生した時点で試験は終了予定で、2.2～3.2年が必要と想定されていた。しかし予想以上の速度で3-point MACE（とくに非致死性心筋梗塞）が発生したため、そのままでは1.1年程度で試験が終了することになり十分な安全情報が得られない可能性があることが明らかとなった。そこで途中でプロトコルを変更して最低1.5年はフォローすることになったようである。　本試験も含めたGLP-1受容体作動薬の5試験の中で有意に総死亡を減らしたのはLEADERのリラグルチドのみである。しかしEXSCELにおいては、実は総死亡のHR 0.86（0.77～0.97、p＝0.016）であったが、hierarchical statistical testing planに基づいて有意な減少とはされなかった。LEADERの観察期間は5試験の中で最も長く中央値3.8年であり、EXSCELはそれに次いで3.2年であった。ELIXAおよびSUSTAIN-6はともに2.1年である。あくまで推測であるが、GLP-1受容体作動薬による総死亡減少を期待するには少なくとも3年以上の長期間が必要なのかもしれない。　先日ADA/EASDが発表した高血糖管理アルゴリズム2018では、動脈硬化性心血管病（ASCVD）を有する2次予防患者においてはメトホルミンに併用する薬剤としてGLP-1受容体作動薬を推奨している。4試験のメタ解析の結果から考えて、これは妥当な推奨だといえよう。本試験の結果は、少なくともこの推奨に対して不協和音discordを奏でるものではないだろう。

　米国・イーライリリー・アンド・カンパニーは、2型糖尿病治療薬デュラグルチド（商品名：トルリシティ）の国際共同試験「REWIND試験」において、主要心血管イベント（MACE※）の発現率を有意に減少させたことを発表した。　対象患者の7割は1次予防例で、GLP-1受容体作動薬では初めて、1次予防例を含む幅広い2型糖尿病患者における心血管（CV）イベントへの影響を評価した試験といえる。※心血管死、非致死性心筋梗塞（心臓発作）、非致死性脳卒中から成る複合評価項目　REWIND（Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes）試験はCVイベント発現率について、デュラグルチド1.5mg※週1回投与とプラセボとを比較した多施設共同無作為化二重盲検比較試験である。主要評価項目はMACEの初発で、詳細データは、2019年6月に開催予定の米国糖尿病学会（ADA）にて報告予定である。※国内におけるデュラグルチドの用法・用量は0.75mg/週CVアウトカム試験における1次予防という壁　糖尿病患者でCVイベント発症リスクが高いことはよく知られている。そのため、EMPA-REG OUTCOMEやLEADER等で示された、薬剤によるCVイベント抑制作用には大きな注目が集まっている。一方、こうした試験の対象者はCV高リスクの2次予防例が多く、1次予防例が少ないことが指摘されていた。また1次予防例が多く含まれる試験でCVリスクを有意に減少させることは難しいとされてきた。　しかし、今回発表のREWIND試験の対象には、ベースライン時に心血管疾患の既往がない患者が69％含まれる。　これまでのGLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験では患者の7割以上が心血管疾患の既往があり、その点、従来試験と正反対の背景を有する。「HbA1c 9.5％以下」を対象とした点が鍵　デュラグルチドの国際共同試験であるREWIND試験は、他のCVアウトカム試験同様、心血管疾患の既往またはリスク因子を有する2型糖尿病患者9,901例が対象。　患者の選択基準は、以下であった。（1）経口血糖降下薬（1～2剤）±基礎インスリン、もしくは基礎インスリン単独での治療を受けている患者　（2）HbA1c 9.5％以下（3）50～54歳で、心血管疾患既往を有する患者（4）55～59歳で、心血管疾患既往、もしくは心血管疾患または腎疾患の徴候を1つ以上有する患者（5）60歳以上で、心血管疾患既往、もしくは心血管疾患のリスク因子を2つ以上有する患者　このうち特徴的なのは「（2）HbA1c 9.5％以下」という基準だ。他のGLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験ではHbA1c値の上限を設定しておらず、REWIND試験で初めてHbA1c値の上限が設定された。1次予防例7割、前例がないデュラグルチドのCVアウトカム試験　HbA1c値の規定の違いにより、従来のGLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験と異なる対象患者が組み入れられ、結果的に対象者の7割が1次予防例という、かつてないCVアウトカム試験が設定された。ベースラインの平均HbA1c値も7.3％と、比較的低い値になっている。　さらに1次予防例が多いことでイベント発症までの期間が延長され、追跡期間中央値は5.3年と、GLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験としては最長となっている。　1次予防例を7割含む、2型糖尿病患者におけるCVイベント抑制を報告したGLP-1受容体作動薬のCVアウトカム試験は前例がない。今回、米国・イーライリリー・アンド・カンパニーは、REWIND試験においてMACEの発現率を有意に減少させたことをいち早く発表した。現段階で明らかなのは試験概要と患者背景のみで、詳細結果は不明だが、デュラグルチドによってCVイベント抑制が示されたことは注目に値する。　REWIND試験の詳しいデータおよび結果は、2019年6月のADAで発表される予定である。

