新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の実態が解明されるなか、重症化しやすい疾患の1つとして糖尿病が挙げられる。糖尿病患者は感染対策を行うのはもちろん、日頃の血糖コントロール管理がやはり重要となる。しかし、薬物治療を行っている2型糖尿病患者の血糖コントロール不良はコロナ流行以前から問題となっていた。今回、その原因の1つである残薬問題について、亀井 美和子氏（帝京平成大学薬学部薬学科 教授）らが調査し、その結果、医療者による患者への寄り添いが重要であることが明らかになった。　このアンケート結果は、9月30日に開催されたメディア勉強会『処方実態調査の結果にみる、糖尿病患者さんの課題～新たな日常で求められるシンプルな治療、服薬アドヒアランスの向上～』の「服薬アドヒアランスと患者支援　2型糖尿病患者の処方実態調査結果より」で報告され、同氏が血糖コントロールに不可欠な残薬問題解決の糸口について語った。このほか、糖尿病患者のCOVID-19への影響を踏まえ、門脇 孝氏（虎の門病院 院長）が「服薬アドヒアランス向上のために医師ができること」について解説した（主催：日本イーライリリー）。糖尿病患者の残薬1位、α-グルコシダーゼ阻害薬　残薬が生じる原因には、薬物の服用回数の多さ、服用タイミングなどの問題が挙げられる。2013年2月、残薬による日数調整の対象となりやすい薬剤について薬局薬剤師3,001人に調査した結果によると、第1位に挙げられた薬剤はα-グルコシダーゼ阻害薬、消化性潰瘍治療薬、下剤などであった。これは、「薬の効果を感じにくい」「症状があるときだけ使用する薬（自己調節が可能）」「用法が食前」などの理由が原因とされる。また、糖尿病患者の残薬理由を尋ねた調査では、「飲み忘れ」「持参し忘れ」などが特徴付けられた。　このような結論をより具体的にするために亀井氏らは2型糖尿病患者の服薬アドヒアランスと治療の負担感について調査を行った。　　本調査は、日本在住で20歳以上の電子お薬手帳サービス「harmo」利用者のうち、2020年4月30日時点でID登録がされており、過去３ヵ月間（2020年1月1日～4月10日）に2型糖尿病の経口薬を処方されていた患者5,504 例の人口統計的変数、治療状況、経口薬の服薬状況、ライフサイクル（起床／就寝時間）に関する情報を収集した横断的観察研究。調査期間は2020年4月30日～5月10日、調査方法はスマートフォンやタブレット端末、パソコンなどを用いたインターネット・アンケートだった。　主な結果は以下のとおり。・実際に回答を得られたのは675例で、男性は499例、女性は176例だった。・平均2.1剤の経口糖尿病薬を服用し、1日あたりの服薬回数は平均2.0回であった。・糖尿病薬を服薬するタイミングで最も多かったのは朝食後74.4%であった。・32.4%の患者さんで服薬アドヒアランスが不良であった。・服薬アドヒアランス良好の患者さんに比べ、不良の患者さんのほうが1日あたりの服薬回数が多かった。・服薬アドヒアランス不良の患者さんはHbA1cの値が高い傾向であった。・服薬アドヒアランス不良の患者さんの38.4%が服薬に負担を感じていた。患者が服薬しないのは、情報不足・認識の低さ・副作用経験から　この結果を踏まえ、亀井氏は「服薬アドヒアランス不良の患者では直近のHbA1cが高い傾向にあることから、合併症予防の観点からも治療の負担感を軽減し、服薬アドヒアランスを高めていく必要がある」と述べ、「残薬が発生するに原因には、薬自体や処方の特徴、そして患者の特徴が影響している。これを解決できていないのは患者と医療者とのコミュニケーション不足が原因」と話した。　そこで、質的研究として同氏らは個々に向かい合い、“服薬しない”行動原理を探索した。そこには“理解不足”はもちろんのこと、「複数の情報による混乱」「情報を都合よく解釈」「副作用への不安」「受け身の治療」などの個々の考えが大きく影響していることが示唆された。このような患者の考えには、「さまざまな情報や適切な情報の不足、病気の認識が低い、自他の副作用経験が影響し、意図的に（時には意図的ではなく）服用しない、という行動に結びつく」と同氏はコメント。実際に個別に応じた対応を行った結果、改善したと回答した薬局が97.6％にものぼっていた。医師による服薬アドヒアランス向上が糖尿病のCOVID-19重症化を防ぐ　続いて、門脇氏は糖尿病患者のCOVID-19対策時における注意点を説明。「外出自粛に伴う運動量の減少、食習慣の変化による体重増加や高血糖を防止するため、積極的な活動を心がけ、食事の取り方に十分注意する必要がある。また、外出自粛を理由に糖尿病患者が医療機関への受診を極端に控えることは、血糖コントロールや病状の悪化につながる可能性があるため、個々の糖尿病患者の状態に応じて適切な間隔での受診・検査・投薬が必要である」と強調した。　この注意点を解決していくためにはやはり患者とのコミュニケーションが重要となる。同氏は血糖コントロール管理の上で欠かせない医師と医療者のコミュニケーションが日本では世界と比べ不足していることを指摘し、「この原因は診療時間が十分に取れない環境にあるが、医療者は患者のQOLアウトカム（日常生活・社会生活の制限、自由の剥奪感、精神的負担など）を留意する必要がある。そのためには、医師自身がベストと考える治療法を説明し患者さんの同意を得るInformed Consentと、患者へ結果に大きな差のない複数の治療法について説明して患者が選択するInformed Choiceを取り入れていくことが必要である。これが“糖尿病患者の治療意欲とアドヒアランスを高める”ことにつながる」と述べ「糖尿病患者が治療に向き合っていること、糖尿病患者がスティグマ（社会的偏見）に苦しんでいることも医療者は理解しなければならない」と締めくくった。

　本論文は気管支拡張症への経口DPP-1（dipeptidyl peptidase 1）阻害薬であるbrensocatib投与により、喀痰中好中球エラスターゼ活性のベースライン低下や臨床アウトカム（増悪）改善が得られたとする第II相試験結果である。DPP-4阻害薬なら糖尿病治療薬として市販されており耳なじみもあろうが、DPP-1阻害薬となると情報が少ないのではないだろうか。詳細説明は割愛するが、好中球エラスターゼなどの好中球セリンプロテアーゼ活性に関与する酵素（DPP-1）を阻害することで、喀痰中の酵素量や活性を低下させえるとのことである。いずれにしろ今後の第III相試験結果を待ちたい。　さて、なぜに昔の疾患と思われている気管支拡張症の検討なのであろうか。まず、気管支拡張症とは疾患名としてよりも、気管支が拡張しているという形態診断名であり、1980年代まではいまや消滅した気管支造影検査によって診断されていた。現在は高分解能CTによって気管支径が併走する肺動脈径の100％以上に拡大しているときに診断される。原因としては、先天性、肺疾患罹患後、免疫不全、アレルギー性疾患などと多岐にわたるが、原因不明（特発性）が最多とされる。気管支拡張症が一時期忘れられていた理由の一部として、筆者はびまん性汎細気管支炎（DPB）へのマクロライド療法の関与を想定する。DPBでは中葉・舌区を中心に気管支拡張合併が通常であり、さらに1980年代にはびまん性気管支拡張の大半はDPB由来ではないかとの本邦論文も発表されている。そのDPBは日本発のマクロライド療法により著減し、最近では希少疾患になろうとしていることから、気管支拡張症も追随して減少したのではと思っていた。　ところが近年、軽症例を含めると、想像以上に多数の潜在症例が埋もれているのではないかと欧米から報告され、気管支拡張症の国際的ガイドラインが刊行されている（Polverino E, et al. Eur Respir J. 2007;50:1700629.）。加えてmicrobiome（体内常在細菌叢とその遺伝情報）が多彩な慢性炎症性疾患の成立に関与しているのではないかという世界的関心の中、気管支拡張症も気道に存在するmicrobiomeが要因の1つではないかと推定されている。健康人の気道からは細菌は検出されないと教えられた世代にとって驚きの知見である。加えて、急増する非結核性抗酸菌症や、関節リウマチなどの免疫性炎症性疾患による気管支拡張症も呼吸器領域では注目の病態である。日本での罹患頻度の統計はないが、関節リウマチを母集団とすると30％もの合併があるという報告も見られ、新たな方法論の発展により気管支拡張症が見直されつつある。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を巡っては、高血圧症や糖尿病などの併存疾患を有する患者で転帰不良となることがこれまでの研究で明らかになっており、併存疾患に応じた治療を模索する必要がある。イタリア・パヴィア大学のSebastiano Bruno Solerte氏らは、COVID-19治療のために入院した2型糖尿病患者を対象に、標準治療（インスリンなど）にDPP-4阻害薬シタグリプチンを追加したケースと、標準治療のみのコントロールを比較する多施設後ろ向きケースコントロール研究を行った。その結果、シタグリプチン追加群で死亡率の低下と臨床転帰の改善がみられた。Diabetes Care誌オンライン版2020年9月2日号に掲載。　本研究では、2020年3月1日～4月30日、北イタリアの複数の医療機関においてCOVID-19治療のために入院した、連続した2型糖尿病患者338例について、標準治療にシタグリプチンを追加した169例（シタグリプチン追加群）を、年齢・性別をマッチさせた169例（標準治療群）と比較した。主要評価項目は退院、死亡、臨床転帰の改善（7段階の評価スケールで、2ポイント以上の増加と定義）とした。　その結果、シタグリプチン追加群では、標準治療群に比べ死亡率の低下（18％ vs.37％、ハザード比：0.44、95％信頼区間：0.29～0.66、p＝0.0001）、臨床転帰の改善（60％ vs.38％、p＝0.0001）および退院者数の増加（120例 vs.89例、p＝0.0008）がみられた。　著者らは、本研究で入院時のシタグリプチン治療が死亡率低下および臨床転帰の改善に寄与することが示されたが、進行中のランダム化プラセボ対照試験においてさらなる検証が必要であるとしている。

