チクロピジン、クロピドグレルは、フランスの政財官が協調して作り上げた優れた抗血小板薬であった。作用標的は未知であったが、当時の標準治療であったアスピリンに対するランダム化比較試験を、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患を対象として行い勝利した。　米国にて、1997年に広い適応を取得した時点でも薬効標的は未知であったものの、これらの疾患におけるアスピリンに対するわずかな優位性に加えて、冠動脈ステント術後のステント血栓の予防には臨床家が実感できる効果があった。薬剤としての化学構造は、複雑、体内の代謝も未知、薬効標的分子も単離されないまま臨床家には広く使用された。世界のあまたの企業は、クロピドグレルの先進性にまったく追いつくことができなかった。　2001年に、7回膜貫通型受容体蛋白P2Y12が薬効標的として単離された。P2Y12はADPの受容体である。クロピドグレルはADPと相同性のないプロドラッグであったが、アストラゼネカ社はADP/ATP類似化合物として、P2Y12 ADP受容体阻害薬チカグレロル、カングレロルを開発した。最近の抗X薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬が各社ほぼ同時に開発する「me too!」ドラッグであることと比較すると、クロピドグレルの先進性、革新性は群を抜いていた。　カングレロルは、急性冠症候群を対象とする直接的な経静脈的P2Y12 ADP受容体阻害薬である。本邦の急性冠症候群は年間10万人なので、1回投与の価格を1万円としても、企業の収益は年間1万円×10万人＝10億円にすぎない。1週間継続投与としても70億円なのでは、1,000億円クラスのブロックバスターを次々開発する大企業には、微々たる利益で開発の対象にならない。　チカグレロルは経口薬なので、1年服薬を継続すると考えれば、急性冠症候群で1日1万円の薬価とすると1万円×10万人×365日＝3,650億円と商売になる。1万円の薬価は“べらぼう”なので1,000円にしても365億円、クロピドグレル並の200円にして70億程度と考える。クロピドグレルは特許を喪失して値崩れするだろうから、価格の競合を考えると市場をすべてとっても数億程度で大企業には魅力がない。　企業は、患者のための存在というよりも株主のための存在でもある。株主に大きな利益の期待を語れなければ良い経営者ではない。　チカグレロルでは、急性冠症候群のほかに脳血管疾患、末梢血管疾患、過去に血管病の既往のある糖尿病など、potentialな巨大市場を狙った「パルテノン計画」を発表した。　世界で年間数千億を売り上げた先進的、革新的なクロピドグレルが一社独占から開放されて価格競争の時代になっても、クロピドグレルに優る有効性、安全性を示すことができれば広い適応の取得が可能と考えた。　急性冠症候群を対象としたPLATO試験、心筋梗塞後1年以降の症例を対象としたPEGASUS試験は成功した。日本でも年間10万例の急性冠症候群を、発症後2～3年までチカグレロルで引っぱる科学的根拠を提示した（もっとも、日本で施行したPHILLO試験では急性期の有効性、安全性は示せなかったが…）。しかし、クロピドグレルの水準に達するためには脳血管疾患、末梢血管疾患における過去の標準治療と比較した有効性、安全性を示す必要がある。残念ながら、急性期脳卒中とTIAではアスピリンとの比較におけるSOCRATES試験にてチカグレロルの優越性を示すことができなかった。日本、アジア諸国では脳血管疾患の有病率が高く、世界人口におけるアジア人の比率も増加しているので、SOCRATES試験の失敗は開発企業には打撃であった。　症候性の末梢血管疾患は、近未来の血管イベント発生率が高い。メタ解析にてアスピリンによる心血管イベント予防効果が示されているが、標準治療が確立された領域ではない。急性冠症候群では90mg×2/日の用量にて、75mg/日のクロピドグレルに優る有効性を示した。　血栓イベントの発生に血小板が重要な役割を演じること、血小板による血栓形成にP2Y12 ADP受容体が重要な役割を演じていること、の2つの仮説が正しければ、急性冠症候群により強いP2Y12 ADP受容体阻害効果を示したチカグレロルは、クロピドグレルに優るはずであった。開発企業にとっても「チカグレロルが勝って当然」の試験であったと想像される。　しかし、結果はクロピドグレルとチカグレロルは同等であった。あらためて、クロピドグレルこそが革新的新薬であったことが確認された。　PLATO試験では、チカグレロル群の死亡率はクロピドグレル群より低く、死亡率の差は時間経過とともに拡大する傾向を認めた。死亡率低減効果は、チカグレロルの普及に大きく寄与した。しかし、今回のEUCLID試験では死亡率、心筋梗塞ともにクロピドグレル群において低い傾向であった。ランダム化のキーオープンの夜は、開発責任者は眠れなかったと想像される。　EBMの世界ではやり直しはできない。1万4千例近い大規模の末梢血管疾患における、抗血小板薬の有効性を検証する試験は過去に類をみない。私が開発責任者であれば、脳血管疾患、心血管疾患合併例を増やしたかもしれない。試験の登録基準を心筋梗塞後、脳梗塞後の末梢血管疾患とすれば、症例数を減らした試験はできたかもしれない。　しかし、あらためて、先行していたクロピドグレルは優れた薬であった。特許が切れて、広く社会に還元されたクロピドグレルの使用推奨により、医療コスト削減にも役立つ本試験のインパクトは甚だしい。

　クロピドグレルは、ランダム化比較試験の結果に基づいて世界にて広く使用された。使用の拡大後にクロピドグレルの作用メカニズムが解明された。メカニズムに基づいて個別最適化を目指した用量調節を行えば、クロピドグレルの有効性、安全性はさらに増加すると信じている人もいた。　本論文の責任著者であるフランスのMontalescot氏は、パリ市内のPCIをSteg氏と二分するカテーテル治療の専門家である。クロピドグレルを開発したサノフィ社がフランスの会社なので、抗血小板療法についても臨床的専門家の1人とされている。　筆者は「いわゆる血小板機能検査によるクロピドグレルの個別的薬効調節には意味がない。なぜなら、急性冠症候群の発症と直結する血小板の機能が未知であるからである」と話したところ、Montalescot氏が数年前に「ランダム化比較試験を行えば、個別用量調節を行ったほうが必ず結果がよい」と強い自信を持っておられた。EBMの論理体系を理解した論理的フランス人なので、今は「血小板機能検査の結果に基づいた個別的用量調節はできない」ことに同意されるようになった。　P2Y12 ADP受容体阻害薬の至適用量については、議論が継続している。筆者は、血小板凝集機能、VerifyNowなどの血小板機能検査ではP2Y12 ADP受容体の至適用量の探索はできないとのスタンスに一貫している。薬効は、P2Y12 ADP受容体阻害による。ならば、P2Y12 ADP受容体阻害率による用量調節を行うべきである。Montalescot氏の試験開始前の自信が強烈であったので、論文の結論として「Platelet function monitoring with treatment adjustment did not improve the clinical outcome of elderly patients treated with coronary stenting for an acute coronary syndrome.」と書くときの落胆は大きかったと想像する。　ランダム化比較試験は、臨床的仮説の検証には有用である。しかし、仮説の設定には専門家のアドバイスが役立つ。P2Y12 ADP受容体阻害薬の血小板機能検査による用量調節をめぐる壮大な無駄は、事前の仮説設定を慎重に行えば避けることができたと筆者は今でも思っている。

