15～39歳の思春期・若年成人（adolescent and young adult：AYA）世代のがんは、ほかの世代のがんと比べて予後不良であることが多く、異なる特性を有することが指摘されている。そこで、横浜市立大学附属病院の押 正徳氏は、AYA世代のER陽性HER2陰性乳がん患者の特徴を検討し、その結果を第61回日本癌治療学会学術集会（10月19～21日）で発表した。なお、本演題は同学会の優秀演題に選定されている。AYA世代の乳がん患者はがん特異的生存率だけでなく全生存率も不良　AYA世代の乳がんの特徴として、ホルモン受容体陰性やHER2陽性、トリプルネガティブの割合が高いこと、浸潤やリンパ節転移を伴っている場合が多いことなどが挙げられている。しかし、年齢別の臨床学的・病理学的特徴については依然として不明な点が多い。そこで押氏らは、乳がん患者をAYA世代（40歳未満）、閉経期世代（40～55歳未満）、更年期世代（55～65歳未満）、高齢世代（65歳以上）の4つの年齢群に分類し、その特徴を分析した。　本研究では、独立した3つの大規模コホートを使用した。・YCUコホート：横浜市立大学附属病院の2施設で2014～20年に手術を受けた4,562例（うちAYA世代316例［6.9％］）・METABRICコホート：1,903例（うちAYA世代116例［6.1％］）・GSE96058コホート：3,273例（うちAYA世代123例［4.0％］）　臨床病理学的因子の検討にはYCUコホートとMETABRICコホートを用い、生物学的特徴の解析にはMETABRICコホートとGSE96058コホートを用いた。　乳がん患者をAYA世代など4つの年齢群に分類して特徴を分析した主な結果は以下のとおり。・臨床病理学的因子の検討において、AYA世代の乳がん患者はプロゲステロン受容体（PgR）陽性、pN≧1の割合が高かった。・AYA世代の乳がん患者は、がん特異的生存率だけでなく全生存率も不良であった。YCUコホートにおいては、AYA世代のがん特異的生存率は、閉経期世代や更年期世代だけでなく、高齢世代よりも不良であった（p＝0.012）。・生物学的特徴の解析では、エストロゲンの活性度は高齢になるほど低くなった。・AYA世代の乳がん患者ではほかの世代に比べて有意にG2Mチェックポイント、E2Fターゲット、MYCターゲット、mTORC1、小胞体ストレス応答、PI3K/ACT/MTORシグナルなどの細胞増殖や発がんに関連するシグナル経路の活性度が高かった。そのほかの3群は同程度であった。・AYA世代の乳がん患者はDNA修復シグナルやBRCAnessスコアがほかの世代よりも有意に高かった。・腫瘍微小環境における各免疫細胞の浸潤割合は、各年齢群で異なった。　これらの結果より、押氏は「AYA世代のER陽性HER2陰性乳がんは、ほかの世代の乳がんと比較して生物学的特徴が異なり、それが予後に影響している可能性がある。その特徴を理解し、AYA世代に特化した治療戦略の開発・検討が必要である」とまとめた。

