第2回　米国腫瘍内科医のday to day practiceキーワード腫瘍内科の日常臨床人気職業Physician AssistantClinician Educator

国立感染症研究所の『感染症週報』（2015年第21週）によると、「伝染性紅斑（リンゴ病）」と「手足口病」が、例年に比べ早いペースで感染が拡大している。小児だけでなく成人にも感染する疾患であることから、両疾患の概要とその対応策について、CareNet.comでお馴染みの忽那 賢志氏（国立国際医療研究センター 感染症内科/国際感染症センター）にお話を聞いた。伝染性紅斑（リンゴ病）の気を付け方約5年ごとに大流行を繰り返す伝染性紅斑は、ヒトパルボウイルスB19が原因となる感染症である。主に気道分泌物から飛沫する鼻水、咳・くしゃみで感染し、毎年、年始めから7月頃をピークに以降は減少していく。約5年ごとに大きな流行を繰り返す傾向があり、本年は、その大流行期に当たるのかもしれない。症候として、小児では、感染後10～20日の潜伏期間の後、頬に真っ赤な発疹が出現するのが特徴。また、先行する感冒症状として、頬に発疹が出る約7日前に発熱する患児もいるが、発熱がなく、急に発疹が出る患児もいる。そのほか、手足にレース様の紅斑の皮疹が出現する場合もある。成人では、頬に発疹が出ることはなく、四肢にレース様の紅斑が現れることがある。また関節炎の頻度が高く、時に歩行が困難になるくらいである。女性のほうが関節炎が起こりやすい。ウイルスの排出は、先行する感冒症状の時期に排出され、顕在症状期には感染は広がらないとされている。診断では、問診や視診などが中心となるが、患児では頬に紅斑が出るなど顕在症状があるので、診断はつきやすい。しかし、成人では関節炎や皮疹などにより、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）との鑑別診断も必要となるので、本来はパルボウイルスB19IgM抗体検査などで確定診断することが望まれる。現在パルボウイルスB19IgM抗体検査は妊婦以外では保険適用外のため、1日も早い保険適用を期待したい。治療については、抗ウイルス薬がないために、対症療法が行われる。本症は自然寛解する感染症であるが、発熱があれば水分補給をしっかりとし、関節炎などが強ければ非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などの使用が必要となることもある。なおワクチンについては、現在有効なものはない。過去に1度罹患すると免疫獲得により再罹患はないとされている。成人の罹患はさまざまなリスクに注意注意すべきポイントとして、本症は小児と成人では症状が異なることである。成人では、妊婦が罹患した場合、胎児水腫などの発生が懸念され、自己免疫性溶血性貧血などの血液疾患の既往がある場合には一過性骨髄無形成クリーゼと呼ばれる合併症のリスクが、また免疫不全患者での慢性パルボウイルスB19感染では赤芽球癆による重症貧血などの合併症のリスクがあるので、外出時にマスクの着用や子供の多いところに出かけないなどの対策が必要となる。診療する医療側の対策としては、ウイルス排出時期にパルボウイルスB19感染症と診断することは難しいため、適切に感染対策を行うことは難しい。本症の流行期にはインフルエンザ流行期と同様に本症を疑う患者には、サージカルマスクや手袋を着用しての診療が望まれる。手足口病の気を付け方3種類のウイルスが交互に流行手足口病は、わが国では主にコクサッキーウイルスA6、同A16、エンテロウイルス71（EV71）などが原因となり、飛沫感染と接触感染（糞口感染も含む）などで感染する。毎夏にピークが来るが、秋から冬にかけても流行する。今季はコクサッキーウイルスA16が流行している模様である。重複することもあるが3種類のウイルスが交互に流行を繰り返すのが特徴で、年によって流行するウイルスは異なる。症候としては、3～5日間の潜伏期間の後、口腔内粘膜、手のひら、足の裏などに水疱性病変ができる。患児によってはひざ、ひじ、臀部などでも観察される。これは、成人もほぼ同様で、口腔内の水疱のため、嚥下がしづらくなるなどの主訴を経験する。水痘、単純ヘルペスと区別がつかないことがあり、鑑別診断で注意を要する。治療については、抗ウイルス薬がないために、対症療法が行われる。