　世の中には科学で推し量れない不思議がある。クロピドグレルは、チクロピジンの安全性を改善する薬剤として世界でヒットした。冠動脈カテーテルインターベンションを行う医師の経験するステント血栓症は、自らが惹起したと感じられる重篤な副作用なので、予防には全力を尽くす。プラビックスが特許を有していた、わずかの昔には、「薬剤溶出ステント後の抗血小板併用療法の持続期間」が話題であった。そのときには、「プラビックスを長期服用していればステント血栓が起こらないが、中止するとステント血栓が起こる」ことを前提として、長期使用の是非を論じていた。総じて、科学への貢献の視点では意味の少ない議論であった。　プラビックスの特許切れとともに「CYP2C19の遺伝子型」による「クロピドグレルの薬効のばらつき」という議論の熱が高まった。議論はファシズムのように集約された。「アジア人ではクロピドグレル活性体の産生速度の遅い遺伝子型が多い」、「活性体産生速度の遅い遺伝子型では心血管イベントリスクが多い」などが、比較的小規模の観察研究、クロピドグレルの薬効標的と直接相関しない血小板凝集率をアウトカムとした試験、クロピドグレルの後継を目指す新規のP2Y12 ADP受容体阻害薬開発試験のサブ解析などの結果として多数発表された。科学的真実にもっとも近いと思われるクロピドグレル活性体による薬効標的P2Y12 ADP受容体の阻害率に基づいた研究はほとんどない。多くのゴミのような論文が、「CYP2C19の遺伝子型」によってクロピドグレルを服用しても十分な「有効性がない」ような気持ちにさせる。2年前を振り返れば、「クロピドグレルを服用していればステント血栓を予防できる」との仮説に立っていた医師が、今は平然と「クロピドグレルを服用しても、遺伝子型によっては有効でない」とおっしゃる。クロピドグレルの本邦での開発では、世界と同じ75mgを採用するにあたって、本邦では用量過剰による出血リスクを考慮して25mgの錠剤を作成した。歴史的経緯を平然と無視して、単一の意見が支配する世界は学問的ではない。　クロピドグレルは、患者集団を均質と考えるEBMに依拠した。プラスグレル、チカグレロールもEBMに依拠する点はクロピドグレルと同じである。薬剤の臨床開発は、患者集団を均一と仮定したランダム化比較試験によった。もし、「CYP2C19の遺伝子型」による薬効のばらつきが真実であるなら、プラスグレル、チカグレロールは「CYP2C19の遺伝子型」のためクロピドグレルの薬効が不十分な小集団において、開発試験をやり直すべきである。多くの症例が安価なクロピドグレル後発品で問題ないことを示せば、高価な新薬を考慮すべき小集団を、遺伝子情報も踏まえて見出すことができるかもしれない。　医師は知的エリートでありたい。現在の前には連綿と続く歴史がある。少し風が吹くと、チリのようにふらつく考えでは頼りない。EBMで考えるのであれば、個別症例の特性以上にランダム化比較試験を構成する症例群の均質性を再考慮すべきである。均質性が確認されなければ、そのランダム化比較試験は失敗と評価すべきである。遺伝子型の相違に基づいた個別化医療を行うのであれば、遺伝子の差異から蛋白の差異、薬剤反応性の差異を構成論的に精緻に理解する演繹的方法か、遺伝子型を用いて新薬が有効性を発揮する小集団を帰納的に見出す方法論を確立すべきである。　本研究は後者の視点に立つ。遺伝子型は誰にも変えようがないので、後付け解析であってもランダム化の無作為性は担保されていると考える。アスピリンとアスピリン/クロピドグレルのランダム化比較試験ではあるが、両群に無作為に機能喪失型CYP2C19が含まれる。脳卒中急性期はもっとも血栓性因子の関与が大きい時期である。ゴミのような論文が多く、現在の方法的限界の中では、本論文はもっとも本当らしいメッセージを送っているようにみえる。一方、本当に有効性がクロピドグレルの薬効の差異に基づいていれば、重篤な出血合併症はCYP2C19が機能してクロピドグレルの薬効の強い併用例では増えるものとも想定される。筆者のような血小板の専門家からみれば、「やはりP2Y12 ADP受容体阻害率」とイベントの関係を示してほしい。

　インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）は、血糖依存性インスリン分泌作用を有することから低血糖の少ない血糖降下薬と位置付けられ、とくにDPP-4阻害薬は経口薬であることから、わが国で多用されている。心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する安全性を確認する目的でこれまでに報告されたCVOTs（CardioVascular Outcomes Trials）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME試験を除くと、SAVOR-TIMI53（サキサグリプチン）、EXAMINE（アログリプチン）、TECOS（シタグリプチン）、ELIXA（リキシセナチド）とも、すべてインクレチン関連薬を用いた試験であった。しかし、これら4試験においてはプラセボに対する有益性を示すことができず、インクレチン関連薬は2型糖尿病患者の心血管イベントを減らすことはできないだろうと考えられていた時に、今回のLEADER試験が発表された。　　その結果は、リラグルチド投与量の中央値1.78mg/日（わが国の投与量の上限は0.9mg/日）、観察期間3年において、主要評価項目である心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる3-point MACEが、リラグルチド投与により13％減少し（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、p＝0.01）、さらに全死亡も15％減少する（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）との結果であった。　主要評価項目を個別にみると、有意な減少を示したのは心血管死（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）のみであり、非致死性心筋梗塞（0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死性脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）には有意な減少が認められなかった。3-point MACEの中で心血管死のみが有意な減少を示した点は、SGLT2阻害薬を用いたEMPA-REG OUTCOME試験と同様である。　この結果は、心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する包括的心血管リスクの減少を目指した現時点での標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）により、非致死性心筋梗塞・脳卒中の発症がほぼ限界まで抑制されている可能性を示唆している。したがって、本試験の結果もEMPA-REG OUTCOME試験と同じく、リラグルチドの標準的治療への上乗せの効果であることを再認識しておく必要がある。　ADA/EASD2015年高血糖管理ガイドライン1）では、メトホルミンへの追加薬剤としてSU薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、基礎インスリンの6種類を横並びに提示してある。どの薬剤を選択するかの判断基準として提示されているのは、有効性（HbA1c低下作用）、低血糖リスク、体重への影響、副作用、費用であり、アウトカムに基づいた判断基準は含まれていない。今後も多くのCVOTsの結果が発表される予定であるが2）、将来的にはガイドラインにもアウトカムに基づいた判断基準が含まれることになるのだろうか？　ここで、CVOTsから得られるエビデンスについて、あらためて考えてみよう。本来CVOTsは、新規血糖降下薬が心血管イベントのリスクを、既存の標準的治療に比べて増加しないことを確認するための試験である。そこで、新規血糖降下薬が有する可能性のある血糖降下作用以外のリスクを検出するために、新規血糖降下薬群とプラセボ群とがほぼ同等の血糖コントロール状態になるよう最初からデザインされている。つまり、血糖降下薬に関する試験でありながら、得られた結果は血糖降下作用とは無関係であるという、ある意味矛盾した試験デザインとなっている。さらに、対象には心血管イベントをすでに発症した、または発症のリスクがきわめて高い患者、かつ糖尿病罹病歴の長い患者が含まれることになる。したがってCVOTsで得られたエビデンスは、厳密には糖尿病罹病歴の長い2次予防患者にのみ適用されるエビデンスといってよい。　一方、ADA/EASDをはじめとした各種ガイドラインは、初回治療initial therapyを示したものであり、その対象患者はCVOTsが対象とする患者とは大きく異なっている。したがって、ここではEBMに内包されている外的妥当性 external validity（一般化可能性 generalizability）の問題を避けて通れないことになる。換言すれば、糖尿病罹病歴の長い2次予防患者で得られたCVOTsのエビデンスを、ガイドラインが対象とする初回治療患者に適用できるのだろうか？教科書的には2次予防のエビデンスと1次予防のエビデンスははっきり区別しなければならない。つまり、CVOTsで得られたエビデンスは、厳密には1次予防には適用できないことになる。しかし、2次予防のエビデンスのない薬剤と2次予防のエビデンスのある薬剤との、二者のいずれかを選択しなくてはならない場合には、眼前の患者におけるリスクとベネフィットを十分に考慮したうえで、2次予防のエビデンスのある薬剤を選択するのは妥当と思われる。この点でリラグルチドは、インクレチン関連薬のLEADERとしての資格はあるだろう。ただし、部下の標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）に支えられてのLEADERであるのを忘れてはならない。　ADA/EASDのガイドラインには、治療にかかる費用も薬剤選択判断基準の1つに含まれている。本試験における全死亡のNNTは3年間で98であり、0.9mg/日の投与で同様の結果が得られると仮定すると（大きな仮定かもしれない）、薬剤費のみで約5,500万円の医療費を3年間に使用することで、1人の死亡が防げる計算になる。これが、高いか安いかの判断は筆者にはつきかねるが、この点も患者とのshared decision makingには必要な情報であろう。

　日本は多神教の国である。先日、興福寺、東大寺周囲を歩き、寺の境内ないし直近に複数の神社を見出して、一神教の信者が多い世界における日本の特殊性を再認識した。一神教を支えているのは、Yes/Noの明確な欧米の言語と考える。われわれは、発想Aと発想Bの成否を生命を懸けて争う宗教戦争の歴史を持たない。耶蘇教が弾圧されたのは、国の富を奪われる現実的リスクを重視した為政者の判断であった。われわれは、世界でもまれな弾力的な、現実重視の民族である。　ランダム化比較試験は、clinical trialである。trialは、英国における公開の裁判と同意である。ランダム化比較試験は、薬剤Aと薬剤Bの有効性、安全性について公開の場にて判決を下すイメージにて施行される。判決のルールは、法律と同じように事前に制定されている。ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンは、従来治療ワルファリンとの比較試験が施行され、試験の結果は従来治療ワルファリンに劣らないとされて世に出た。ランダム化比較試験に基づいて標準治療を転換するEvidence Based Medicineのルールでは、勝者と判断されたNOACがワルファリンを完全に駆逐しても不思議はない。しかし、判決は薬剤の有する複数の重要な特性の一部においてのみ下されたことを公衆は理解した。標準治療とされたワルファリンは、INR 2～3と人工的に狭められ、勝ったとはいえunfairな判決という危惧を残した。評価の対象とならなかった価格もNOACは著しく高価である。裁判のようなランダム化比較試験を行っても、標準治療を完全に転換することができない時代になったことを、NOACの試験は明確に示した。　ランダム化比較試験を無限に繰り返せば「正しい1つの医療介入」を見出せるとの欧米人の発想は、一神教的である。この一神教的発想が、現在までのEBMの世界の基本原理であった。しかし、中世の暗黒時代の徹底した宗教論争をもってしても、一神教の世界での唯一神の存在を人類の普遍原理にはできなかった。世の中には「正しい1つの医療介入」は存在せず、人類は互いに相互作用し合って決して1つに抽出することのできない「複雑な調節原理」に依存しているのかもしれない。　とりあえず、神を信じるヒトも仏を信じるヒトも、誰も信じないヒトもいるとして、実態を観察しようというのが観察研究の発想である。多神教的日本人であれば、バイアスを受けずに「実態を観察」することに抵抗がない。この論文を読むと、「実態を観察」しつつも、「正しい1つの医療介入」探索を目指したランダム化比較試験の影響を断ち切れていない。「実態を観察」結果がランダム化比較試験と大きく乖離していないようにとの配慮が見られる。やはり、一神教的欧州人には祖先崇拝と御仏を同時に受け入れる基本発想はないようだ。　一神教的原理によれば、ワルファリンとの対比ののち、NOAC間での優劣が話題となる。特許と独占的販売権が消失した後には、NOAC間のランダム化比較試験も行われるであろう。われわれ柔軟な頭の日本人からみると、EBMにこだわり過ぎる欧米人は少し原理主義的にみえる。論文を出版するサイドの、過去の結果との整合性のとれた論文を出版しがちな傾向は理解できるが、寺を作る時には、神社を祭る心のゆとりを持ち続けたいものである。