費用対効果分析の意義世界的なインフレの波が日本にも押し寄せています。日本で物価が上がっていることを実感する機会が増えてきました。しかし、世界の先進国と比べると上昇率はまだ緩やかなのかもしれません。私は2023年8月末にオランダ・アムステルダムで開催された欧州心臓病学会（ESC2023）に参加しました。会場のキオスクで昼食を購入して驚きました。おいしくもないハンバーガーが、14.5ユーロでした。1ユーロが158円でしたので、日本円に換算すると2,291円となります。日本では500円ほど、絶対に1,000円を超えることはない質感でした。円安と日本の国力の低下を痛感しました。出費には、それに見合う対価が求められます。費用対効果、いわゆるコスパです。費用対効果分析は医療の現場でも意義を増し、この分野に特化した学問領域が進化しています。治療に掛かる費用は、安ければ良いというわけではありません。安価でも効かない薬や質の悪い医療では、「安物買いの銭失い」となります。一方で、効果が高くとも、法外に高額な治療では手が届かず、公的医療の枠組みを超えてしまいます。費用に見合う効果のバランスが取れていることが鍵となります。あらゆる疾患に共通する治療効果指標「QALY」医療における費用対効果を分析する場合に、効果をどのように測定するかが問題です。風邪を引いた場合には解熱することが求められ、がんの治療ならば再発せずに長生きすることが求められ、変形性膝関節症では痛みなく日常生活が可能となることが効果として求められます。風邪・がん・変形性膝関節症と、疾患ごとにバラバラの効果指標で費用対効果を算出すると、その解釈も疾患ごとにバラバラとなります。あらゆる疾患に共通する効果指標としてQALYが考案され国際的に活用されています。これは、Quality-Adjusted Life Yearの略語で、「クオリー」と呼ばれ日本語では「質調整生存年」と訳されます。瀕死の病の状態から、医療により同じ1年間を長生きすることができたとしても、思うままにできる元気な1年間と、寝たきりで身動きがとれない1年間では、多くの人は前者のほうが望ましいと考えます。生存期間で見ればどちらも1年ですが、前者は後者よりも質の高い状態なので、治療により得られる1年間の価値も大きくなります。このように、生存している期間に加えて質も同時に反映する評価指標がQALYです。QALYの値は、1（完全な健康）から0（死亡）までの値を取ります。完全な健康状態で過ごした1年間は1QALYであり、人がその年の価値の100％を得ることができたと解釈します。完全な健康状態ではない状態で生きた1年間は、価値の量が低下します。たとえば、効用が0.5の状態で1年間生きた場合、0.5QALYが得られます。この人は、その年に得られる最高の価値の量の50％しか得ていないという意味です。言い換えれば、0.5の健康状態で1年間を生きる価値の量は、完全な健康状態で半年間を生きることと同程度の価値の量があることを意味します。QALYは1QALY、2QALYと数えることができ、0.8の状態で10年間生存すれば0.8×10＝8QALYとなります。ICER：1QALY延ばすために要するコスト従来からある標準的な治療と効果が高いと期待される新規治療と比べた場合に、QALYを1単位獲得するのにいくらコストが掛かるかを表す指標をICER（Incremental Cost-Effectiveness Ratio）と呼びます。要は、1QALYを延ばすために要するコストで、この値が医療行為を社会に導入する是非の基準となります。たとえば、新たな治療により比較対照と比べて500万円余分に掛かるけれども、2年間の延命が期待できれば、ICERは500万円/2年＝250万円/年となります。これは、追加的に1年間生きるのにあと250万円のコストが掛かるということになります。イギリスでは、1QALY当たりに認めるコストの目安として2万～3万ポンドと設定しています。日本円に換算すると、1QALYを得るのに必要なコストは500万円程度までは容認されるという考えです。ICERが500万円/QALYを超える医薬品は、薬価の引き下げが検討されるなど医療政策に活用されています。今、議論に向き合わなければならないこのように医療の経済的な側面について考えることは、「金の話なんて、卑しいからするな」と感じる方もいるかもしれません。「人の命は地球よりも重い」という言葉がありますが、本当にそうでしょうか。医療費はだれかが負担しなければならないことは間違いありません。今を生きる私たちが費用を負担していないのであれば、いつか誰かがツケを支払わねばなりません。おそらく子や孫の世代です。一般の社会でも、支払い能力を考えずにただ金を使いまくる人間は愚か者と考えられています。国がなんとかしてくれると思考を放棄するのは「ドラ息子」の所業です。あえて目を背けたい事柄だからこそ、歯を食いしばって向き合う必要があります。今を生きる世代の人間は、次の世代や次の次の世代を巻き込むことは避けるべきであり、そのための議論を放棄してはならないと考えます。この困難な話題について原稿を書いていると、わが家の「ドラ息子」ともいえる愛猫の「レオ」が遊んでくれとやってきました。ゴロゴロいってスリスリしてきます。猫と暮らすことの費用対効果を考えてみます。猫の飼育コストには、食事、猫用品（トイレ、ベッド、おもちゃなど）、健康ケア（ワクチン、予防医療、獣医さんへの診療費）などが含まれます。遊んだり、トイレの世話をしたり、愛情を注いだりするために時間とエネルギーを費やすことも経費です。効果については、猫は癒しや楽しみを提供してくれます。彼らの愛らしい行動や一緒に過ごす時間は、ストレス軽減や幸福感向上に寄与します。猫と遊ぶことは、同居する人間にとってもアクティビティの機会になります。猫を飼うことは責任感を養う機会でもあります。猫と暮らす1年は2QALY、いや5QALY以上の価値があります。今回も結局は猫自慢の話になってしまいました。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は抗PD-1抗体のニボルマブが2014年に本邦で上市されて以来、抗PD-L1抗体や抗CTLA-4抗体も登場し、現在では臓器横断的に幅広いがん種に対し、単独投与のみならず併用投与も行われるようになった。しかし、その一方でさまざまな免疫関連有害事象（irAE）が報告されており、とくに循環器医も腫瘍医も恐れているirAEの1つに心筋炎がある。これは通常の心筋炎とは何が違い、どのように対処するべきなのだろうか―。9月30日～10月1日に開催された第6回日本腫瘍循環器学会学術集会のシンポジウム『免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象として心筋炎の最新の理解と対応』において、3名の医師が心筋炎のメカニズムや病態、実臨床での事例やその対応について発表した。irAE心筋炎でわかっていること、わかっていないこと　Onco-Cardiology教育に力を入れる田尻 和子氏（国立がん研究センター東病院 循環器科長）によると、あいにく現時点ではこの病態の解明には至っていないが、心筋炎を起こす免疫細胞の種類とその働き、免疫細胞を制御している分子・シグナル・液性因子、心臓のT細胞は何を敵だと思って攻撃しているのか、などの疑問が沸いている状況だという。同氏はこれらの疑問点を詳細に解説したうえで、「なぜICI投与患者の約1％だけが心筋炎を発症するのか、そして従来の心筋炎よりなぜ予後が悪いのか」と2つの疑問を挙げた。　前者については「ICI治療前に存在する患者固有の特徴によるのか、またはICI投与によって生じた何らかの事象に関連するのか」と問題提起。また、「心筋に特異的なタンパクであるαミオシンを免疫細胞が敵だと思いこみ自己免疫性心筋炎が発症することは明らかになっている1-4）ものの、心筋炎にならなかったICI投与患者の心筋にもαミオシン反応性T細胞が存在することから、なんらかのウイルス感染が引き起こしている可能性、根底にある遺伝的感受性や腸内細菌の関与も考えられる」とコメントした。　さらに後者の疑問に対しては「いわゆる一般的な心筋炎というのは治療介入しなくとも自然軽快していくが、irAE心筋炎はステロイド抵抗性であったり、免疫応答がより強力（マクロファージの比率が多い、より高密度のリンパ球浸潤）であったりするのではないか。T細胞がICIにより永久的にリプログラムされて抑制シグナルに耐性を持ち、ICI投与終了後数年にわたる可能性も否めない。さらに、ウイルス感染が原因であればそのウイルスを除去すれば終わりだが、irAE心筋炎のT細胞が認識する抗原が腫瘍や心筋だった場合はそれらが除去されないために炎症が収束しないのではないか」と、仮説を挙げた。心筋炎の発症頻度は1％超、致死率は25～40％の可能性　続いて発表した清田 尚臣氏（神戸大学医学部附属病院 腫瘍センター）はirAEの特徴と実際の発症頻度について解説。「当初の発症頻度は0.09％程度と言われていたが、現在のRCTメタ解析などによると最大で5.8％に上り、近年の報告の多くは1％を超えている。つまり、想定していたよりも頻度や致死率が非常に高く、発症までの期間中央値は30日前後であることが各種論文から明らかになってきた」と述べた。同氏の施設では年間290例（ICI延べ処方件数3,341件）がICI治療を行っているが、「irAEの発症頻度を3％、致死率を30％と想定した場合、当院では年間9人が発症し、約3人が死亡することになる」と、いかに発症を抑えることが重要かを示した。　同氏はオンコロジストとしてできることについて、JAVELIN Renal 101試験5）でのMACEの定義や頻度を示し、「ICIを使用する前には脂質異常症などの既往、ベースライン時点での心電図とトロポニン測定などを実施して評価をしておくことが必要。検査所見のみで無症状の場合もあるが、心筋炎を疑う症状（息切れ、胸痛、浮腫、動悸、ショック症状など）がみられたら躊躇せずに、心電図、トロポニンやBNPの測定、心エコーを実施してほしい」と述べ、「irAE心筋炎はCCU管理が必要になる場合もあるため、疑った時点で早期に循環器医にコンサルテーションすることも必要」と連携の重要性も説明した。心筋炎に遭遇、実臨床での適切な対応策　循環器医の立場で登壇した及川 雅啓氏（福島県立医科大学 循環器内科学講座）は、実際にirAE心筋炎に遭遇しており、その際の対処法としてのステロイドの有用性、irAE後のICI再投与について言及した。　同氏の施設ではICI外来を設置し、患者・医療者の双方に負担がない取り組みを行っている。概要は以下のとおり。＜福島県立医科大学附属病院のICI外来＞・ICI治療が予定される場合、がん治療を行う各科にてトロポニンI、心電図、心エコーのオーダーを行い、循環器内科ICI外来（カルテ診）へ紹介する。・検査結果をカルテにて確認し、ICI開始後約1ヵ月、3ヵ月、以後3ヵ月ごとにトロポニンI測定ならびに心電図検査を実施する。・問題が生じた場合には、各科主治医に連絡を取り、今後の方針を検討する。　上記のフォローアップを受けた全271例のうち、トロポニンIの上昇（＞0.05ng/mL）を認めたのは15例（5.5％）で、そのうちirAE心筋炎と診断されたのは4例（1.4％）だったという。この4例に対しては「ESCガイドライン6）に基づく治療として、ICIを中止し、心電図モニターを行った後、メチルプレドニゾロン500～1,000mg/dayを最低3日間実施した。これで改善すれば経口プレドニゾロン1mg/kg/dayに切り替え、ステロイド抵抗性がみられた場合には2ndラインとして免疫抑制薬の投与に切り替えが必要となる。本症例ではステロイド治療が奏効したが、重篤化前の治療介入が非常に重要であることが明らかであった」。　また、irAE心筋炎を診断する際の検査値について、「トロポニンIの持続上昇は臨床的な心筋炎に至る可能性が高いため、綿密なフォローアップが必要である」と説明し、さらに「肝機能異常やCPK上昇を伴っていることも報告7）されているが、実際に当院の症例でも同様の傾向が見られた。このような検査値にも注意を払うことが診断精度向上につながる」と補足した。　ICI再投与についてはJAMA誌での報告8）を示し、「irAE発症者6,123例のうち452例（7.4％）に行われ、再投与により28.8％でirAEが再発している。irAE心筋炎を発症した3例に再投与が行われ再発は0例であったが、例数が少なく判断が難しい。この結果を見る限りでは、現時点で再投与を積極的に行うことは難しいのではないか」と個人的見解を示した。　なお、本シンポジウムでは発表後に症例検討のパネルディスカッションが行われ、会場からの質問や相談が尽きず、盛況に終わった。■参考文献日本腫瘍循環器学会1）Munz C, et al. Nat Rev Immunol. 2009;9:246-258.2）Tajiri K, et al. Int J Mol Sci. 2021;22:794.3）Won T, et al. Cell Rep. 2022;41:1116114）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.5）Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2022;40:1929-1938.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;44:4229-4361.7）Vasbinder A, et al. JACC CardioOncol. 2022;4:689-700.8）Dolladille C, et al. JAMA Oncol. 2020;6:865-871.

