セロトニン経路は、抗うつ薬が効果を発揮する際にきわめて重要な役割を担っており、セロトニン受容体およびトランスポーター遺伝子の多型が重要な因子として特定されてきた。ドイツ・ミュンヘン工科大学のJulia Staeker氏らは、うつ病患者の臨床アウトカムの予測に有用な遺伝子多型を明らかにするため、自然的臨床試験のデータを用いて検討を行った。その結果、セロトニン経路の受容体およびトランスポーター多型が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の効果ならびに副作用と関連していることを報告した。Genetic Testing and Molecular Biomarkers誌オンライン版2013年11月5日号の掲載報告。　研究グループは、臨床アウトカムの予測に有用な遺伝子多型を明らかにするため、自然的臨床試験において検討を行った。精神科入院患者273例の効果と副作用に関して、5-hydroxytryptamine transporter（5-HTT）の縦列反復変数（variable number of tandem repeats：VNTR）、5-HTTLPR/rs25531、5-HTR2A intron 2 SNPの影響を調べた。Clinical Global Impression（CGI）、Paranoid-Depression Scale （PD-S）、自己評価尺度およびDosage Record, and Treatment Emergent Symptoms（DOTES）Scaleなどの尺度を用いて評価した。 　主な結果は以下のとおり。・SSRIによる治療を受けている患者100例において、5-HTTLPR/rs25531 S/LGアレルと効果および副作用との間に有意な関連が認められた（CGI-I≦2：0％vs. 19％、p＝0.037／DOTES cluster c：0.76 vs. 0.19、p＝0.0005）。・5-HTT VNTRおよび5-HTR2A intron 2 多型は、選択的および非選択的SRIの治療を受けている患者の副作用と有意に関連していた（5-HTT VNTR 12/12：170例、副作用発現率：51％ vs. 19％、p＝0.0001／rs7997012[A/A]：50例、副作用発現率：43％ vs. 11％、p＝0.020）。・ミルタザピン治療に関しては、遺伝子多型の影響はみられなかった。・セロトニン経路の受容体およびトランスポーターの遺伝子多型が、SSRIの効果と副作用に影響を及ぼすことが確認された。今回の結果は、さまざまな試験デザインで実施されたこれまでの試験の結果を支持するものであった。今回のような自然的研究でも明確な結果が臨床的に確認されたが、遺伝子多型の状況を治療前にスクリーニングすることの臨床的有用性に関しては、無作為化対照試験により明らかにする必要があると、著者は最後にまとめている。関連医療ニュース 各抗うつ薬のセロトニン再取り込み阻害作用の違いは：京都大学 うつ病の寛解、5つの症状で予測可能：慶應義塾大学 抗うつ薬の効果発現を加速するポイントは

　乳腺が高密度な組織（dense）は乳がんの危険因子である。一方、乳がんリスクの評価以外での、マンモグラフィ画像の予後予測的な価値はほとんど知られていない。米国・国立加齢研究所のRachel A Murphy氏らは、乳がんではない女性において、dense領域・非dense領域・全乳房領域・%dense（乳房中のdense領域の割合）について、全死因死亡リスクとの関連を前向きに検討した。その結果、dense領域や%denseが大きいことが死亡率低下に関連することを報告した。PLoS One誌2013年10月25日号に掲載。　著者らは、乳がん検診プログラム「Breast Cancer Detection Demonstration Project」より、当初健康であった女性4,245人において、スクリーニングマンモグラムからプラニメーター測定値を用いてdense領域と全乳房領域を評価した。乳房におけるdense領域の割合を%dense、全乳房領域とdense領域との差を非dense領域（脂肪組織）とした。ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）はCox比例ハザード回帰により推定した。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間28.2年の間に1,361人が死亡した。・年齢調整モデルでは、非dense領域あるいは全乳房領域が大きいことが死亡リスク増加と関連し（各々HR：1.17、95%CI：1.10～1.24 / HR：1.13、95％CI：1.06～1.19、SD毎）、dense領域あるいは%denseが大きいことが死亡リスク低下と関連していた（各々 HR：0.91、95％CI：0.86～0.95 / HR：0.87、95％CI：0.83～0.92、SD毎）。・これらの関連性は、人種、教育、マンモグラムの種類（X線あるいはゼログラム）、喫煙状況、糖尿病や心疾患による調整で減少しなかった。・BMIで追加調整するとこれらの関連性はすべて減少したが、dense領域（HR：0.94、95％CI：0.89～0.99、SD毎）および%dense（HR：0.93、95％CI：0.87～0.98、SD毎）については、統計的に有意のままであった。

　ClinicalTrials.gov（米国の臨床試験情報データベース）に登録した大規模試験のうち、その結果が未公表なものが3割にも上ることが明らかになった。また、企業からの助成を受けた試験の結果未公表は約3割に上り、同助成を受けていない試験の2割弱と比べ、その割合は有意に高かった。米国・ローワン大学クーパー・メディカル・スクールのChristopher W. Jones氏らが、約600件の試験について行った追跡調査で明らかにしたもので、BMJ誌オンライン版2013年10月29日号で発表した。臨床試験結果が公表されない事態が少なくないことはこれまでにも明らかになっていたが、大規模試験に焦点を当てての検討は行われていなかった。被験者500人以上の試験について、PubMedなどで検索　研究グループは、ClinicalTrials.govに登録した被験者数500人以上の試験のうち、2009年1月までに完了したものについて、調査を行った。PubMed、Google Scholar、Embaseを検索し、登録された試験結果が公表されているかどうかを追跡した。最後の検索は、2012年11月に行った。585試験のうち未公表試験は171件、推定被験者数は約30万人　その結果、調査対象となった585試験のうち、未公表だった試験は171件と、29％に上った。これら未公表試験の被験者数は、推定で29万9,763人だった。未公表試験終了から結果の最終検索までの期間中央値は60ヵ月だった。　企業からの助成を受けた試験で結果が未公表だったのは、468件中150件（32％）であり、助成を受けていない試験の117件中21件（18％）に比べ有意に高率だった（p＝0.003）。　また、未公表試験171件のうち133件（78％）が、ClinicalTrials.gov上でもその結果が未公表だった。　研究グループは、多くの試験結果が未公表であり、大勢の被験者がリスクを冒して試験に参加しながら、試験結果の公表という社会的利益が伴っていない、と問題を指摘している。