BMJは？　『ありがとう、センテンス・スプリング…』。今年前半にはやった“ゲスの極み”と化した大衆雑誌に掲載された記事であるが、これが信じられないほど売れた。この記事からは、何ら自身の生産性を上げるものでも、何ら知識欲を満たすものでもなく、単に時間を浪費させるだけのものに過ぎないことは明白であるが、現実として、とにもかくにもこの雑誌の当該号は売れたのである。以後、ゴシップネタはエスカレートし、ついに他誌でも都知事を辞任まで追い込み、“sekoi”という英単語を創作するまでに至った。この偏狭な営利主義とも思えることが、残念なことではあるが医学雑誌にも持ち込まれているのが現実である。　ご存じのように、BMJ誌はイギリス医師会雑誌であり、British Medical Associationが監修し、BMJ Groupから発行されている。国際的にも権威が高く、いわゆる“一流”雑誌といわれ、世界五大医学雑誌の1つなどとも呼ばれている。BMJ誌の特徴として、根拠に基づく医療（EBM）を推進していることが挙げられるが、多分に論説は英国医師会の立場を堅持した“sekoi”ものであり、アンチ製薬会社の立場から新規薬剤に対する非情なまでの批判論説が多いといわざるを得ない。　そうかと思うと、年末特集号ではイギリス的な皮肉を込めたジョーク論文を何本か載せるのが恒例であり、小学生レベルの日常ネタや夫婦生活に関するどうでも良い“ゲス”なネタなど、まさに完全に“娯楽化した雑誌”といわざるを得ない号もある。　本論文は、心房細動患者に対するダビガトランとワルファリンの無作為ランダム化比較試験を用いて新たなリスクモデルを開発し、当該薬剤の重大リスクの発生を正確に補足できるかを評価したものであるが、この論文に賛同できた人がどれだけいるのかまったく疑わしく、“またBMJか…”といったため息しか聞こえてこない。その理由を、大規模試験の意義を含めて概説する。本論文のポイントは？　ダビガトランのような直接的な経口抗凝固薬（DOAC）は、ワルファリンと比較して心房細動患者の死亡率を低下させ、ワルファリンと少なくとも遜色なく安全であることが、これまでの大規模試験で示されてきた。　本論文では、試験データによって予測されるリスクが、医療で実際に観察されるリスクと類似しているかどうかを比較検討するために、市販ヘルスケア請求データベースより、心房細動のためダビガトランまたはワルファリンを処方された2万1,934例の患者の血栓症と出血のベースライン・リスクを算出した。その結果、血栓塞栓症推定発症率は、予測モデルとRCTでほぼ同等であったが、大出血の推定発症率は大規模試験では過小評価されていた。HAS-BLEDスコア高値のワルファリン服用例ではとくに顕著であり、過小評価分は最大4.0/100人年にも達するものであったと結論している。大規模試験の意義と読み方　医師個人で経験できる症例数は限られている。したがって、治療薬や治療法を選択する際には、多くの症例が組み込まれた大規模試験から得られた結果を参考にする。つまり、大規模試験の結果あるいは解釈は、医師個人で行われたわずかな症例から得られたものより尊重されるべきである。これが、根拠に基づく医療（EBM）であり、この点で大規模試験には大きな意義があるが、大規模試験のピットフォールをよく理解していないと、この論文のように誤認することがある。　大規模試験のピットフォールで最も気をつけたいことは、対象は、数々の除外項目で除かれた対象群であるということである。除外項目は、年齢制限だけでなく、基礎疾患や合併症、他の治療の有無など細かく設定されており、これら多くの除外項目で除かれたほんのわずかな、非常に特殊な症例から得られた結果であるという認識が必要となる。　したがって、大規模試験に登録された症例は、実臨床での患者母集団とまったく異なる“特別な母集団”であり、適応条件を満たす最も軽症な患者で、除外項目に引っかからない最も純粋な症例群である。このことは暗黙の了解であるが、本論文が指摘している、“実際の出血と比較し、出血の頻度を過小評価している”との結論に関しては、14日以内の脳卒中または6ヵ月以内の重症脳卒中、出血リスク上昇、クレアチニンクリアランス＜30mL/分、活動性肝疾患など出血性因子の高い患者を登録時から除外している以上、当然といえば当然の結論ではないだろうか。　ダビガトラン群、ワルファリン群ともに同じ除外条件で選抜された対象群であることから、実地臨床を行っている臨床医においては、大規模試験から得られた結果を評価したうえで、実臨床にどの程度反映できるものかを吟味することが当然求められる。結論として　最近のBMJ誌を読むたびに、何か商業主義に席巻された医学雑誌という残念な印象を拭い去ることはできず、誠に遺憾である。衝撃的な、扇動的な巻頭表紙の挿絵程度ならまだしも、その本文までもとなるならば、没落の一途は否めないであろう。権威ある“一流”雑誌への復活を願うばかりである。

　日本老年精神医学会（理事長：新井 平伊氏、順天堂大学大学院医学研究科精神・行動科学 教授）は6月8日、都内で開いたプレスセミナーにおいて、「かかりつけ医のためのBPSDに対応する向精神薬使用ガイドライン」の改訂に当たり、2回目のパブリックコメントの募集を行うと発表した。コメントは学会ホームページ上で受け付けており、募集期間は6月13日午後～27日（最終日は17時まで）となっている。　今回、第2版として改訂される本ガイドラインは、2015（平成27）年度厚生労働科学特別研究事業として、日本老年精神医学会のほか、日本認知症学会、日本神経精神薬理学会、日本神経治療学会、日本認知症ケア学会、日本神経学会の会員で構成する研究班が作成したもの。2012年に初版が作成されたが、先の研究事業において、かかりつけ医500人に対して行った調査によると、本ガイドラインを参考にしている医師は約10％にとどまっていた。さらに、薬剤の使用に当たって、患者家族に同意を得ている医師は28％と低い数字であることも明らかになった。これを受けて今回は、実臨床でBPSDに対して使用される向精神薬について、その有効性と副作用について明確に記載するなどの改訂が中心となった。　第2版の作成に当たっては、改訂事項を盛り込んだドラフトに対して今年4～5月に関係6学会のホームページでパブリックコメントを募集。2回目となる今回のパブリックコメントでは、その際に寄せられた約90件の質問やコメント、それに対する研究班の見解を掲示版方式で公開し、さらなるコメントを募集する。　このたびのガイドライン改訂について、研究班の班長を務めた新井氏は、「興奮性BPSDに対しては、抗精神病薬を使わざるを得ない場合もあるが、これまでに日本人の研究データはなく、EBMだけでは片付けられない問題もある。こうした中、実臨床でかかりつけ医が抗精神病薬を処方する際の医療安全面におけるよりどころとなるような、安全性の高いガイドラインを作成したい」と述べた。パブリックコメントの募集告知はこちら

　薬剤の適応取得には、薬剤の有効性、安全性の科学的証明が必須と考えるのが世界のルールである。抗血小板薬を長期大量投与すれば出血イベントは増えると予想され、血栓イベントは減ると予想される。当局の認可承認を目指す試験では、過去の標準治療に比較して血栓イベントを減らし、出血イベントに差がないことを示すことが求められる。登録症例数が増えれば、臨床試験にかかるコストは増える。症例登録に時間がかかれば、認可承認されても十分利益を得る前に、薬剤の特許と独占販売権が消失してしまう。薬剤の認可承認を目指す臨床試験は本当に難しい。盲検のキーを開けるまで、試験関係者は胃がただれるほどのストレスであろう。　本試験は、新規の抗血小板薬ticagrelorの脳卒中領域の適応取得を目指す重要な試験である。本試験では、対照薬が100mgのアスピリン（初日は300mg）とされたが、もう少し時間が経過すれば75mgのクロピドグレルを対照とせざるを得なくなって、ticagrelorの有効性、安全性の科学的証明はさらに困難になったであろう。　TIA、軽症虚血性脳卒中は再発率が高いとされた。実際、1万3,199例を登録しても3ヵ月以内の1次エンドポイントの発現率は、アスピリン群にて7.5％と高かった。ticagrelor群での1次エンドポイント発現率は6.7％と低い傾向であったが、ハザード比の95％CIは0.78～1.01と1をまたぎ、有効性を科学的に示すことはできなかった。出血イベントには差がなかった。アスピリン群、ticagrelor群にて0.6％、0.5％という重篤な出血イベントは観察期間を3ヵ月にした利点であろう。ticagrelor群の1次エンドポイントがあと1～2例でもアスピリン群に回っていれば、ticagrelorの優越性を科学的に証明できたかもしれない。　EBMにおける「科学的証明」がきわめて困難になっていること、「科学的証明」とはいっても、推計学における「証明」は数学、物理などのハードサイエンスにおける「証明」よりはソフトであること、個別にはメリットを受ける患者さんがいるかもしれない薬の承認に、population scienceの方法を使いうるほどのイベント発症が起こりにくくなっている現状が、本試験により感じ取られた。　米国とオバマ大統領が主導する「Precision Medicine Initiative」で述べられているように、新薬によりメリットを受ける小集団を簡便に見いだす論理が必要である。時代は「患者集団の科学」から「個別患者の科学」に再度転換しようとしているように思える。