本症は自然寛解する感染症であるが、口腔内の水疱の痛みで水分補給が不足する場合など補液が必要となる。なおワクチンについては、現在有効なものはない。過去に1度罹患しても、原因ウイルスの違いにより、再度罹患することもあるので注意が必要である。インフルエンザと同様の対応で感染防止注意すべきポイントとしては、小児が罹患した場合、とくにエンテロウイルス71が脳炎、髄膜炎を引き起こすなど、重症化することもある。成人も同様に注意が必要だが、合併症の頻度は小児のほうが高いとされる。診療する医療側の対策としては、本症を疑う患者には、個室に入ってもらい、飛沫感染予防、接触感染予防を行う。また、インフルエンザ流行時のようにマスク、ガウン、手袋着用での診療が望ましい。トピックスとして、重症化した小児の脳症がとくに東南アジア、東アジアでは問題となっており、中国ではEV71ワクチンの開発が進められている（現在第III相試験）。流行を防ぐためにいずれの疾患も小児領域では、お馴染みの疾患であるが、どちらも成人にも感染し、重症化リスクを伴うものである。これからの流行拡大の注意喚起のために現在の状況を解説いただいた。両症ともにとくに家族内感染が多く、患者には、こまめな手指消毒や外出の注意などの指導で感染を防ぐ取り組みが必要とされる。関連リンク感染症週報（2015年第21週）

　アトピー性皮膚炎（AD）患者におけるリンパ腫のリスク増加について議論となっている。フランス・ポール サバティエ大学のLaureline Legendre氏らは、AD患者のリンパ腫リスクと局所治療の影響を検討する目的でシステマティックレビューを行い、AD患者ではリンパ腫のリスクがわずかに増加していることを明らかにした。ADの重症度が有意なリスク因子であった。この結果について著者は「重度ADと皮膚T細胞性リンパ腫の混同がリンパ腫リスクの増加の一因となっている可能性がある」と指摘したうえで、「局所ステロイド薬および局所カルシニューリン阻害薬が重大な影響を及ぼすことはなさそうだ」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌2015年6月号（オンライン版2015年4月1日号）の掲載報告。　研究グループは、症例対照研究とコホート研究について、系統的な文献検索とメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・検索で得られた論文3,979本中、基準を満たした24本が本レビューに組み込まれた。・コホート研究では、リンパ腫のリスクがわずかに増加していた（相対リスク：1.43、95％信頼区間[CI]：1.12～1.81）。・症例対照研究では、リンパ腫の有意なリスク増加はみられなかった（オッズ比：1.18、95％CI：0.94～1.47）。・ADの重症度は、リンパ腫の有意なリスク因子であった。・非常に強力な局所ステロイド薬は、リンパ腫のリスク増加と関連していた。・局所カルシニューリン阻害薬については、1論文でタクロリムスと皮膚リンパ腫との有意な関連が報告された。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。前回はBorrelia miyamotoi感染症という激マニアックな感染症の気を付け方について学ぶという、ある意味貴重な回でしたが、今回は比較的「マジで気を付けたほうがいい」感染症であるチクングニア熱について学びたいと思います。爆発的な拡大をする「チクングニア熱」まず最初に、皆さまは「チクングニア熱」という感染症を聞いたことがありますでしょうか？　いかにも戦闘力の高そうな名前の感染症ですが、「チクングニア」とはタンザニアの言葉で「身をかがめる」「猫背」などを意味し、これは本疾患の強い関節痛・関節炎に由来します。チクングニア熱に非常に似た病気としてデング熱がありますが、デング熱と比較すると関節痛の頻度が高く、関節炎まで起こすことがあるというのが特徴です。さて、なぜこのチクングニア熱が「マジで気を付けたほうがいい」感染症なのかといいますと、それはチクングニア熱が凄まじい勢いで世界中に広がっているからであります。その勢いたるや、シーズン中60本塁打を打ったときのヤクルトスワローズのバレンティン選手を彷彿とさせるものがあります。