第4回　糖尿病患者の認知症、予防と対応はQ1 糖尿病における認知機能障害のスクリーニング法、どう使い分けたらいいですか？糖尿病は認知症や軽度認知機能障害（MCI）をきたしやすい疾患です。アルツハイマー病は約1.5倍、血管性認知症は約2.5倍起こりやすいとされています1)。糖尿病患者における認知症の発症には、高血糖によるMCI、微小血管障害、脳梗塞の合併、アルツハイマー病の素因などの複数の因子が関連しているとされています。また、MCIを呈することで、記憶力、実行機能、注意・集中力、情報処理能力などの領域が軽度から中等度に障害されます。この中で、記憶力障害や実行機能障害は糖尿病におけるセルフケア（服薬やインスリン注射など）の障害につながります。実行機能は物事の目標を設定し、順序立てて誤りなく遂行する能力です。実行機能の障害によって、買い物、食事の準備、金銭管理など手段的ADLが低下します。手段的ADLが低下し、セルフケアが障害されると、血糖コントロールが悪化して、さらに実行機能障害が起こるという悪循環に陥りやすくなるのです。この実行機能障害は前頭前野の障害が原因とされており、種々の検査がありますが、時計描画試験、言語流暢性試験が簡単に行える検査です。糖尿病における認知機能障害のスクリーニング検査を表に示します（詳細は、日本老年医学会の高齢者診療におけるお役立ちツールを参照）。画像を拡大するまず、一般的にはMMSEや改訂長谷川式知能検査のいずれかを行います。それらが高得点でも認知機能障害が疑われる場合には、時計描画などが含まれているMini-Cog試験、MoCAなどを行うことをお勧めします。Mini-Cog試験は３つの単語を覚えた後に、丸の中に時計の文字盤と10時10分の秒針を書いて、最初に覚えた３つの単語を思い出すという簡単な試験です。時計が書けて2点、思い出すことができた単語の個数を点数として合計点を出します。5点満点中2点以下は認知症疑いとされます。MoCAはMCIかどうかをスクリーニングするのに有用な検査であり、時計描画試験などの種々の検査が含まれていますが、複雑な検査なので臨床心理士などが行う場合が多いと思います。MoCAはMMSEよりも糖尿病における認知機能障害を見出すことに有用であると報告されています2)。上記のMMSEなどの神経心理検査は非日常的なタスクを患者さんに行ってもらうので、メディカルスタッフや介護職が行うには抵抗が大きいように思います。そこで、メディカルスタッフなどが簡単な質問票によって認知機能を評価できるものに、DASC-21とDASC-8があります。DASC-21は地域包括ケアシステムのための認知症アセスメントシートであり、記憶、見当識、判断力（季節に合った服を着る）、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理、服薬管理など）、基本的ADL（トイレ、食事、移動、入浴など）をみる21項目の質問からなります（「DASC」ホームページを参照）。各質問を4段階の１～4点で評価し、合計点を出して31点以上が認知症疑いとなります。31点以上でかつ場所の見当識、判断力、基本的ADLの質問のいずれかが3点以上の場合は中等度以上の認知症疑いになります。DASC-8は日本老年医学会が11月に公開したDASC-21の短縮版であり、記憶、時間見当識、手段的ADL3問（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL3問（トイレ、食事、移動）の8問を同様に4段階に評価し、合計点を出します。DASC-8は認知機能だけでなく、手段的ADL、基本的ADLといった生活機能が評価できるので認知・生活機能評価票とも呼ばれます。Q2 糖尿病患者の認知症予防または進行防止のための対策にはどのようなものがありますか？糖尿病における認知症発症の危険因子は高血糖、重症低血糖、CKD、脳血管障害、PAD、身体活動量低下などです。とくに重症低血糖と認知症は双方向の関係があり、悪循環をきたすことがあります3)。したがって、認知機能障害の患者では適切な血糖コントロールと、高血圧などの動脈硬化性疾患の危険因子の治療を行うことが大切です。日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会により、認知機能とADLの評価に基づいた高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されています（図）。SU薬やインスリンなど低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用する場合で、中等度以上の認知症合併患者はカテゴリーIIIとなり、HbA1c値の目標は8.5%未満で下限値7.5%となります。また、MCIから軽度認知症の場合はカテゴリーIIとなり、HbA1c値の目標は8.0%未満で下限値7.0%となり、柔軟な目標値を設定します。画像を拡大する治療目標は、年齢、罹病期間、低血糖の危険性、サポート体制などに加え、高齢者では認知機能や基本的ＡＤＬ、手段的ADL、併存疾患なども考慮して個別に設定する。ただし、加齢に伴って重症低血糖の危険性が高くなることに十分注意する。 注1）認知機能や基本的ADL（着衣、移動、入浴、トイレの使用など）、手段的ADL（IADL：買い物、食事の準備、服薬管理、金銭管理など）の評価に関しては、日本老年医学会のホームページを参照する。エンドオブライフの状態では、著しい高血糖を防止し、それに伴う脱水や急性合併症を予防する治療を優先する。注2）高齢者糖尿病においても、合併症予防のための目標は7.0%未満である。ただし、適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合、または薬物療法の副作用なく達成可能な場合の目標を6.0%未満、治療の強化が難しい場合の目標を8.0%未満とする。下限を設けない。カテゴリーIIIに該当する状態で、多剤併用による有害作用が懸念される場合や、重篤な併存疾患を有し、社会的サポートが乏しい場合などには、8.5%未満を目標とすることも許容される。注3）糖尿病罹病期間も考慮し、合併症発症・進展阻止が優先される場合には、重症低血糖を予防する対策を講じつつ、個々の高齢者ごとに個別の目標や下限を設定してもよい。65歳未満からこれらの薬剤を用いて治療中であり、かつ血糖コントロール状態が図の目標や下限を下回る場合には、基本的に現状を維持するが、重症低血糖に十分注意する。グリニド薬は、種類・使用量・血糖値等を勘案し、重症低血糖が危惧されない薬剤に分類される場合もある。【重要な注意事項】糖尿病治療薬の使用にあたっては、日本老年医学会編「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン」を参照すること。薬剤使用時には多剤併用を避け、副作用の出現に十分に注意する。（日本老年医学会・日本糖尿病学会編・著.高齢者糖尿病診療ガイドライン2017,p.46,図1　高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）,南江堂;2017）高齢者をカテゴリーI～IIIに分類するためにはDASC-８またはDASC-21を行うことが有用です。DASC-８では8～10点がカテゴリーI、11～16点がカテゴリーII、17～32点がカテゴリーIIIとなります。DASC-21では21～26点がカテゴリーI、27～38点がカテゴリーII、39点以上がカテゴリーIIIに相当します4)。DASC-8の質問票と使用マニュアルについては、こちらを参照してください。認知症と診断されないMCIの段階、すなわちカテゴリーIIの段階からレジスタンス運動、食事療法、心理サポート、薬物治療の単純化、介護保険など社会資源の確保を行うことが大切です。運動療法を行い、身体活動量を増やすことは認知機能の悪化防止のために重要です。身体機能の低下した高齢糖尿病患者にレジスタンス運動、有酸素運動などを組み合わせて行うと、記憶力や認知機能全般が改善するという報告もあります5)。可能ならば、週2回の介護保険によるデイケアを利用し、運動療法を行うことを勧めます。市町村の運動教室、太極拳、ヨガなど筋力を使う運動もいいでしょう。低栄養は認知症発症のリスクになるので、食事療法においては十分なエネルギー量を確保します。認知機能に影響するビタミンA、ビタミンB群などの緑黄色野菜の摂取不足にならないように注意することが大切です。薬物療法でもMCIの段階から、低血糖の教育を介護者にも行うことが必要です。低血糖のリスクはMCIの段階から高くなるからです（第2回、図3参照）。また、この段階から服薬アドヒアランスが低下することから、服薬の種類や回数の減少、服薬タイミングの統一、一包化などの治療の単純化を行います。薬カレンダーや服薬ボックスの利用も指導するのがいいと思います。カテゴリーIIIで目標下限値を下回った場合は、減量、減薬の可能性を考慮します。介護保険を利用し、デイケアまたはデイサービスを利用することで、孤立を防ぎ、社会とのつながりを広げ、介護者の負担を減らすことが大切です。家族や介護相談専門員と相談し、ヘルパーによる食事介助、訪問看護による服薬やインスリンの管理、または週１回のGLP-1受容体作動薬の注射などの支援の活用を検討していきます。徘徊、興奮などの行動・心理症状（BPSD）があると、糖尿病治療が困難になることが多くなります。BPSDの対策は環境を調整し、その原因となる疼痛、発熱、高血糖、低血糖などを除くことです。またBPSDは患者の何らかの感情に基づいており、叱責などによってBPSDが悪化することも多いので、介護者の理解を促すことも必要となります。抗認知症薬も早期に投与することでBPSDが軽減し、感情の安定や、意欲の向上、会話の増加がみられることがあるので専門医と相談し、使用を考慮しています。メディカルスタッフと協力して、認知症だけでなく、MCIの早期発見を行い、適切な血糖コントロールとともに、運動・食事・薬物療法の対策を立て、社会サポートを確保することが大切です。1）Cheng G, et al. Intern Med J. 2012;42:484-491.2）Alagiakrishnan K, et al. Biomed Res Int. 2013:186-106.3）Mattishent K, Loke YK. Diabetes Obes Metab.2016;18:135-141.4）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.5）Espeland MA, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2017;72:861-866.