　日本語と異なり、英語は決定論的、論理的言語である。日本語で考えるわれわれ日本人は、英語で考える米英人の発想法を完全には理解できない。サブプライムローンを販売した米国の金融会社は、「将来経済は成長する」という前提が正しい限り「サブプライムローンは破綻しない」と人々を説得し、その説得には論理性があったので、多くの人は自分の今の収入以上のローンを抱えた。確かに、100年の視点でみれば「経済は成長する」のかもしれないが、数年の規模では成長したり衰退したりすることを、われわれは感覚的に実感している。日本語の論理性は英語ほど精緻ではないので、日本人であれば自分の収入に見合わない借金は「なんか怖い」と感じる人が多いだろう。日本語は論理性では英語に劣るが、その分、日本語で考えるわれわれは米英人より直感力が優れている。　EBMでは、「大規模ランダム化比較試験にて検証した仮説は科学的事実である」との前提で、ランダム化比較試験に基づいた薬剤使用を推奨する。世界の患者からランダムにサンプルを抽出し、無作為化二重盲検試験にて科学的仮説を検証すれば、その試験結果が正しいと米英人は論理的に理解するであろう。　非弁膜症性心房細動を対象として、ワルファリンとダビガトランを比較したRE-LY試験はオープンラベルではあったが、世界の患者からランダムにサンプルを抽出しているのであれば、試験内で観察された脳卒中イベントと出血イベントは世界の実態を反映していると論理的には推論される。しかしながら、やわらかい日本語で育ったわれわれ日本人の脳では、ランダム化比較試験の世界と真の世界の差異を直感する。各種の新規経口抗凝固薬の試験の結果にかかわらず、われわれは論理のみにて発想を大転換することはない。　この論文では、ランダム化比較試験におけるイベントを、より一般的な米国の保険診療データと比較した。ワルファリン、ダビガトラン服用下の出血、血栓イベントは試験の時に似ているともいえるし、似ていないようにもみえる。実臨床データからみると、ランダム化比較試験では4％/年分も出血イベントリスクを過小評価しているというのが本論文の主張であるが、この論文のデータベースもたかだか2万例程度である。経験を蓄積してやわらかに日本語で考える臨床医がいる限り、日本では論理に過剰依存したサブプライムローンの悲劇は医療では起こらない。プライドを持ち、個別に考える、一見正しそうな論理に負けずに個別の患者を守る臨床医を維持し続けることが、日本ではきわめて重要である。

【はじめに】　PCI（ステント留置）後の、適正DAPT期間の議論が続いている。多くの、とくに新しいDESが（おそらくメーカーの思惑も手伝って）、short DAPTに舵を切るべくその安全性検証に躍起になっているが、そこに水を差したと騒がれているのが「DAPT試験」1）である。しかし、考えてみればナンセンスな話で、前者はステント留置直後からの検討、後者は1年間MACEや出血性合併症・TLRを免れた症例のみをエントリーしている。例えは悪いが、1次災害と2次災害に対して同じ対処法で優劣を競うようなものである。　PCI後のDAPT継続期間を考える際には、2つの視点が必要ではないかと思う。1つは対象病変局所の安全性確保（ステント血栓症の予防）、もう1つは冠動脈疾患を含めた動脈硬化性疾患（polyvascular disease）の2次予防という視点である。DESが進化し、ステント血栓症のリスクが低減されている現状においては、長期DAPT継続の議論には後者の視点が重視されるべきである。実際「DAPT試験」では、ステント血栓症以外の心筋梗塞や虚血性脳卒中が実薬群で30～40％減少していた。【本論文について】　「DAPT試験」の2次解析である本論文は、PCI後のDAPT継続による虚血・出血リスクを予測するモデル“DAPT score”を提唱した。さながらPCI版CHADS2-VASc/HAS-BLEDスコアである。PCI後12～30ヵ月間の虚血イベント（ステント血栓症と心筋梗塞）、出血性イベントの有意なリスク因子を抽出しポイント化したが、相反する事象を同一の方程式で解こうとしたため、一般的には高齢者ほど発症頻度が高いと予想される虚血イベントへのポイントが、“マイナス”に振り分けられるなど奇妙な点もある。　また、AFに関するスコアと異なり、特定のDES（今は亡きPaclitaxel-eluting stent）やステント径、SVGへのPCIなどの局所因子が含まれているのが特徴的である。有意差のあるリスク因子を並べ、中央値である2点をカットオフに設定した「後出しジャンケン」なだけに、算出されたポイントで線引きできるのは当然の結果ともいえるが、問題はその精度である。　虚血イベント・出血性イベントに関するC-統計量・NNTは各々0.70・34、0.68・64だった。これは、CHADS2-VASc/HAS-BLEDスコアの0.62/0.61、NOACにおけるCHADS2-VAScスコア≧2のNNT；78～87を上回る2）。しかし、繰り返しになるが、これはあくまで自作自演のスコアである。論文では、同時にPROTECT試験を用いてその信憑性を検証しているが、より低リスク症例を対象とした同試験に適応すると、虚血イベントのC-統計量は0.64だったがNNTは125、出血性イベントでは有意差がつかず、汎用性にはいささか疑問が残る。　さらに本スコアは、カットオフ値を示したに過ぎず、CHADS2-VASc/HAS-BLEDスコアのようにポイントによるリスクの増減を示していない、虚血性イベントと出血性イベントを同じ比重で扱っている、予後に結び付くスコアではないなどの点は、臨床現場で適用する際に留意すべきであろう。【本論文の位置付け】　折しも、ここにきて第1世代以降のDES留置後のDAPT期間に関するシステマティックレビュー3）が発表され、DAPT期間にフォーカスしたACC/AHAのガイドライン改訂4）が行われた。システマティックレビューは、12ヵ月DAPT群と3～6ヵ月DAPT群との間に死亡・心筋梗塞・ステント血栓症・大出血での差がないこと、prolonged DAPT（18～48ヵ月）はbasic DAPT（6～12ヵ月）に比して心筋梗塞・ステント血栓症は低減し大出血は増加させるがその差は軽微で、全死亡には影響しないことを示した。また、改訂ガイドラインでは安定型虚血症例に対するDES留置後の推奨DAPT期間を12ヵ月から6ヵ月に短縮するとともに、本“DAPT score”を取り上げ、虚血/出血リスク層別化の重要性も示唆している。　われわれは、一例一例のPCIに際し、患者背景や既往歴・リスク因子・心機能を検討し、病変局所もIVUSやOCTで細かく観察して、そのstrategyを決定している。一方、術後のDAPT期間は、EBMやガイドラインがACSか安定虚血か？ /DESかBMSか？ だけでバッサリと容易（安易？）に決めてくれる。これってどうなんだろうか？　他の領域にもそうした動きがあるが、PCI後DAPT期間もガイドライン一辺倒ではなく個別化の時代に入るべき、と思う。short DAPTは、出血リスク回避や医療経済的側面からは意義深いが、polyvascular diseaseの2次予防という観点からはprolonged DAPTが選択されるべき症例も少なくないはずである。　もちろん、DES（stent）の場合は、malappositionやneoatherosclerosisなどの局所的要因が遠隔期のステント血栓症（VLST）の要因となる5）ため、AFの塞栓予防ほど、事は単純ではないし、新世代DESや生体吸収スキャフォールド（BVS）が登場すれば、さらに局所リスク因子が変わってくるかもしれない。また、併用する抗血小板剤も様変わりしていくかもしれない。したがって、方程式（スコア）の中身はさらに吟味されることになろうが、まずは、層別化・個別化の議論が盛り上がれば、それこそが本論文の1番の意義になる。参考文献1）Mauri L, et. al. N Engl J Med. 2014;371;2155-21662）Banerjee A, et al. Thromb Haemost. 2012;107;584-5893）Bittl JA, et al. J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 22. [Epub ahead of print] 4）Levine GN, et al. J Am Call Cardiol. 2016 Mar 23. [Epub ahead of print]5）Taniwaki M, et al. Circulation. 2016;133;650-660