そう、手のつけようがないのです。しかし、バレンティン選手は敬遠すればホームランは打たれずに済みますが、チクングニア熱は敬遠が通用しません！　なぜなら野球選手ではないからです！（自分で言ってて意味がわかりません）このチクングニア熱は、デング熱と同じく蚊が媒介するウイルス感染症であり、わが国では4類感染症および検疫感染症に指定されています。チクングニアウイルスが最初に発見されたのは1950年代にアフリカのタンザニアでしたが、その後、アフリカ、東南アジアや南アジアで散発的なアウトブレイクが報告されていました。図1は2001～2007年の頃のチクングニア熱の流行地図です。図1　2001～2007年におけるチクングニア熱症例の世界的状況1)画像を拡大するこの時期は南アジアを中心に、アフリカ、東南アジアで流行がみられています。まだまだ遠い国の珍しい感染症といった感じですね。しかし、2015年現在の流行地図（図2）をみてくださいッ！図2　チクングニア熱が報告された国と地域の一覧（2015年3月10日時点）2)画像を拡大するアフリカ、アジアはおろか、中南米まで流行地域に……。かなり凄まじい勢いで流行地域が広がっていることが、おわかりいただけるかと思います。そして、気が付かれましたでしょうか。そうです、アメリカ合衆国にも色が塗られているんですッ！　2013年末から始まったチクングニア熱の中南米での大流行は、ついにアメリカにまで飛び火し、フロリダ州では渡航歴のないチクングニア熱患者が出てしまうという事態にまで発展してしまいました。2014年、日本はデング熱でてんやわんやだったわけですが、アメリカ大陸の人々は、チクングニア熱できりきり舞いだったわけであります。すでに中南米だけで100万人以上の感染者が出ているといわれています。次は日本が危ないわれわれ日本人も、対岸の火事を眺めている場合ではありません。このチクングニア熱の大流行に、いつ日本も巻き込まれるかわからないのです。チクングニア熱を媒介する蚊の1種であるヒトスジシマカは日本にも生息していますし、近年チクングニアウイルスの中には、ウイルス変異によってヒトスジシマカの体内で増殖しやすくなっているウイルスも報告されています3)。最近は「今年の夏もデング熱は流行るのか？」という報道がテレビでも流れていますが、むしろ本命はチクングニア熱かもしれないのですッ！さて、さんざん煽るだけ煽ってしまいましたが、次回はそんなチクングニア熱の気を付け方、そして、敬遠の仕方についてもご紹介したいと思います。1）World Health Organaization. Weekly epidemiological record (WER). 2007;82:409-416.(参照 2015.6.3).2）Centers for Disease Control and Prevention. Countries and territories where chikungunya cases have been reported (as of January 13, 2015). (参照 2015.6.3).3）Schuffenecker I, et al. PLoS Med. 2006;3:e263.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者（1型糖尿病を持つ人から）ジムで運動しているんですが、有酸素運動と筋トレ、どちらを先にした方がいいですか？ 医師今はどうされていますか？ 患者ウォーキングを30分くらいして、その後、自転車こぎ、最後にマシンで筋トレをしています。トータルで1時間強です。 医師なるほど。有酸素運動してからだと、筋トレする前に疲れていませんか？ 患者たしかに。少し疲れていて、力が出し切れずに、回数だけこなしているかもしれません。 医師ずばり、筋トレを先にする方をお勧めします。筋トレに集中していただく方が、効果は出やすいと思います。さらに、運動中や運動後の低血糖リスクも低くなると思います。 患者わかりました。これからは筋トレを先にやるようにします。●ポイント有酸素運動より、筋トレを先に行う方が効果的で、低血糖リスクが低くなることをエビデンスを引用して説明します 1） Yardley JE, et al. Diabetes Care. 2012; 35: 669-675.