　2型糖尿病治療薬として開発中のGIP/GLP-1受容体デュアルアゴニスト「LY3298176」の有効性と安全性を検討した、米国・National Research InstituteのJuan Pablo Frias氏らによる第II相の無作為化プラセボ・実薬対照試験の結果が発表された。LY3298176は、デュラグルチドと比べて血糖コントロールが良好で体重を減少し、有効性および、安全性に関する許容範囲と忍容性プロファイルも有意に良好であった。著者は、「GIPとGLP-1受容体の組み合わせ製剤は、2型糖尿病の治療において新たな治療選択肢を提供するだろう」とまとめている。Lancet誌オンライン版2018年10月4日号掲載の報告。LY3298176、デュラグルチド、プラセボを投与する6群で26週の試験　試験は、2型糖尿病患者を、LY3298176（1mg、5mg、10mg、15mg）、デュラグルチド1.5mg、またはプラセボを投与する6群（いずれも週1回の皮下投与で26週間）に、1対1対1対1対1対1の割合で無作為に割り付けて行われた。割付では、ベースラインの糖化ヘモグロビンA1c（HbA1c）、メトホルミン服用、BMIによる層別化も行われた。適格としたのは、18～75歳、6ヵ月以上の2型糖尿病（HbA1cが7.0～10.5％）で、食事および運動のみではコントロール不良、またはメトホルミン療法で安定している、BMI 23～50の患者であった。　有効性の主要評価項目は、ベースラインから26週時点でのHbA1cの変化で、修正intention-to-treat（mITT）集団（試験薬を1回以上投与し、ベースライン以降1回以上いずれかのアウトカム評価を受けた全患者）で評価した。副次評価項目は、治療データセット上のmITTで測定した、ベースラインから12週時点でのHbA1cの変化、ベースラインから12週および26週時点での平均体重、空腹時血糖、腹囲、総コレステロール、LDL-C、HDL-C、トリグリセライド、目標HbA1c（≦6.5％および＜7.0％）の達成患者割合の変化、ベースラインから26週時点での5％以上および10％以上の体重減少を達成した患者割合などであった。LY3298176のHbA1cの変化における効果は26週時点では用量依存的　2017年5月24日～2018年3月28日に、555例が適格評価を受け、318例が6治療群のいずれか1群に無作為に割り付けられた。2例の患者が割付治療を受けなかったため、mITTおよび安全性解析の集団には316例が包含された。　258例（81.7％）が26週の治療を完了し、283例（89.6％）が試験を完了した。ベースラインの平均値は、年齢57歳（SD 9）、BMI 32.6（5.9）、糖尿病と診断されてからの期間9年（6）、HbA1c 8.1％（1.0）で、男性53％、女性47％であった。　26週時点で、LY3298176のHbA1cの変化における効果は用量依存的であり、プラトーに達しなかった。HbA1cのベースラインからの平均変化は、プラセボ群－0.06％に対して、LY3298176の1mg群－1.06％、5mg群－1.73％、10mg群－1.89％、15mg群－1.94％であった。プラセボと比較した事後平均差（80％信用セット）は、LY3298176の1mg群－1.00％（－1.22～－0.79）、5mg群－1.67％（－1.88～－1.46）、10mg群－1.83％（－2.04～－1.61）、15mg群－1.89％（－2.11～－1.67）であった。　デュラグルチド群のベースラインから26週時点のHbA1cの変化は－1.21％であり、これと比べたLY3298176投与群の事後平均差（80％信用セット）は、1mg群0.15％（－0.08～0.38）、5mg群－0.52％（－0.72～－0.31）、10mg群－0.67％（－0.89～－0.46）、15mg群－0.73％（－0.95～－0.52）であった。　26週時点で、目標HbA1c＜7.0％を達成したLY3298176投与群の患者割合は33～90％で（vs.デュラグルチド群52％、プラセボ群12％）、≦6.5％達成患者割合は15～82％であった（vs.デュラグルチド群39％、プラセボ群2％）。また、LY3298176投与群の空腹時血糖値の変化は－0.4～－3.4mmol/L（vs.デュラグルチド群－1.2mmol/L、プラセボ群0.9mmol/L）。同じく体重の変化は－0.9～－11.3kg（－2.7kg、－0.4kg）、5％以上の体重減少達成率は14～71％（22％、0％）、10％以上の体重減少達成率は6～39％（9％、0％）。LY3298176投与群の腹囲の変化は－2.1～－10.2cm（－2.5cm、－1.3cm）、総コレステロール値の変化は0.2～－0.3mmol/L（－0.2mmol/L、0.3mmol/L）、HDL/LDLの変化は対照群と比べて差はなく、トリグリセライド値の変化は0～－0.8mmol/L（－0.3mmol/L、0.3mmol/L）であった。　副次評価項目の12週時点のアウトカムは、すべてが26週時点と類似していた。LY3298176の有害事象で頻度が高かった消化器系イベントも用量依存的　6つの治療群の被験者13/316例（4％）で、23件の重篤な有害事象が発生した。治療により発現した有害事象で最も頻度が高かったのは、消化器系イベント（悪心、下痢、嘔吐）であった。消化器系イベントの発現は、用量依存的（LY3298176の1mg群23.1％、5mg群32.7％、10mg群51.0％、15mg群66.0％、デュラグルチド群42.6％、プラセボ群9.8％）で、大半は軽度～中等度の一過性のものであった。また、2番目に多かった有害事象は食欲減退であった（LY3298176の1mg群3.8％、5mg群20.0％、10mg群25.5％、15mg群18.9％、デュラグルチド群5.6％、プラセボ群2.0％）。　重症低血糖症の報告例はなかった。　プラセボ群の1例が、肺腺がんStageIVから死亡に至ったが、これは試験治療とは無関係であった。

　心血管疾患を有する2型糖尿病患者において、GLP-1受容体作動薬albiglutideはプラセボと比べて、主要心血管イベント（MACE）を有意に抑制することが示された。米国・デューク大学のAdrian F. Hernandez氏らが、28ヵ国、610の医療機関を通じ、約9,500例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験「Harmony Outcomes」の結果で、Lancet誌オンライン版2018年10月2日号で発表した。GLP-1受容体作動薬は、化学的構造や作用時間の違いで、臨床的アウトカムへの影響は異なることが知られているが、週1回投与タイプのalbiglutideの、2型糖尿病患者における心血管系への効果についてはこれまで不明であった。今回の結果を受けて著者は、「GLP-1受容体作動薬は、エビデンスベースに基づき、2型糖尿病患者の心血管イベントリスクを低減するための総合的な戦略の一部と見なすべきであろう」と述べている。9,463例を対象に、週1回投与のalbiglutideの安全性と有効性を試験　試験では、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の予防に関するalbiglutideの安全性と有効性を調べた。2015年7月～2016年11月にかけて、28ヵ国、610の医療機関を通じ、2型糖尿病で心血管疾患のある40歳以上の患者9,463例を登録。無作為に2群に分け、標準治療に加えて、一方の群にはalbiglutide（30～50mg、血糖反応と忍容性に応じて）を、もう一方の群にはプラセボを、それぞれ週1回皮下注射した。　治療割り付けは、双方向性の通話またはウェブ上のシステムを用いて行われ、すべての患者と試験担当医は、治療割り付けをマスキングされた。　主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の初回発生の複合アウトカムで、albiglutide群がプラセボ群に対し非劣性であると仮説を立て、ITT集団で検討した。非劣性マージンはハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限1.30未満とし、確認された場合には閉検定で優越性について検討することを事前に規定した。追跡期間中央値1.6年のMACE発生、albiglutide群がプラセボ群の0.78倍　被験者9,463例のうち、albiglutide群は4,731例、プラセボ群は4,732例だった。試験は、611例の主要エンドポイント発生が認められ、追跡期間中央値が1.5年以上に達し、被験者の最終の外来受診と試験治療の中断がなされたとして、2017年11月に終了が決められた。最後の被験者の診察は2018年3月で、その時点での追跡期間中央値は1.6年（四分位範囲：1.3～2.0）だった。　主要複合アウトカムの発生は、albiglutide群7％（338/4,731例、4.6件/100人年）、プラセボ群9％（428/4,732例、5.9件/100人年）で（HR：0.78、95％CI：0.68～0.90）、albiglutide群のプラセボ群に対する優越性が示された（非劣性のp＜0.0001、優越性のp＝0.0006）。　急性膵炎（albiglutide群10例、プラセボ群7例）、膵がん（6例、5例）、甲状腺髄様がん（両群とも0例）の発生、およびその他の重篤な有害事象の発現頻度に、両群間で差はなかった。また、マスキングされた試験担当医によって試験薬に関連すると判断された死亡は、albiglutide群2例（1％未満）、プラセボ群3例（1％未満）だった。