第20回：ありがとうデヴィッド・ボウイキーワードDavid BowieBMJBMJブログ：A thank you letter to David Bowie from a palliative care doctor

　医師の処方は、重要な治療行為である。「処方箋」が必要ということは、専門家が正確な知識に基づいて使用しなければ「危険」という意味もある。処方箋を書くときには、患者と危険を共有する勇気が必要である。　筆者の専門とする抗血栓薬では、薬剤使用のメリットとリスクが明確である。少量アスピリンでも年間0.2％程度は消化管、頭蓋内などの重篤な出血イベントを惹起する。ワルファリンでもPT-INRのコントロールに相応して重篤な出血が起こるし、いわゆるNOACsによる重篤な出血イベントリスクは、アスピリンの10倍である。　筆者は、自らの「処方」選択は、過去の世界の経験を踏まえた高速スパコンと情報技術に負けない「質」であると自信を持っている。しかし、今回の論文は、英国のGPのNSAIDs、アスピリンの処方は、コンピュータより「質」が低い可能性を示した。「将棋」において名人に常勝するコンピュータを聞かない。しかし、チェスではコンピュータに常勝できる名人はいなくなった。専門家としての医師の「処方選択」には「将棋」の複雑性があるか？ 今回の研究は、NSAIDsとアスピリンの選択において、コンピュータの能力が標準的な医師を超える可能性を示した。　われわれはEvidence Based Medicineによる「標準治療」向上を選択して以来、個別患者を診る専門家としての長所を失ってきた。医師にしか捉えることのできない「個別患者の特性」に基づいて、「個別化医療」を実践していると主張し続ければ、われわれがコンピュータに負けることはなかった。対象とする個別患者は1人しかおらず、ランダム化比較試験による有効性、安全性の科学的検証は患者集団においてのみ可能であることが理由である。　しかし、われわれはEBMを志向した。行政、患者、企業にも専門的行為である「医療」の「質」の客観的評価が可能となった。過去の情報に基づいて未来を決めるEBMの世界では、過去の膨大な情報を一気に扱えるコンピュータは、個別医師の頭脳よりも有利である。個別のコンピュータも高速化したが、webを用いればコンピュータの情報ハンドル能力は一気に加速する。本研究では「薬剤師」が医師を教育し、医師には年収の0.6％に相当する「お小遣い」をくれるかわりに、医師の処方の妥当性がwebにより評価される。医師よりコンピュータがNSAIDs、アスピリンの処方が効率的であることを示しても、年収の0.6％に相当する「お小遣い」をもらえば損ではないと、試験の参加医師は考えたのかもしれない。　電子カルテにアクセスして、NSAIDs、アスピリンを処方した過去8週間の症例のうち、出血リスクの高い症例に「危険フラグ」を立てる。「危険フラグ」はEBMに基づいて科学的に立てられる。EBMの世界では、「この患者にはNSAIDs、アスピリンが危険な匂いがする」といっても価値はない。過去の文献をサーチして、高齢、2次予防群などをhigh risk群としてコンピュータが同定すれば、個別の医師には対抗する論理がない。　「危険フラグ」を消すためには、（1）医師が処方の理由を明確に記載する、（2）処方を中止する、（3）PPI、H2拮抗薬を処方する、などの対応が必要となる。このような「処方への介入」により、危険処方が3.7％から2.2％に減少した。また、消化管などの出血による入院率も、55.7/1万人年から37.0/1万人年へ減少した。医師に対して多少インセンティブを与えても、システムに基づく教育を導入することにより危険処方が減少し、全体としての医療費が削減されるとなれば、今回の方法は、他の領域にも積極的に導入されると予想している。　NSAIDsやアスピリンなどは、米国ではスーパーで売っている。薬局のパソコンとweb、スマホに自分の情報を入力し、low riskであれば販売許可票が出る仕組みを作ることは困難ではない。GPの教育者が本試験では「薬剤師」であることを考えると、情報端末の教育対象はGPでなく、薬剤師でなく、直接患者でもよいかもしれない。正確な知識に基づいて使用しなければ「危険」とされる薬剤の一部では、「危険」の判断はコンピュータができる。医師が患者と共に「危険」を共有する必要がある薬剤は、ワルファリンなどの「難しい薬剤」に限局される時代は近い。　エビデンスに基づいて「医療を標準化」すれば、コンピュータ医師がヒト医師を超える時代は必ず来る。医師が「自らは専門家である」と専門性を主張できる分野は、コンピュータ、人工頭脳が取って代わることのできない職人的領域に限局される。IT革命の影響が医学、医療に及ぶ時代が来た。専門職としての「ヒトの医師」には「コンピュータの医師」に取って代わることのできない役割があると筆者は信じたいが…。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）診療所における高リスク処方を減らすための方策が立証された（解説：折笠 秀樹 氏）ステップウェッジ法による危険な処方を減らす多角的介入の効果測定（解説：名郷 直樹 氏）診療の現場における安全な処方に必要なものは何か…（解説：吉岡 成人 氏）

　降圧治療についての、Ettehad氏らのシステマティック・レビュー（SR）/メタ解析の論文1）は、米国心臓協会（AHA）学術会議での発表と同時にNew England Journal of Medicineに掲載された、“鳴り物入り”のSPRINT試験2）同様に、降圧治療における、いわゆる“the lower, the better”戦略の正当性を証明する重要な研究成果である。　本研究のように確度の高い臨床試験の結果は、ガイドラインの記述に大きな影響を与え、一国のヘルスプロモーション政策にも重大な変更をもたらしうることから、大いに注目される。この一連の研究成果からは、一見すると、アンチ“the lower, the better”派に逆風が吹いているようにも思える。2014年前後に相次いで公表された各国の高血圧ガイドラインでは、ACCORD-BP試験3）の結果や、元来エビデンスに乏しく、演繹的に設定された降圧目標値について高く設定し直した経緯があり、本研究とSPRINT試験の結果を合わせると、確実に振り子のゆり戻しのような現象が起こるのではないかと予想される。　降圧治療における“the lower, the better”戦略については、疫学研究による証明4）や、Staessen氏らのメタ解析5）の結果から、その正当性が支持されている。それに対して、古くはCruickshankの解析6）であるとか、近年ではMesserli氏らによるINVEST試験のpost-hoc解析7）や、ONTARGET試験のpost-hoc解析8）からは、過降圧によるJカーブ現象の存在が示唆されていた。ここに一見すると相反するデータがあり、長年にわたって研究者だけでなく、多くの臨床家の注目の的になっていた。　しかし、多くの日本の臨床家は実のところ、この2つの治療戦略が、相反するものではなく、共存するものであることに気付いているのではないか9）。　ガイドラインの記述は、エビデンスに基づくことだけではなく、わかりやすさを求められることから、ややもすると短いセンテンスが一人歩きしてしまうことがあるように思える。Staessenのメタ解析5）にしても、Ettehad氏らのメタ解析1）にしても、さらには解析対象の多くが重複すると考えられる、2009年のLaw氏らのメタ解析10）にしても、治療前血圧に依存せずに、一定の降圧治療に治療効果があることを示してはいても、“一律”の降圧目標を支持しているわけではない（EBMがもたらした、究極の“心血管イベント抑制”薬ポリピルは、実現するか[参照]）。SPRINT試験の成果は、研究者の名誉を満たす一大快挙であるが、過去の臨床試験の結果を基に、対象患者を絞った末の“狙った”結果である。　2014年に発表された、本邦のHONEST試験の結果を示したい11）。2年間の観察試験の結果で、限定的ではあるが、相対リスクが1になる早朝家庭血圧144～124を示した患者と、124未満の患者において、そのリスクが同等ではないことを読み取ることができる。SPRINT試験の積極的降圧療法群にあっては、低血圧・急性腎障害などの重篤な有害事象や電解質異常が多く認められたと報告されている2）。こうした患者は、潜在的に降圧治療によるリスクが高い群であり、HONEST試験でいえば95％CIでみた相対リスクの高い患者群に該当する。このことは、高血圧を対象にした試験でありながら、降圧値のみを治療効果指標とするならば、こうした群のリスクを完全には回避することができないことを示している。1）Ettehad D, et al. Lancet. 2015 Dec 23.[Epub ahead of print]2）SPRINT Research Group, et al. N Engl J Med. 2015;373:2103-2116.3）ACCORD Study Group, et al. N Engl J Med. 2010;362:1575-1585.4）Lewington S, et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.5）Staessen JA, et al. Lancet. 2001;358:1305-1315.6）Cruickshank JM. BMJ. 1988;297:1227-1230.7）Messerli FH, et al. Ann Intern Med. 2006;144:884-893.8）Deleon E, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:1360-1365.9）Bhatt DL, et al. JAMA. 2010;304:1350-1357.10）Law MR, et al. BMJ. 2009;338:b1665.11）Kario K, et al. Hypertension. 2014;64:989-996.