　ゾタロリムス溶出ステント（エンデバー）留置術後の2剤併用抗血小板療法（DAPT）の実施期間について、3ヵ月実施が12ヵ月実施に対して非劣性であることが実証された。ブラジル・Instituto Dante Pazzanese de CardiologiaのFausto Feres氏らが、3,000例超について行った多施設共同オープンラベル無作為化比較試験で明らかにした。薬剤溶出性ステント留置後の2剤併用抗血小板療法は現在、12ヵ月間とすることが推奨されている。しかし一部の薬剤溶出性ステントについては、2剤併用抗血小板療法の最適な期間が判明していなかった。JAMA誌オンライン版2013年10月31日号掲載の報告より。純臨床・脳有害イベントと主要有害心イベントの発生率を比較　Feres氏らは、2010年4月～2012年3月にかけて、ブラジル国内33ヵ所の医療機関で、ゾタロリムス溶出ステント留置術を行った患者3,119例について非劣性試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群には術後2剤併用抗血小板療法［アスピリン100～200mg/日とクロピドグレル（商品名：プラビックス）75mg/日］を3ヵ月投与、もう一方の群には12ヵ月投与し、3ヵ月群の非劣性を検証した。術後1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月時点で追跡評価を行った。　被験者は、安定型冠動脈疾患または低リスク急性冠症候群の病歴があった。　主要エンドポイントは、純臨床・脳有害イベント（NACCE：全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、重大出血のいずれか）の発生だった。副次エンドポイントは、主要有害心イベント（MACE：全死因死亡、心筋梗塞、緊急冠動脈バイパス術、標的病変血行再建術のいずれか）の発生などとした。主要エンドポイント発生、3ヵ月群6.0％、12ヵ月群5.8％　結果、NACCEの発生が認められたのは、3ヵ月群93例（6.0％）、12ヵ月群90例（5.8％）であり、3ヵ月群の非劣性が確認された（リスク格差：0.17、95％信頼区間[CI]：－1.52～1.86、非劣性p＝0.002）。　1年MACE発生率のKaplan-Meier分析推定値は、3ヵ月群が8.3％（128例）、12ヵ月群が7.4％（114例）だった（ハザード比[HR]：1.12、95％CI：0.87～1.45）。　術後91～360日の間、NACCE発生率（2.6％対2.6％、HR：1.03、p＝0.91）、MACE発生率（5.3％対4.3％、HR：1.22、p＝0.23）、ステント血栓症発症率（0.3％対0.1％、HR：3.97、p＝0.18）ともに両群で有意差はなかった。

　ピモジドは1960年代に製剤化され、統合失調症あるいは妄想性障害のような統合失調症関連疾患に対する治療薬として市場に供された。ただし、心毒性や突然死との関連がみられるため、現在、本剤の使用前および使用中は心電図モニタリングが必要とされる。英国・シークロフト病院のMeghana Mothi氏らは、統合失調症に対するピモジド（商品名：オーラップ）の有効性を明らかにするため、Cochrane Schizophrenia Group's Registerを用いて代表的な無作為化臨床試験のレビューを行った。その結果、データに不備はあるものの、ピモジドはその他の一般的に用いられている抗精神病薬と同程度の有効性を示すことが確認されたことを報告した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2013年11月5日号の掲載報告。　　本研究の主な目的は、統合失調症またはその関連疾患患者において、ピモジドの効果を、プラセボ、無治療、その他の抗精神病薬の効果と比較レビューすることであった。また、妄想性障害に対するピモジドの有効性についても検討した。Cochrane Schizophrenia Group's Register の2013年1月28日時点のデータをもとに、ピモジドとその他の治療について比較検討した代表的な無作為化臨床試験（RCT）すべてを検索した。入手した文献を精査し、臨床試験および抽出されたデータの質を評価した。均質な二分性のあるデータについては、相対リスク（RR）、95％信頼区間（CI）および平均差（MDs）を算出した。50％以上の期間を追跡できなかったデータは除外し、臨床試験のバイアスを評価してエビデンスの質をグレード分類した。　主な結果は以下のとおり。・合計32件の試験が抽出された。＜ピモジドとプラセボの比較試験＞・5件の試験が該当した。・再発の状況が示されていたのは1件のみで（1試験、20例、RR：0.22、95％CI：0.03～1.78、エビデンスの質きわめて低い）、中期において2群間で差はなかった。・改善を認めないという結果、あるいは精神状態の一級症状がみられた試験は1件もなかった。・短期（1試験、19例、RR：5.50、95％CI：0.30～101.28、きわめて低い）または中期（1試験、25例、RR：1.33、95％CI：0.14～12.82、きわめて低い）におけるパーキンソニズム（固縮）、中期（1試験、25例、RR：1、95％CI：0.2～4.95、きわめて低い）のパーキンソニズム（振戦）において、錐体外路症状の状況について2群間で差はなかった。・各試験とも、中期のQOLに関する報告はなかった。＜ピモジドと抗精神病薬との比較＞・26件の試験が該当した。・7件で中期の再発状況が示されており、それらの結果において2群間で差はなかった（7試験、227例、RR：0.82、95％CI：0.57～1.17、中程度）。・1件の試験で、中期（1試験、23例、RR：1.09、95％CI：0.08～15.41、きわめて低い）の精神状態（改善なし）において、2群間で差はみられなかった。・その他の試験では、中期（1試験、44例、RR：0.53、95％CI：0.25～1.11、低い）の一級症状において2群間で差はみられなかった。・短期（6試験、186例、RR：1.21、95％CI：0.71～2.05、低い）、中期（5試験、219例、RR：1.12、95％CI：0.24～5.25、低い）のパーキンソニズム（固縮）、または中期（4試験、174例、RR：1.46、95％CI：0.68～3.11、きわめて低い）のパーキンソニズム（振戦）において、錐体外路症状の状況に2群間で差はなかった。・各試験とも、中期のQOLに関する報告はなかった。＜ピモジド＋抗精神病薬と抗精神病薬単独との比較＞・1件の試験が該当した。・ピモジドと抗精神病薬の併用療法は、中期の再発が有意に少なかった（1試験、69例、RR：0.28、95％CI：0.15～0.50、低い）。・精神状態のアウトカム、錐体外路症状に関する記載はなかった。・メタ解析にQOLが含まれていなかったが、それとは別にQOLスコアのデータが示されており、データに歪みがみられた。＜ピモジド＋抗精神病薬と抗精神病薬＋プラセボの比較＞・2件の試験が該当した。・中期のパーキンソニズムとSpecific Level of Functioning scale（SLOF）によるQOLを除き、興味を引くデータはなかった。＜ピモジド＋抗精神病薬と抗精神病薬2剤併用の比較＞・1件の試験が該当した。・一般状態および精神状態に関する興味深いデータはなかった。・Extrapyramidal Symptom Rating Scale（ESRS）を用いてパーキソニズム（固縮と振戦）に関するデータが示されていたが、歪みがみられた。・以上を踏まえて著者は、「データに明らかな不備もあったが、異なるアウトカムやタイムケールにおいて全体的に十分な一貫性があり、統合失調症患者に対して一般的に使用されているクロルプロマジンなどと同様の有効性がピモジドにおいてもあることが確認された」と結論している。なお、妄想性障害に対するピモジドの使用を支持または否定するデータはなかったという。関連医療ニュース オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学 統合失調症患者、合併症別の死亡率を調査 非定型抗精神病薬治療、忍容性の差を検証  担当者へのご意見箱はこちら