　2型糖尿病患者の治療において、insulin icodecの週1回投与は、インスリン グラルギンU100の1日1回投与と同程度の血糖降下作用を発揮し、安全性プロファイルは同等で低血糖の頻度も低いことが、米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが行った「NN1436-4383試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年9月22日号に掲載された。基礎インスリン注射の回数を減らすことで、2型糖尿病患者の治療の受容やアドヒアランスが改善される可能性があると考えられている。insulin icodecは、糖尿病治療のために開発が進められている週1回投与の基礎インスリンアナログ製剤で、最高濃度到達時間は16時間、半減期は約1週間とされる。週1回と1日1回を比較する実薬対照無作為化第II相試験　本研究は、insulin icodecの週1回投与と、インスリン グラルギンU100の1日1回投与の有効性と安全性を比較する26週間の二重盲検ダブルダミー実薬対照無作為化第II相試験である（Novo Nordiskの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、長期のインスリン治療歴がなく、スクリーニングの180日以上前に2型糖尿病の診断を受け、DPP-4阻害薬投与の有無を問わず安定用量のメトホルミン毎日投与を受けており、糖化ヘモグロビン値が7.0～9.5％の患者であった。　被験者は、insulin icodecを70U/週で投与開始する群（icodec群）またはインスリン グラルギンU100を10U/日で投与開始する群（グラルギン群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。無作為割り付け後は、朝食前の患者の自己測定による血糖値70～108mg/dL（3.9～6.0mmol/L）を目標に、毎週、用量の調整が行われた。　主要エンドポイントは、糖化ヘモグロビン値のベースラインから26週までの変化とした。安全性エンドポイントは、低血糖エピソードやインスリン関連有害事象などであった。糖化ヘモグロビン値＜7％達成割合：72％ vs.68％　247例が登録され、icodec群に125例、グラルギン群には122例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均年齢は59.6±8.9歳、男性が56.3％であった。平均糖尿病罹患期間は9.7±7.4年、平均BMIは31.3±4.6で、46.6％がDPP-4阻害薬の投与を受けていた。　糖化ヘモグロビン値のベースラインから26週までの推定平均変化率は、icodec群が－1.33ポイント、グラルギン群は－1.15ポイントで、icodec群は8.09±0.70％から6.69％へ、グラルギン群は7.96±0.65％から6.87％へと低下した。ベースラインからの変化の群間差は－0.18ポイントであった（95％信頼区間[CI]：－0.38～0.02、p＝0.08）。　26週の時点で糖化ヘモグロビン値＜7％を達成した患者の割合は、icodec群が72％、グラルギン群は68％であり（推定オッズ比：1.20、95％CI：0.98～2.13）、≦6.5％達成割合はそれぞれ49％および39％だった（1.47、0.85～2.52）。　患者の自己測定による血糖値は、9つの測定時点（朝食後、昼食後、夕食後、就寝時など）のすべてでicodec群がグラルギン群よりも低かった。また、icodec群では、9つの測定時点の平均自己測定血糖値のベースラインから26週までの低下が大きく、治療期間の最後の2週間における厳格な血糖値範囲（70～140mg/dL）内を維持する時間が長かった。空腹時血漿血糖値や体重の変化は両群間で差はなかった。　有害事象は、icodec群52.0％、グラルギン群50.8％で発現した。インスリン関連の主な有害事象の頻度に群間差はなく、過敏症（icodec群1例［0.8％］ vs.グラルギン群2例［1.6％］）や注射部位反応（5例［4.0％］ vs.3例［2.5％］）の頻度は低かった。ほとんどの有害事象は軽度で、試験薬関連と判定された重篤な有害事象は認められなかった。また、レベル2（血糖値＜54mg/dL）およびレベル3（重度の認知機能障害を伴う）の低血糖の発現率は両群ともに低く、icodec群は0.53件/人年、グラルギン群は0.46件/人年であった（推定率比：1.09、95％CI：0.45～2.65）。　著者は、「これらの知見は、週1回インスリン投与はインスリン管理を容易にし、臨床的有益性をもたらすとともに、年間インスリン注射回数の365回から52回への削減を示唆する」としている。

　大規模なリアルワールド観察試験において、2型糖尿病患者への短期のSGLT2阻害薬投与はDPP-4阻害薬投与と比べて、重篤な心血管イベントリスクを低減することが示された。カナダ・Jewish General HospitalのKristian B. Filion氏らが複数のデータベースを基に行った後ろ向きコホート研究の結果で、著者は「多種のSGLT2阻害薬にわたる結果であり、SGLT2阻害薬のクラス効果としての心血管効果を示すものであった」と述べている。2型糖尿病へのSGLT2阻害薬投与は増えており、無作為化試験でプラセボ投与と比べて主要有害心血管イベント（MACE）や心不全のリスクを抑制することが示されていた。BMJ誌2020年9月23日号掲載の報告。MACE発生を主要アウトカムに、DPP-4阻害薬と比較　研究グループは2013～18年の、カナダ7州の医療管理データベースと英国の臨床診療研究データリンク（Clinical Practice Research Datalink：CPRD）を基に、リアルワールドの臨床設定での2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬とDPP-4阻害薬の心血管イベントリスクを比較するCanadian Network for Observational Drug Effect Studies（CNODES）を実施した。　対象となった被験者は、SGLT2阻害薬の新規服用者20万9,867例と、期間条件付き傾向スコアでマッチングした同数のDPP-4阻害薬服用者で、平均追跡期間は0.9年だった。　主要アウトカムは、MACE（心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死の複合）だった。副次アウトカムは、MACEの個々のイベント発生と、心不全、全死因死亡だった。　Cox比例ハザードモデルを用いて、アプローチどおりのSGLT2阻害薬服用者とDPP-4阻害薬服用者を比較した、試験地域特異的な補正後ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推算して評価した。試験地域特異的結果は、ランダム効果メタ解析にて統合した。MACE発生リスク24％低下、SGLT2阻害薬のクラス効果を確認　MACE発生率比は、DPP-4群16.5/1,000患者年に対し、SGLT2群11.4/1,000患者年で、SGLT2阻害薬はMACE発生リスクを抑制したことが認められた（HR：0.76、95％CI：0.69～0.84）。　個別に見ても、心筋梗塞（SGLT2群5.1 vs.DPP-4群6.4/1,000患者年、HR：0.82［95％CI：0.70～0.96］）、心血管死（3.9 vs.7.7、0.60［0.54～0.67］）、心不全（3.1 vs.7.7、0.43［0.37～0.51］）、全死因死亡（8.7 vs.17.3、0.60［0.54～0.67］）で、同様にリスクの抑制がみられた。虚血性脳卒中についても抑制効果はみられたが、やや控えめだった（2.6 vs.3.5、0.85［0.72～1.01］）。　個々のSGLT2阻害薬についてみるとMACEへの効果は類似しており、DPP-4阻害薬とのHRは、カナグリフロジン0.79（95％CI：0.66～0.94）、ダパグリフロジン0.73（0.63～0.85）、エンパグリフロジン0.77（0.68～0.87）だった。

1日1回で空腹時血糖と食後血糖の両方を改善する「ソリクア配合注ソロスター」今回は、持効型溶解インスリンアナログ製剤/GLP-1受容体作動薬「インスリン グラルギン/リキシセナチド配合製剤（商品名：ソリクア配合注ソロスター、製造販売元：サノフィ）」を紹介します。本剤は、1日1回の投与で空腹時血糖と食後血糖を同時に改善することで、より良い血糖コントロールを得ることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、インスリン療法が適応となる2型糖尿病の適応で、2020年3月25日に承認され、2020年6月8日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人には、5～20ドーズ（インスリン グラルギン/リキシセナチドとして5～20単位/5～20μg）を1日1回朝食前に皮下注射します。1日1回5～10ドーズから開始し、患者の状態に応じて増減できますが、1日20ドーズを超えることはできません。＜安全性＞日本人2型糖尿病患者を対象に実施された国内第III相試験では、主な副作用として、悪心（5％以上）、腹部不快感、下痢、嘔吐、消化不良、便秘、胃腸炎、食欲不振、めまい、振戦、注射部位反応（内出血、紅斑、浮腫、そう痒など）、疲労（いずれも1～5％未満）、腹部膨満、腹痛、多汗症、傾眠、倦怠感、空腹感（いずれも1％未満）が認められています（承認時）。なお、重大な副作用として、低血糖、急性膵炎、ショック、アナフィラキシーが発現する恐れがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬には、空腹時血糖を調節する成分と、食後血糖を調節する成分の2種類が配合されていて、1日1回の注射で血糖コントロールを改善します。2.めまいやふらつき、動悸、冷や汗などの低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転など危険を伴う作業を行う際は注意してください。これらの症状が認められた場合は、ただちに糖質を含む食品を摂取してください。3.嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛が現れた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けてください。4.未使用の薬剤は冷蔵庫内に保管してください。凍結すると使用できなくなるので、直接冷気に触れないように注意してください。なお、旅行などに出掛ける場合、短期間であれば室温に置いても差し支えありません。5.使用開始後は冷蔵庫に入れず、キャップをしっかり閉めて涼しいところに保管してください。直射日光の当たるところや自動車内などの高温になる恐れのあるところには置かないでください。6.使用開始後31日を超えたものは使用しないでください。＜Shimo's eyes＞本剤は、持効型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬の配合皮下注射製剤で、インスリン デグルデク/リラグルチド（商品名：ゾルトファイ配合注フレックスタッチ）に次ぐ国内2剤目の薬剤です。インスリン グラルギン（同：ランタス）とリキシセナチド（同:リキスミア）が日本独自の配合比である1単位：1μgで配合されていて、デバイスにはプレフィルドペン型注入器「ソロスター」が採用されています。主に空腹時の血糖コントロールを改善する持効型インスリン製剤も、主に食後の血糖コントロールを改善するGLP-1受容体作動薬も国内外で広く使われていますが、持効型インスリン製剤は低血糖および体重増加に注意が必要で、GLP-1受容体作動薬は胃腸障害に注意が必要です。本剤は、国内第III相試験で、空腹時血糖と食後血糖のいずれも改善し、インスリン グラルギン単剤と比較して、低血糖と体重増加のリスクを増やさずに統計学的に有意なHbA1cの低下を示しました。また、安全性に関しても、各配合成分の既知の安全性プロファイルと同等であることが確認され、リキシセナチドと比較して、胃腸障害の副作用リスクを低減しました。持効型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬を組み合わせた治療法は「BPT（Basal supported post Prandial GLP-1 Therapy）」と呼ばれています。本剤を用いることで、経口糖尿病薬が効果不十分で新しく注射薬を導入する場合や、ほかの注射薬から切り替える場合などに、1日1回の投与でBPTが可能となります。なお、DPP-4阻害薬はGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有するため、本剤と併用する場合は疑義照会が必要です。参考1）PMDA 添付文書　ソリクア配合注ソロスター