ケアネットでは今年2月から3月にかけて、2型糖尿病患者を1ヵ月10例以上診察している医師を対象にアンケート調査を実施し、経口血糖降下薬の処方割合やその理由などを聞いた。その回答は、「ケアネット白書～糖尿病編2018」としてまとめているが、本稿では、主な質問項目とその回答について抜粋して紹介する。CONTENTS1．調査概要2．結果（1）回答医師の背景（2）薬剤の処方状況（1stライン）（3）薬剤の処方状況（2ndライン）（4）薬剤選択の際に重要視する項目（5）配合剤に対する認知状況と処方意向

インデックスページへ戻る1.調査概要本調査の目的は、糖尿病診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている糖尿病治療薬を評価することである。本調査は、2018年2月23日～3月2日に、ケアネットの医師会員約14万人のうち、2型糖尿病患者を1ヵ月に10人以上診察している医師500人を対象にCareNet.com上で実施した。2.結果（1）回答医師の背景回答医師500人の主診療科は、糖尿病・代謝・内分泌科が240人（48.0％）で最も多く、一般内科162人（32.4％）、循環器科41人（8.2％）などが続いた。医師の所属施設は、一般病院が194人（38.8％）で最も多く、以下、医院・診療所・クリニック125人（25.0％）、大学病院93人（18.6％）、国立病院機構・公立病院88人（17.6％）など。医師の年齢層は50代が160人（32.0％）で最も多く、次いで40代（129人、25.8％）、30代（125人、25.0％）が続いた。（2）薬剤の処方状況（1stライン）糖尿病治療薬をSU薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、ビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド）、DPP-4阻害薬、インスリン、GLP-1、SGLT2阻害薬、その他に分類し、食事・運動療法に加えて薬物療法を実施する際の1stラインの処方状況を聞いた（図1）。図1を拡大する処方が最も多かったのはDPP-4阻害薬で、回答した医師全体の38.3％が1stラインで使っている。昨年と比べると0.1ポイント減少で、ほぼ横ばいといえる。次いで多かったのはBG薬（27.6％）で、昨年と比べて1.3ポイント増加した。そのほか、SGLT2阻害薬（6.4%）は昨年と比べて2.7ポイント増加し、過去5年間において最も多かった。＜糖尿病・代謝・内分泌科での1stライン＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、1stラインでの処方割合が最も多かったのはDPP-4阻害薬（35.4％）だが、これに続くBG薬が34.8％であり、割合は拮抗している。一方、SU薬は過去5年の推移をみても一貫して減少傾向にあるようだ（図2）。図2を拡大する＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での1stライン＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、1stラインの処方割合はDPP-4阻害薬が最も多く（41.0％）、昨年と比べて0.3ポイント増とほぼ横ばいであった（図3）。図3を拡大する（3）薬剤の処方状況（2ndライン）●DPP-4阻害薬単剤処方例からの治療変更1stラインでDPP-4阻害薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合、2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.BG薬を追加、5.チアゾリジン薬を追加、6. SGLT2阻害薬を追加、7. BG薬とDPP-4阻害薬の配合剤への切り替え、8. その他配合剤への切り替え、9.他剤への切り替え、10.その他―の分類から処方状況を聞いた（図4）。なお、2018年度は選択肢から「GLP-1を追加」、「インスリンを追加」を削除し、「BG/DPP-4阻害薬配合剤へ切り替え」「その他配合剤へ切り替え」を追加している。図4を拡大する最も多かったのはBG薬の追加で、回答した医師の40.8％に上った。SGLT2阻害薬の追加は過去5年間で年々増加傾向にあり、14.1％と昨年と比べて4.2ポイント増加した。一方、SU薬やα-GIの追加は減少傾向にある。BG/DPP-4阻害薬配合剤への切り替えは10.1％であった。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医ではBG薬の追加が全体平均よりも高い傾向にあり、逆にα-GIの追加を選ぶ医師は少ない傾向があった。専門医以外では、α-GIの追加のほか、BG/DPP-4阻害薬配合剤を選択する割合が多い傾向がみられた（図5）。図5を拡大する●BG薬単剤処方例からの治療変更また、1stラインでBG薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.チアゾリジン薬を追加、5. DPP-4阻害薬を追加、6. SGLT2阻害薬を追加、7. BG薬とDPP-4阻害薬の配合剤への切り替え、8. その他配合剤への切り替え、9. DPP-4阻害薬（配合剤以外）への切り替え、10. DPP-4阻害薬以外の薬剤（配合剤以外）への切り替え、11.その他―の分類から処方状況を聞いた（図6）。図6を拡大する最も多かったのは前年に引き続きDPP-4阻害薬の追加（55.1％）であった。SGLT2阻害薬の追加（13.2％）を選択する医師の割合は、前年比で5.2ポイント増となり、2番目に多い選択肢となっている。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医で最も多かったのはDPP-4阻害薬の追加（52.2％）で、次いでSGLT2阻害薬の追加（16.3％）となっていた。その他の診療科と比べると、DPP-4阻害薬の追加が少なく、SGLT2阻害薬の追加が多い傾向がみられた（図7）。図7を拡大する（4）薬剤選択の際に重要視する項目本調査では、薬剤を選択する際に重要視する項目についても聞いている（複数回答）。最も多いのは昨年に続き「低血糖をきたしにくい」で、77.8％の医師が挙げている。以下、「重篤な副作用がない」（65.0％）、「血糖降下作用が強い」（64.0％）などが続き（図8）、例年と大きな変化はみられなかった。図8を拡大する（5）配合剤に対する認知状況と処方意向今年度から新たに、配合剤の認知度や処方意向についても聞いている。配合剤がラインナップにあることが薬剤の選択理由のひとつになるかという問いに対しては、「とてもそう思う」、「そう思う」、「まあそう思う」と答えた医師が全体の7割強となった。また、処方したいと思う配合剤の組み合わせについて、1. DPP-4阻害薬とビグアナイド薬の配合剤、2. DPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の配合剤、3.上記以外の配合剤、4. 配合剤を処方するつもりはない―の4項目について聞いたところ（複数回答）、DPP-4阻害薬とビグアナイド薬の配合剤について63.4%の医師が処方意向を示した（図9）。図9を拡大する開発中、または開発検討中の配合剤の認知度について、1. シタグリプチン/イプラグリフロジンの配合剤、2. リナグリプチン/エンパグリフロジンの配合剤、3. アナグリプチン/メトホルミンの配合剤、4.なし―の4項目を聞いたところ（複数回答）、「なし」と答えたのは47.0%で、5割強の医師が開発中の何らかの配合剤を認知しているという結果となった。さらに、認知している配合剤が今後発売された場合、どのように処方したいかという問いに対しては、リナグリプチン/エンパグリフロジンの配合剤について52.0%の医師が「発売時より処方を検討していきたい」と回答し、処方意向が比較的高い傾向がみられた（図10）。図10を拡大するインデックスページへ戻るなお、本データはアンケートを用いた集計結果であり、処方実態を反映しているものではございません。