本項では、特集テーマに合わせ、糖尿病と医療ITの関係を寄稿としてお届けします。爆発的な広がりをみせる、スマートフォン。これに搭載されるさまざまな疾患の診療支援アプケーションも少しずつ充実しており、その中でも糖尿病領域では完成度が高いものも散見されます。今回は、こうしたアプリケーションの開発・サービス提供を行っている株式会社ウェルビ－より最新の状況をレポートいただきます。糖尿病の自己管理に、欧米ではスマートフォンツールの臨床活用が増える現在、日本でスマートフォン（以下「スマホ」）の普及に伴い、患者が個人で利用できる糖尿病関連のアプリケーション（以下「アプリ））は十種類にのぼる。糖尿病患者を対象としたニーズ調査においても「モバイルでの自己管理に興味あり」との回答は全体の約7割に上るなど、スマホの普及と利用者年齢層の拡大に伴い、今後も更なる広がりが予想される。一方、欧米ではすでに、臨床現場での利用が進み、一定の評価を得ている。「Diabetes Care」の論文などでも、糖尿病患者に血糖自己管理にモバイルアプリを活用することで一定の治療効果が確認されるなどの発表がされている。医療従事者が患者に薦めて、診療時のコミュニケーションを円滑にしたり、自己管理を効果的にサポートするためのツールとしても活用されている。医師の推薦が自己管理アプリ利用のきっかけに株式会社ウェルビーは、臨床現場での治療サポートツールとして、2011年より糖尿病患者向け自己管理アプリ「ウェルビー糖尿病」シリーズの提供を開始した。2013年10月時点で、登録会員数は約１万人に達している。この伸長の背景には、患者に接する医療従事者から、直接サービスを紹介されたことが大きな要因として存在する。患者に対面案内していただくためのリーフレットを用意し、病院・薬局の協力を得て、臨床の現場での認知を得られたことが、早い段階から利用促進に結びついた。医師、患者に求められるアプリとは糖尿病治療では血糖管理に加えて、薬剤、食事、運動などの総合的な管理が求められる。ウェルビーのアプリでは「血糖値」「食事」など各患者が自己管理する項目を選択してシンプルに記録できる仕様とし、その各履歴データを集約して管理できるマイページ機能として「ウェルビーマイカルテ（2013年12月リリース予定）」を提供することで、「各項目毎の記録」と「データを集約して管理」の両立を目指した。また、2013年8月には、患者の治療記録を医療従事者、家族にデータ共有できるWebサービス「ウェルビーシェア」をリリースしている。今後も、アプリによる記録、PCによるデータ集約と共有を一括して実現できるサービスとして、臨床現場での更なる普及を目指す。（ウェルビーのアプリラインナップ）血糖値ノート …血糖値、インスリン、ブドウ糖の結果を記録。履歴についてはグラフとカレンダーで視覚的に管理可能。入力したデータについては全てクラウドサーバに自動保存され、パソコンと連動して確認可能。食事ノート …1日の食事内容について入力することで、摂取カロリー、炭水化物、脂質、タンパク質を自動計算し、履歴を記録。近日リリース予定の食事写真記録アプリ「食事アルバム」では、写真履歴で食事内容の管理機能も提供予定。（ウェルビーのアプリと連携するWebサービス）ウェルビーシェア …アプリとシームレスにデータ連携し、患者が医療従事者、家族などとデータを共有（シェア）できる機能を有する。コメント、スタンプなどを送ることも可能。「患者を見守る」新しいコミュニケーションのカタチを提供し、治療の継続を支援する。インタビュー：臨床にいち早くアプリを導入、今後の開発に期待向ヶ丘久保田内科の久保田章（くぼた・あきら）氏は、糖尿病専門医として、診療支援のアプリをいち早く取り入れ、「患者さんと一緒に考える糖尿病診療」を実践している。久保田氏が導入し、試行するウェルビーのライフログ・アプリに関して、その使用感や効果ついて、お話をうかがった。－－スマホやタブレット端末に、こうした糖尿病診療支援アプリを入れ、自己管理をしている患者さんの声をお聞かせください。久保田章氏　糖尿病関連のアプリは出始めたばかりで、これから普及していく段階です。患者さんの声は、そんなに多く聞くわけではありませんが、着実に増えてはいるようです。たとえば血糖自己測定（SMBG）であれば、今までは紙の手帳や記録用紙に、血糖値記録を毎日書き込み、その紙を診療ごとに主治医に示し、主治医はそれをカルテに貼って、患者さんの食動向、インスリンの効果などを分析・検討し、次の治療内容を決めていました。なかには、自分でパソコンの表計算ソフトで血糖値を管理されている患者さんもいますが、かなり少数です。現在アナログ的な管理が主流な中で、身近なツールであるスマホなどで自分の血糖値を、さっと入力するだけで記録から集計までできるので、「大変使いやすい」、「手軽に使えて便利だ」という声を患者さんから聞いてます。－－医療側からみたこうしたアプリの効果としては、どのようなものがありますか？久保田章氏　実感できる効果として2つあります。ひとつには、患者さんが血糖値の自己管理などでアプリを使えば、手軽にしっかりと血糖値の記録が残せるので、治療意欲が向上していくのがわかります。糖尿病の治療では、インスリンをはじめ治療薬がかなり揃っています。患者さんがその気になれば、ほとんどの血糖値はコントロール出来るはずだと思いますが、大切なことは、患者さんにどれだけ、治療に対するモチベーションをもってもらえるかです。そういう意味では、血糖値の変化が数字ですぐにわかる、可視化されて理解しやすいことで自己管理と治療へのモチベーションの維持には効果的だと感じます。もうひとつの効果は、通常、「血糖値測定→食事→インスリンを打つ→血糖値測定→食事」という一連の流れの中で、食生活とインスリンの量をマッチさせるのが、インスリン治療での一番の肝になる医師の作業となります。その一連の行動の振り返りの時に、こうしたアプリを使い過去１ヵ月の食生活や血糖値の動きや平均値が簡単にでてくるツールがあれば、患者さんの役に立つだけでなく、われわれ医療側にも便利だということです。特にあらかじめ集計された患者さんの集計表をみて、医師が血糖値の問題点をすぐに指摘できるようになれば、限られた外来診療の時間で、今よりもさらに的確なアドバイスができるようになります。－－今後、医師の視点からみて糖尿病治療の支援アプリに望まれる機能はありますか？久保田章氏　患者さんのデータが医療者と共有されれば、患者さんの状態がリアルタイムにわかり、医師や看護師などがタイムラグを生ぜず、関わっていくことができるようになります。たとえば、外来でインスリンを初めて注射した患者さん。現状では、インスリン注射を覚えてもらって、翌日か翌々日に糖尿病療養指導士の看護師などが電話をして患者さんに状況を聞いて確認します。しかし、アプリの使用で血糖値の数字が共有化されて、リアルタイムに医師や看護師が把握できれば、より安全にインスリン注射の治療を外来で行うことができ、その効果も測ることができます。また、GLP-1製剤などの新しい治療薬を導入して、どの様な血糖低下効果を発揮するのか関心が高いときなど、血糖値の動きについて早く知ることができるということもメリットのひとつになりますね。将来的には、患者さんが簡単な入力で済み、食事、血糖値、インスリンの量を統合して記録、分析できることで問題点の把握ができるものができたら、糖尿病診療で効果を発揮すると思います。インタビューを終えて糖尿病診療支援アプリは、まだ黎明期であり、これからさらなる進化と普及が期待される。患者の診療支援だけでなく、医療側にも診療時間の短縮やデータ収集などのメリットをもたらす一方で、保険適用の有無や個人情報のデータの管理など、今後乗り越えていくべき課題も指摘されている。糖尿病領域だけでなく、他の領域でも診療支援アプリが登場し、疾病の予防、診療、治療に寄与することを期待する。向ヶ丘久保田内科Welby糖尿病