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は、心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのある、アジアの早期成人2型糖尿病患者を対象としたCAROLINA試験のサブグループ解析の結果を発表した。　発表によれば、本解析においてグリメピリドと比較し、リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）は心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのあるアジアの早期成人2型糖尿病患者において心血管リスクを増加させないことが明らかになった1)。　また、心血管や腎イベント、またはその両方のリスクが高い成人2型糖尿病患者を対象としたCARMELINA試験とともに、アジアの幅広い2型糖尿病患者におけるリナグリプチンの心血管および腎の安全性のプロファイルが示された2)。CAROLINA試験でリナグリプチンの安全性を評価　世界に糖尿病患者は約4億6,300万人おり、うち半数以上の2億5,100万人が東南アジアと西太平洋地域の患者と推定されている。糖尿病治療の目標は、合併症を予防し、健康人と変わらないQOLの維持、寿命の維持とされている中で合併症の進展防止は大きな課題となっている。　今回発表されたCAROLINA試験は、成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンとグリメピリドを比較する心血管アウトカム試験で、43ヵ国600以上の施設から6,033人が参加し、中央値6年以上にわたり観察を行う多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験。心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのある、成人2型糖尿病患者に対するリナグリプチン（5mgの1日1回投与）の心血管安全性への影響について、SU薬のグリメピリドを対照として評価することを目的として計画されている。　この試験のサブグループ解析では、全参加者の15.5％にあたるアジアの成人2型糖尿病患者933人が解析対象とされた。その結果、リナグリプチン投与群では、グリメピリド投与群と比較して、低血糖の発現率が低値だった。すべての重症度分類の低血糖の発現率は、グリメピリド投与群の42.1％に対し、リナグリプチン投与群では13.1％。リナグリプチン投与群では、グリメピリド投与群と比較して、体重の増加は認められず、グリメピリド投与群との体重差の平均値は-1.82kgだった。　また、リナグリプチンは長期安全性に関する包括的な臨床データとして、本試験とCARMELINA試験の2つの心血管アウトカム試験のエビデンスを有している。　CARMELINA試験は、心血管イベントあるいは腎イベント、またはその両方のリスクが高い成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンの心血管および腎アウトカムへの影響を評価する試験で、27ヵ国600以上の施設から成人2型糖尿病患者6,979人が参加し、中央値2.2年にわたり観察を行う多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験。この試験でも心血管イベントあるいは腎イベント、またはその両方のリスクが高いアジアの成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンがプラセボに対して心血管および腎イベントのリスクを増加させないことが示された。そして、これらの結果は、CARMELINA試験の全体集団の結果と一貫していた。リナグリプチンの特徴　成人2型糖尿病患者での血糖降下作用をもつ、1日1回投与のDPP-4阻害薬。年齢、罹病期間、人種、BMI、肝機能および腎機能に関係なく、同一用量で成人2型糖尿病患者に処方ができる。本剤は、すべてのDPP-4阻害薬の中で最も低い腎排泄率を示している。なお、本剤は、ベーリンガーインゲルハイムとイーライリリー・アンド・カンパニーのアライアンスによって開発・販売されている。

　ノボ ノルディスク ファーマは、週1回投与のinsulin icodec＊の第II相試験で1日1回投与のインスリン グラルギンU100と同程度の有効性および安全性を示したことを6月19日にリリースするとともに、第80回米国糖尿病学会で発表した。　本試験は、DPP-4阻害薬の併用または非併用下でメトホルミンによって十分にコントロールされていないインスリン治療歴のない成人2型糖尿病患者247名を対象とした、26週間、無作為割り付け、二重盲検、ダブルダミー、treat-to-target、第II相臨床試験。＊本製剤および効能・効果は日本を含めて現在開発中であり未承認の製剤basalインスリンの注射回数が週1回になる　主要評価項目である血糖コントロール（HbA1c）のベースラインから投与後26週までの変化量は、insulin icodec週1回投与群とインスリン グラルギンU100の1日1回投与群で同程度（それぞれ-1.33％および-1.15％、p=0.08）だった。また、副次評価項目であるベースラインから投与後26週までの空腹時血糖値（FPG）の変化量は、insulin icodecおよびインスリン グラルギンU100で同程度（それぞれ-58mg/dLおよび-54mg/dL）、ベースラインから投与後26週までの9点測定血糖値プロファイル（血糖自己測定による）の平均値の変化量は、insulin icodecでより大きかった（-7.9mg/dL、p=0.01）ことが示された。　安全性に関し低血糖は、両投与群で同程度だった（レベル2の低血糖［血糖値

　乳酸アシドーシスに対する懸念から、腎機能低下2型糖尿病患者に対するメトホルミン投与は躊躇されることが多い。しかし現在ではeGFR≧30mL/分/1.73m2であれば、用量調節によりメトホルミンの投与は可能とするのがコンセンサスとなっている。2016年にFDAが勧告したのを受けて本邦でも今年になって添付文書が改訂され、重度腎機能障害eGFR＜30mL/分/1.73m2が禁忌であり、中等度腎機能障害eGFR 30～60mL/分/1.73m2は慎重投与となった。しかしこれは乳酸アシドーシス発症に対する安全性に基づいたものであり、中等度腎機能患者に対してメトホルミンを投与することで心血管イベントなどの真のアウトカムが改善するか否かについての議論ではない。　これまでに腎機能低下2型糖尿病患者におけるメトホルミンの真のアウトカム改善効果をみたRCTは存在しない。前向きコホート研究としては有名なREACH Registryがあり、そこではASCVD合併2型糖尿病患者におけるメトホルミンによる総死亡抑制効果は、腎機能低下の有無にかかわらず一貫して認められた1）。さらにREACH Registryを含んだ6つの観察研究のシステマティックレビューにおいても、腎機能低下2型糖尿病患者においてはメトホルミン投与により総死亡が減少することが報告されている2）。　本試験は米国の国立退役軍人保健局（VHA）の医療サービスを受けている患者の中で、メトホルミンまたはSU薬のいずれかの単剤治療を受けている患者が中等度腎機能異常と診断された時点から前向きに観察を開始したユニークなデザインになっている。その結果は、主要評価項目であるMACEはSU薬投与群に比較してメトホルミン投与群において有意に減少していた。　本試験の結果からは、腎機能低下2型糖尿病患者においてメトホルミンがSU薬以外の血糖降下薬に比較してMACEを減少させるか否かは当然ながら明らかではない。同様の試験デザインを用いて、SU薬以外の血糖降下薬とメトホルミンとの比較を検討することが今後の課題だろう。とくに初回治療患者にDPP-4阻害薬が投与されることの多いわが国においては新たな知見が得られることが期待される。

　2型糖尿病（T2DM）は、うつ病のリスク因子だといわれている。脳内のインスリン抵抗性は、うつ病の潜在的な役目を果たすため、T2DM患者の将来のうつ病リスクは、T2DM治療に使用される経口血糖降下薬（OHA）の種類によって変わる可能性がある。日本大学の秋元 勇人氏らは、特定の種類のOHAがT2DMに併存するうつ病リスクと関連しているかについて、検討を行った。Pharmacology Research & Perspectives誌2019年11月21日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・日本人T2DM患者4万214例、うつ病群1,979例と非うつ病群3万8,235例に分類した。・うつ病発症のオッズ比（OR）は、以下においてDPP-4阻害薬のほうが有意に低かった。　●年齢（10年間の調整OR[AOR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.99～1.07、p＝0.1211）　●性別（女性のAOR：1.39、95％CI：1.26～1.53、p＜0.0001）　●HbA1c（1.0％のAOR：1.18、95％CI：1.11～1.26、p＜0.0001）　●T2DMの罹病期間（1年間のAOR：1.00、95％CI：0.99～1.01、p＝0.4089）　●7つの症状歴（AOR：0.31、95％CI：0.24～0.42、p＜0.0001）・他の種類のOHAでは、有意な関連は認められなかった。　著者らは「T2DM治療に対しDPP-4阻害薬を使用することは、うつ病リスクの低さと関連している」としている。