　非糖尿病の肥満者（BMI 30以上）に対し、食事および運動療法に加えたセマグルチドの投与は、体重減少に有効かつ安全であることが示された。米国・サウスカロライナ医科大学のPatrick M. O’Neil氏らによる、リラグルチドおよびプラセボと比較した52週間にわたる第II相の無作為化二重盲検用量範囲探索試験の結果で、Lancet誌2018年8月25日号で発表された。肥満は、重大な公衆衛生上の問題となっており、体重管理のための新たな医薬品が求められていた。研究グループは、減量推奨時にGLP-1アナログ製剤セマグルチドを投与する有効性と安全性について、リラグルチドおよびプラセボと比較する検討を行った。リラグルチド、プラセボと比較する用量範囲探索無作為化試験　試験は、8ヵ国71施設（オーストラリア5、ベルギー5、カナダ9、ドイツ6、イスラエル7、ロシア10、英国8、米国21）で、18歳以上、非糖尿病、BMI 30以上の参加者を集めて行われた。　被験者を無作為に6対1の割合で、試験薬群（セマグルチド：5群、リラグルチド：1群）と適合プラセボ群に割り付けられた。具体的に、セマグルチド群には0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mgの5用量（いずれも0.05mg/日で開始し4週間ごとに漸増）、リラグルチド群には3.0mg（0.6mg/日で開始し0.6mg/週で漸増）の投与（プラセボを含めすべて1日1回の皮下注）が行われた。被験者および研究者は、割り付けられた試験治療（試験薬かプラセボか）についてはマスキングされたが、目標用量については知らされていた。　主要エンドポイントは、52週時点の体重減少割合。主要解析は、プラセボプールから派生した喪失データを含めintention-to-treat ANCOVA評価を用いて行われた。セマグルチド投与の有意な体重減少効果を確認　2015年10月1日～2016年2月11日に957例が無作為化を受けた（試験薬が投与された6群はそれぞれ102または103例、プラセボ群136例）。ベースライン特性（平均値）は、年齢47歳、体重111.5kg、BMI 39.3であった。　52週時点の体重データは、891/957例（93％）で入手できた。解析の結果、推定体重減少割合は、プラセボ群が－2.3％に対し、セマグルチド0.05mg群：－6.0％、0.1mg群：－8.6％、0.2mg群：－11.6％、0.3mg群：－11.2％、0.4mg群：－13.8％と、セマグルチド全用量群で、プラセボ群と比較して有意な効果が認められ（補正前p≦0.0010）、多重検定による補正後も有意なままであった（p≦0.0055）。　リラグルチド群の体重減少割合は－7.8％で、セマグルチド2.0mg以上の用量群（－13.8～－11.6％）で有意な差が認められた。　10％以上の体重減少が認められた被験者の割合は、プラセボ群で10％であったのに対し、セマグルチド0.1mg以上の用量群では37～65％と有意に多かった（対プラセボp＜0.0001）。　セマグルチドの全用量群で概して忍容性は良好であり、新たな安全性の問題は報告されなかった。共通してみられた最も頻度の高い有害事象は、GLP-1受容体作動薬で既知の、用量に関連した消化器症状（主に悪心）であった。