　英国・UCL Institute of NeurologyのPhilip N. Patsalos氏らは、1989年以降に臨床導入された16種の新規の抗てんかん薬について、製剤間の薬物動態学的および薬力学的な相互作用に関するレビューを行った。てんかん患者の治療は生涯にわたることが多く、また複数の抗てんかん薬が処方されているのが一般的である。そのため相互作用がとくに重要になるが、今回のレビューでは、より新しい抗てんかん薬では相互作用が少ないことなどが明らかにされた。Clinical Pharmacokinetics誌2013年11月号の掲載報告。　本レビューの対象となった16種の抗てんかん薬は、レベチラセタム（イーケプラ）、ガバペンチン（ガバペン）、ラモトリギン（ラミクタール）、ルフィナミド（イノベロン）、スチリペントール（ディアコミット）、トピラマート（トピナ）、ゾニサミド（エクセグラン、エクセミド）、プレガバリン（本疾患には国内未承認）、エスリカルバゼピン酢酸塩、フェルバメート、ラコサミド、オクスカルバゼピン、ペランパネル、レチガビン、チアガビン、ビガバトリン（以上、国内未承認）であった。研究グループは、特定の相互作用の臨床的重要性の可能性について、わかりやすく相互作用試験の詳細を述べた。　主な知見は以下のとおり。・薬力学的相互作用は、主として相乗作用の副作用に関するものであったが、主な薬物動態学的相互作用は、肝酵素誘導または阻害に関するものであった。ただし、相乗作用の抗けいれんの例も存在した。・全体として、新しい抗てんかん薬は相互作用が少ないようであった。理由は大半が、腎に排出され肝代謝はされず（例：ガバペンチン、ラコサミド、レベチラセタム、トピラマート、ビガバトリン）、ほとんどが肝代謝誘導や阻害をしない（または最小限である）ためであった。・抗てんかん薬間の薬物動態学的相互作用については、総計139の詳述があった。・ガバペンチン、ラコサミド、チアガビン、ビガバトリン、ゾニサミドは、薬物動態学的相互作用が最も少なかった（5例未満）。・一方、多かったのは、ラモトリギン（17例）、フェルバメート（15例）、オクスカルバゼピン（14例）、ルフィナミド（13例）であった。・現時点では、フェルバメート、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、ペランパネル、プレガバリン、レチガビン、ルフィナミド、スチリペントール、ゾニサミドは、あらゆる薬力学的相互作用が認められていなかった。関連医療ニュース 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は？ 検証！向精神薬とワルファリンの相互作用 抗精神病薬アリピプラゾール併用による相互作用は？