　DPP-4阻害薬であるリナグリプチンの心血管アウトカムに関する試験として、プラセボを対照として非劣性を示したCARMELINA（Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin）試験の結果がすでに報告されている（Rosenstock J, et al. JAMA. 2019;321:69-79.）。今回、SU薬であるグリメピリドを対照として心血管アウトカムについて検証したCAROLINA（Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes）試験の結果が、JAMA誌に掲載された（Rosenstock J, et al. JAMA. 2019 Sep 19. [Epub ahead of print]）。　心血管疾患の既往ないしは心血管リスクを有する2型糖尿病で、未治療ないしはメトホルミン、α-グルコシダーゼ阻害薬のいずれかまたは併用で治療されているHbA1c 6.5～7.5％の患者を対象としている。リナグリプチン投与群とグリメピリド投与群をランダムに割り付け、3ポイントMACE（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合）の初発までの期間を主要評価項目として、中央値で6.3年間にわたって追跡したものである。　3ポイントMACEはリナグリプチン群、グリメピリド群ともに2.1/100人・年で、グリメピリドに対するリナグリプチンの非劣性が示されたものの、優越性は認められなかった。全死亡、非心血管死のリスクに対しても両群で差はなかった。試験期間を通じて、脂質プロフィールや血圧に差はなく、低血糖の発現頻度はリナグリプチン群2.3/100人･年、グリメピリド群11.1/100人･年であり、リナグリプチン群で有意に少なかった（HR：0.23、95％信頼区間：0.21～0.26）。第三者の助けが必要な重症低血糖はグリメピリド群で0.5/100人･年、リナグリプチン群で0.1/100人･年であった。　罹病期間6.3年（中央値）、メトホルミンが83％に投与されている2型糖尿病患者で、心血管疾患のリスク軽減のためにアスピリン50％、スタチン64％、RA系阻害薬75％、降圧薬88％と比較的十分な薬物治療が行われている場合には、DPP-4阻害薬を投与してもグリメピリドに勝る心血管安全性が示されなかったことが確認された。　日本においてDPP-4阻害薬は糖尿病患者の半数以上に広く用いられており、インクレチンを介した心血管保護作用も期待されている。しかし、スタチンやRA系阻害薬など心血管疾患のリスクを軽減することが十分に立証された薬剤で治療されている患者にとって、相加的な心血管保護作用を示すかどうか、慎重に見極めなくてはいけない。

　2型糖尿病患者には程度の差はあるがインスリン抵抗性とインスリン分泌不全の両者が存在する。したがって病態生理学的にはその両者に早期から介入する薬物療法が、その一方だけに介入する薬物療法よりも血糖管理においてより有効であることは理解しやすい。血糖降下薬の有効性を評価する指標はいくつもあるが、どれだけ長期間にわたってHbA1cを＜7.0％に維持可能であるかを示すdurabilityもその1つである。インスリン抵抗性改善薬であるメトホルミンとインスリン分泌不全改善薬のDPP-4阻害薬であるビルダグリプチンを診断直後から併用することが（early combination therapy：早期併用療法）、メトホルミン単剤で治療を開始して血糖コントロールが維持できなければビルダグリプチンを併用する段階的治療（sequential metformin monotherapy：段階的治療）に比較してdurabilityを延長できるか否かを検討したのが本試験である。　本試験は試験デザインが複雑で、かつ治療失敗treatment failureという見慣れないエンドポイントが設定されているので論文を一読するだけでは内容を容易に理解しがたい。試験に組み込まれたのは2型糖尿病診断後2年以内、未治療（メトホルミン使用4週間以内は許容されている）、HbA1c 6.5～7.5％の初回治療患者である。3週間のrun-in期間でメトホルミンを1,500mgまで増量を試みて、メトホルミン1,000mg以上服用できた患者のみ無作為化された。つまり本試験は最初から併用療法で治療を開始するinitial combination therapyではない。2,001例の患者が早期併用療法群（メトホルミン1,000mg＋ビルダグリプチン50mg x 2）と段階的治療（メトホルミン1,000mg＋プラセボ x 2）の2群に1対1に振り分けられた。すべての患者で無作為化後の4週間にメトホルミンは2,000mgまで増量が試みられた。患者は13週ごとに受診したが、HbA1c 7.0％以上が連続した2回の受診で認められた場合にその時点で治療失敗と定義された。主要評価項目は1回目の治療失敗までの時間（period 1）とした。2回目の治療失敗までの時間（period 2）は副次評価項目とされた。段階的治療は1回目の治療失敗後にメトホルミン＋ビルダグリプチンの併用療法に移行した。つまりperiod 2の治療法は両群で同一となっている。試験観察期間が予定より短くなることの多いevent-driven型の心血管アウトカム試験とは異なり、すべての患者は無作為化後5年にわたり観察された。　試験開始5年後の主要評価項目のイベント発生率は段階的治療が62.1％、早期併用療法が43.6％であった。別の表現にすると50％の患者が1回目の治療失敗に至るまでの時間（median observed time to treatment failure）が段階的治療では36.1ヵ月、早期併用療法では61.9ヵ月（これはカプランマイヤー曲線からの推定値である）、つまり早期併用療法において段階的治療に比較してdurabilityが約2年延長したことになる。副次評価項目のイベント発生率は本文に記載がないが、Figure 3Bのグラフから読み取ると多く見積もって段階的治療が45％、早期併用療法が35％であった。　以上の結果をどのように解釈したら良いのだろうか？ period 1で検討されたdurabilityは早期併用療法で約2年延長することが証明された。しかし段階的治療のイベント発生率は62.1％であり、約40％の患者はメトホルミン単剤のみで5年間HbA1c＜7.0％を維持できたことになる。さらに実臨床でより重要なのは、治療失敗する前から併用する早期併用療法と、メトホルミン単剤で開始して治療失敗した後に併用する段階的治療とを比較した副次評価項目である。その差はわずかに10％であり、単純にいえば90％の患者はどちらの治療法でも結果は同じだったことになる。しかしこの点についても解釈に注意が必要である。実臨床で併用療法に移行する、言い換えればメトホルミンに他の血糖降下薬を追加するのは容易でないのに対して、本試験では1回目の治療失敗患者はすべて併用療法に移行している点である。したがってリアルワールドにおける両群の差が10％以上になる可能性は十分にある。　2型糖尿病治療においてもclinical inertiaの重要性が強調されている。しかしあらゆる治療にはbenefitとharmがある。天秤の皿の一方に載せるのがclinical inertiaとすればもう一方の皿に載せるべきはovertreatmentであろう。もしすべての患者に早期併用療法を実施したとすると、本試験の結果によればその中の約40％の患者は不要な治療、すなわちovertreatmentを受けたことになる。本試験はclinical inertiaとovertreatmentとのバランスの重要性をVERIFYした試験といっても良いだろう。（12月2日　一部記事内容を修正いたしました）