　低血糖と体重増加のリスクはすべてのSU薬に共通であるが、SU薬が2型糖尿病患者の心血管イベントおよび総死亡のリスクを増加させるか否かは現在でも議論が続いている。発端は1970年に発表されたUGDP（University Group Diabetes Program）1）において、SU薬であるトルブタミド投与群で総死亡リスクが増加したことにある。その後の研究でこの疑念は研究デザイン上の不備によることが明らかとなり、トルブタミドと総死亡リスク増加との間には関連がないことが証明された。しかし安全性を重視するFDAはUGDPの結果に基づいて、現在においてもすべてのSU薬の添付文書に“increased risk of cardiovascular mortality”と記載している。　1998年に発表されたUKPDS 33が実施された目的の1つは、UGDPで疑われたSU薬の総死亡リスク増加の可能性を再検討することであった。その結果、SU薬は低血糖、体重を増加させるが細小血管合併症を減少し、心血管イベントおよび総死亡のリスクを増加させないことが明らかにされた。それでは低血糖、体重増加のリスクはあるが、心血管イベントおよび総死亡のリスクは増加させないSU薬は血糖降下薬の第1選択薬となりうるかといえば否である。その理由はメトホルミンがUKPDS 34において2型糖尿病患者の総死亡のリスクを減少させることが明らかにされたからである。UKPDS 33/34の結果を合わせて考えると、2型糖尿病患者の心血管イベントおよび総死亡のリスクに関して、SU薬はneutralであり、メトホルミンはbeneficialである、とするのが正しい解釈と思われる。初回治療患者（これまでに一度も血糖降下薬を投与されたことがない患者）に投与することで総死亡を減少させた血糖降下薬は、現在までメトホルミンのみである。したがって、何らかの理由でメトホルミンが投与できない初回治療患者にSU薬を投与することは、低血糖および体重増加のリスクを許容する条件下で正当化される。　ではメトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である場合に、次にどの薬剤を上乗せすべきだろうか？ 次々に発表されるCVOT（cardiovascular outcome trial）の結果に基づいて、ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）を有する患者においてはSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬がメトホルミンへ上乗せすべき薬剤として推奨されつつある。しかし現実には、安価なSU薬がメトホルミンへの上乗せ薬剤として多く使用されている。そこで本論文では、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者において、SU薬への切り替え、または上乗せが、心血管イベント、総死亡、重症低血糖のリスクの増加と関連するか否かを検討した。これまでメトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者のメトホルミンをSU薬に切り替えた際に、心血管イベント、総死亡、重症低血糖のリスクが増加するか否かを検討したランダム化比較試験および観察研究はない。メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者へSU薬を上乗せした際の有効性と安全性を検討したランダム化比較試験には、昨年発表されたTOSCA.IT2）があるが、これはピオグリタゾンとの比較であり、SU薬の有効性および安全性を厳密には評価できない。　リアルワールドエビデンスはランダム化比較試験の短所を補完するエビデンスとして近年脚光を浴びているが、厳密な手法を用いない解析は観察研究であるが故に多くのバイアスを含んでいる可能性がある。本論文の著者であるSuissa博士は著名な疫学者であるが、これまでメトホルミン3）、SU薬4）、SGLT2阻害薬5）に関する観察研究においてバイアスを適切に制御しなかった結果、誤った結論が導かれている可能性を指摘してきた。本研究では彼らが開発したprevalent new-user design6）を用いて、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分な患者に対するsecond-line（メトホルミンからの切り替え、またはメトホルミンへの上乗せ）としてのSU薬と心血管イベント、総死亡、重症低血糖との関連を検討した。　テキストでは切り替え群と上乗せ群がまとめて報告されているために理解が困難な点があるので、SupplementのeTable5を参考にする必要がある。eTable5の結果をまとめると、メトホルミンからSU薬への切り替え群では、メトホルミン単独療法継続と比較すると心筋梗塞（HR：1.73、95％CI：1.32～2.26）、心血管死（HR：1.56、1.24～1.97）、全死亡（HR：1.60、1.39～1.84）、重症低血糖（HR：8.14、4.74～13.98）はリスク増加を認めたが、虚血性脳卒中（HR：1.21、0.89～1.65）は増加を認めなかった。一方、SU薬の上乗せ群では、心筋梗塞（HR：1.02、0.79～1.31）、虚血性脳卒中（HR：1.26、0.97～1.63）、心血管死（HR：0.95、0.75～1.20）、全死亡（HR：1.09、0.95～1.25）にリスク増加を認めなかったが、重症低血糖はHR 7.27（4.34～12.16）とリスク増加を認めた。　筆者は、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分なためにSU薬へ切り替えたことはほとんどない。他の血糖降下薬を上乗せするのが常である。英国ではこの目的でメトホルミンからSU薬へ切り替えることが一般的かどうかは不明であるが、メトホルミンからSU薬に切り替えるとすればメトホルミンの継続使用が困難な場合だろう。このような場合は患者の予後が不良なことも多く、その結果、総死亡が増加した可能性は否定できない。またSU薬は初回治療患者において心血管イベントおよび総死亡のリスクに関してneutralであることから、切り替え群のみでリスクの増加が認められたのは、メトホルミンを中止することでメトホルミンの持つ心血管イベント、総死亡リスク減少作用がなくなったからとも考えられる。さらに上乗せ群では切り替え群と同程度の重症低血糖が発生しているにもかかわらず、心血管イベント、総死亡のリスクは増加していない。重症低血糖が心血管イベントおよび総死亡のリスク増加の原因として論じられることが多いが、UKPDS 33およびDEVOTE7）（持効型インスリンアナログであるグラルギンU100とデグルデクのランダム化比較試験）の結果はその考えを支持しておらず、重症低血糖と心血管イベントおよび総死亡との関連はそれほど強いものではないのかもしれない。またはメトホルミンには、重症低血糖から心血管イベントへの流れを遮断する何らかの作用がある可能性も考えられる。最後に、上乗せ群でのHbA1cの変化が記載されていないので不明であるが、上乗せ群ではHbA1cが低下したと考えるのが普通だろう。それにもかかわらず心血管イベント、総死亡のリスクは減少しなかった。SU薬を開始した時点でHbA1c＞8.0％の患者が50％以上含まれていること（Table 1）を考えると、心血管イベント、総死亡のリスク減少を目的とするのであればSU薬を上乗せすることなく、HbA1c高値を許容してメトホルミン単独療法を継続するほうが重症低血糖のリスクも増加せず、患者にとってはメリットがあることになる。　それでは、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分な場合はどうすればよいのか？ SU薬のHbA1c低下作用、細小血管合併症抑制作用は確立されている。本論文の結果から、メトホルミンに上乗せする場合においても心血管イベント、総死亡のリスクは増加しないことが示された。メトホルミンへの上乗せにDPP-4阻害薬やSGLT2阻害薬を処方せずにSU薬を処方する際に感じるなんとなく後ろめたい気持ちは、これからは持つ必要はなさそうである。■参考文献はこちら1）Meinert CL, et al. Diabetes. 1970;19:Suppl:789-830.2）Vaccaro O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:887-897.3）Suissa S, et al. Diabetes Care. 2012;35:2665-2673.4）Azoulay L, et al. Diabetes Care. 2017;40:706-714.5）Suissa S. Diabetes Care. 2018;41:6-10.6）Suissa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017;26:459-468.7）Marso SP, et al. N Engl J Med. 2017;377:723-732.

はじめに　インクレチン作動薬として2005年に米国で承認・発売されたGLP-1受容体作動薬であるエキセナチド（商品名：バイエッタ）は、糖尿病の治療に大きな変革をもたらした。エキセナチドが登場し、わずか数年の期間で多くのGLP-1受容体作動薬やDPP-4阻害薬が発売され、毎日の臨床の現場で使用されている。そのような中で、インクレチンの1つであるオキシントモジュリンの臨床応用についての論文がLancet誌に掲載された（Ambery P, et al. Lancet. 2018 Jun 22. [Epub ahead of print]）。オキシントモジュリンとその臨床応用　オキシントモジュリンは、GLP-1と同じように、食後に腸管L細胞からの分泌が促進される消化管ホルモンである。グルカゴン構造のC端側にアミノ酸が付加されたペプチドホルモンで、食欲抑制作用を持っている。オキシントモジュリンはGLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合し、主に、GLP-1の作用を介して食欲を抑制すると考えられている。また、オキシントモジュリンはグレリンの分泌を抑制する作用を保持しており、摂食を抑制する作用に関してはグレリンとの関連も示唆されている。しかし、GLP-1と同様に血中の半減期は短く、多くの実験はオキシントモジュリンの点滴静注によって行われたものであった。今回の論文は、オキシントモジュリンと同様にGLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合する合成ペプチドであるMEDI0382を用いた第II相の臨床成績に関する報告である。　プラセボ対照の無作為化二重盲検試験であり、HbA1c 6.5～8.5％、BMI 27～40kg/m2の2型糖尿病を対象として実施されている。第II相試験が実施された51人のうち、実薬群は平均年齢56.0歳、BMI 32.0kg/m2、HbA1c 7.2％であり、対照群（平均年齢56.9歳、BMI 33.4kg/m2、HbA1c 7.3％）と差はなかったが、実薬群では6週間の治療期間中に3.84kg（対照群1.70kg）の体重減少が認められ、食事負荷試験の際の血糖曲線化面積も有意に改善したと報告されている。GLP-1受容体作動薬との差異　欧米の成績ではあるが、GLP-1受容体作動薬の週1回注射製剤であるセマグルチド（商品名：オゼンピック）は、デュラグルチド（商品名：トルリシティ）に比較して体重減少の作用が大きく、40週間の観察期間において、1mgの投与でBMI（kg/m2）25未満、25～30未満、30～35未満、35以上のすべてのサブグループで5.2～7.6kgの体重減少を認めたとしている（Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:275-286.）。日本人を対象とした試験でもセマグルチド1mgにより56週間で体重が71.5kgから3.2kg減少したという報告があり（Kaku K, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1202-1212.）、MEDI0382による体重減少作用が他の薬剤に比較して大きいかどうかは今後の検討が必要である。おわりに　GLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合する合成ペプチドであるMEDI0382がGLP-1受容体作動薬をこえる薬剤なのかどうか、新しい薬剤として広く用いられるのかどうか、今後さらなる検討が必要である。