　治療抵抗性うつ病に対し、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）との併用において、esketamine点鼻薬はクエチアピン徐放剤と比較して8週時の寛解率が有意に高かった。ドイツ・Goethe University FrankfurtのAndreas Reif氏らが、24ヵ国171施設で実施された第IIIb相無作為化非盲検評価者盲検実薬対照試験「ESCAPE-TRD試験」の結果を報告した。治療抵抗性うつ病（一般的に、現在のうつ病エピソード中に2つ以上の連続した治療で有効性が得られないことと定義される）は、寛解率が低く再発率が高い。治療抵抗性うつ病患者において、SSRIまたはSNRIとの併用投与下で、クエチアピン増強療法と比較したesketamine点鼻薬の有効性と安全性は明らかになっていなかった。NEJM誌2023年10月5日号掲載の報告。SSRIまたはSNRIへのesketamine点鼻薬併用をクエチアピン増強療法と比較　試験対象者は、30項目の観察者評価によるうつ病症候学評価尺度（IDS-C）（スコア範囲：0～84、高スコアほど重症）のスコアが34以上、現在使用中のSSRIまたはSNRIを含め、少なくとも2つの異なるクラスの抗うつ薬による治療を2～6回連続して受けるも無効（症状の改善が25％未満）の、18～74歳の治療抵抗性うつ病患者であった。　研究グループは、被験者をesketamine群またはクエチアピン群に1対1の割合で割り付け、現在使用中のSSRIまたはSNRIと併用投与した（初期治療期8週間、維持期24週間、計32週間）。esketamine群への点鼻薬投与（鼻腔内噴霧）は可変用量（製品特性の概要に即して）にて、クエチアピン群には徐放剤を投与した。　主要エンドポイントは、無作為化後8週時点における寛解で、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）（範囲：0～60、高スコアほど重症）のスコアが10点以下と定義した。また、重要な副次エンドポイントは、8週時点で寛解後32週時まで再発がないこととした。　有効性解析対象集団は無作為化されたすべての患者（ITT）集団とし、治療を中止した患者は非寛解または再発とみなした。主要エンドポイントおよび重要な副次エンドポイントの解析は、年齢（18～64歳vs.65～74歳）および前治療数（2 vs.3以上）で調整したCochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定を用い治療群間を比較した。8週時点の寛解率、esketamine群27.1％vs.クエチアピン群17.6％　2020年8月26日～2021年11月5日の間に、676例がesketamine群（336例）およびクエチアピン群（340例）に割り付けられた。　8週時の寛解率は、esketamine群27.1％（91/336例）、クエチアピン群17.6％（60/340例）であり、esketamine群が有意に高かった（補正後オッズ比[OR]：1.74、95％信頼区間[CI]：1.20～2.52、p＝0.003）。また、8週時に寛解後32週時まで再発が確認されなかった患者も、esketamine群が336例中73例（21.7％）、クエチアピン群が340例中48例（14.1％）で、esketamine群が多かった（補正後OR：1.72、95％CI：1.15～2.57）。　32週間の治療期間において、寛解した患者の割合、奏効（MADRSスコアがベースラインから50％以上の改善、またはMADRSスコアが10点以下）した患者の割合、およびベースラインからのMADRSスコアの変化量も、esketamine群のほうが好ましい結果であった。　有害事象の発現率はesketamine群91.9％、クエチアピン群78.0％、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ5.7％および5.1％で、安全性プロファイルは既報と一致していた。

　週1回、2.4mgのセマグルチド皮下注射（GLP-1受容体作動薬）は、長期体重管理薬として承認されており、過体重または肥満の患者において大幅な体重減少をもたらし、心代謝リスク因子に良好な影響を及ぼすことがこれまでに示されている（Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989-1002., Kosiborod MN, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25:468-478.）。　今回、ESC2023で発表され、NEJM誌に掲載されたSTEP-HFpEF試験は、BMI≧30.0kg/m2で心不全症状（NYHA class II-IV）があり、かつ、左室駆出率（LVEF）≧45％で、糖尿病の既往がない患者を対象に、週1回のセマグルチド（2.4mg）またはプラセボを52週間投与した二重盲検無作為割り付け試験である。主要評価項目は、心不全患者のQOLを評価する指標であるカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）の点数のベースラインからの変化と体重のベースラインからの変化。副次評価項目に、複合心血管イベント、6分間歩行距離やCRPの変化が設定されていた。　結果は、セマグルチド投与群でKCCQの点数の改善を認め、体重はセマグルチド投与群 －13.3％、プラセボ群－2.6％と有意な低下、6分間歩行距離は21.5m改善と1.2m改善、CRPの低下も－43.5％と－7.3％であり、また、探索的に設定されたNT-proBNPも－20.9％と－5.3％（ぞれぞれ、セマグルチド投与群・プラセボ群）であった。以上の結果から、心不全のサロゲートマーカーの改善を伴って、体重減少・自覚症状の改善・6分間歩行距離の延長が得られており、CRPの減少など内臓脂肪の減少を示唆する機序も推測される結果であった。　多彩な表現型を持つHFpEFであるが、1つの表現型（肥満＋HFpEF）の患者群に有用性が示唆される結果である。今後の、アウトカム研究の結果が待たれるところである。本研究の平均BMIは37kg/m2であった。WHOの肥満の基準が組み入れ基準のBMI≧30.0kg/m2であるが、日本人の肥満の基準が25kg/m2であり、本試験を日本の臨床に当てはめた場合、どのくらいの肥満のHFpEF患者に有効な可能性があるかについても、研究が待たれるところである。

第52回：成人先天性心疾患、それは循環器専門医の中でも難しい領域私の所属するMontefiore Medical CenterのFellowshipのプログラムの中には、成人先天性心疾患のローテーションが4週間あります。というのも米国循環器専門医での出題範囲に含まれているからです。心房中隔欠損（ASD）、心室中隔欠損（VSD）、動脈管開存症（PDA）、ファロー四徴症であれば成人循環器専門医でも診ることはあります。しかし複雑心奇形でフォンタン手術後となると、臨床研究に関わったことがある程度で、実際の臨床はかなり難しい印象です1）。20年前、学生の頃にポリクリで小児科をローテートした際にこのような疾患群を診たりしておりましたが、当時は成人の患者さんは少なかった印象です。現在は複雑な成人先天性心疾患が医療の発達に伴い増えてきており、その患者さんたちを診ることができる医師が少ないともいわれています。日本との違いもいろいろ感じました。重症の患者さんに関しては、移植も選択肢になってきます。そのような選択肢がより多くあるのも米国ならではかと思います2）。また、日本にはほとんどが日本人しかおりませんが、ここは人種のるつぼのアメリカ、ニューヨーク。先天性心疾患の多い人種、家系もあり、複雑です3）。Interventional CardiologyはASD、PDA、卵円孔開存（PFO）、などの治療もしますし、また成人先天性心疾患は動脈硬化性の病気になりやすいともいわれており、私の分野であっても知見を深めていく必要がありそうです。参考1）Yasuhara J, et al. Predictors of Early Postoperative Supraventricular Tachyarrhythmias in Children After the Fontan Procedure. Int Heart J. 2019;60:1358-1365.2）松田 暉, et al. 成人先天性心疾患に対する心臓移植：Failed Fontanからみた海外の現状と我が国の課題. 日本成人先天性心疾患学会雑誌. 2017;6:6-15.3）早野 聡. 先天性心疾患における網羅的遺伝学的解析の歴史と展望. 日本小児循環器学会雑誌. 2021;37:193-202.ColumnCirculation誌の姉妹誌であるCirculation Cardiovascular Interventions誌9月号に、抗血小板薬2剤併用療法（Dual Antiplatelet Therapy）について調べた論文が掲載されました。Kuno T, et al. Short-Term DAPT and DAPT De-Escalation Strategies for Patients With Acute Coronary Syndromes: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2023;16:e013242.日本の先生方のみならず、主にニューヨークで培った人脈を基に、Mount Sinai、ニューヨーク大学の先生方にも共同著者としてご参加いただきました。自信作ではありましたが、循環器四大雑誌であるJACC、Circulation、European Heart Journal、JAMA Cardiologyにはすべて断られ、Circulationの姉妹誌になんとか落ち着きました。追い追い、このようなメタ解析についてもお話しできればと思います。なお、米国のTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）学会に付属するTCTMDというメディアからインタビューを受け、コメントを掲載していただきました。Maxwell YL. Unguided De-escalation, Short DAPT the Best Strategies in ACS: Meta-analysis. TCTMD. 2023 Sep 5.