第13回　糖尿病合併症の管理、高齢者では？高齢糖尿病患者は罹病期間が長い例が多く、進行した合併症を有する例も多く経験します。今回はいわゆる三大合併症について解説します。合併症の進展予防には血糖管理だけではなく、血圧、脂質など包括的な管理が必要となりますが、すべてを厳格にコントロールしようとするがあまり“ポリファーマシー”となり、症例によっては、かえって予後を悪化させる場合もありますので、実際の治療に関しては個々の症例に応じて判断していくことが重要になります。Q1 微量アルブミン尿が出現しない場合も？ 糖尿病腎症の管理について教えてください。高齢糖尿病患者でも、高血糖は糖尿病腎症の発症・進展に寄与するため、定期的に尿アルブミン・尿蛋白・eGFRを測定・計算し、糖尿病腎症の病期分類を行うことが推奨されています1）。症例にもよりますが、血液検査は外来受診のたび、尿検査は3～6カ月ごとに実施していることが多いです。高齢者では筋肉量が低下している場合が多く、血清Cre値では腎機能をよく見積もってしまうことがあり、BMIが低いなど筋肉量が低下していることが予想される場合には、血清シスタチンCによるeGFR_cysで評価します。典型的な糖尿病腎症は微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、ネフローゼ、腎不全に至ると考えられており、尿中アルブミン測定が糖尿病腎症の早期発見に重要なわけですが、実際には、微量アルブミン尿の出現を経ずに、あるいは軽度のうちから腎機能が低下してくる症例も多く経験します。高血圧による腎硬化症などが、腎機能低下に寄与していると考えられていますが、こういった蛋白尿の目立たない例を含め、糖尿病がその発症や進展に関与していると考えられるCKDをDKD (diabetic kidney disease；糖尿病性腎臓病)と呼びます。加齢により腎機能は低下するため、DKDの有病率も高齢になるほど増えてきます。イタリアでの2型糖尿病患者15万7,595例の横断調査でも、eGFRが60mL/min未満の割合は65歳未満では6.8%、65～75歳で21.7％、76歳以上では44.3%と加齢とともにその割合が増加していました2）。一方、アルブミン尿の割合は65歳未満で25.6%、 65～75歳で28.4%、76歳以上で33.7%であり、加齢による増加はそれほど目立ちませんでした。リスク因子としては、eGFR60mL/min、アルブミン尿に共通して高血圧がありました。また、本研究では80歳以上でDKDがない集団の特徴も検討されており、良好な血糖管理（平均HbA1c：7.1%）に加え良好な脂質・血圧管理、体重減少がないことが挙げられています。これらのことから、高齢者糖尿病の治療では、糖尿病腎症の抑制の面からも血糖管理だけではなく、血圧・脂質管理、栄養療法といった包括的管理が重要であるといえます。血圧管理に関しては、『高血圧治療ガイドライン2019』では成人（75歳未満）の高血圧基準は140/90 mmHg以上（診察室血圧）とされ，降圧目標は130/80 mmHg未満と設定されています3）。75歳以上でも降圧目標は140/90mmHg未満であり、糖尿病などの併存疾患などによって降圧目標が130/80mmHg未満とされる場合、忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満への降圧を目指すとしています。しかしながら、こうした患者では収縮期血圧110mmHg未満によるふらつきなどにも注意したほうがいいと思います。降圧薬は微量アルブミン尿、蛋白尿がある場合はACE阻害薬かARBの使用が優先されますが、微量アルブミン尿や蛋白尿がない場合はCa拮抗薬、サイアザイド系利尿薬も使用します。腎症4期以上でARB、ACE阻害薬を使用する場合は、腎機能悪化や高K血症に注意が必要です。また「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、75歳以上で腎症4期以上では、CCBが第一選択薬として推奨されています4）。腎性貧血に対するエリスロポエチン製剤（ESA）の使用については、75歳以上の高齢CKD患者では「ESAと鉄剤を用い、Hb値を11g/dL以上、13g/dL未満に管理するが、症例によってはHb値9g/dL以上の管理でも許容される」となっています。高齢者ではESAを高用量使用しなければならないことも多く、その場合はHbA1c 10g/dL程度を目標に使用しています。腎臓専門医への紹介のタイミングは日本腎臓学会より示されており、蛋白尿やアルブミン尿の区分ごとに紹介基準が示されているので、ご参照ください（表）。画像を拡大するQ2 網膜症、HbA1cの目安や眼科紹介のタイミングは？高血糖が糖尿病網膜症の発症・進展因子であることは高齢者でも同様です。60歳以上の2型糖尿病患者7万1,092例（平均年齢71歳）の追跡調査では、HbA1c 7.0%以上の患者ではレーザー光凝固術の施行が10.0％以上となり、HbA1c 6.0％未満の患者と比べて約3倍以上となっています5）。また、罹病期間が10年以上の高齢者糖尿病では、10年未満の患者と比べて重症の糖尿病性眼疾患（失明、増殖性網膜症、黄斑浮腫、レーザー光凝固術施行）の頻度は高くなりますが、80歳以上ではその頻度がやや減少すると報告されています6）。このように、高齢糖尿病患者では罹病期間が長く、光凝固術の既往がある例も多く存在します。現在の血糖コントロールが良好でも、罹病期間が長い例では急激に糖尿病網膜症が進行する場合があり、初診時は必ず、その後も少なくとも1年に1回の定期受診が必要です。増殖性前網膜症以上の網膜症が存在する場合は急激な血糖コントロールにより網膜症が悪化することがあり、緩徐に血糖値をコントロールする必要があります。どのくらいの速度で血糖値を管理するかについて具体的な目安は明らかでありませんが、少なくとも低血糖を避けるため、メトホルミンやDPP-4阻害薬単剤から治療をはじめ、1～2ヵ月ごとに漸増します。インスリン依存状態などでやむを得ずインスリンを使用する場合には血糖目標を緩め、食前血糖値200mg/dL前後で許容する場合もあります。そのような場合には当然眼科医と連携をとり、頻回に診察をしていただきます。患者さんとのやりとりにおいては、定期的に眼科受診の有無を確認することが大切です。眼科との連携には糖尿病連携手帳や糖尿病眼手帳が有用です。糖尿病連携手帳を渡し、受診を促すだけでは眼科を受診していただけない場合には、近隣の眼科あての（宛名入りの）紹介状を作成（あるいは院内紹介で予約枠を取得）すると、大抵の場合は受診していただけます。また、収縮期高血圧は糖尿病網膜症進行の、高LDL血症は糖尿病黄斑症進行の危険因子として知られており、それらの管理も重要です。高齢者糖尿病の視力障害は手段的ADL低下や転倒につながることがあるので注意を要します。高齢糖尿病患者797人の横断調査では、視力0.2～0.6の視力障害でも、交通機関を使っての外出、買い物、金銭管理などの手段的ＡＤＬ低下と関連がみられました7）。J-EDIT研究でも、白内障があると手段的ＡＤＬ低下のリスクが1.99倍になることが示されています8）。また、コントラスト視力障害があると転倒をきたしやすくなります9）。Q3 高齢者の糖尿病神経障害の特徴や具体的な治療の進め方について教えてください。神経障害は糖尿病合併症の中で最も多く、高齢糖尿病患者でも多く見られます。自覚症状、アキレス腱反射の低下・消失、下肢振動覚低下により診断しますが、高齢者では下肢振動覚が低下しており、70歳代では9秒以内、80歳以上では8秒以内を振動覚低下とすることが提案されています10）。自律神経障害の検査としてCVR-Rがありますが、高齢者では、加齢に伴い低下しているほか、β遮断薬の内服でも低下するため、結果の解釈に注意が必要です。検査間隔は軽症例で半年～1年ごと、重症例ではそれ以上の頻度での評価が推奨されています1）。しびれなどの自覚的な症状がないまま感覚障害が進行する例もあるため、自覚症状がない場合でも定期的な評価が必要です。とくに、下肢感覚障害が高度である場合には、潰瘍形成などの確認のためフットチェックが重要です。高齢者糖尿病では末梢神経障害があると、サルコペニア、転倒、認知機能低下、うつ傾向などの老年症候群を起こしやすくなります。神経障害が進行し、重症になると感覚障害だけではなく運動障害も出現し、筋力低下やバランス障害を伴い、転倒リスクが高くなります。加えて、自律神経障害の起立性低血圧や尿失禁も転倒の誘因となります。また、自律神経障害の無緊張性膀胱は、尿閉や溢流性尿失禁を起こし、尿路感染症の誘因となります。しびれや有痛性神経障害はうつのリスクやQOLの低下だけでなく、死亡リスクにも影響します。自律神経障害が進行すると神経因性膀胱による排尿障害、便秘、下痢などが出現することがあります。さらには、無自覚低血糖、無痛性心筋虚血のリスクも高まります。無自覚低血糖がみられる場合には、血糖目標の緩和も考慮します。また、急激な血糖コントロールによりしびれや痛みが増悪する場合があり（治療後神経障害）、高血糖が長期に持続していた例などでは緩徐なコントロールを心がけています。中等度以上のしびれや痛みに対しては、デュロキセチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬が推奨されていますが、高齢者では副作用の点から三環系抗うつ薬は使用しづらく、デュロキセチンかプレガバリンを最小用量あるいはその半錠から開始し、少なくとも1週間以上の間隔をあけて漸増しています。両者とも効果にそう違いは感じませんが、共通して眠気やふらつきの副作用により転倒のリスクが高まることに注意が必要です。また、デュロキセチンでは高齢者で低Na血症のリスクが高くなることも報告されています。1）日本老年医学会・日本糖尿病学会編著. 高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂; 2017.2）Russo GT,et al. BMC Geriatr. 2018;18:38.3）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;20194）日本腎臓学会. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社会; 20185）Huang ES, et al. Diabetes Care.2011; 34:1329-1336.6）Huang ES, et al. JAMA Intern Med. 2014; 174: 251-258.7）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int. 2004;4:27-36.8）Sakurai T, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012;12:117-126.9）Schwartz AV, et al. Diabetes Care. 2008;31: 391-396.10）日本糖尿病学会・日本老年医学会編著. 高齢者糖尿病ガイド2018. 文光堂; 2018.

　心血管リスクが高い比較的早期の2型糖尿病患者の治療において、DPP-4阻害薬リナグリプチンはSU薬グリメピリドに対し、心血管死、非致死的な心筋梗塞・脳卒中の複合のリスクが非劣性であることが、米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが行ったCAROLINA試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年9月24日号に掲載された。2型糖尿病は心血管リスクを増加させる。リナグリプチンの心血管安全性を評価したプラセボ対照比較試験では非劣性が示されているが、実対照薬との比較試験は実施されていなかった。43ヵ国607施設が参加した実薬対照非劣性試験　本研究は、43ヵ国607施設が参加した二重盲検無作為化実薬対照非劣性試験であり、2010年11月～2012年12月の期間に患者登録が行われた（Boehringer IngelheimとEli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、HbA1c 6.5～8.5％の2型糖尿病で、心血管リスク因子として、（1）アテローム動脈硬化性心血管疾患（虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患）、（2）2つ以上のリスク因子（2型糖尿病罹患期間＞10年、収縮期血圧＞140mmHg、喫煙など）、（3）年齢70歳以上、（4）細小血管合併症（腎機能障害、増殖網膜症など）を満たす患者であった。　被験者は、通常治療に加えて、リナグリプチン（5mg、1日1回）を投与する群またはグリメピリド（1～4mg、1日1回）を投与する群に無作為に割り付けられた。担当医には、臨床的必要性に応じて、主にメトホルミン、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン系薬、インスリンを追加または用量を調整することで、血糖降下治療を強化することが奨励された。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合とし、リナグリプチンのグリメピリドに対する非劣性の評価が行われた。両側検定で、ハザード比（HR）の95.47％信頼区間（CI）の上限値＜1.3を満たす場合に非劣性と判定した。体重が1.54kg低く、低血糖が少ない　6,033例（平均年齢64.0歳、2,414例［39.9％］が女性、平均HbA1c値7.2％、罹患期間中央値6.3年、大血管疾患42％、メトホルミン単剤療法59％）が解析の対象となった。フォローアップ期間中央値は6.3年だった。　主要アウトカムは、リナグリプチン群が3,023例中356例（11.8％、2.1/100人年）、グリメピリド群は3,010例中362（12.0％、2.1/100人年）で発生し、非劣性の判定基準を満たした（HR：0.98、95.47％CI：0.84～1.14、非劣性のp＜0.001）。一方、優越性は認められなかった（p＝0.76）。　主な副次アウトカムとして、主要アウトカムに不安定狭心症による入院を加えて解析を行ったところ、リナグリプチン群が3,023例中398例（13.2％、2.3/100人年）、グリメピリド群は3,010例中401例（13.3％、2.4/100人年）で発生していた（HR：0.99、95％CI：0.86～1.14）。　全死因死亡（HR：0.91、95％CI：0.78～1.06、p＝0.23）、心血管死（1.00、0.81～1.24、p＝0.99）、心血管系以外の原因による死亡（0.82、0.66～1.03、p＝0.08）には有意な差はみられなかった。　HbA1c値の平均変化は、当初、リナグリプチン群よりもグリメピリド群で良好であったが、全体では両群間に有意な差はなかった（256週までの補正後平均重み付け平均差：0％、95％CI：－0.05～0.05）。また、グリメピリド群で早期にわずかな体重増加が認められ、その後は増加せずに維持されたが、全体ではリナグリプチン群のほうが体重が低かった（－1.54kg、－1.80～－1.28）。　有害事象は、リナグリプチン群が2,822例（93.4％）、グリメピリド群は2,856例（94.9％）で発現した。重篤な有害事象は、それぞれ46.4％および48.1％にみられた。　審査によって確定された急性膵炎は、リナグリプチン群15例（0.5％）、グリメピリド群16例（0.5％）に認められ、慢性膵炎は3例（0.1％）および0例（0.0％）、膵がんは16例（0.5％）および24例（0.8％）にみられた。また、1回以上の低血糖エピソードは、それぞれ320例（10.6％）および1,132例（37.7％）で発現し（HR：0.23、95％CI：0.21～0.26）、重症低血糖は10例（0.3％）および65例（2.2％）、入院を要する低血糖は2例（0.1％）および27例（0.9％）に認められた。　著者は「心血管へのベネフィットが証明されているメトホルミン治療後に、さらなる血糖降下治療を要する場合は、リナグリプチンなどのDPP-4阻害薬は低血糖や体重増加のリスクが少ない選択肢となる」としている。