　近年、糖尿病治療にはさまざまな薬物療法が登場する中、患者の意向や負担を考慮し、個々のライフスタイルに合わせた治療方法の選択が望まれている。しかし、糖尿病患者の負担を評価する既存の質問票では、薬物治療に対しての負担を抽出して評価することは難しい。　そこで今回、奈良県立医科大学は、日本イーライリリー株式会社の支援により、2型糖尿病患者における薬物治療の負担を測定するアンケート調査手法、「DTBQ（Diabetes Treatment Burden Questionnaire：糖尿病薬物治療負担度質問票）」を開発し、検証・調査を行った。　本試験の解析結果より、DTBQの信頼性が示され、服用による患者負担は、注射薬より経口薬のほうが小さく、また投与頻度が少ないほど小さくなることが明らかになった。本結果は、論文としてDiabetes Therapy誌2018年3月29日号に掲載された。　本研究は、外来で以下の6種類のうち1種類の治療を12週間以上受けている 2型糖尿病患者236例を対象に行われた。1. 注射薬（GLP-1受容体作動薬：以下GLP-1）を週1回±経口血糖降下薬2. 注射薬（インスリンまたはGLP-1）を1日1回±経口血糖降下薬3. 注射薬（インスリンまたはGLP-1）を1日2～3回±経口血糖降下薬4. 経口血糖降下薬のみを週1回5. 経口血糖降下薬のみを1日1回6. 経口血糖降下薬のみを1日2～3回　DTBQは、（1）基本情報を聴取するパートと、（2）薬物療法に対する負担感を評価するパートで構成されている。（2）の質問は、18項目それぞれを1～7点で回答し、このスコアレベルをもとに治療負担を評価する。　検証は、信頼性評価として、236例を対象に1回目のDTBQ記入を実施、ならびに再現性評価として、47例を対象に、1回目のDTBQ記入に続き2回目の記入を実施した。　主な結果は以下のとおり。・週1回の経口薬の患者負担が最も小さく、次いで1日1回の経口薬、週1回の注射薬の順となり、1日複数回の服用は患者負担が大きかった。・HbA1c値が7.0％未満の患者と7.0％以上の患者を比較すると、後者のほうがより負担を感じていた。・低血糖経験のない患者よりも、経験のある患者のスコアが有意に高く、低血糖経験のある患者のほうが治療に対して負担を感じていた。・注射薬、経口血糖降下薬ともに、コンプライアンスのよい患者は治療に対する負担が軽度であった。・本試験の解析の結果、Cronbach’s α係数が0.7775～0.885であったことから各質問に対する回答の一貫性が示され、信頼性が明らかになった。・級内相関係数（ICC）が0.912であったことから、1回目の回答と2回目の回答の一致度が高いことが示され、再現性に優れていることが判明した。　この結果について、石井 均氏（奈良県立医科大学 糖尿病学講座 教授）は、「今後この結果は患者さんをより理解すること、そのうえで患者さんに合った、より良い治療方針を決定していくことに役立つことを確信しています」とコメントしている。■原著論文1）Ishii H, et al. Diabetes Ther. 2018 Mar 29. [Epub ahead of print]■参考日本イーライリリー株式会社 プレスリリース

2型糖尿病の治療薬の選択　糖尿病の治療薬の選択に対して、日本糖尿病学会では患者の病態に応じて薬剤を選択することを推奨しているが、米国糖尿病学会ではメトホルミンを第一選択薬とし、心血管疾患の既往がある患者では、SGLT2阻害薬ないしはGLP-1受容体阻害薬を併用することを推奨している。その背景には、EMPA-REG OUTCOME試験、CANVASプログラム、LEADER試験、SUSUTAIN-6などの臨床試験によって、これらの薬剤が心血管イベントに対して一定の抑制効果を示したことが挙げられる。　それでは、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体阻害薬との比較ではどうなのか、日本で最も使用されているDPP-4阻害薬と比較した場合はどうなのだろうかという疑問に答える論文が報告された。ネットワークメタ解析での比較　通常のメタ解析では治療介入を行ったランダム化比較試験（RCT）を統合して介入の効果を検証するが、3種類以上の介入の効果を比較検討することはできない。Zheng SLらはネットワークメタ解析の手法を用いて、実際のhead-to-headの試験を行うことなく、多数のRCTの結果を統計学的に併合して直接的、間接的な比較を行った結果を報告している。本論文では各薬剤を使用して12ヵ月間以上観察された236件のRCTを抽出し、各薬剤とコントロール群、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬とSGLT2阻害、GLP-1受容体阻害薬とSGLT2阻害の各群において、全死亡を主要アウトカム、心血管死、心不全、心筋梗塞と不安定狭心症、脳卒中を二次アウトカムとして薬剤間の有用性を検証している（Zheng SL, et al. JAMA. 2018 Apr 17;319: 1580-1591. )。SGLT2阻害の有用性が明らかに　各群における対象患者の平均年齢は50代前半から後半までと比較的若く、HbA1cも8.2％前後で、罹病期間が長く血糖コントロールが不良な患者は多く含まれてはいない。しかし、全死亡については、GLP-1受容体阻害薬とSGLT2阻害薬はコントロール群、およびDPP-4阻害薬投与群に比較して有意に減少させており、GLP-1受容体作動薬投与群とSGLT2阻害薬投与群との間には有意差はなかった。この傾向は心血管死亡率についても同様であった。一方、心不全イベントについては、SGLT2阻害の有用性が最も高く、コントロール群、DPP-4阻害薬投与群に対してのみならず、GLP-1受容体投与群に対しても有意に心不全イベントの抑制効果を示していた。　欧米では、2型糖尿病の治療に対して、低血糖や体重増加を来しにくい薬剤が推奨されており、メトホルミンが第一選択薬となっている。今回の結果は、心血管イベントによる死亡が多い欧米人にあっては、SGLT2阻害が第二選択薬としてのポジションをより強固なものにした印象を与える。日本でも、虚血性心疾患のハイリスク患者、心不全患者、糖尿病腎症の患者などでは積極的に、SGLT2阻害薬が使用されつつある。しかし日本人の糖尿病患者では欧米に比較して心血管イベントは少なく、65歳以上の高齢者が多く、インスリン分泌も低い。これらの点を考慮すると、現在広く用いられているDPP-4阻害が重用される現状はしばらく続くのかもしれない。

　2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の使用は、DPP-4阻害薬使用、プラセボ、未治療と比べて、死亡率が有意に低いことが示された。また、DPP-4阻害薬の使用は、プラセボ、未治療よりも、死亡率は低下しないことも示された。英国・Imperial College Healthcare NHS Foundation TrustのSean L. Zheng氏らによるネットワークメタ解析の結果で、JAMA誌2018年4月17日号で発表された。2型糖尿病治療について、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬を比較した臨床的な有効性は明らかになっていなかった。ネットワークメタ解析で、全死因死亡を評価　研究グループは、発刊から2017年10月11日までのMEDLINE、Embase、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、および公表されているメタ解析を検索し、2型糖尿病患者が登録され、追跡期間が12週間以上、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬を相互に比較またはプラセボ、未治療と比較した無作為化試験を選定した。　1人の研究者がデータのスクリーニングを行い、2人の研究者が重複抽出して、ベイジアン階層ネットワークメタ解析を行った。　主要アウトカムは全死因死亡で、副次アウトカムは心血管（CV）死、心不全（HF）死、心筋梗塞（MI）、不安定狭心症、脳卒中であった。安全性のエンドポイントは、有害事象および低血糖症の発現であった。対照群と比較して、SGLT2阻害薬群、GLP-1受容体作動薬群は有意に低下　236試験、無作為化を受けた被験者17万6,310例のデータが解析に組み込まれた。　対照（プラセボまたは未治療）群と比較して、SGLT2阻害薬群（絶対リスク差[ARD]：－1.0％、ハザード比[HR]：0.80［95％確信区間[CrI]：0.71～0.89］）、GLP-1受容体作動薬群（ARD：－0.6％、HR：0.88［95％CrI：0.81～0.94］）は、全死因死亡率が有意に低かった。DPP-4阻害薬群との比較においても、SGLT2阻害薬群（－0.9％、0.78［0.68～0.90］）、GLP-1受容体作動薬群（－0.5％、0.86［0.77～0.96］）は死亡率が低かった。　DPP-4阻害薬群は、対照群との比較で全死因死亡率の有意な低下が認められなかった（0.1％、1.02［0.94～1.11］）。　SGLT2阻害薬群（−0.8％、0.79［0.69～0.91］）、GLP-1受容体作動薬群（−0.5％、0.85［0.77～0.94］）は、対照群との比較において、CV死についても有意に減少した。　SGLT2阻害薬群は、HFイベント（−1.1％、0.62［0.54～0.72］）、MI（−0.6％、0.86［0.77～0.97］）についても、対照群と比べて有意に少なかった。　GLP-1受容体作動薬群は、SGLT2阻害薬群（5.8％、1.80［1.44～2.25］）、DPP-4阻害薬群（3.1％、1.93［1.59～2.35］）と比べて、試験中止となった有害事象の発現リスクが高かった。