　糖尿病患者における腎保護効果はACE阻害薬のみで認められ、ARBがACE阻害薬と比べて良好な効果を示すというエビデンスはみつからなかったことが、台湾・亜東記念医院のHon-Yen Wu氏らによるシステマティックレビューとベイズネットワークメタ解析の結果、報告された。結果を踏まえて著者は「薬剤コストを考慮した場合、今回の知見において、糖尿病患者の降圧薬の第一選択はACE阻害薬とすることを支持するものであった。そして十分な降圧が得られない場合は、ACE阻害薬+Ca拮抗薬の併用療法とするのが好ましいだろう」と結論している。BMJ誌オンライン版2013年10月24日号掲載の報告より。単独・併用を含む降圧治療についてベイズネットワークメタ解析　コストを考慮しない場合、主要なガイドラインでは、糖尿病を有する高血圧患者の降圧薬の第一選択は、ACE阻害薬またはARBを提唱している。しかしこれまでACE阻害薬とARBを比較した臨床試験は稀有であり、糖尿病患者に関する両薬剤間の腎保護効果の差は不確定で、RA系阻害薬との併用療法の選択についてコンセンサスは得られていなかった。　研究グループは本検討で、糖尿病患者における異なるクラスの降圧薬治療（単独・併用含む）の、生存への影響および主要腎転帰への効果について評価することを目的とした。　PubMed、Medline、Scopus、Cochrane Libraryの電子データベースで2011年12月までに公表された文献を検索した。適格とした試験は、糖尿病高血圧患者を対象とし、追跡期間が12ヵ月以上の降圧治療（ACE阻害薬、ARB、α遮断薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、利尿薬、およびこれらの併用）の無作為化試験で、全死因死亡、透析導入または血清クレアチニン濃度倍増を報告していたものとした。　ベイズネットワークメタ解析では、直接的および間接的エビデンスを組み合わせ、治療間の効果の相対的評価、および保護効果に基づく治療ランキングの見込みを算出した。死亡抑制の最善治療はACE阻害薬＋Ca拮抗薬　解析には、63試験・3万6,917例が組み込まれた。死亡例は2,400例、透析導入は766例、血清クレアチニン濃度倍増報告例は1,099例だった。　血清クレアチニン濃度倍増について、プラセボとの比較で有意に減少したのは、ACE阻害薬のみであった（オッズ比[OR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.32～0.90）。治療戦略間の比較（ACE阻害薬vs. ARB）では有意差は示されなかったが、最善の治療である確率はACE阻害薬が最も高かった。　末期腎不全（ESRD）への降圧治療の効果については、その転帰に関して治療間の有意差はみられなかったが、ESRD発生を最も抑制したのはACE阻害薬であった（OR：0.71）。次いでわずかな差でARBが続いていた（OR：0.73）。　死亡率で有意差が示されたのは、β遮断薬のみであった（同：7.13、1.37～41.39）。　ACE阻害薬の薬効は必ずしも有意ではなかったが、3つのアウトカムについて一貫してARBよりも効果が優れることを示す高位の位置を占めていた。　プラセボと比較した死亡を抑制する最善の治療は、ACE阻害薬＋Ca拮抗薬が、統計的有意差は示されなかったが最も高率（73.9％）であることが示された。次いで、ACE阻害薬＋利尿薬（12.5％）、ACE阻害薬（2.0％）、Ca拮抗薬（1.2％）、そしてARB（0.4％）であった。

　テストステロン補充療法による心血管転帰や死亡率への影響は明らかになっていない。米国テキサス大学のRebecca Vigen氏らは、テストステロン補充療法が退役軍人男性における全死因死亡や心筋梗塞、脳卒中と関連するか、またその関連性が、基礎疾患の冠動脈疾患により変化するかどうかを検討した。その結果、冠動脈造影を受け血清テストステロンが低値であった男性コホートにおいて、テストステロン補充療法が有害転帰リスク増加と関連していたことが示された。JAMA誌2013年11月6日号に掲載。　本研究は、2005年から2011年の間の退役軍人省のヘルスケアシステムのデータを基にしたレトロスペクティブな全国コホート研究である。対象は、冠動脈造影を受けた、テストステロン低値（300ng/dL未満）の男性、主要アウトカムは、全死因死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中の複合アウトカムである。　主な結果は以下のとおり。・総テストステロン値が300ng/dL未満の男性8,709人のうち、1,223人が冠動脈造影後531日（中央値）後にテストステロン補充療法を開始した。・アウトカムの1,710イベントの内訳は、死亡748人、心筋梗塞443人、脳卒中519人であった。テストステロン補充療法を受けていない7,486人において、死亡681人、心筋梗塞420人、脳卒中486人、テストステロン補充療法を受けた1,223人において、死亡67人、心筋梗塞23人、脳卒中33人であった。・絶対的イベント発生率は、テストステロン補充療法なし群19.9% 対テストステロン補充療法あり群25.7%で、冠動脈造影後3年時点の絶対リスクの差は5.8%（95%CI：－1.4%～13.1%）であった。・冠動脈疾患の存在を補正したCox比例ハザードモデルにおいて、時間変動型共変量として評価したテストステロン補充療法使用は有害転帰リスク増加と関連していた（ハザード比：1.29、95%CI：1.04～1.58）。・テストステロン補充療法の効果の大きさについて、冠動脈疾患の有無による有意な差は認められなかった（交互作用の検定、p=0.41）。