国内初のインスリン＋GLP-1受容体作動薬の配合注射液「ゾルトファイ配合注フレックスタッチ」今回は、持効型溶解インスリンアナログ/ヒトGLP-1アナログ配合注射液「インスリン デグルデク/リラグルチド（商品名：ゾルトファイ配合注フレックスタッチ）」を紹介します。本剤は、持効型インスリンとGLP-1受容体作動薬を1回で投与できる国内初の配合注射製剤で、より簡便で確実な血糖コントロールが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、インスリン療法が適応となる2型糖尿病の適応で、2019年6月18日に承認されています。＜用法・用量＞通常、成人では、初期は1日1回10ドーズ（インスリン デグルデク/リラグルチドとして10単位/0.36mg）を皮下注射します。投与量は患者の状態に応じて適宜増減しますが、1日50ドーズを超える投与はできません｡注射時刻は原則として毎日一定とします。なお、投与量は1ドーズ刻みで調節可能です。＜副作用＞国内で実施された臨床試験において、安全性評価対象症例380例中126例（33.2％）に224件の臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、便秘28例（7.4％）､下痢18例（4.7％）、悪心16例（4.2％）、糖尿病網膜症11例（2.9％）、および腹部不快感9例（2.4％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、低血糖、アナフィラキシーショック、膵炎、腸閉塞（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、不足している基礎インスリン分泌を補充する薬と、血糖値が高くなるとインスリンの分泌を促す薬の2種類が配合されており、血糖コントロールを改善します。2.めまいやふらつき、動悸、冷や汗などの低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転など、危険を伴う作業には注意してください。これらの症状が認められた場合は、ただちに糖質を含む食品を摂取してください。3.嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛などが現れた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けてください。4.未使用の薬剤は冷蔵庫内に保管してください。凍ってしまった場合は使えなくなるので注意してください。なお、旅行などに際して短期間ならば室温に置いても差し支えありません。5.使用開始後は、30℃以下の室内で遮光して保管してください。25℃以下の環境であれば4週間以内、30℃に近くなる環境では3週間以内に使用してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内初の持効型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬の配合皮下注射製剤です。インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）と、リラグルチド（同：ビクトーザ）が固定比率で配合され、デバイスにはプレフィルドペン型注入器「フレックスタッチ」が採用されています。インスリンを用いた治療では、経口血糖降下薬と持効型インスリン製剤を組み合わせた「BOT（Basal Supported Oral Therapy）」や、持効型インスリン製剤と（超）速効型インスリン製剤を組み合わせた「強化インスリン療法」がよく行われています。本剤のような、持効型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬を組み合わせた治療法は「BPT（Basal supported post Prandial GLP-1 Therapy）」と呼ばれています。1日1回の投与で空腹時血糖と食後血糖両方の改善を期待できることから、BOTから強化インスリン療法にステップアップする前段階の治療として、近年注目されています。これまでBPTを行う場合は2種類の注射薬が必要でしたが、本剤によって1種類での治療が可能となったため、長期治療を必要とする糖尿病患者さんのアドヒアランスの向上と血糖コントロールの改善が期待できます。臨床試験では、本剤は基礎インスリン製剤に比べて低血糖のリスクを上げることなく、空腹時および食後の血糖コントロールを改善していますが、外来で変更する場合はとくに低血糖発現時の対応方法や連絡方法をしっかりと確認しましょう。なお、リラグルチドとDPP-4阻害薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有しているため、併用処方の場合には疑義照会が必要です。参考KEGG　医療用医薬品 : ゾルトファイ

第11回　高齢者でも！注射剤の活用法高齢者は個人差が大きく、ひとくくりに高齢者といっても、認知機能が保たれており、予後が10年以上見込まれる75歳の方と、認知症など多くの並存疾患があり、予後不良が予想される65歳の方では治療方針が異なります。注射剤の使用で問題となるのは自己管理が困難な高齢者だと思いますので、そうした方々を念頭に、私が普段の診療で行っていることを中心に記述します。なお、インスリン依存状態や、注射製剤（とくにインスリン）の導入や中止の判断に迷う場合には専門医への紹介をぜひご検討ください。また、GLP-1受容体作動薬とインスリンは同じ注射薬ではありますが、効果や使用目的が根本的に異なるため、分けて考える必要があります。Q1 高齢者でのインスリン注射のはじめどきは？高齢者でも、インスリン注射の適応は非高齢者と同様です1)。（1） インスリン分泌能の低下、（2）抗GAD抗体陽性あるいは抗IA-2抗体陽性、（3） 経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（4） 重度の肝障害、腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（5） ステロイドの使用、（6）感染症などの急性期、（7）高血糖が持続し、積極的に糖毒性の解除を行うときなどの場合に、インスリン注射を検討します。インスリン療法では、超即効型製剤を各食前と持効型製剤による強化インスリン療法が血糖管理のうえでは理想的ですが、インスリン分泌能や本人・介護者の能力・実行力に応じて、注射回数を決定し、それに応じたインスリン製剤を選択します。頻回注射は難しいことが多く、持効型製剤を1回、介護者が可能な時間帯に打つか、本人の注射手技を確認してもらいます。インスリン グラルギン（商品名：ランタスXR）では±3時間、インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）では±8時間の注射時刻のずれは効果・安全性に影響しないことが示されており、日による注射時刻の変動は許容できます。Q2 高齢者でのGLP-1受容体作動薬のはじめどきは？（1）インスリン分泌は保たれているが、経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（2）高齢者でも減量のメリットが得られる場合、（3）腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（4）認知機能障害などで服薬アドヒアランス不良、かつサポート不足があるなどの場合に、GLP-1受容体作動薬を検討します。とくに（4）の場合はアドヒアランスを重視し、週1回製剤を選択することが多いです。週1回の注射を介護者あるいは訪問看護師、デイケアなどの施設看護師が打つようにすると打ち忘れることもなく、複数回の経口薬と比べ、アドヒアランスが上がる場合があり、独居で注射手技の獲得が困難な高齢者でも使用できます。Q3 インスリンの注射の減量・中止を考えるとき注射製剤の中止を考える場合は、良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となった場合や、患者あるいは家族の強い希望があった場合などです。インスリンを中止する場合には、たとえ少量のインスリン使用で良好なコントロールが得られている場合でも、インスリン分泌能や抗GAD抗体を測定したうえで、中止を検討します。インスリン分泌能が保持されている場合は、経口薬を調整しながらインスリンを漸減し、インスリンの中止を試みます。一方、インスリン分泌能が高度に低下している場合には、インスリンを中止することは難しいため、介護サービスなどを利用し、持効型製剤1回でもどうにか注射できる体制を構築する必要がありますが、実際には外来診療ではなかなか時間がとれず、入院していただき環境調整を行うことも多くあります。入院ではまず、強化インスリン療法で糖毒性を解除します。インスリン依存状態でなければインスリンの中止、あるいは持効型1回打ちへの変更を目標として、忍容性があれば入院早期からメトホルミンを投与し、経過に応じてDPP-4阻害薬あるいはGLP-1受容体作動薬を検討します。GLP-1受容体作動薬を追加しても食後血糖がコントロールできない場合はグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）を考慮します。外来でのインスリン治療の簡略化は米国糖尿病学会のposition statementが参考になります（図）2)。強化インスリン療法を行っている場合には基礎インスリン（持効型・中間型インスリン）は継続し、空腹時血糖値が目標内（90～150mg/dL、個々の症例に応じて要調整）に入るように調整。SMBGにおける空腹時血糖値の半数が150mg/dL以上の場合は基礎インスリンを2単位増加し、血糖が80mg/dL以下の場合は2単位減量。食前インスリン（速攻型・超速効型インスリン）については、経口薬を追加し、10単位以下であればそのまま中止、10単位より多い場合は半量とするとされています。画像を拡大する本邦では、３単位以下ぐらいが追加インスリン中止の目安であろうと思います。追加する経口薬は、eGFR≧45mL/minで忍容性があればメトホルミン500mg分2を、すでにメトホルミンが投与されているか使用できない場合にはDPP-4阻害薬などを使用し、追加インスリンの中止を検討。混合型インスリンを使用している場合には総インスリン投与量の7割の持効型製剤に変更し、インスリン量、経口薬を調整するようにしています。Q4 GLP-1受容体作動薬の中止を考えるときGLP-1受容体作動薬もインスリンと同様に良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となったときに、DPP-4阻害薬等に変更し、中止を検討します。週1回のGLP-1受容体作動薬を使用している場合にはかえってアドヒアランスが落ちる場合もありますので、経口薬の管理が可能かを介護者や、場合によってはケアマネージャーに確認して中止しています。本人が自己管理困難になってきた場合には、連日投与から週1回製剤への切り替えを行います。また、GLP-1受容体作動薬の作用である食欲低下作用が強く出過ぎてしまい、過度の体重減少をきたし、サルコペニアが懸念される場合にも中止します。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2018-2019.文光堂;2018.2）American Diabetes Association.Diabetes Care.2019;42:S139-147.