　身体的な検査を行わなくても、通常の問診のみで得た情報が、中高年者の全死因死亡を最も強力に予測する可能性があることが、英国のバイオバンク（UK Biobank）の約50万人のデータを用いた検討で明らかとなった。スウェーデン・カロリンスカ研究所のAndrea Ganna氏とウプサラ大学のErik Ingelsson氏がLancet誌オンライン版2015年6月2日号で報告した。とくに中高年者の余命を正確に把握し、リスクを層別化することは、公衆衛生学上の重要な優先事項であり、臨床的な意思決定の中心的課題とされる。短期的な死亡に関する予後指標はすでに存在するが、これらは主に高齢者や高リスク集団を対象としており、サンプルサイズが小さい、リスク因子数が少ないなどの限界があるという。地域住民ベースの前向き研究で問診の予測スコアを開発　2人の研究者は、UK Biobankのデータを用いて全死因および死因別の5年死亡の評価を行い、個別の死亡リスクを推定するために、患者の自己申告による情報のみを用いて5年死亡の予後指標に基づく予測スコアを開発し、その妥当性の検証を行った。　UK Biobankへの参加者の登録は、2007年4月～2010年7月の間に、イングランド、ウェールズ、スコットランドの21施設で、標準化された方法を用いて行われた。約50万人から、採血、質問票、身体検査、生体試料に基づくデータが収集された。　血液検査、人口統計学、健康状態、生活様式などに関する10群、655項目のデータと、全死因死亡および6つの死因別の死亡カテゴリー（新生物、循環器系疾患、呼吸器系疾患、消化器系疾患、意図的自傷行為や転倒などの外因によるもの、その他）の関連を、Cox比例ハザードモデルを用いて男女別に評価した。参加者の80％以上で欠損した測定値や、サマリデータが得られなかったすべての心肺健康検査の測定値は除外した。　予測スコアの妥当性の検証は、スコットランドの施設で登録された参加者で実施した。英国の生命表と国勢調査の情報を用いて、スコアを英国の全人口に換算した。重篤な疾患がない場合の最大の死亡リスク因子は喫煙　37～73歳の49万8,103例が解析の対象となった。女性27万1,029例（平均年齢56.36歳）、男性22万7,074例（56.75歳）であった。　追跡期間中央値4.9年の間に8,532例（39％[3,308例]が女性）が死亡した。最も多い死因は、男性が肺がん（546例）、女性は乳がん（489例）だった。　男性では、自己申告による健康状態が最も強力な全死因死亡の予測因子であった（C-index：0.74、95％信頼区間[CI]：0.73～0.75）。女性では、がんの診断歴が全死因死亡を最も強力に予測した（0.73、0.72～0.74）。　重篤な疾患を有する者（Charlson comorbidity index：＞0）を除外した35万5,043例（55％が女性）のうち、4.9年間に3,678例が死亡し、この集団における最も強力な全死因死亡の予測因子は男女とも喫煙習慣であった。　予測スコアは、男性が13項目、女性は11項目の自己申告による予測因子から成り、男女とも良好な識別能が達成された（男性のC-index：0.80、95％CI：0.77～0.83、女性は同：0.79、0.76～0.83）。死亡率は英国の一般人口より低かったため、生命表と国勢調査の情報に基づいて予測スコアを調整した。　専用のウェブサイト（http://ubble.co.uk/）では、対話形式のグラフ（Association Explorer）で655項目の変数と個々の死因の関連性を閲覧できると共に、オンライン問診票により5年死亡の個別のリスク計算（Risk Calculator）が可能である（正確な予測は40～70歳の英国居住者のみ）。　著者は、「この研究からはさまざま重要なメッセージが読み取れるが、最も重要な知見は、身体的な検査なしに通常の口頭での問診で得られる情報（たとえば、患者の自己申告による健康状態や日常的な歩調など）が、中高年者の全死因死亡の最も強力な予測因子であることが示唆される点である」と結論している。　また、「この予測スコアを用いれば、看護師などの医療者は、患者の自分の健康状態への認識を高め、医師は、死亡リスクの高い患者を同定して特定の介入の対象を絞り込み、政府や保健機関は、特定のリスク因子の負担を軽減することが可能と考えられる」と指摘している。

骨粗鬆症とはどんな病気ですか？【骨粗鬆症】骨粗鬆症とは、「骨がもろくなって、骨折しやすくなる病気」のことです骨の中がぎっしり骨の中がスカスカ骨粗鬆症の骨は、骨の中の密度が薄くなり、骨が弱くなっていますので骨折しやすくなります！！監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