　ノボ ノルディスク社は3月23日、週1回投与のGLP-1受容体作動薬セマグルチド（商品名：オゼンピック）が、2型糖尿病の治療薬として厚生労働省から製造販売承認を受けたことを発表した。　セマグルチドは、血糖値に応じてインスリン分泌を促進させると同時にグルカゴン分泌を抑制し、食欲を抑制して食物摂取量を減らす効果を持つ。今回の承認は、8,000例以上の2型糖尿病患者を対象とした8つの第3a相臨床試験からなるグローバル臨床試験プログラムSUSTAINに基づくもので、このうち5つの臨床試験に約1,200例の日本人2型糖尿病患者が含まれている。本プログラムでは、セマグルチドによる治療の対照薬と比較して優れたHbA1c改善効果、体重減少効果が認められている。

カナグリフロジンの新たなエビデンス　ADA（American Diabetes Association）のガイドラインでは心血管リスクを持つ2型糖尿病患者に、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンやカナグリフロジンの積極的な使用を推奨している。その根拠となる臨床試験は、EMPA-REG OUTCOME試験およびCANVASプログラムである。これらの臨床試験における主要評価項目は心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合イベントの発生率であり、対象となった患者も心血管疾患のハイリスクグループであった。今回紹介するのは、米国における民間の医療データベースを基に、2型糖尿病患者における投与薬剤と心血管イベントについて検討したReal World Evidenceとしてのデータである。医療データベースを基に検証　今回の研究は、米国の民間の医療データベースOptum Clinformatics Datamartを基に、18歳以上の2型糖尿病の患者で、2013年4月から2015年9月までにSGLT2阻害薬であるカナグリフロジンまたはDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SU薬の使用を開始したものを対象として、心血管イベントの発症を比較したものである。処方データを抽出し、患者の背景をマッチさせ、イベントの発症を検討する後ろ向きコホート試験である。　主要評価項目は心不全による入院と複合心血管イベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中による入院）となっている。カナグリフロジンは心不全の入院を減らすが、心筋梗塞や脳卒中は抑制しない　Real world dataを基にした30ヵ月間の観察において、カナグリフロジンが他の薬剤に比較して心不全による入院のリスクを有意に低下させることが確認された。カナグリフロジンンとDPP-4阻害薬を比較した場合、イベントの発生頻度はそれぞれ8.9/1,000人年、12.8/1,000人年であり、ハザード比は0.70（95％信頼区間[CI]：0.54～0.92）。GLP-1アナログ、SU薬と比較したハザード比も0.61（95％CI：0.47～0.78）、0.51（95％CI：0.38～0.67）であった。しかし、複合心血管イベント（心筋梗塞や脳卒中による入院）については、抑制効果は認められず、ハザード比はDPP-4阻害薬と比較して0.89（95％CI：0.68～1.17）、GLP-1アナログでは1.03（95％CI：0.79～1.35）、SU薬でも0.86（95％CI：0.65～1.13）であった。この傾向は、ベースラインにおけるHbA1c値や心疾患や心不全の既往の有無によってサブグループ解析を行っても同様であったと報告されている。　心疾患の既往の有無などを問わず、カナグリフロジンは心不全による入院を他の薬剤に比較して有意に30～49％抑制するものの、心筋梗塞や脳卒中による入院は抑制し得ないことになる。とはいえ、解析の対象となった患者の平均年齢はおよそ57±10歳前後と若く、観察期間も各群でマッチさせることができたのは0.6±0.5年ほどでしかない。これらの点を勘案すると、SGLT2阻害薬であるカナグリフロジンは、患者の年齢を問わず、投与開始後早い時期から、心不全による入院を抑制する効果を持っているといえる。　SGLT2阻害薬が新たなカテゴリーの利尿薬として心不全を抑制しているのか、それとも、利尿効果を超えた心血管イベント抑制の効果があるのか、今後の展開に期待したい。

　2型糖尿病の治療において、SGLT2阻害薬カナグリフロジンは、クラスが異なる他の3つの経口薬（DPP-4阻害薬［DPP-4i］、GLP-1受容体作動薬［GLP-1RA］、スルホニル尿素［SU］薬）と比べて、心不全による入院リスクは30～49％低いことが、また急性心筋梗塞/脳卒中による入院リスクは同程度であることが示された。米国・ハーバード大学医学大学院のElisabetta Patorno氏らが、大規模な住民ベースの後ろ向きコホート試験を行い明らかにしたもので、BMJ誌2018年2月6日号で発表した。これまで、カナグリフロジンの心血管安全性を評価した「CANVAS試験」などの結果において、同薬は心不全による入院リスクの低減効果を示しており、今回3種の糖尿病治療薬と直接比較を行うことで、その効果が確認された。米国の民間医療データベースで検証　研究グループは、米国の民間医療データベース「Optum Clinformatics Datamart」を基に、18歳以上の2型糖尿病の患者で、2013年4月～2015年9月にかけて、カナグリフロジンまたはDPP-4i、GLP-1RA、SU薬の服用を開始した患者を対象に、後ろ向きコホート試験を行った。　主要アウトカムは、心不全による入院と複合心血管エンドポイント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中による入院）だった。100以上のベースライン特性を調整した傾向スコアでマッチング法を用い、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推算した。SU薬群との比較では、心不全入院リスクおよそ半減　30ヵ月の追跡期間中、カナグリフロジン群の心不全による入院に関するHRは、DPP-4i群との比較で0.70（95％CI：0.54～0.92、比較対象：1万7,667組）、GLP-1RA群との比較で0.61（0.47～0.78、2万539組）、SU薬群との比較で0.51（0.38～0.67、1万7,354組）だった。　複合心血管エンドポイントに関するカナグリフロジン群のHRは、DPP-4i群との比較で0.89（0.68～1.17）、GLP-1RA群との比較で1.03（0.79～1.35）、SU薬群との比較で0.86（0.65～1.13）だった。　なお、ベースライン時のHbA1c値による追加補正を行った感度分析や、心血管疾患または心不全の既往歴の有無によるサブグループ解析の結果も同様なものだった。