　われわれが使用できるインクレチン関連薬には、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬がある。これまでに報告された心血管アウトカム試験（CVOT）の結果から考えると、GLP-1受容体作動薬がDPP-4阻害薬に比べて、動脈硬化性心血管病（ASCVD）の再発予防に関しては積極的に選択される薬剤であるのは異論がないだろう。しかし注射薬のハードルは高く、とくにわが国ではGLP-1受容体作動薬が十分に使用されていないのが現状である。経口セマグルチドは経口GLP-1受容体作動薬であり、この状況を大きく変化させる可能性がある。　PIONEER programは経口セマグルチドの第III相臨床試験プログラムでありPIONEER 1から10までの10試験、組み込み総数9,543人（8,845人と記載しているものもあるが約9,000人と理解しておいて支障ない）から構成される。グローバル開発プログラムであるが対象患者が日本人のみの試験が2試験（PIONEER 9、PIONEER 10）含まれている。各試験の概略を列記すると、PIONEER 1は vs.プラセボ、PIONEER 2は vs.エンパグリフロジン、PIONEER 3（「経口セマグルチドは注射薬と同様にHbA1cを改善し体重を減少させる」）は vs.シタグリプチン（投与量固定）、PIONEER 4が本試験で vs.リラグルチド、PIONEER 5は対象がCKD合併患者、PIONEER 6（経口GLP-1受容体作動薬の心血管安全性を確認［解説：吉岡 成人氏］）はCVOT、PIONEER 7は vs.シタグリプチン（投与量調節可）、PIONEER 8は対象がインスリン投与患者、PIONEER 9は日本人対象のPIONEER 4、PIONEER 10は日本人対象の vs.デュラグルチドである。これを見ると開発メーカーであるNovo社の経口セマグルチドに対する期待と、日本市場への戦略が見て取れる。　結果であるが主要評価項目である26週後のHbA1c低下量は、経口セマグルチド14mg群はリラグルチド1.8mg群に対して非劣性であった（非劣性のp＜0.0001）。また副次評価項目である26週後の体重減少量は、経口セマグルチド14mg群4.4kgに対して、リラグルチド群3.1kgであり経口セマグルチド群で有意に減少した（p＝0.0003）。有害事象の発生率は経口セマグルチド群80％、リラグルチド群74％でありプラセボ群67％に比べて高率であった。　比較対象であるGLP-1受容体作動薬注射製剤がリラグルチドとデュラグルチドであり、なぜセマグルチド注射薬ではないのかという点には少し疑問がある。しかしGLP-1受容体作動薬としての使用頻度はこの2剤が他を凌駕していると思われるので現実的な選択ともいえる。PIONEER programにより経口セマグルチドのエビデンスは強固なものとなり、GLP-1受容体作動薬が注射薬から経口薬へと大きくシフトする可能性は十分にある。最後に、日本人における安全性を考慮してわが国での経口セマグルチド投与量が最大7mgに制限されて、PIONEER programで得られたエビデンスが日本人糖尿病患者において活用されないような状況（これは多くのCVOTで認められている問題である）にならないことを期待している。

　わが国の糖尿病患者270万人のコホート研究で、DPP-4阻害薬の単剤治療に関連した、入院を要する心筋梗塞および心不全のリスクは、ビグアナイド（BG）より高く、スルホニル尿素（SU）より低く、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）と同等であったことを、医薬品医療機器総合機構の駒嶺 真希氏らが報告した。Pharmacoepidemiology and Drug Safety氏オンライン版2019年7月23日号に掲載。　本研究は、国内の糖尿病患者271万6,000例による全国規模のコホート研究で、2010年4月1日～2014年10月31日に新たに糖尿病治療薬単剤で治療された患者が対象。DPP-4阻害薬投与に関連した入院を要する心筋梗塞、心不全、脳卒中の発生を、BG、SU、α-GIと比較した。Cox比例ハザードモデルを用いて調整ハザード比（aHR）を推定し、傾向スコアによる標準化により交絡を調整した。　主な結果は以下のとおり。・各薬剤の使用患者は、DPP-4阻害薬110万5,103例、BG 27万8,280例、SU 27万3,449例、α-GI 21万7,026例を同定した。・DPP-4阻害薬使用者の心筋梗塞および心不全リスクは、BG使用者より有意に高かった（心筋梗塞のaHR：1.48［95％CI：1.20～1.82］、心不全のaHR：1.46［同：1.31～1.62］）が、SU使用者より有意に低かった（心筋梗塞のaHR：0.84［同：0.72～0.98］、心不全のaHR：0.86［同：0.81～0.92］）。・DPP-4阻害薬使用者の心筋梗塞リスクはα-GI使用者と同様だった（aHR：0.98［95％CI：0.82～1.17］）が、心不全リスクはわずかに高かった（aHR：1.12［同：1.04～1.21］）。

1 疾患概要■ 概念・定義ウェルナー症候群（Werner syndrome：WS）とは、1904年にドイツの眼科医オットー・ウェルナー（Otto Werner）が、「強皮症を伴う白内障症例（U［ウムラウト］ber Kataract in Verbindung mit Sklerodermie：Cataract in combination with scleroderma）」として初めて報告した常染色体劣性の遺伝性疾患である。思春期以降に、白髪や脱毛、白内障など、実年齢に比べて“老化が促進された”ようにみえる諸症状を呈することから、代表的な「早老症候群（早老症）」の1つに数えられている。■ 疫学第8染色体短腕上に存在するRecQ型のDNAヘリカーゼ（WRN）遺伝子のホモ接合体変異が原因と考えられる。これまで全世界で80種類以上の変異が同定されているが、わが国ではc.3139-1G>C（通称4型）、c.1105C>T（6型）、c3446delA（1型）の3大変異が症例の90％以上を占める。一方、この遺伝子変異が、本疾患に特徴的な早老症状、糖尿病、悪性腫瘍などをもたらす機序の詳細は未解明である。■ 病因希少な常染色体劣性遺伝病だが、日本、次いでイタリアのサルデーニャ島（Sardegna）に際立って症例が多いとされる。1997年に松本らは、全世界1,300例の患者のうち800例以上が日本人であったと報告している。症状を示さないWRN遺伝子変異のヘテロ接合体（保因者）は、日本国内の100～150例に1例程度存在し、WS患者総数は約2,000例以上と推定されるが、その多くは見過ごされていると考えられる。かつては血族結婚に起因する症例がほとんどとされたが、最近では両親に血縁関係を認めない患者が増え、患者は国内全域に存在する。遺伝的にも複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）の増加が確認されている。■ 症状思春期以降、白髪・脱毛などの毛髪変化、両側性白内障、高調性の嗄声、アキレス腱に代表される軟部組織の石灰化、四肢末梢の皮膚萎縮や角化と難治性潰瘍、高インスリン血症と内臓脂肪蓄積を伴う耐糖能障害、脂質異常症、骨粗鬆症、原発性の性腺機能低下症などが出現し進行する。患者は低身長の場合が多く、四肢の骨格筋など軟部組織の萎縮を伴い、中年期以降にはほぼ全症例がサルコペニアを示す。しばしば、粥状動脈硬化や悪性腫瘍を合併する。内臓脂肪の蓄積を伴うメタボリックシンドローム様の病態や高LDLコレステロール（LDL-C）血症が動脈硬化の促進に寄与すると考えられている。また、間葉系腫瘍の合併が多く、悪性黒色腫、骨肉腫や骨髄異形成症候群に代表される造血器腫瘍、髄膜腫などを好発する。上皮性腫瘍としては、甲状腺がんや膀胱がん、乳がんなどがみられる。■ 分類WRN遺伝子の変異部位が異なっても、臨床症状に違いはないと考えられている。一方、WSに類似の症状を呈しながらWRN遺伝子に変異を認めない症例の報告も散見され、非典型的ウェルナー症候群（atypical Werner syndrome：AWS）と呼ばれることがある。AWSの中には、LMNA遺伝子（若年性早老症の1つハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候の原因遺伝子）の変異が同定された症例もあるが、WSに比べてより若年で発症し、症状の進行も早いことが多いとされる。■ 予後死亡の二大原因は動脈硬化性疾患と悪性腫瘍であり、長らく平均死亡年齢が40歳代半ばとされてきた。しかし、近年、国内外の報告から寿命が5～10年延長していることが示唆され、現在では60歳を超えて生活する患者も少なくない。一方、足部の皮膚潰瘍は難治性であり、疼痛や時に骨髄炎を伴う。下肢の切断を必要とすることも少なくなく、患者のADLやQOLを損なう主要因となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）WSの診断基準を表1に示す。早老症候はさまざまだが、客観的な指標として、40歳までに両側性白内障を生じ、X線検査でアキレス腱踵骨付着部に分節型の石灰化（図）を認める場合は、臨床的にほぼWSと診断できる。診断確定のための遺伝子検査を希望される場合は、千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学へご照会いただきたい。なお、本疾患は、難病医療法下の指定難病であり、表2に示す重症度分類が3度または「mRS、食事・栄養、呼吸の各評価スケールを用いて、いずれかが3度以上」または「機能的評価としてBarthel Index 85点以下」の場合に重症と判定し、医療費の助成を受けることができる。表1　ウェルナー症候群の診断基準画像を拡大する図 ウェルナー症候群のアキレス腱にみられる特徴的な石灰化像 画像を拡大する分節型石灰化（左）：アキレス腱の踵骨付着部から近位側へ向かい、矢印のように“飛び石状”の石灰化がみられる。火焔様石灰化（右）：分節型石灰化の進展した形と考えられる（矢印）。表2　ウェルナー症候群の重症度分類 画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 薬物療法WSそのものの病態に対する根本的治療法は未開発である。糖尿病は約6割の症例に見られ、高度なインスリン抵抗性を伴いやすい。通常、チアゾリジン誘導体が著効を呈する。これに対してインスリン単独投与の場合は、数十単位を要することも少なくない。ただし、チアゾリジン誘導体は、骨粗鬆症や肥満を助長する可能性を否定できないため、長期的かつ客観的な観察結果の蓄積が望まれる。近年、メトホルミンやDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬の有効性を示唆する報告が増え、合併症予防や長期予後に対する知見の集積が期待される。高LDL-C血症に対しては、非WS患者と同様にスタチンが有効である。四肢の皮膚潰瘍に対しては、皮膚科的な保存的治療を第一とする。各種の外用薬やドレッシング剤に加え、陰圧閉鎖療法が有効な症例もみられる。感染を伴う場合は、耐性菌の出現に注意を払い、起炎菌の同定と当該菌に絞った抗菌薬の投与を心掛ける。足部の保護と免荷により皮膚潰瘍の発生や重症化を予防する目的で、テーラーメイドの靴型装具の着用も有用である。■ 手術療法白内障は手術を必要とし、非WS患者と同様に奏功する。40歳までにみられる白内障症例を診た場合、一度は、鑑別診断としてWSを想起して欲しい。四肢の皮膚潰瘍は難治性であり、しばしば外科的デブリードマンを必要とする。また、保存的治療で改善がみられない場合は、形成外科医との連携により、人工真皮貼付や他部位からの皮弁形成など外科的治療を考慮する。四肢末梢とは異なり、通常、体幹部の皮膚創傷治癒能はWSにおいても損なわれていない。したがって、甲状腺がんや胸腹部の悪性腫瘍に対する手術適応は、 非WS患者と同様に考えてよい。4 今後の展望2009年以降、厚生労働科学研究費補助金の支援によって研究班が組織され、全国調査やエビデンス収集、診断基準や診療ガイドラインの作成や改訂と普及啓発活動、そして新規治療法開発への取り組みが行われている（難治性疾患政策研究事業「早老症の医療水準やQOL向上をめざす集学的研究」）。また、日本医療研究開発機構（AMED）の助成により、難治性疾患実用化研究事業「早老症ウェルナー症候群の全国調査と症例登録システム構築によるエビデンスの創生」が開始され、詳細な症例情報の登録と自然歴を明らかにするための世界初の縦断的調査が行われている。一方、WSにはノックアウトマウスに代表される好適な動物モデルが存在せず、病態解明研究における障壁となっていた。現在、AMEDの支援により、再生医療実現拠点ネットワークプログラム「早老症疾患特異的iPS細胞を用いた老化促進メカニズムの解明を目指す研究」が推進され、新たに樹立された患者末梢血由来iPS細胞に基づく病因解明と創薬へ向けての取り組みが進んでいる。なお、先述の全国調査によると、わが国におけるWSの診断時年齢は平均41.5歳だが、病歴に基づいて推定された“発症”年齢は平均26歳であった。これは患者が、発症後15年を経て、初めてWSと診断される実態を示している。事実、30歳前後で白内障手術を受けた際にWSと診断された症例は皆無であった。本疾患の周知と早期発見、早期からの適切な管理開始は、患者の長期予後を改善するために必要不可欠な今後の重要課題と考えられる。5 主たる診療科内科、皮膚科、形成外科、眼科（白内障）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学 ウェルナー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター ウェルナー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）米国ワシントン州立大学：ウェルナー症候群国際レジストリー（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウェルナー症候群患者家族の会（患者とその家族および支援者の会）1）Epstein CJ, et al. Medicine. 1966;45:177-221.2）Matsumoto T, et al. Hum Genet. 1997;100:123-130.3）Yokote K, et al. Hum Mutat. 2017;38:7-15.4）Takemoto M, et al. Geriatr Gerontol Int. 2013;13:475-481.5）ウェルナー症候群の診断・診療ガイドライン2012年版（2019年中に改訂の予定）公開履歴初回2019年7月23日