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）が不成功に終わった患者に対するバルーン拡張型弁を用いたTAVRの再施行は、初回TAVRにおける機能不全の治療に有効で、手技に伴う合併症が少なく、死亡や脳卒中の割合は、臨床プロファイルと予測リスクが類似し、nativeな大動脈弁狭窄に対してTAVRを施行した場合と同程度であることが、米国・シーダーズ・サイナイ医療センターのRaj R. Makkar氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年8月31日号で報告された。米国のレジストリデータを傾向スコアマッチング法で解析　研究グループは、米国胸部外科学会/米国心臓病学会経カテーテル弁治療レジストリ（STS/ACC TVT Registry）の2011年11月9日～2022年12月30日のデータを用いて解析を行った（Edwards Lifesciencesの助成を受けた）。　初回TAVRが失敗した後に施行された2回目のバルーン拡張型弁を用いたTAVR（再施行TAVR群）と、経カテーテルまたは手術による大動脈生体弁の置換術を受けていないnativeな大動脈弁疾患に対して施行されたTAVR（native-TAVR群）を比較した。　傾向スコアマッチング法を用いて、各群の手技、心エコー図検査、臨床アウトカムの評価を行った。　バルーン拡張型弁によるTAVRを受けた35万591例（再施行TAVR群1,320例、native-TAVR群34万9,271例）のうち、傾向スコアマッチング法で抽出された各群1,320例が解析に含まれた。ベースラインの再施行TAVR群の平均年齢は78（SD 9）歳、42.3％が女性で、81.9％がNYHA心機能分類クラスIII/IVであり、外科手術による30日死亡リスクの平均値は8.1％だった。1年以内と以降の再施行で、死亡、脳卒中の発生に差はない　再施行TAVR群における手技関連合併症の発生率は低く、冠動脈の圧迫または閉塞が4例（0.3％）、手技中の死亡が8例（0.6％）、開胸心臓手術への移行は6例（0.5％）であった。これらの値は、native-TAVR群（それぞれ、1例［0.1％、p＝0.37］、3例［0.2％、p＝0.23］、2例［0.2％、p＝0.18］）と同程度だった。　主要アウトカムである30日死亡率（再施行TAVR群4.7％ vs.native-TAVR群4.0％、p＝0.36）、1年死亡率（17.5％ vs.19.0％、p＝0.57）、30日脳卒中発生率（2.0％ vs.1.9％、p＝0.84）、1年脳卒中発生率（3.2％ vs.3.5％、p＝0.80）は、いずれも両群間に有意な差を認めなかった。　再施行TAVR群では、1年後の大動脈弁圧較差が低下したが、native-TAVR群に比べると高かった（15mmHg vs.12mmHg、p＜0.0001）。また、1年後の中等度～重度の大動脈弁逆流の割合は、両群で同程度だった（1.8％ vs.3.3％、p＝0.18）。　再施行TAVR群のうち、初回TAVRから1年以内と1年以降の再施行には、再施行から1年後の死亡（1年以内17.4％ vs.1年以降16.7％、p＝0.80）および脳卒中（2.2％ vs.3.5％、p＝0.24）の発生率に差はみられなかった。また、初回TAVRでバルーン拡張型弁を用いた場合と非バルーン拡張型弁を用いた場合とで、再施行TAVRから1年後の死亡（バルーン拡張型弁16.5％ vs.非バルーン拡張型弁18.1％、p＝0.42）および脳卒中（3.4％ vs.3.0％、p＝0.94）の発生率にも差はなかった。　著者は、「これらの結果は、不成功に終わったTAVRの治療の指針となるだろう。バルーン拡張型弁を用いたTAVRは、選択された患者におけるTAVR失敗に対する妥当な治療法となる可能性がある」としている。

　9月30日（土）～10月1日（日）の2日間、神戸にて第6回日本腫瘍循環器学会学術集会が開催される（大会長：平田 健一氏［神戸大学大学院医学研究科 内科学講座 循環器内科学分野］）。それに先立ち、大会長による学会の見どころ紹介のほか、実際にがんサバイバーで心不全を発症した女性がつらい胸の内を語った。がん治療を始める前に、病歴にもっと目を向けてほしかった　今回のメディアセミナーに患者代表として参加した女性は、10代で悪性リンパ腫の治療のために抗がん剤を使用。それから十数年以上経過した後に健康診断で乳がんを指摘されて乳房温存手術を受けたが、その後にリンパ節転移を認めたため、抗がん剤（計8コース）を行うことになったという。しかし、あと2コースを残し重症心不全を発症した。幸いにも植込み型補助人工心臓（VAD）の臨床試験に参加し、現在に至る。　この女性は医療機関にかかる際には必ず病歴を申告していたそうだが、治療の際に医療者から“抗がん剤の種類によっては生涯使用できる薬剤量の上限があること”を知らされず、「後になって知った」と話した。今回、過去の治療量が反映されなかったことが原因で心不全を発症したそうだが「乳がん治療のための抗がん剤を始める際は、むくみや動悸については説明があったものの、抗がん剤が心臓に与える影響や病歴について何も触れられなかったことはとても残念だった。5コース目の際に看護師に頻脈を指摘されたがそれ以上のことはなかった。VADは命を救ってくれたが私の人生の救いにはまったくなっていない。日常生活では制約だらけでやりたいことは何もできない」と悔しさをにじませた。「生きるために選択した治療が生きる希望を失う状況を作り出してしまったことは悔しく、残念でならない」とする一方で、「医療者や医療が進歩することを期待している」と医療現場の発展を切に願った。　これに対し小室氏は、医療界における腫瘍循環器の認知度の低さ、がん治療医と循環器医の連携不足が根本原因とし「彼女の訴えは、治療歴の影響を鑑みて別の抗がん剤治療の選択はなかったのか、心保護薬投与の要否を検討したのかなど、われわれにさまざまな問題を提起してくださった。患者さんががん治療を完遂できるよう研究を進めていきたい」とコメントした。　前述の女性のような苦しみを抱える患者を産み出さないために、がん治療医にも循環器医にも治療歴の聴取もさることながら、心毒性に注意が必要な薬剤やその対処法を患者と共有しておくことも求められる。そのような情報のアップデートのためにも4年ぶりの現地開催となる本学術集会が診療科の垣根を越え、多くの医療者の意見交換の場となることを期待する。さまざまな学会と協働し、問題解決に立ち向かう　大会長の平田氏は「今年3月に発刊されたOnco-cardiologyガイドラインについて、今回のガイドラインセッションにて現状のエビデンスや今後の課題について各執筆者による解説が行われる。これに関し、2022年に発表されたESCのCardio-Oncology Guidelineの筆頭著者であるAlexander Lyon氏（英国・Royal Brompton Hospital）にもお越しいただき、循環器のさまざまなお話を伺う予定」と説明した。また、代表理事の小室 一成氏が本学会の注力している活動内容やその将来展望について代表理事講演で触れることについても説明した。　主な見どころは以下のとおり。＜代表理事講演＞10月1日（日）13:00～13:30「日本腫瘍循環器学会の課題と将来展望」座長：南 博信氏（神戸大学内科学講座 腫瘍・血液内科学分野）演者：小室 一成氏（東京大学大学院医学系研究科 循環器内科学）＜ガイドラインセッション＞9月30日（土）14:00～15:30座長：向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター）　　　南 博信氏（神戸大学内科学講座 腫瘍・血液内科学分野）演者：矢野 真吾氏（東京慈恵会医科大学 腫瘍血液内科）　　　山田 博胤氏（徳島大学 循環器内科）　　　郡司 匡弘氏（東京慈恵会医科大学 腫瘍血液内科）　　　澤木 正孝氏（愛知県がんセンター 乳腺科）　　　赤澤 宏氏（東京大学 循環器内科）　　　朝井 洋晶氏　　　（邑楽館林医療企業団 公立館林厚生病院 医療部 内科兼血液・腫瘍内科）　　　庄司 正昭氏　　　（国立がん研究センター中央病院 総合内科・がん救急科・循環器内科）15:40～17:10座長：泉 知里氏（国立循環器病研究センター）　　　佐瀬 一洋氏（順天堂大学大学院医学研究科 臨床薬理学）演者：窓岩 清治氏（東京都済生会中央病院 臨床検査科）　　　山内 寛彦氏（がん研有明病院 血液腫瘍科）　　　田村 祐大氏（国際医療福祉大学 循環器内科）　　　坂東 泰子氏（三重大学大学院医学系研究科 基礎系講座分子生理学分野）　　　下村 昭彦氏（国立国際医療研究センター 乳腺・腫瘍内科）＜シンポジウム＞9月30日（土）9:00～10:30「腫瘍と循環器疾患を繋ぐ鍵：clonal hematopoiesis」10月1日（日）9:00～10:30「がん患者に起こる心血管イベントの予防と早期発見－チーム医療の役割－」／日本がんサポーティブケア学会共同企画10:40～11:50「腫瘍循環器をメジャーにするために」／広報委員会企画13:40～15:10「免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象として心筋炎の最新の理解と対応」15:20～16:50「小児・AYAがんサバイバーにおいてがん治療後出現する晩期心毒性への対応」／AYAがんの医療と支援のあり方研究会共同企画15:20～16:50「第4期がんプロにおける腫瘍循環器学教育」／学術委員会企画＜Keynote Lecture＞9月30日（土）11:20～12:10「Onco-cardiology and echocardiography （GLS）」Speaker：Eun Kyoung Kim氏（Samsung Medical Center）＜ストロークオンコロジー特別企画シンポジウム＞10月1日（日）10:50～11:50「がん合併脳卒中の治療をどうするか」　このほか、教育セッションでは双方が学び合い、コミュニケーションをとっていくために必要な知識として、「腫瘍循環器学の基本（1）～循環器専門医からがん専門医へ～」「腫瘍循環器学の基本（2）～がん専門医から循環器専門医へ～」「肺がん治療の現状」「放射線治療と心血管障害」などの講演が行われる。