11月7日、8日と東京と大阪で開かれた「糖質管理セミナー」の様子をお届けします。糖尿病治療のバイブル「食品交換表第七版」編集委員をつとめた幣憲一郎先生が改定ポイントをわかりやすく解説します。糖尿病治療に関わるすべての方必見です。１：重要性を増す糖質と食後血糖管理 スライド1を拡大する 日本の糖尿病患者数は、これまで上昇の一途であったが、2012年に入り若干の減少傾向を示した。 しかし、糖尿病が強く疑われる患者数に大きな変化は無く、糖尿病患者のBMIに着目した推移を調べると、１型も２型も体重が増加し、徐々に肥満傾向が強くなってきている。こうした現状を考えると、エネルギー管理に加えて、炭水化物や糖質管理の必要性を、糖尿病患者にしっかりと伝える必要があると感じている。 食事療法は、糖尿病患者にとって治療の根幹となるもの。血糖の状態を改善するためには、患者が長期間続けてきた食生活や嗜好を十分に把握した上で、アドバイスをする必要がある。食後の高血糖は、心血管疾患の進行に悪影響を及ぼすという報告がある。糖尿病による合併症を予防するためには、「食後血糖値」の管理がとても重要になり、「食後血糖値」を管理する事で、血糖値の急激な上昇を予防しながら、合併症を出さずに病状を維持できると考えている。２：食品交換表　第７版の改訂ポイントと現場での活用方法食品交換表第７版の改訂ポイントは、従来までのエネルギー管理のほかに、血糖管理を意識した説明が各所に追加されたこと。また炭水化物のエネルギー比が50〜60％となっているように、さまざまな症例に合わせて柔軟に対応できるものとなった。さらにメディアで低炭水化物食が話題になっていることから、極端な低炭水化物食への注意喚起も行われている。炭水化物を減らせば血糖値は下がるものの、極端な低炭水化物状態は、患者自身の食習慣に馴染まないため長続きしないなどの弊害もある。糖尿病治療においては、食事療法と運動療法を行い、血糖値の山と谷を平準化し、必要に応じて薬物療法を追加することで、血糖管理が上手くいくようにすすめていきたい。血糖値には、朝・昼・夜の３つの山があり、この山の高さをできるだけ小さくすることが、合併症の予防につながる。これからの食事指導は、エネルギー量をチェックするだけではなく、食後の血糖値に直結する糖質量もチェックする視点が重要。食品交換保表第７版では、表１、表２、表４、調味料に炭水化物・糖質・食物繊維含有量の表が入った。これを使えば、もう患者に「お菓子はダメ」という指導ではなくなる。食品交換表を利用して「今食べているお菓子の糖質量は＊＊だから、こちらのお菓子に変えると血糖値が僅かでも良くなる」と具体的に指導することができる。※極端な低炭水化物食への注意喚起：米国や欧州などのガイドラインにおいては、炭水化物の摂取量をエネルギー比で50～60％としており、RCTを解析したEBMに基づく勧告では55～65％が提案されている。また、米国糖尿病協会（ADA）は炭水化物を少なくとも１日130gは摂取するように勧めている。３：糖尿病患者の果物の位置付け　～糖質管理と果物の適切な量～「果物＝フルクトース」というイメージで思われがちだが、果物により含まれる糖の量や種類もさまざま。糖質の種類という観点から、きちんとその組成を知って、患者にも紹介したいものである。果物を多く食べる人は、あまり食べない人と比べ、脳卒中や心筋梗塞の発症リスクが最大19％減少することが、厚生労働省研究班の調査でわかっている。また、米国の調査では、果物は糖尿病発症を減少させるという成績※もある。※BazaanoLA, JoshipuraKJ, Tricia YLet al : Diabetes Care 31 : 1331-1317, 2008ただし、糖尿病患者の中には、果物は太らないと思っている人もいて、過剰摂取につながることもケアする必要がある。特に果物に含まれている果糖は、ショ糖の1.1〜1.7倍ほど甘味度が高いので、果糖の甘味についてしっかり説明した上で、患者の状態にあった果物のアドバイスをしてほしい。スライド2を拡大するその際に、もう１つ参考にしたいのが、果物に含まれる食物繊維の含有量。果物の食物繊維含有量を見ると、ブルーベリーやキウイは食物繊維が多く含まれているが、バナナやぶどうの食物繊維含有量は決して多くはない。スライド3を拡大するまた、例えば、りんごを丸かじりする欧米人と比べて、日本人は皮をむいて食べる習慣がある。果物の皮には食物繊維が豊富に含まれており、食物繊維は血糖値の急激な上昇を抑制する効果もある。咀嚼や栄養の面から考えれば、皮をむかずに食べることができる果物はできるだけ皮をむかずに食べる方が良いだろう。糖尿病患者の果物の摂取は、食品交換表にもあるように１日１単位が目安。ただし、糖尿病患者の場合、空腹時に同じものを食べても、健常者よりも血糖値が変動しやすく、食後血糖値にも大きな個人差があることは考慮する必要がある。果物をつい食べ過ぎてしまう患者の場合は、果物を食直後のデザートとして提案すること。一人分ずつ小皿に適量を盛り付けること。このような工夫で、果物の摂取量を抑制することがポイントとなる。果物は低GI食品であることに加え、果物そのものが持つ本来の甘味で、糖尿病患者の「甘さ」の欲求に応えることもできる優秀な食材。日本には四季があり、季節ごとに新鮮な果物をおいしく味わうことも楽しみの１つ。果物の重要性及び適量摂取に加え、個人の嗜好に合わせた食の楽しみを栄養指導の中でも伝えていただきたい。提供：かわるProセミナー事務局関連リンクマスコミでも話題のスーパーフルーツ「キウイ」　～その魅力とチカラ～

　ライフサイエンス出版株式会社は、約1,000報の糖尿病関連トライアルを収載した日本最大級の糖尿病研究データベース「糖尿病トライアルデータベース」を11月にリニューアルした。　　目まぐるしく新薬ラッシュが続く糖尿病領域において、試験概要をもう一度詳しく調べたい場合や研究内容のチェックに活躍する。検索しやすく、編集委員のコメント付き　特長として、糖尿病のトライアルに関し、さまざまな方法で検索できることが挙げられる。たとえば、トップページの検索窓に任意の検索語を直接入力する方法や、トライアル名や著者名の頭文字がわかっている場合は、検索窓の下に並ぶアルファベットをクリックするだけで、表示された一覧から目的のトライアルを探すことができる。　トライアルの詳細は、抄録が項目（目的/試験デザイン/対象患者/方法/結果/結論）ごとにコンパクトかつ必要十分にまとめられているので、短時間で必要とする情報にたどり着くことができる。さらに、片山 茂裕氏（埼玉医科大学かわごえクリニック・埼玉医科大学）をはじめとする、糖尿病領域のオピニオンリーダー6人の編集委員による各トライアルについてのコメントも付いている。それぞれのトライアルの重要度を4段階で評価し、「研究結果の捉え方」や「今後の糖尿病治療への影響」など、さまざまな側面からの解説がなされている。　また、糖尿病治療に大きなインパクトを与えた研究（例：ACCORD、ADVANCE、UKPDS 80、久山町研究、熊本スタディなど）は「おさえておきたい重要トライアル」のコーナーにまとめられており、利便性も図られている。データベースは無料かつ会員登録不要　同データベースの閲覧はすべて無料であり、会員登録も不要としている。定期的にサイトにアクセスするだけで、新しいエビデンスに触れることができる。なお、データベース更新のお知らせはtwitter「@EBM_Library」でもツイートされている。「糖尿病トライアルデータベース」は、こちら詳しくは、ライフサイエンス出版株式会社まで。