第10回　高齢者糖尿病の薬物療法（メトホルミン、SGLT2阻害薬）Q1 腎機能低下を考慮した薬剤選択・切り替え（とくにメトホルミンの使用法）について教えてくださいeGFR 30mL/分/1.73m2未満の腎機能低下例では、メトホルミン、SU薬、SGLT2阻害薬は使用しないようにします。腎機能の指標としては血清クレアチニン値を用いたeGFRcreがよく用いられますが、筋肉量の影響を受けやすく、やせた高齢者では過大評価されてしまうことに注意が必要です。このため、われわれは筋肉量の影響を受けにくいシスタチンC （cys）を用いたeGFRcysにより評価するようにしています。メトホルミンの重大な副作用として乳酸アシドーシスが知られており、eGFR 30mL/分/1.73m2未満でその頻度が増えることが報告されています1)。したがって、本邦を含めた各国のガイドラインでは、eGFR 30未満でメトホルミンは禁忌となっています。しかし30以上であれば、高齢者でも定期的に腎機能を正確に評価しながら投与することで、安全に使用できると考えています。各腎機能別のメトホルミンの具体的な使用量は、eGFR 60以上であれば常用量を投与可能、eGFR 45～60では500mgより開始・漸増し最大1,000mg/日、eGFR 30～45では最大500mg/日とし、eGFR 30未満では投与禁忌としています。なお、重篤な肝機能障害の患者への使用は避け、手術前後やヨード造影剤検査前後の使用も中止するようにします。心不全に関しては、メトホルミン使用の患者では死亡のリスクが減少することが報告されており、FDAでは禁忌ではなくなっています。ただし、本邦ではまだ禁忌となっているので注意する必要があります。また腎機能は定期的にモニターし、eGFRが低下するような場合には、上記の原則に従って減量する必要があります。また経口摂取不良、嘔気嘔吐など脱水のリスクがある場合（シックデイ時）には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが重要です2)。SGLT2阻害薬については、次のQ2で解説します。Q2 高齢者でのSGLT2阻害薬の適否の考え方は？近年、心血管リスクの高い糖尿病患者に対する、SGLT2阻害薬の心血管イベント抑制作用や腎保護作用が相次いで報告されています。SGLT2阻害薬は腎機能が高度に低下しておらず（eGFR≧30 mL/分/1.73m2が目安）、肥満・インスリン抵抗性が疑われる患者には適しており、これらの患者には、メトホルミンと同様に治療早期から使用しているケースも多いです。ただし、下記に挙げるさまざまな注意点があり、通常は75歳まで、最高でも80歳前後までの患者への投与を原則とし、80歳以上の患者にはとくに慎重に投与しています。75歳未満の患者では下記に留意し、対象患者を定めています：1.脱水や脳梗塞のリスクがあるため、認知機能やADLが保たれており飲水が自主的に十分できる患者かどうか（利尿薬投与中の患者ではとくに注意が必要）2.性器・尿路感染のリスクがあるため、これらの明らかな既往がないかどうか3.明らかなエビデンスはないが、筋肉量減少の懸念があるため、サルコペニアが否定的で定期的な運動を行えるかどうかそのほか、メトホルミンと同様に、シックデイ時には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが非常に重要です3)。Q3 認知症で服薬アドヒアランスが低下、投薬の工夫があれば教えてください認知症患者の服薬管理においては、認知機能の評価とともに、社会サポートがあるかどうかの確認が重要です。家族のサポートが得られるか、介護保険の申請はしてあるか、要支援・要介護認定を受けているかを確認し、服薬管理のために利用できるサービスを検討します。実際の投薬の工夫としては、以下に示すような方法があります。1.服薬回数を減らし、タイミングをそろえるたとえば食前内服のグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）にあわせて、他の薬剤も食直前にまとめる方法がありますが、そもそも1日3回投与薬の管理が難しい場合は、1日1回にそろえてしまうことも考えます。最近、DPP-4阻害薬で週1回投与薬が登場しており、単独で投与する患者にはとくに有用ですが、他疾患の薬剤も併用している場合にはむしろ服薬忘れの原因となることもあるので、注意が必要です。なお、最近ではGLP-1受容体作動薬の週1回製剤も利用できますが、これはDPP-4阻害薬よりも血糖降下作用が強く、さらに訪問や施設看護師による注射が可能なため、われわれは認知症患者に積極的に使用しています。2.配合薬を利用するDPP-4阻害薬とメトホルミンなど、複数の成分をまとめた薬剤が次々登場しています。配合薬は、服薬錠数を減らし、服用間違いや負担感を減らすと考えられますが、たとえば経口摂取不能時や脱水時などシックデイの状態のときにSU薬やメトホルミンなど特定の薬剤だけを減量・中止したいときに扱いづらいという欠点があり、リスクの高い患者にはあえて使用しないこともあります。3.一包化する服薬タイミングごとの一包化も服薬忘れの軽減に有用ですが、配合薬と同様、シックデイ時にSU薬などを減量・中止することが難しくなるため、リスクの高い患者には当該薬剤だけを別包にするケースもあります。2、3ともに、シックデイ時にどの薬剤を減量・中止するのか、医療機関に連絡させ受診させるのか、という点について、介護者を含めて事前に話し合い、伝えておくことが重要です。4.配薬、服薬確認の方法を工夫するカレンダーや服薬ボックスにセットする方法が一般的であり、家族のほか、訪問看護師や訪問薬剤師にセットを依頼することもあります。しかしセットしても患者が飲むことを忘れてしまっては意味がありません。内服タイミングに連日家族に電話をしてもらい服薬を促す方法もありますが、それでも難しい場合、たとえば連日デイサービスに行く方であれば、昼1回に服薬をそろえて、平日は施設看護師に確認してもらい、休日のみ家族にきてもらって投薬するという方法も考えられます。 1）Lazarus B et al. JAMA Intern Med. 2018; 178:903-910.2）日本糖尿病学会.メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）3）日本糖尿病学会.SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）