　心房細動患者における出血リスクの評価には、HAS-BLEDスコアが多く用いられているが、このスコアはワルファリンを用いる患者を対象として開発されたものであり、その性能には限界がある。そこで、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らは直接経口抗凝固薬（DOAC）による出血リスクを予測する「DOACスコア」を開発・検証した。その結果、大出血リスクの判別能はDOACスコアがHAS-BLEDスコアよりも優れていた。本研究結果は、オランダ・アムステルダムで2023年8月25日～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology 2023（ESC2023、欧州心臓病学会）で発表され、Circulation誌オンライン版2023年8月25日号に同時掲載された。　RE-LY試験1）のダビガトラン（150mgを1日2回）投与患者5,684例、GARFIELD-AFレジストリ2）のDOAC投与患者1万2,296例を対象として、DOACスコアを開発した。その後、一般化可能性を検討するため、COMBINE-AF3）データベースのDOAC投与患者2万5,586例、RAMQデータベース4）のリバーロキサバン（20mg/日）投与患者、アピキサバン（5mgを1日2回）投与患者1万1,1945例を対象に、DOACスコアの有用性を検証した。　以下の10項目の合計点（DOACスコア）に基づき、0～3点：非常に低リスク、4～5点：低リスク、6～7点：中リスク、8～9点：高リスク、10点以上：非常に高リスクに患者を分類し、DOACスコアの大出血リスクの判別能を検討した。また、DOACスコアとHAS-BLEDスコアの大出血リスクの判別能を比較した。【DOACスコア】＜年齢＞　65～69歳：2点　70～74歳：3点　75～79歳：4点　80歳以上：5点＜クレアチニンクリアランス/推算糸球体濾過量（eGFR）＞　30～60mL/分：1点　30mL/分未満：2点＜BMI＞　18.5kg/m2未満：1点＜脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、塞栓症の既往＞　あり：1点＜糖尿病の既往＞　あり：1点＜高血圧症の既往＞　あり：1点＜抗血小板薬の使用＞　アスピリン：2点　2剤併用療法（DAPT）：3点＜NSAIDsの使用＞　あり：1点＜出血イベントの既往＞　あり：3点＜肝疾患※＞　あり：2点※ AST、ALT、ALPが正常値上限の3倍以上、ALPが正常値上限の2倍以上、肝硬変のいずれかが認められる場合　主な結果は以下のとおり。・RE-LY試験の対象患者5,684例中386例（6.8％）に大出血が認められた（追跡期間中央値：1.74年）。・ブートストラップ法による内部検証後において、DOACスコアは大出血について中等度の判別能を示した（C統計量＝0.73）。・DOACスコアが1点増加すると、大出血リスクは48.7％上昇した。・いずれの集団においても、DOACスコアはHAS-BLEDスコアよりも優れた判別能を有していた。　-RE-LY（C統計量：0.73 vs.0.60、p＜0.001）　-GARFIELD-AF（同：0.71 vs.0.66、p＝0.025）　-COMBINE-AF（同：0.67 vs.0.63、p＜0.001）　-RAMQ（同：0.65 vs.0.58、p＜0.001）　本研究結果について、著者らは「DOACスコアを用いることで、DOACを使用する心房細動患者の出血リスクの層別化が可能となる。出血リスクを予測することで、心房細動患者の抗凝固療法に関する共同意思決定（SDM）に役立てることができるだろう」とまとめた。

　京都大学の山下 侑吾氏らは、下腿限局型静脈血栓症 （DVT）を有するがん患者に対してエドキサバンによる治療を行った場合、症候性の静脈血栓塞栓症（VTE）の再発またはVTE関連死の複合エンドポイントに関して、12ヵ月投与のほうが3ヵ月投与よりも優れていたことを明らかにした。本結果はオランダ・アムステルダムで8月25～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology（ESC、欧州心臓学会）のHot Line Sessionで報告され、Circulation誌オンライン版2023年8月28日号に同時掲載された。　抗凝固療法の長期処方は、血栓症の再発予防にメリットがある一方で出血リスク増加が危惧されており、その管理方針には難渋することが多いが、日本国内だけではなく世界的にもこれまでにエビデンスが乏しい領域であった。とくに、比較的軽微な血栓症を有するがん患者における抗凝固薬の使用については、ガイドラインでも投与期間を含めた明確な治療指針については触れられていない現状があることから、同氏らはがん患者における下腿限局型DVTに対する抗凝固療法の最適な投与期間を明らかにする大規模なランダム化比較試験を実施した。　本研究は日本国内60施設で行われた医師主導型の多施設共同非盲検化無作為化第IV相試験で、下腿限局型DVTと新規に診断されたがん患者を、エドキサバン治療12ヵ月（Long DOAC）群または3ヵ月（Short DOAC）群に1：1に割り付けた。主要評価項目は12ヵ月時点での症候性VTEの再発またはVTE関連死の複合エンドポイントで、主な副次評価項目は12ヵ月時点での大出血（国際血栓止血学会の基準による）とした。　主な結果は以下のとおり。・2019年4月～2022年6月までの601例がITT解析対象集団として検討された。エドキサバン12ヵ月群には296例、3ヵ月群には305例が割り付けられた。・対象者の平均年齢は70.8歳で28％が男性だった。全体の20％がベースライン時点でDVTの症状を呈していた。・症候性のVTE再発またはVTE関連死は、エドキサバン12ヵ月群で296例中3例（1.0％）、エドキサバン3ヵ月群で305例中22例（7.2％）発生した（オッズ比[OR]：0.13、95％信頼区間[CI]：0.03～0.44）。・大出血は12ヵ月群では28例（9.5％）、3ヵ月群では22例（7.2％）で発生した（OR：1.34、95％CI：0.75～2.41）。・事前に指定されたサブグループは、主要評価項目の推定値に影響を与えなかった。　山下氏は、「がん患者では軽微な血栓症でもその後の血栓症悪化のリスクが高い、というコンセプトを証明した試験であり、下腿限局型DVTを有するがん患者においては、抗凝固療法による再発予防がなければ、その後の再発リスクは決して低くはないことが示された」とまとめた。一方で、「統計学的な有意差は認めなかったが、抗凝固療法に伴う出血リスクも決して無視することはできないイベント率であり、本研究の結果を日常臨床に当てはめる際には、やはり血栓症リスクと出血リスクのバランスを考慮したうえで、患者個別レベルでの検証が必要であり、とくに出血リスクの推定が重要であると考えられる。同研究からさまざまなサブ解析を含めた検討が共同研究者により開始されているが、今後それらの検討結果を含めてさらなる検証を続けたい」と述べた。　最後に、「本研究は、がん関連血栓症を専門とする数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における大きな研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、そのような貴重な取り組みに関与させていただいた1人として、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

　米国における食道腺がん（EAC）の罹患率は1960年代から増加しており、2007年には10万人年当たり0.41人から5.31人となったが、この要因は明らかになっていない。睡眠の質と食道がんの発症リスクとの関連について調べた、ワシントン大学セントルイス校のXiaoyan Wang氏らによる研究の結果がCancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention誌2023年8月1日号に掲載された。　研究者らは、英国バイオバンク（2006～16年）の参加者39万3,114例を対象に、睡眠行動（クロノタイプ、持続時間、昼寝、日中の眠気、いびき、不眠症）とEACおよび食道扁平上皮がん（ESCC）リスクとの関連性を前向きに評価した。　参加者は、1日当たり6時間未満または9時間超の睡眠、日中の昼寝、習慣的な日中の眠気などの不健康な行動の数によって、良い睡眠群（0）、中程度の睡眠群（1）、悪い睡眠群（2つ以上）に分類された。EACについては多遺伝子リスクスコアとの相互作用も調べた。Coxモデルを使用して、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・最長9.3年の追跡期間中に、294例のEACと95例のESCCが診断された。睡眠の質が悪いことを示す睡眠複合スコアが高いのは、男性、BMIが高い、喫煙者、胃食道逆流症（GERD）の既往がある人に多かった。・1日当たり9時間超の睡眠（HR：2.05、95％CI：1.18～3.57）、時々の日中の昼寝（HR：1.36、95％CI：1.06～1.75）は、EACリスクの増加と個別に関連していた。・良い睡眠群と比較して、中程度の睡眠群はEACリスクが47％（HR：1.47、95％CI：1.13～1.91）増加し、悪い睡眠群は同87％（HR：1.87、95％CI：1.24～2.82）増加した。・睡眠の質によるEACリスク上昇は、遺伝子リスクスコアの層別に見ても同様だった。・夕方のクロノタイプは、登録2年後のESCC診断のリスク上昇と関連していた（HR：2.79、95％CI：1.32～5.88）。　著者らは「不健康な睡眠行動は、遺伝的リスクとは関係なく、EACのリスク増加と関連していた。睡眠行動は、EACを予防するための修正可能な要素として機能する可能性がある」としている。