　リンゴを手に取ったために、アダムとイブは楽園から追放された。ニュートンは、リンゴが木から落ちるのを見て万有引力の法則を発見した。どうやら、リンゴは人類にとって大きな変化をもたらす契機であるらしい。今回報告されたEMPA-REG OUTCOME試験の結果も、現行の2型糖尿病薬物療法に変革をもたらすだろう。　優れた臨床試験は、設定された疑問に明確な解答を与えるだけではなく、より多くの疑問を提出するものであるが、この点においても本試験はきわめて優れた試験といえる。本試験は、FDAが新たな血糖降下薬の認可に際して求めている心血管アウトカム試験（cardiovascular outcome trial：CVOT）の一環として行われた。SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬であるエンパグリフロジンが、心血管イベントリスクを増加しないか、増加しないならば減少させるか、が本試験に設定された疑問である。短期間で結果を出すために、対象患者は、ほぼ100％が心血管疾患を有する2型糖尿病患者が選択された。かつ、心血管疾患を有する2型糖尿病患者に対する標準治療に加えて、プラセボとエンパグリフロジンが投与された。その結果、3年間の治療により心血管死が38％減少し、さらに、総死亡が32％減少する驚くべき結果となった。しかし、奇妙なことに、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中には有意な減少が認められず、心不全による入院の減少が、心血管死ならびに総死亡の減少と密接に関連していることを示唆する結果であった。さらに、心血管死の減少は、治療開始3ヵ月後にはすでに認められていることから、血糖、血圧、体重、内臓脂肪量などのmetabolic parameterの改善のみによっては説明できないことも明らかになった。つまり、インスリン非依存性に血糖を降下させるエンパグリフロジンが、血糖降下作用とは無関係に患者の予後を大きく改善したことになる。この結果の意味するところを、われわれはじっくりと咀嚼する必要があるだろう。　エンパグリフロジンが心血管死を減少させたメカニズムは何か？ これが本試験の提出した最大の疑問である。残念ながら本試験は、この疑問に解答を与えるようにはデザインされておらず、新たなexplanatory studyが必要となろう。科学史における多くの偉大な発見は、瞥見すると突然もたらされたようにみえるが、実際はそこに至るまでに多くの知見が集積されており、そこに最後の一歩が加えられたものがほとんどである。したがって本試験の結果も、これまでに蓄積された科学的知見の文脈において理解される必要がある。ニュートンも、過去の多くの巨人達の肩の上に立ったからこそ、はるか遠くを見通せたのである。この点において、われわれは糖尿病と心不全との関係を再認識する必要がある。　糖尿病と心不全との関係は古くから知られているが、従来の糖尿病治療に関する臨床試験においては、システマティックに評価されてきたとは言い難い1)。これは、FDAの規定する3-point MACE（Major adverse cardiac event：心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）および4-point MACE（3-point MACEに不安定狭心症による入院を加えたもの）に、心不全による入院が含まれていないことから明らかである。糖尿病と心不全との関係は病態生理学的にも血糖降下薬との関係においても複雑であり、かつ現時点でも不明な点が多く、ここに詳述することはできない（興味ある読者は文献2)を参照されたい）。血糖降下薬については、唯一メトホルミンが3万4,000例の観察研究のメタ解析から心不全患者の総死亡を抑制する可能性のあることが報告されているだけである3)。　本試験においては、ベースラインですでに心不全と診断されていた患者が約10％含まれていたが、平均年齢が60歳以上であること、すべての患者が心血管病を有していること、糖尿病罹病期間が10年以上の患者が半数を占めること、約半数の患者にインスリンが投与されていたことから、多くの潜在性心不全患者または左室機能不全（収縮不全または拡張不全）患者が含まれていた可能性が高い。筆者が考えるに、これらの患者に対して、エンパグリフロジンによる浸透圧利尿が心不全の増悪による入院を減少させたと考えるのが現時点での最も単純な推論であろう。これは、軽症心不全患者に対するエプレレノン（選択的アルドステロン拮抗薬）の有用性を検討したEMPHASIS-HF試験4)において、総死亡の減少が治療開始3ヵ月後の早期から認められている点からも支持されると思われる。興味深いことに、ベースラインで約40％の患者がすでに利尿薬を投与されており、エンパグリフロジンには既存の利尿薬とは異なる作用がある可能性も否定できない。　本試験の結果から、エンパグリフロジンは2型糖尿病薬物療法の第1選択薬となりうるだろうか？ 筆者の答えは否である。EBMのStep4は「得られた情報の患者への適用」とされている。Step1-3は情報の吟味であるが、本論文の内的妥当性internal validityにはほとんど問題がない。しいて言えば、研究資金が製薬会社によって提供されている点であろう。したがって、この論文の結果はきわめて高い確率で正しい。ただし、本論文のpatient populationにおいて正しいのであって、明日外来で目前の診察室の椅子に座っている患者にそのまま適用できるかはまったく別である。つまり、外的妥当性applicabilityの問題である。そこでは医療者であるわれわれの技量が問われる。その意味において、本論文は糖尿病診療におけるEBMを考えるうえでの格好の教材だろう。　薬剤の作用は多くの交互作用のうえに成立する。そこで注意すべきは、本試験が心血管病の既往を有する2型糖尿病患者における2次予防試験であることである。2次予防で有益性の確立した治療法が1次予防においては有益でないことは、心血管イベント予防におけるアスピリンを考えると理解しやすい。心血管イベント発症絶対リスクの小さい1次予防患者群においては、消化管出血などの不利益が心血管イベント抑制に対する有益性を相殺してしまうためである。同様に、心不全発症絶対リスクの小さい1次予防患者においては、性器感染症やvolume depletionなどの不利益が、心不全発症抑制に対する有益性を相殺してしまう可能性は十分に考えられる。さらに、エンパグリフロジンの長期安全性については現時点ではまったく未知である。　薬剤間の交互作用については、メトホルミン、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬、β遮断薬、スタチン、アスピリンなどの標準治療に追加することで、エンパグリフロジンの作用が発揮されている可能性があり、本試験の結果がエンパグリフロジン単剤での作用であるか否かは不明である。それを証明するためには、同様の患者群においてエンパグリフロジン単剤での試験を実施することが必要であるが、その実現可能性は倫理的な観点からもほとんどないと思われる。　糖尿病治療における基礎治療薬（cornerstone）に求められるのは、（1）確実な血糖降下作用、（2）低血糖を生じない、（3）体重を増加しない、（4）真のアウトカムを改善する、（5）長期の安全性が担保されている、（6）安価である、と筆者は考えている。現時点で、このすべての要件を満たすのはメトホルミンのみであり、これが多くのガイドラインでメトホルミンが基礎治療薬に位置付けられている理由である。本試験においても、約75％の患者はベースラインでメトホルミンが投与されており、エンパグリフロジンの総死亡抑制効果は、前述したメトホルミンの持つ心不全患者における総死亡抑制効果との相乗作用であった可能性は否定できない。　ADA/EASDの高血糖管理ガイドライン2015では、メトホルミンに追加する薬剤として6種類の薬剤が横並びで提示されている。メトホルミン以外に、総死亡を減少させるエビデンスのある薬剤のないのがその理由である。最近の大規模臨床試験の結果から、インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）の心血管イベント抑制作用は、残念ながら期待できないと思われる。本試験の結果から、心血管イベント、とりわけ心不全発症のハイリスク2型糖尿病患者に対して、エンパグリフロジンがメトホルミンに追加する有用な選択肢としてガイドラインに記載される可能性は十分にある。EMPA-REG OUTCOME試験は、2型糖尿病患者の予後を改善するために実施された多くの大規模臨床試験が期待した成果を出せずにいる中で、ようやく届いたgood newsであろう。参考文献はこちら1）McMurray JJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:843-851.2）Gilbert RE, et al. Lancet. 2015;385:2107-2117.3）Eurich DT, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:395-402.4）Zannad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:11-21.関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験：試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

先月、株式会社ケアネットはMedscapeを運営するWebMDと業務提携をいたしました。これに伴い、世界最大級の医療情報サイトMedscapeの最新記事の一部をCareNet.comにおいて日本語で読むことができるようになりました。最新の医療情報をいち早くキャッチアップするとともに、世界のオピニオンリーダーの意見も把握できます。CareNet.comのMedscapeコーナーをぜひご活用ください。循環器領域の記事はこちらがん領域の記事はこちらMedscapeとはMedscape（http://www.medscape.com/）は、245ヵ国、400万人以上の医師が利用する世界最大級の医療情報サイト。30を超える専門領域で月350本以上の医療ニュースなどの記事が配信されています。Medscapeから厳選した最新記事を日本語で配信・論文レビュー・専門医による論文解説・主要学会の取材レポートやオピニオンリーダーによる総括・オピニオンリーダーへのインタビュー動画などを日本語に翻訳してお届けします。CareNet.comに掲載されているMedscape記事の一部をご紹介Medscape Cardiology ESC：経皮的弁輪形成術は僧房弁逆流を伴う心不全の安全かつ有効な治療となりうる IMPROVE-IT：ACS患者でのezetimibeによるLDL低下の有益性が示される※毎週火・木曜日更新Medscape Oncology ASCO：全脳放射線治療のリスクとベネフィット　　 ASCO：palbociclibは内分泌療法耐性に対する新たな手段となるか ※毎週月・水曜日更新