　electroarthrography（EAG）は、関節負荷によって誘発される膝表面の電位を測定する新しい方法である。カナダ・モントリオール理工科大学のAnne-Marie Preville氏らは、EAGの信号は、圧縮された関節軟骨において生成された流動電位から発生していることを明らかにした。そのうえで「EAGは関節軟骨の変性や関節炎を非侵襲的に評価するための有望な新技術である」とまとめている。Osteoarthritis and Cartilage誌2013年11月号（オンライン版2013年7月9日号）の掲載報告。　研究グループは、EAGが関節軟骨の変性の評価に有用かどうかを検討する目的で臨床試験を行った。　対象は、無症状の被験者（対照群）20例、片側のみ人工膝関節置換術（TKR）を受けた両側性変形性膝関節症患者（OA群）20例であった。　片膝の内側4ヵ所（関節ラインに2ヵ所、その上に1ヵ所および下に1ヵ所）、外側4ヵ所（同上）、計8ヵ所に電極を装着し、関節に負荷がかかるよう他方の足から体重を移動してEAGを記録した。OA群では、TKRを施行した膝と、もう一方の膝の両方でEAGを測定した。　主な結果は以下のとおり。・反復測定によりEAGの再現性が確認された。・内側の3ヵ所（関節ラインの2ヵ所と、その下の1ヵ所）の電位はOA群に比べ対照群で有意に高かった。・TKRを施行した膝の電位はゼロであった。・対照群において、EAG振幅と年齢、体重、身長またはBMIとの間の相関関係や、EAG平均値の男女差は認められなかった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・知っておいて損はない運動器慢性痛の知識・身体の痛みは心の痛みで増幅される。知っておいて損はない痛みの知識・脊椎疾患にみる慢性疼痛 脊髄障害性疼痛／Pain Drawingを治療に応用する

　自家幹細胞移植は、高中リスクおよび高リスクのびまん性中悪性度（aggressive）非ホジキンリンパ腫（NHL）の地固め療法として有効であることが、米国・ロヨラ大学医療センターのPatrick J Stiff氏らが行ったSWOG9704試験で示された。NHL治療は、「リツキシマブ時代」と呼ばれる状況下で、さらなる予後改善に向けさまざまな治療アプローチの探索が進められている。国際予後指標（IPI）により、診断時に持続的寛解の可能性が50％未満の患者の同定が可能となり、自家幹細胞移植の早期治療への導入が図られているが、高リスク例に対する地固め療法としての有効性は、その可能性が指摘されながらも長期にわたり確立されていなかった。NEJM誌2013年10月31日号掲載の報告。導入療法奏効例での有用性を無作為化試験で評価　SWOG9704試験は、米国のSWOG、ECOG、CALGBおよびカナダNCIC-CTGに所属する40施設が参加した無作為化試験。対象は、年齢15～65歳、生検でNHLが確認され、IPIで年齢調整リスクが高中または高と判定されたびまん性aggressive NHL患者であった。　1999年8月15日～2007年12月15日までに397例が登録され、導入療法としてシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（prednisone）（CHOP）療法またはリツキシマブ＋CHOP（R-CHOP）療法が5コース施行された。このうち奏効が得られた患者が、地固め療法としてさらに3コースの導入療法レジメンを施行する群（対照群）または1コースの導入療法レジメン施行後に自家幹細胞移植を行う群（移植群）に無作為に割り付けられた。　有効性に関する主要エンドポイントは、2年無増悪生存率（PFS）および全生存率（OS）であった。高リスク群では、OSも有意に改善　適格基準を満たした370例のうち、導入療法が奏効した253例が無作為割り付けの対象となった（移植群125例、対照群128例）。370例の患者背景は、年齢中央値51（18.3～65.9）歳、男性59％で、B細胞リンパ腫が89％、T細胞リンパ腫は11％であった。　追跡期間中に病態が進行または死亡した患者は、移植群が46/125例、対照群は68/128例で、推定2年PFSはそれぞれ69％、55％であった。リスクスコアで調整したCox回帰モデルによる多変量解析では、ハザード比（HR）は1.72（95％信頼区間[CI]：1.18～2.51、p＝0.005）であり、移植群が有意に良好だった。　死亡例数は移植群が37例、対照群は47例で、2年OSはそれぞれ74％、71％であり、両群に差は認めなかった（HR：1.26、95％CI：0.82～1.94、p＝0.30）。　探索的解析では、高中リスク例と高リスク例で治療効果が異なることが示された。すなわち、高中リスク群の2年PFSは、移植群が66％、対照群は63％と同等であった（p＝0.32）が、高リスク群ではそれぞれ75％、41％であり、有意差が認められた（p＝0.001）。2年OSも、高中リスク群では移植群が70％、対照群は75％と差は認めなかった（p＝0.48）のに対し、高リスク群では移植群が82％と、対照群の64％に比べ有意に良好だった（p＝0.01）。　予測されたように、移植群では対照群に比べGrade 3/4の有害事象が多くみられた。治療関連死は移植群が6例（5％）（肺障害3例、出血と腎不全1例、感染症1例、多臓器不全1例）、対照群は3例（2％）（心血管障害1例、感染症1例、原因不明1例）に認められた。　著者は、「自家幹細胞移植の早期導入により、導入療法で奏効が得られた高中および高リスク患者のPFSが改善された」とまとめ、「対照群の再発例62例（48％）のうち29例（47％）にサルベージ療法として化学療法や移植が行われており、これがOSに有意差がなかった理由と考えられる」と指摘している。

　糖尿病患者の皮膚疾患と皮膚以外の疾患との関連について、同患者における皮膚疾患は約8割に認められ、そのうち半数近くが皮膚感染症であったこと、また腎障害との関連が深い皮膚疾患の特徴や、血糖値と皮膚疾患との関連などが明らかにされた。トルコ・Ataturk Training and Research HospitalのDuriye Deniz Demirseren氏らが、患者750例を前向きに登録調査し報告した。結果を踏まえて著者は、「皮膚疾患は、糖尿病患者において微小血管合併症の有無を知る手がかりとなりうるだろう」と結論している。American Journal of Clinical Dermatology誌オンライン版2013年10月18日号の掲載報告。　糖尿病患者における皮膚疾患とそれ以外の疾患との関連は明らかになっていない。研究グループは、同患者における皮膚疾患と糖尿病性神経障害、腎症、網膜症との関連を調べることを目的に、750例の患者を前向きに登録し分析した。　人口統計学的および臨床的特性、皮膚疾患、HbA1c値および神経障害、腎症、網膜症について調べた。　主な結果は以下のとおり。・被験者（750例）のうち、38.0％の患者が神経障害を、23.3％が腎症を、22.9％が網膜症を有していた。・皮膚疾患を有していた患者は79.2％（594例）であった。・皮膚疾患のうち最も多かったのは、皮膚感染症（47.5％）、次いで乾皮症（26.4％）、炎症性皮膚疾患（20.7％）であった。・腎症を有する患者においては、皮膚感染症、真菌性感染症、糖尿病性足病変、ルベオーシス（顔面）、色素性紫斑が、腎症を有さない患者と比べて多かった。・神経障害を有する患者では概して、皮膚感染症、糖尿病性足病変、ルベオーシス（顔面）、糖尿病性皮膚障害がみられた。・網膜症を有する患者では、真菌性感染症、糖尿病性足病変、ルベオーシス（顔面）、糖尿病性皮膚障害、色素性紫斑の頻度が高かった。・HbA1c値が8mmol/mL以上の患者では、同値が8mmol/mL未満の患者より皮膚疾患を有する患者が有意に多かった（p＜0.05）。