第88回　英語で「めまいがします」は？Could you describe what you mean by feeling dizzy?（めまいがするというのはどのような感じか説明してもらえますか？）It’s like the room is spinning. （部屋が回っているような感じがします）《例文1》I feel dizzy when I move my head. （頭を動かすとめまいがします）《例文2》I have had a spinning sensation since this morning.（今朝からぐるぐる回るような感覚があります）《解説》「めまい」に関する訴えは英語でもさまざまな表現があります。代表的なものは「めまいがする」という意味の“to feel dizzy”ですが、「部屋が回っているような感じがする」という意味になる“I have a spinning sensation”、“ I feel like the room is spinning”などという訴えもよく聞かれます。また、単に「ぐるぐるする感覚がある」という意味で、“to feel giddy”などの表現も使われます。たとえば、“I felt a bit giddy when I got out of bed this morning.”（今朝ベッドから出た時に、少しぐるぐるする感覚がありました）となります。そのほか、同じような状況で使われる表現として、「気が遠くなる感じがする」や「気を失いそうになる感じがする」というのは、“I feel faint”、“ I have a lightheadedness”などと表現します。また、バランスを失いそうになる感覚がある時には“I feel woozy”という言い方があり、めまい感を表現する時にもよく使われます。講師紹介

　難治性の転移を有する大腸がんの治療において、VEGFR-1、2、3を標的とする経口チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）fruquintinibはプラセボと比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に長く、安全性も良好であることが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのArvind Dasari氏らが実施した「FRESCO-2試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年6月15日号で報告された。14ヵ国124施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　FRESCO-2試験は、日本を含む14ヵ国124施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年8月～2021年12月の期間に患者の登録が行われた（中国・HUTCHMEDの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上（日本は20歳以上）、組織学的または細胞学的に転移を有する大腸がんと診断され、現在承認されているすべての標準的な細胞障害性抗がん剤および標的薬による治療を受け、トリフルリジン・チピラシルまたはレゴラフェニブ、あるいはこれら双方による治療で病勢が進行または忍容性のない患者であった。　被験者は、最良の支持療法（BSC）に加え、fruquintinib（5mgカプセル）またはマッチさせたプラセボを、28日を1サイクルとして1～21日目に1日1回経口投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、OS（無作為化から全死因死亡までの期間）であった。QOLデータの解析が進行中　691例が登録され、fruquintinib群に461例、プラセボ群に230例が割り付けられた。全体の年齢中央値は64歳（四分位範囲[IQR]：56～70）で、436例（63％）がRAS遺伝子変異を、495例（72％）が肝転移を有していた。全身療法による前治療のライン数中央値は4（IQR：3～6）であり、502例（73％）が3ライン以上の前治療を受けていた。　解析の結果、OS中央値は、プラセボ群の4.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.0～5.8）に対し、fruquintinib群は7.4ヵ月（6.7～8.2）と有意に延長した（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.55～0.80、p＜0.0001）。　また、PFSは、プラセボ群の1.8ヵ月（95％CI：1.8～1.9）に比べ、fruquintinib群は3.7ヵ月（3.5～3.8）であり、有意差が認められた（HR：0.32、95％CI：0.27～0.39、p＜0.0001）。　客観的奏効率は、fruquintinib群が2％、プラセボ群は0％（p＝0.059）と両群間に有意な差はなかったが、病勢コントロール率はそれぞれ56％、16％（p＜0.0001）とfruquintinib群で有意に優れた。奏効期間中央値はそれぞれ10.7ヵ月、0ヵ月だった。　Grade3以上の有害事象は、fruquintinib群が63％（286/456例）、プラセボ群は50％（116/230例）で発現した。fruquintinib群で最も多かったGrade3以上の有害事象は、高血圧（14％）であり、次いで無力症（8％）、手足症候群（6％）であった。各群で1例ずつ治療関連死が認められ、fruquintinib群は腸管穿孔、プラセボ群は心停止によるものだった。　著者は、「現在、QOLデータの解析が進行中で、これによりこの患者集団におけるfruquintinibの臨床的有用性の確立がさらに進むと考えられる」としている。また、「2ライン以上の治療が無効であった患者に対する至適な逐次治療戦略を決定するにはさらなる研究を要する」と指摘している。

　大・中脳血管の閉塞を伴わない急性期脳梗塞患者の治療において、糖蛋白IIb/IIIa受容体阻害薬tirofibanは低用量アスピリンと比較して、非常に優れたアウトカム（修正Rankin尺度［mRS］スコア0または1）が達成される可能性が高く、安全性には大きな差はないことが、中国・陸軍軍医大学のWenjie Zi氏らが実施した「RESCUE BT2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2023年6月1日号に掲載された。中国のダブルダミー無作為化試験　RESCUE BT2試験は、中国の117施設で実施された二重盲検ダブルダミー無作為化試験であり、2020年10月～2022年6月の期間に参加者のスクリーニングが行われた（中国国家自然科学基金の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、大・中脳血管の閉塞を伴わない脳梗塞を有し、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコアが5点以上で、少なくとも1肢に中等度～重度の脱力がみられ、以下の4つの臨床状態のいずれかに当てはまる患者であった。　（1）血栓溶解療法、血栓回収療法の適応がなく、最終健常確認から24時間以内、（2）発症後24～96時間の時点で脳梗塞症状の進行を認める、（3）血栓溶解療法後早期に、神経症状の増悪がみられる、（4）血栓溶解療法後4～24時間の時点で神経症状の改善がない。　被験者は、tirofiban静脈内投与＋プラセボ経口投与を受ける群（tirofiban群）、またはアスピリン（100mg/日）経口投与＋プラセボ静脈内投与を受ける群（アスピリン群）に無作為に割り付けられ、2日間の投与が行われた。その後は、全例に90日目までアスピリンが経口投与された。　有効性の主要エンドポイントは、90日時点における非常に優れたアウトカムとされ、mRSスコア（0［症状なし］～6［死亡］点）が0または1であることと定義された。主要エンドポイントの達成割合は予想より低い　1,177例が登録され、tirofiban群に606例（年齢中央値68.0歳、男性62.5％、NIHSSスコア中央値9.0点、脳梗塞発症または症状進行から無作為化までの時間中央値10.9時間）、アスピリン群に571例（68.0歳、65.3％、9.0点、11.2時間）が割り付けられた。ほとんどの患者が、アテローム性動脈硬化性と推定される小梗塞を有していた。　90日時にmRSスコア0または1を達成した患者の割合は、tirofiban群が29.1％（176/604例）と、アスピリン群の22.2％（126/567例）に比べ、有意に優れた（補正後リスク比：1.26、95％信頼区間[CI]：1.04～1.53、p＝0.02）。　90日時の総合アウトカム（mRSスコア0/1、NIHSSスコア0/1、Barthel指数95～100点、Glasgowアウトカム尺度5点の統合）（共通オッズ比[OR]：1.38、95％CI：1.07～1.78、p＝0.01）は、tirofiban群で良好であったが、90日時のmRSスコア中央値（共通OR：1.23、95％CI：1.00～1.51、p＝0.06）には有意差はみられなかった。　死亡は、tirofiban群が3.8％（23/604例）、アスピリン群は2.6％（15/567例）で認められ、両群間に有意な差はなかった（補正後リスク比：1.62、95％CI：0.88～2.95、p＝0.12）。症候性頭蓋内出血は、tirofiban群が1％（6/606例）で発現し、アスピリン群では発現しなかった（p＝0.03）。　著者は、「非常に優れたアウトカムの達成割合は、両群とも予想より低かった。これは、参加者の多くが大学病院以外の施設で募集されたため、脳梗塞後の院外リハビリテーションを受けなかった可能性があり、機能回復が限定的であったことが原因と推察される」としている。

　本研究はこれまで治療適応外とされていた広範囲虚血患者でも、経皮的脳血栓回収術によって予後が改善することを示したものである。先のRESCUE-Japan LIMIT（Yoshimura S, et al. N Engl J Med. 2022;386:1303-1313.）の結果を補強するもので、同じくISC2023において中国から報告されたANGEL-ASPECTSでも同様の結果が示された。今後はASPECTSの低い＝虚血コアの大きな患者に対しても血栓回収術の適応が拡大されることになるだろう。　研究対象となっているのはCT検査においてASPECTS 5点以下、または潅流CTかMRI拡散強調画像をRAPIDで評価して虚血コアが50mL以上である症例である。90日後のmRSが0～2であった患者の割合は内科治療群が7.0％であったのに対して血管内治療群では20.0％にも達している。興味深いことに、さらに広範な虚血を来した患者についても解析が行われており、70mL、100mL、150mLでも血管内治療群で予後が良好であった。　早期に神経症候が悪化した例は血管内治療群に多く、これは90日後の予後不良に関連していた。このうち症候性出血が生じていたのは1例であり、悪化の原因は再灌流による脳浮腫にあると考えられている。これは術後の脳浮腫に対処することでさらに血栓回収術の予後は改善できる可能性を示しており、術後管理の方法についてさらに研究が進められることが期待される。