　すでにご承知の読者も多いであろうが、非小細胞肺がんの臨床において2002年から登場した上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）は現在不可欠な薬剤となっている。2014年版日本肺癌学会編『EBMの手法による肺癌診療ガイドライン』1)においても、手術不能非扁平上皮がんでEGFR遺伝子変異陽性例に治療推奨グレードAと位置付けられた。　第1世代EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）導入後には、高度な薬剤性肺障害の合併、無効症例の存在、人種差、薬剤耐性獲得などの問題点が指摘された。これらの課題は、合併肺疾患の有無や、組織型選択、性別、組織検体でのEGFR遺伝子変異といった評価プロセスを経ることにより、ある程度の改善が得られている。そして最大の未解決点は1～2年程度で生じてしまう薬剤耐性問題である。治療当初は良好な腫瘍縮小効果が得られた症例も恒久的効果は困難であり、この解決を目指して新規EGFR-TKI薬の開発が進められている。　今回、新規2薬剤の臨床試験が同時にNEJM誌に掲載されたが、本稿ではアジア人主体で日本人を含む検討がなされた第3世代EGFR-TKI（AZD9291）についての、Janne氏らの論文を概説する。　薬剤耐性獲得の約60％はEGFR T790M変異と考えられているが、AZD9291は非小細胞肺がんのEGFR-TKI活性化変異とEGFR T790M耐性変異を選択的かつ不可逆的に阻害する第3世代経口EGFR-TKIであり、前臨床モデルではこれら変異に有効である一方、野生型EGFRに対する効果は少ない。　AZD9291の安全性と有効性評価のための第I相試験は2013年3月から2014年8月まで行われた。対象は、既治療で、EGFR-TKI活性化変異が確認された、または他のEGFR-TKI治療によっても病勢が進行している、進行非小細胞肺がんである。　253例が登録され、用量漸増コホートに31例、拡大コホートには222例が割り付けられた。内訳は女性が62％、アジア人が62％、腺がんが96％で、80％に細胞傷害性化学療法歴があった。拡大コホート登録症例の62％で EGFR T790Mが検出された。用量漸増コホート31例で、28日間の1日1回20～240mg経口まででは用量制限毒性が発現しなかったため、最大耐用量は確定されなかった。　有害事象として、下痢（47％）、皮疹（40％）、悪心（22％）などが認められ、グレード3以上の有害事象は32％に、重篤な有害事象は22％にみられた。アジア人と非アジア人で重症度や頻度に差はなかった。肺臓炎様イベントは6例（2例はアジア人、4例は非アジア人）にみられ治療中止となったが、データ解析時には回復したか、回復しつつあった。7例が有害事象で死亡したが、薬剤関連の可能性は1例（肺炎）であった。　登録症例中239例で治療効果が判定でき、123例が部分奏効、1例が完全奏効、奏効率51％（95％信頼区間[CI]：45～58％）、病勢安定33％（78例）であった。また、EGFR T790M陽性例のうち評価可能であった127例は奏効率61％（95％CI：52～70％）、陰性例61例では奏効率21％（95％CI：12～34％）だった。奏効例のうち奏効期間が6ヵ月以上の患者の割合は85％で、 EGFR T790M陽性例では88％、陰性例では69％であった。全体の無増悪生存期間中央値は8.2ヵ月、T790M変異陽性例で9.6ヵ月（95％CI：8.3～未到達）、陰性例では2.8ヵ月（95％CI：2.1～4.3）であった。　本邦では第2世代薬のアファチニブが2014年に導入されたが、薬剤耐性について十分な問題解決には到達していない。Janne氏らは、第3世代のAZD9291はEGFR-TKIによる前治療下で病勢が進行してしまった EGFR T790M変異陽性の進行非小細胞肺がん患者に腫瘍縮小効果を示し、EGFR T790Mが本薬有効性の予測マーカーでもあることが示唆された、と結論している。　彼らの成績はencouragingではあるものの、観察期間が短いことや比較試験ではないことなど、さらなる検討を待たなければならない。ただ、非小細胞肺がん治療では治療前だけでなく増悪期においても、組織検体からEGFR遺伝子変異を評価することがますます重要となることは間違いない。なお、肺がんとEGFR-TKIについての手引きが日本肺癌学会より発行されている2)。

　EBM（Evidence Based Medicine）を基本原理とする現在の医療において、臨床データベースの保有には圧倒的な意味がある。エドキサバンは日本企業が開発した薬剤である。日本企業には抗トロンビン薬があるがトロンビンの時代から、選択的凝固因子阻害薬の開発力は外資企業に先行していた。残念ながら、分子としての抗Xa薬を介入したときの個人の反応は予測不可能な程度にしか、現在の医学は成熟していない。結果として、エドキサバン介入時の臨床データベースを持っているものが強い。　第一三共の開発したエドキサバンであるが、非弁膜症性心房細動におけるワルファリンとの比較試験「ENGAGE AF-TIMI 48」は、ハーバード大学のTIMI groupをスポンサーとして施行された。膨大なデータベースからは、多くの科学的事実が公表される。本論文も重要なサブ解析の1つである。日本企業が開発した薬剤を用いた試験の重要なサブ解析であるが、残念ながら日本人は著者として参加していない。　ENGAGE AF-TIMI 48試験のプロトコルは単純ではなかった。ワルファリンと2用量のエドキサバンの有効性、安全性の検証を目指した部分のみでも、十分に複雑であった。さらに、本試験では来院時にクレアチニン・クリアランスが30～50mL/分の人、体重が60kg以下の人、または、P糖タンパク質の相互作用のある併用薬を服用したときには、エドキサバン投与量を半減した。試験の最初のみでなく、中途でも減量する基準を設けることにより、抗Xa効果の標準化を目指した。試験の規模が大きいので、プロトコルに規定された30、60mgの標準投与量から減量した5,356例と、減量しなかった1万5,749例の比較が可能であった。抗Xa活性のトラフ値を6,780例にて把握できたことも、科学的試験として、多くの情報をわれわれに与えることができる試験であったといえる。　ランダム化比較試験では、基本的に1つの臨床的仮説の検証のみが可能である。ENGAGE AF-TIMI 48試験では、二重盲検二重ダミー試験として、実臨床に近い0.5mg刻みのワルファリンのコントロールを行った。PT-INR 2.0～3.0を仮の「標準治療」とすることも徹底していた。TTRもきわめて高い。質の高いワルファリン治療下では、血栓イベントも出血イベントも起こりにくい。仮説検証試験としてはエドキサバンの優越性は示せなかった。　50年使用してきたワルファリンに「PT-INR 2.0～3.0」という枠をはめても、ワルファリンが優れた薬剤であることを示したのがENGAGE AF-TIMI 48試験であった。それでも、臨床的特徴に基づいて減量することにより、エドキサバン群の出血イベントリスクを示すことができたので、減量好きな日本の臨床家にはありがたい研究結果であったといえる。　筆者は本試験のDSMB（Data and Safety Monitoring Board）であったので、筆者には資格がないが、本試験に症例を登録した研究者であれば、ぜひ、本研究のような日本の臨床家に役立つサブ解析を主導したいと思った。主導するのがTIMI groupであることを受け入れるとしても、日本人研究者の1人として共著者になり、論文作成段階から寄与したかった魅力的研究である。

　日本ではあまり報道されなかったが、本年1月米国のオバマ大統領は一般教書演説においてPrecision Medicineの推進を宣言した1)。Precision Medicineとは、簡単に言えば、個々の患者の遺伝情報、環境因子などの情報に基づいた最適な医療、鍵と鍵穴とがぴったりと符合するような医療である。それに近いものは、わが国で個別化医療、オーダーメイド医療、テーラーメイド医療などとさまざまに呼称されているものが含まれる。本論文においては「有益性に基づいたテーラーメイド治療（benefit based tailored treatment）」と名付けられているが、その意義は2型糖尿病発症予防とPrecision Medicineの文脈において理解する必要がある。　DPP (Diabetes Prevention Program)は、2型糖尿病の発症が生活習慣介入、またはメトホルミン投与により予防可能であることを明らかにした試験である2)。DPPが介入の対象としたのは2型糖尿病発症リスクの高いprediabetesである。約3年の介入期間中に生活習慣介入またはメトホルミン投与により、対照群に比して2型糖尿病の発症相対リスクがそれぞれ58％、31％減少した。著者らはこのデータを用いて、2型糖尿病発症リスク予測モデルを作成した。2型糖尿病発症リスクに関する17の因子から選択してモデルに組み込んだのは、（1）空腹時血糖、（2）HbA1c、（3）中性脂肪、（4）高血糖の家族歴、（5）ウエスト、（6）身長、（7）ウエストヒップ比の7因子である（これらの7因子を使用したノモグラムも原著論文のSupplementに掲載されているので参照されたい）。　このモデルを用いて計算した、個々の患者の2型糖尿病発症の絶対リスク別に患者を低リスク群から高リスク群の4群に分けて、それぞれの群における生活習慣介入、またはメトホルミン投与による2型糖尿病発症の絶対リスク減少を有益性と定義して評価した。その結果、生活習慣介入はすべての群で有益であったが、メトホルミン投与による有益性のほとんどは最高リスク群に限定されていた。リスク予測モデルを用いて個々の患者の絶対リスクを定量化することで、個々の患者の受ける有益性を最大化することが可能であることを明らかにした点で、臨床的意義が大きい。　生活習慣介入がほとんどの患者に対して不利益をもたらさないことは自明であろう。一方、メトホルミンはきわめて有効かつ安全な薬剤であるが、消化器症状などの不利益は皆無ではない。今回のリスク予測モデルを用いることで、メトホルミン投与による2型糖尿病発症予防の現実化に向けて、われわれは一歩前進したといえる。　EBMはランダム化比較試験などで得られたエビデンスを、個々の患者の価値観、病状や周囲の状況を考慮して適用していくプロセスであるが、その際に常に問題になるのがエビデンスの外的妥当性（applicability）である。エビデンスは本質的に“平均的患者”の受ける有益性を示すだけであり、この平均的な有益性を平均的でない眼前の個々の患者に、いかに上手に当てはめていくかが医者の技量（clinical expertise）である。一方で、この“平均的患者”をより眼前の患者に近付ける方向がPrecision Medicineであるといえる。Precision Medicineは患者の遺伝情報に基づく個別化医療を目指しているが、2型糖尿病のようなpolygenic diseaseに対して、遺伝情報がどこまで有効かは現時点で明らかになっていない。さらにDNA解析技術が飛躍的に進歩したとはいえ、日常臨床で簡単に使用できるものでもない。本論文で開発されたリスク予測モデルは、遺伝情報を含まない因子で構成されており、日常臨床において応用可能である。今後は同様の解析がACCORDなどのほかの臨床試験結果にも応用され、さまざまなBenefit Based Tailored Treatmentが可能になるだろう。