　一般的に、抗うつ薬が効果を発現するまでには2週間程度を要するといわれている。そのようななか、選択的セロトニン2C（5-HT2C）拮抗薬は、中脳皮質のドーパミン作用シグナリングを強化する作用により、速やかな抗うつ効果の発現を呈することが明らかにされた。米国・シカゴ大学のM D Opal氏らがマウス試験の結果、報告した。現在の抗うつ薬は、治療効果がみられるまでに数週間の投与を必要とする。Molecular Psychiatry誌オンライン版2013年10月29日号の掲載報告。　研究グループは、マウス試験により、5-HT2C拮抗薬の抗うつ効果の発現について、発現までの期間や作用機序について検討した。　主な知見は以下のとおり。・5-HT2C拮抗薬の抗うつ効果の発現までの期間は5日と、現在の抗うつ薬の14日よりも速やかであった。・5-HT2C拮抗薬による亜慢性治療（5日間）により、抗うつ行動をもたらす効果があることが、慢性強制水泳検査（cFST）、慢性軽度ストレス（CMS）パラダイム、嗅球摘出パラダイムにおいて認められた。・また同治療により、抗うつ活性の従来マーカーである、cAMP応答配列結合タンパク（CREB）の活性、内側前頭前皮質（mPFC）における脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現にも変化がみられた。・これらの効果発現は、プロトタイプの選択的セロトニン再取り込み薬（SSRI）シタロプラム（国内未承認）の亜慢性治療ではみられなかった。・mPFCにおけるBDNFの誘発には、中脳腹側被蓋野への5-HT2C拮抗薬の局注で十分であった。一方でドーパミンD1受容体拮抗薬治療は、5-HT2C拮抗薬の抗うつ活性効果を阻害することが認められた。・また、5-HT2C拮抗薬は、哺乳類において標的となるmPFCにおけるラパマイシン（mTOR）と真核生物伸長因子2（eEF2）を惹起することにより、迅速な抗うつ活性に結びついていた。・さらに、5-HT2C拮抗薬は、CMSによって誘発されたmPFC錘体神経細胞の萎縮を改善した。・亜慢性SSRI治療（抗うつ行動の効果をもたらさない）も、mTORとeEF2を活性化し、CMSによって誘発された神経萎縮を改善したが、これらの効果は抗うつ効果の発現として認めるには不十分なものであった。・以上のように、5-HT2C拮抗薬は、中脳皮質のドーパミン作用シグナリング強化という作用により、一般に考えられているように効果が速やかな抗うつ薬であることが明らかにされた。関連医療ニュース 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か うつ病に対するアリピプラゾール強化療法、低用量で改善 セロトニン3受容体、統合失調症の陰性症状改善に期待：藤田保健衛生大学

　急性ウイルス性疾患の手足口病は、一般にコクサッキーウイルス（CV）-A16またはエンテロウイルス（EV）71感染により発症するが、近年、CV-A6が関連した非定型手足口病が報告されるようになっている。米国・エール大学のJason P. Lott氏らは、その臨床像および検査結果の特徴などを報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌2013年11月号（オンライン版2013年9月10日号）の掲載報告。　研究グループは、2012年1月～7月の間に受診した、非定型手足口病を示唆する患者の病歴と検査値を特定して分析した。　皮膚病変の形態、分布を記録し、EV感染の検査はリアルタイムPCR（RT-PCR）法を用いて調べられた。EV属型は、カプシド蛋白質遺伝子配列を測定して評価した。　主な結果は以下のとおり。・同期間中に、成人2例、小児3例の非定型手足口病患者が特定された。・それら5例のうち4例は、広範な皮膚疾患を有した。・アトピー性皮膚炎の病歴を有する患者は2例おり、病変の広がりがみられた。・5例のうち4例において、緊急治療を要する全身症状が認められた。また成人2例はいずれも検査入院を要した。・全患者で、CV-A6感染が確認された。・著者は、本検討の結果は単施設調査という点で限定的であるが、CV-A6感染に起因する非定型手足口病において皮膚疾患の拡大がみられたという点は、診断および治療において臨床医を支援する情報となりうると報告している。