　HER2+早期乳がん患者を対象とした第II相PHERGain試験において、化学療法を含まないトラスツズマブ＋ペルツズマブ（PH）併用療法の3年無浸潤疾患生存（iDFS）率は、ドセタキセル＋カルボプラチン＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ（TCHP）併用療法と同等で、とくに18F-FDG PET/CT（以下「PET」）を指標とした反応例かつ病理学的完全奏効（pCR）例（一度も化学療法を行わない群）では98.8％と最も高かったことを、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、スペイン・International Breast Cancer CenterのJavier Cortes氏が発表した。　本試験の先行解析において、HER2+早期乳がん患者の術前治療としてトラスツズマブ＋ペルツズマブ併用のpCR率が37.9％であったことが、2021年のLancet Oncology誌に掲載されている。今回は、手術を受けた患者を対象に、3年iDFS率の結果が発表された（データカットオフ：2023年2月24日）。PET反応例の判断基準はベースラインのSUVmax値から40％以上の減少であった。・対象：腫瘍径が1.5cm以上で、初回治療としてトラスツズマブ＋ペルツズマブ（±内分泌療法）併用療法を受けたStageI～IIIAのHR+早期乳がん患者・試験群（PH群）：PHを2サイクル→PET→PET反応例はPHを6サイクル/無反応例はTCHPを6サイクル→手術→pCR例はPHを10サイクル/非pCR例はTCHPを6サイクルとPHを4サイクル/PET無反応例はPHを10サイクル　285例・対照群（TCHP群）：TCHPを2サイクル→PET→TCHPを4サイクル→手術→PHを12サイクル　71例・評価項目：［主要評価項目］試験群におけるPET反応例のpCR（ypT0/isN0）、試験群における3年iDFS［副次評価項目］全患者のpCR、対照群における3年iDFS、遠隔無病生存期間（DDFS）、無イベント生存期間（EFS）、全生存期間（OS）、安全性　など　主な結果は以下のとおり。・2017年6月26日～2019年4月24日に、356例をPH群とTCHP群に4：1の割合で無作為に割り付けた。追跡期間中央値は3.5年（範囲：0～5.3）で、手術を受けたのはTCHP群63例（88.7％）、PH群267例（93.7％）であった。・PH群のPET反応例は79.6％（227例）、PET無反応例は20.4％（58例）であった。pCR率は37.9％であった（95％信頼区間[CI]：31.6～44.5、p＜0.001）。・3年iDFS率は、TCHP群が98.3％、PH群全体が95.4％、PH群のPET反応例かつpCR例が98.8％であった。iDFSイベントは、PH群全体で4.5％、PH群のPET反応例かつpCR例で1.2％に生じた。・3年DDFS率は、TCHP群が98.3％、PH群全体が96.5％、PH群のPET反応例かつpCR例が100％であった。・3年EFS率は、TCHP群が98.4％、PH群全体が93.5％、PH群のPET反応例かつpCR例が98.8％であった。・3年OS率は、TCHP群が98.4％、PH群全体が98.5％、PH群のPET反応例かつpCR例が100％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象および重篤な有害事象の発現は、TCHP群が61.8％/27.9％、PH群全体が32.9％/13.8％、PH群のPET反応例かつpCR例が1.2％/0％であった。治療に関連する死亡例はなく、予期しない安全性上の所見は認められなかった。　これらの結果より、Cortes氏は「本試験において、PH群の3年iDFS率は95.4％で、とくにPET反応例かつpCR例では98.8％であった。多くのHER2+早期乳がん患者が、化学療法を含まないトラスツズマブ＋ペルツズマブ（±内分泌療法）で治療できる可能性がある」とまとめた。

1 疾患概要■ 定義心アミロイドーシスは、心臓間質に線維状の異常蛋白質であるアミロイドが沈着し、形態的、機能的な異常を来す病態をいう。本症は、心肥大、拡張障害を主体とする心不全を来す進行性の予後不良な二次性心筋症である。■ 分類全身性アミロイドーシスは30種類以上のアミロイド前駆蛋白質が同定されているが、心アミロイドーシスは、免疫グロブリン遊離軽鎖（免疫グロブリン性アミロイドーシス：AL）とトランスサイレチン（トランスサイレチンアミロイドーシス：ATTR）の2つに大別される。ATTRはさらに、トランスサイレチン遺伝子に病的変異のない野生型ATTR（ATTRwt）と、病的変異がある遺伝性ATTR（ATTRv）に分けられる。■ 疫学1）ATTRATTRwtは男性に多く、高齢発症である。病理学的には、80歳を超える高齢者の剖検で12～25％と決して少なくない頻度で、心臓にアミロイドが沈着していることが知られていた。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーの画像診断によって、ATTRの診断症例数が飛躍的に増加し、さまざまな心疾患に潜在していることが明らかになっている。収縮能の保たれた心不全（HFpEF）患者の約13％、TAVI治療を受けた大動脈弁狭窄症患者の約16％、壮年以降に診断された肥大型心筋症患者の9％がATTRだと報告されている。2）AL米国では人口100万人当たりの発症頻度は9.7～14人/年、有病率は40.5人/年と報告されている。■ 病因1）ATTR肝臓で産生されるトランスサイレチンは本来4量体で安定化する輸送蛋白質であるが、遺伝子変異や加齢性変化によって不安定化すると、乖離した単量体として重合・凝集しアミロイド線維を形成する。2）ALアミロイドは異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン自由軽鎖のミスフォールディングに由来する。遺伝子配列・遺伝子変異や蛋白質分解などがアミロイド線維の形成性や沈着臓器に影響する。■ 症状病型に関わらず心アミロイドーシスは、左室機能低下（主に拡張障害）、左室肥大、刺激伝導系障害、不整脈（心房細動）を来す。進行例では低血圧を認める。1）ATTRATTRwtは障害臓器が限定的で、心病変が主体である。また、腱靱帯に沈着する傾向があるため、整形外科疾患を高率に合併し、特に手根管症候群は心症状に先行する心外病変（6.1±4.6年）として重要である。心症状の他、末梢神経障害・自律神経障害、眼症状、消化管症状などを認めた場合はATTRvの可能性を積極的に検討する。2）ALAL心アミロイドーシスは、ATTRと比較して非常に進行が速く、重症化しやすい。腎臓も障害臓器として重要で、重症例は透析も必要となる。■ 予後1）ATTR予後は、約3.5～5年と報告されているが、近年、疾患修飾薬が登場し、予後の改善が期待されている。2）AL心病変の有無が予後を規定し、TnT、BNP、FLCなどで予後が層別化され、最も進行したステージの生存期間は約半年とされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）はじめに図1に早期診断のためのRed flagと診断フローチャートを示す。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーが、ATTR心アミロイドーシスにおいて心臓に強い集積像（grade2以上）を示すことが明らかとなり、その高い診断特異度と陽性的中率を有することから国際的にも有用な診断ツールとなっている。わが国の診断基準も刷新され、従来の病理学的にアミロイド沈着と前駆蛋白を同定する診断を「definite診断」とする一方、生検をせずに99mTc-PYPシンチグラフィーの陽性所見とM蛋白陰性をもってATTRの診断とする「probable診断」が新たに加わった。心アミロイドーシスを疑うきっかけとして心エコーは最適な検査の1つである。心肥大、弁・中隔の肥厚、拡張障害、心嚢液貯留といった古典的な特徴の他に、左室心尖部を除くlongitudinal strainの低下（apical sparing）が、心アミロイドーシスに特異的な所見として近年、鑑別に用いられている。また、心臓MRIも左室心内膜下全周性の遅延造影像や、T1 mappingにおけるnative T1およびECV（extracellular volume）の高値が本症を疑う重要な所見となる。図1　心アミロイドーシス早期診断のためのRed flagと診断フローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現在、心アミロイドーシスの各病型に対して有効な固有の治療手段が存在する（図2）。図2　心アミロイドーシスに対する現在の治療選択肢画像を拡大する1）トランスサイレチン4量体安定化薬タファミジスタファミジス（商品名：ビンダケル）は、トランスサイレチンに結合し4量体構造を安定化させATTRの進行を抑制する薬剤である。国際多施設共同III相試験で、全死因死亡率および心血管関連入院の頻度を有意に抑制し、ADL低下、心不全のQOLも改善することが示された。サブ解析で、NYHAIII度の心不全よりNYHAI～II度の軽症な心不全で、タファミジス投与によるイベント抑制の効果が明確に認められたため、ガイドラインではNYHA I～II度について推奨クラスIIaとなっている。現在、ATTR心アミロイドーシスに対して承認された唯一の疾患修飾薬となっている。2）核酸医薬パチシラン、ブトリシランパチシラン（同：オンパットロ）は、遺伝子サイレンシングの技術を応用したTTRmRNAを標的とする世界初のsiRNA製剤である。本剤は、トランスサイレチンを産生する肝臓に作用し、TTRmRNAをknock downすることで、血中トランスサイレチン濃度を約80％低下させる。ATTRv患者に対して行われた第III相試験で、末梢神経障害の有意な改善を認め、サブ解析で左室壁厚の減少、左室longitudinal strain、心拍出量、左室拡張末期容積、NT-proBNPの悪化を抑制することが示された。現在、次世代siRNA製剤ブトリシラン（同：アムヴトラ）も開発され、3ヵ月の皮下注射でknock downによる効果が持続する。パチシラン、ブトリシランともに家族性アミロイドポリニューロパチーに対して承認されている。3）ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブALアミロイドーシスの進行した心病変に対して十分な成績が期待できる化学療法はこれまで存在しなかったが、2021年7月ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブ（同：ダラザレックス）を含む4剤化学療法Dara-CyBorD療法（ダラツムマブ、シクロフォスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）の有効性・安全性が明らかとなった。この4剤化学療法は、速やかな血液学的反応と高い寛解導入率によって、優れた臓器改善効果を得られることが示された。心病変の改善は6ヵ月で42％（vs.CyBorD22％）と飛躍的に向上し、現在Dara-CyBorD療法はALアミロイドーシスに対する標準治療となっている。4 今後の展望siRNA製剤やアンチセンスオリゴといった核酸医薬が、野生型を含めたATTR心アミロイドーシスに対して有効性・安全性を示すか検証する治験が複数実施されており、適応の拡大が期待されている。また、アミロイド線維の除去を目的とした抗体医薬（アミロイドブレーカー）の開発も進んでおり、AL、ATTRそれぞれで治験が行われている。近年、骨髄腫治療の発展は目覚ましく、ALに対してもその恩恵がもたらされることが予想される。特にCAR-T療法や二重特異性（bi-specific）抗体などの免疫細胞療法の応用が期待される。5 主たる診療科どの病型も心病変は循環器内科が診療に携わる。ALに対する幹細胞移植や化学治療は血液内科が行う。障害臓器に応じて、神経内科、腎臓内科、整形外科など多くの科が診療に関わる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「アミロイドーシス調査研究班」（厚生労働省）ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報道しるべの会（ATTRv患者家族会）（患者向けのまとまった情報）1）北岡裕章ほか. 日本循環器学会「心アミロイドーシス診療ガイドライン」2020年版.2）Gillmore JD, et al. Circulation. 2016;133:2404-2412.3）Maurer MS, et al. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.4）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.5）Kastritis E, et al. N Engl J Med. 2021;385:46-58.6）Inomata T,et al. ESC Heart Fail. 2021;8:2647-2659.公開履歴初回2023年5月30日

　カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を介したモノクローナル抗体（mAb）は、片頭痛治療に有効な治療薬として承認されている。特定のmAbで治療反応が得られなかった患者に対し、別のmAbへ切り替えることで、ある程度の有効性が得られることが示唆されている。イタリア・フィレンツェ大学のLuigi Francesco Iannone氏らは、抗CGRP/リガンドmAbで治療反応が得られなかった患者における抗CGRP/受容体mAbへの切り替えによる治療効果、およびその逆における効果を評価した。その結果、特定の抗CGRP mAbで効果が不十分であった場合、他の抗CGRP mAbへの切り替えは臨床上の重要なオプションである可能性が示唆された。Cephalalgia誌2023年4月号の報告。　2019年12月～2022年7月、2種類の抗CGRP mAbによる連続した治療を行った外来片頭痛患者31例より、包括基準を満たした22例（全例女性、慢性片頭痛19例、反復性片頭痛3例）を対象に、レトロスペクティブコホート研究を実施した。最初の抗CGRP mAbに対し効果不十分であった患者を、同じ患者コホートの3つの変数（片頭痛評価尺度［MIDAS］スコア、1ヵ月当たりの頭痛日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用日数）または5つの変数（MIDASスコア、1ヵ月当たりの頭痛日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用数、Headache Impact Test-6［HIT-6］スコア）を用いて評価した。主要評価項目は、2番目の抗CGRP mAbによる治療3ヵ月後における、1ヵ月当たりの頭痛日数、治療反応率、薬物乱用継続のベースラインからの絶対変化とした。　主な結果は以下のとおり。・3つの変数で効果不十分と判断された患者では、2番目の抗CGRP mAbによる治療3ヵ月後において、1ヵ月当たりの頭痛日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用日数、MIDASスコア、HIT-6スコアの持続的な改善が認められた。・30％以上の治療反応が認められた患者は、10例（45.4％）であった。・抗CGRP mAbの切り替えは、リガンドから受容体またはその逆において、差は認められなかった。・5つの変数で効果不十分と判断された患者では、2番目の抗CGRP mAbによる治療3ヵ月後に、HIT-6スコアのみでベースラインからの改善が認められた。1ヵ月当たりの頭痛日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用日数、MIDASスコアについては、3ヵ月後の減少傾向が観察された。

　世界保健機関（WHO）は、2023年5月15日付で、非糖質系甘味料（non-sugar sweeteners：NSS）に関するガイドラインを公開し、体重コントロールや非伝染性疾患（NCD）のリスク低減を目的としてNSSを摂取しないよう勧告する、と発表した。　この勧告は、新たな研究のシステマティックレビューの結果に基づいたもので、NSSの使用は、成人および小児の体脂肪を減らすうえで長期的な利益をもたらさないことを示唆している。さらにシステマティックレビューの結果として、成人の2型糖尿病、心血管疾患、死亡率のリスク増加など、NSSの長期使用による望ましくない影響の可能性が示唆されている。　「砂糖をNSSに置き換えることは、長期的には体重コントロールに役立たない。糖の摂取を減らすためには、果物のような自然に存在する糖分を含む食品や、無糖の食品・飲料を摂取するなど、ほかの方法を検討する必要がある」と、WHO栄養・食品安全担当ディレクターのFrancesco Branca氏は述べた。　この勧告は、糖尿病を持つ人を除くすべての人に適用され、製造された食品や飲料に含まれる糖類に分類されない合成および自然発生または改変された非栄養性甘味料、または消費者が食品や飲料に添加するために単独で販売されているすべての甘味料が含まれる。一般的なNSSにはサッカリン、ステビアなどがある。　この勧告は、歯磨き粉、肌用クリーム、薬品などのNSSを含む衛生用品、またはカロリーを含む糖または糖誘導体でNSSとはみなされない低カロリーの糖および糖アルコール（ポリオール）には適用されない。

　将来の第9波到来を見越した新型コロナ対策として、これまでのブースター接種のタイミングや接種用量などを評価しておく必要がある。伊・Fondazione Bruno Kessler（FBK）のFrancesco Menegale氏らはワクチンの有効性（VE）の経時的変化を数学的に説明できれば、流行時に応用できる可能性があると考え、新型コロナウイルスのデルタ株およびオミクロン株に対するVEとして、VEの半減期や効果減退率に関する調査を実施した。その結果、ワクチン初回接種とブースター接種後の時間経過とともにVEが急速に低下することを示唆した。JAMA Network Open誌2023年5月3日号掲載の報告。　本研究では論文検索データベースとしてPubMedとWeb of Scienceを使用。検索開始から2022年10月19日までの期間に、新型コロナウイルス感染や症候性疾患に対する経時的なVEの推定値を報告した論文からプレプリントまでを抽出してシステマティックレビューならびにメタ解析を行った。なお、各論文で使用されていた主なワクチンはBNT162b2（ファイザー社/ビオンテック社）、mRNA-1273（モデルナ社）だった。　主な結果は以下のとおり。・検索した結果、799件の論文、査読付きジャーナルに掲載された149件のレビュー、35件のプレプリントが該当し、そのうちの40件が分析に使用された。・オミクロン株感染と症候性疾患に対するワクチン初回接種のVEに関する推定値は、最終投与から6ヵ月で20％未満だった。・ブースター接種は、初回接種の投与直後に得られたレベルに匹敵するまでにVEを回復させた。しかし、ブースター接種9ヵ月後のオミクロン株に対するVEは、感染症および症候性疾患に対して30％未満だった。・症候性感染に対するVEが半減するのは、デルタ株では316日（95％信頼区間[CI]：240～470日）、オミクロン株では87日（95％CI：67～129日）と推定された。・また、VEを若年層（18歳未満）と高齢者（60歳以上）で比較したところ、推定値での差はみられなかった（39.2％［95％CI：34.0～44.4］ vs.38.7％［95％CI：14.4～63.1］)。　研究者らは「本結果は、将来のワクチン接種プログラムの適切な目標とタイミング構築に役立つ可能性がある」としている。