　新規の抗精神薬として開発された選択的迅速解離性ドパミンD2受容体拮抗薬であるJNJ-37822681。ベルギー・ヤンセン・ファーマスーティカ社のEef Hoeben氏らは、健常者および統合失調症患者におけるJNJ-37822681の薬物動態を明らかにするために、母集団薬物動態モデルを開発し、最適用量を特定することを目的とした。その結果、5または7.5mgの1日2回投与は影響なし、あるいは最小限の影響にとどまる用量であること、10mgの1日2回投与は有効性と忍容性の最適なバランスを提供しうる用量であると思われたことを報告した。Clinical Pharmacokinetics誌2013年11月号の掲載報告。　　3件の第I相試験と2件の第II相試験に登録された被験者378例よりデータを収集した。非線形混合効果モデルNONMEMを用い、母集団薬物動態パラメータおよびこれらパラメータに及ぼす共変量の影響を推定した。第IIb相試験における各被験者の定常状態での分布をシミュレーションした。第IIb相以降の試験における用量設定の助けとして、過去に実施された[(11)C]raclopride positron emission tomography（PET）試験で確立されたシグモイドmaximumエフェクトモデルから得られた薬力学パラメータと模擬曝露を合わせてD2受容体占拠状況をシミュレーションした。　主な結果は以下のとおり。・2-コンパートメントモデルにより、ベストフィットなデータが得られた。 ・有意な共変量は、性別、見かけのクリアランスに対するバイオアベイラビリティ、吸収速度定数に対する食事の影響であった。・女性は男性と比べ、クリアランスが11％高かった。・第IIb相試験で推定された薬物動態パラメータは、第IIa相試験で観察されたものと同様であった。・10mg、1日2回投与時のD2受容体占拠率は65～80％の範囲と推定された。また、20および30mg、1日2回投与時の占拠率は部分的または完全に80％に達した。・母集団薬物動態モデルによりJNJ-37822681の薬物動態が明らかとなり、第IIb相試験において信頼のおける用量を特定できた。・JNJ-37822681の5または7.5mgの1日2回投与は影響なし、あるいは最小限の影響にとどまる用量と思われた。10mg、1日2回投与は、有効性と忍容性の最適なバランスを提供しうるようであった。関連医療ニュース ドパミンD2受容体占有率が服薬に影響？：慶應義塾大学 統合失調症のドパミンD2/3レセプター占有率治療域、高齢患者は若年患者よりも低値 維持期統合失調症でどの程度のD2ブロックが必要か

　プライマリ経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行患者に対するビバリルジン（国内未承認）の投与について、搬送中からの投与のベネフィットをヘパリン＋GP IIb/IIIa阻害薬と比較検討した無作為化試験の結果、ビバリルジン単独群のほうが重大出血を有意に抑制し30日時点の臨床アウトカムを改善することが示された。急性ステント血栓症の発生は有意に高かった。フランス・ビシャ・クロード・ベルナール病院のPhilippe Gabriel Steg氏らEUROMAX研究グループが検討を行い報告したもので、NEJM誌オンライン版2013年10月30日号で発表された。同患者に対してビバリルジンが、ヘパリン＋GP IIb/IIIa阻害薬よりもアウトカム（出血と死亡）の改善に優れることは先行研究で示されていたが、搬送中からの投与については明らかではなかった。プライマリPCIを受ける搬送中の2,218例をビバリルジンと対照群に無作為化　EUROMAX（European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography）試験は、プライマリPCIを受ける患者に対するビバリルジン投与のベネフィットが、GP IIb/IIIa阻害薬や新規のP2Y12阻害薬の投与、橈骨動脈アクセスといった現状行われている入院前処置の選択肢と比べても不変であるかを評価することを目的とした国際無作為化オープンラベル試験であった。2010年3月10日～2013年6月20日の間に9ヵ国65施設から被験者2,218例が登録され、無作為にビバリルジン単独群（1,102例）または対照群（1,116例）に割り付けられた。被験者は、プライマリPCIを受けるため搬送中だったST上昇型心筋梗塞（STEMI）で、対照群には非分画または低分子量ヘパリン＋GP IIb/IIIa阻害薬が投与された。試験薬の投与から冠動脈造影までの時間中央値は50分だった。　主要アウトカムは、30日時点の死亡または重大出血［冠動脈バイパス移植術（CABG）と非関連］の複合で、主な副次アウトカムは、死亡、再梗塞、CABG非関連の重大出血の複合であった。ビバリルジン群の相対リスク、主要アウトカム0.60、重大出血は0.43　結果、ビバリルジンは対照介入と比較して、主要アウトカムのリスクを有意に抑制した（5.1％対8.5％、相対リスク[RR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.43～0.82、p＝0.001）。また、副次アウトカムのリスクも有意に抑制した（6.6％対9.2％、RR：0.72、95％CI：0.54～0.96、p＝0.02）。　アウトカムを個別にみると、重大出血（CABG非関連）は有意に抑制した（2.6％対6.0％、RR：0.43、95％CI：0.28～0.66、p＜0.001）が、死亡については抑制はしたものの有意差は示されず（2.9％対3.1％、同：0.96、0.60～1.54、p＝0.86）、再梗塞については有意差は示されなかったが増大した（1.7％対0.9％、同：1.93、0.90～4.14、p＝0.08）。　ステント血栓症については有意な増大がみられ（1.6％対0.5％、同：2.89、1.14～7.29、p＝0.02）、とくに24時間以内の発生リスクが高かった（RR：6.11、95％CI：1.37～27.24、p＝0.007）。　これらの結果は、サブグループ（プライマリPCIを受けた患者）解析においても変わらなかった。

　視神経脊髄炎（Neuromyelitis Optica、以下NMO）において、高頻度に発現する脳幹症状は嘔吐としゃっくりであり、これら脳幹症状の有病率が白人以外の人種で高かったことが、フランス・ストラスブール大学病院のL. Kremer氏らによって報告された。Multiple sclerosis誌オンライン版2013年10月7日掲載の報告。　NMOは、脊髄や視神経の病変を特徴とする中枢神経系の重篤な自己免疫疾患であり、近年、脳幹症状が出現することが報告されている。　本研究は、2006 Wingerchuk基準によりNMOと診断された258例を対象に行った前向き多施設共同研究である。目的は、NMOの患者群を人種や抗アクアポリン4抗体の血清学的状態に分け、脳幹症状の発現時期や、頻度、特徴を評価することである。　主な結果は以下のとおり：・脳幹症状は81例（31.4%）に認められた。・最も頻度が高かった症状は、嘔吐（33.1%）、しゃっくり（22.3%）などであり、続いて眼球運動障害（19.8%）、掻痒（12.4%）、その他、聴力損失（2.5%）、顔面神経麻痺（2.5%）、めまい、前庭性運動失調（それぞれ1.7%）、三叉神経痛（2.5%）、他の脳神経徴候（3.3%）であった。・44例の患者（54.3%）では、これらの症状が初めに出現した症状であった。・これらの脳幹症状の有病率は、白人（26%）よりも白人以外の人種（36.6%）において有意に高く（p＜0.05）、抗アクアポリン4抗体陰性患者（26%）よりも陽性患者（32.7%）のほうが高い傾向にあった（有意差なし）。