　スイス・ローザンヌ大学のKatrin Mannik氏らは、一般集団を対象にヒト遺伝子のコピー数多型（copy number variations：CNV）と認知表現型（Cognitive Phenotypes）の関連を調べた。CNVと知的障害に関するような表現型との関連は、これまでほとんどが臨床的に確認された集団コホートにおいて評価されたものであった。研究グループは、臨床的プリセレクションのない成人キャリアにおけるCNVによる臨床的特性と既知の症候群との関連を調べ、また一般集団において、頻度やサイズがまれなCNVキャリアの学業成績（educational attainment）におけるゲノムワイドな影響と、知的障害の有病率を調べた。JAMA誌2015年5月26日号掲載の報告より。エストニアコホート7,877例で評価　検討は、エストニアの住民ベースのバイオバンクに、2002～2010年にかけて参加登録された5万2,000例を対象に行われた。　　一般医（GP）が被験者の検診や、健康および生活習慣関連の質問アンケート記入を行い、診断を報告した。　CNV解析は無作為に抽出したサンプル7,877例（エストニアコホート）について行い、遺伝子型表現型と教育、疾患特性との関連を評価した。結果は、エストニア人993例の高機能群のほか、地理的に異なる英国、米国、イタリアの3つの国の住民コホートで再現した。　主要評価項目は、一般集団における遺伝的障害の表現型、常染色体CNVの有病率、これらの異型と学業成績（初等教育未満レベルの1から大学院レベルの7までで評価）との関連、知的障害の有病率であった。一般集団で10.5％が知的障害や低学業成績と関連するCNVキャリア　エストニアコホート7,877例のうち、既知の症候群と関連したCNVキャリア56例が特定された。その表現型には、認知および精神医学的な問題、てんかん、神経障害、肥満、先天奇形などが含まれ、臨床コホートで確認された同一の再編成キャリアと類似したものであった。　希少なCNV（頻度0.05％以下、サイズ250kb以上）のゲノムワイド評価により、一般集団のうち831例（10.5％）が同キャリアであることが特定された。　エストニアコホートにおける知的障害の有病率は114/6,819例（1.7％）であった。これに対して、サイズ250kb以上の欠損キャリアの同有病率は11/216例（5.1％）（オッズ比[OR]：3.16、95％信頼区間[CI]：1.51～5.98、p＝1.5e-03）、1Mb以上の重複キャリアは6/102（5.9％）（OR：3.67、95％CI：1.29～8.54、p＝0.08）であった。　また平均学業成績は、250kb以上の欠損キャリアの評価対象248例では3.81（p＝1.06e-04）、1Mb以上の重複キャリア115例では3.69（p＝5.024e-05）であった。高校を卒業していなかった者は、欠損キャリアは33.5％（OR：1.48、95％CI：1.12～1.95、p＝0.05）、重複キャリアは39.1％（同：1.89、1.27～2.8、p＝1.6e-03）であった。　まれなCNVと学業成績が低いことの関連に関するエビデンスは、イタリア、米国の成人コホートおよび英国の青年コホートの分析でも裏付けられた。　結果を踏まえて著者は、「非選択的で健康である成人集団において、既知の病原性CNVは、未確認の臨床的な後遺症と関連している可能性が示唆された。さらに、まれだが一定数が有している中程度サイズのCNVは、ネガティブな学業成績と関連していることが示唆された」と述べ、「所見が追加集団でも再現されたことは、遺伝研究や臨床的な治療、公衆衛生において同様の観察が重要であることを示すものである」とまとめている。

　米国・デューク大学のTerrie E. Moffitt氏らは、成人期注意欠如・多動症（ADHD）と小児期発症神経発達症との関連を明らかにするため、ニュージーランドで1972～1973年に生まれた1,037例について解析を行った。その結果、成人期ADHDの90％が小児期ADHD歴を有していないことを報告した。成人期ADHDは小児期発症神経発達症であるとの仮説が広く知られているが、これまで成人期ADHD患者の小児期に言及した長期前向き試験はなかったという。American Journal of Psychiatry誌オンライン版2015年5月22日号の掲載報告。　研究グループは、1コホートにおいて、成人期に診断されたADHD患者のフォローバック解析を、小児期に診断されたADHD患者のフォローフォワード解析と共に報告した。ニュージーランド、ダニーデンで1972～1973年に出生した1,037例の被験者を同時出生コホートとし、38歳まで追跡調査した（保持率95％）。ADHD症状、臨床的特徴、合併症、神経心理学的欠陥、ゲノムワイド関連研究による多遺伝子リスク、生活障害指標を評価した。データは、被験者、両親、教師、その他の情報提供者、神経心理学的検査の結果、薬歴などから収集した。成人期ADHDは研究アウトカムの評価基準に基づくDSM-5分類により診断し、発症年齢およびcross-settingによる確証は考慮しなかった。 　主な結果は以下のとおり。・予想されたとおり、小児期ADHDは6％に認められ（大部分が男性）、小児期の合併症、神経認知障害、多遺伝子リスク、残された成人期の生活障害と関連した。・同じく予想どおり、成人期ADHDは3％（性差なし）に認められ、成人期の薬物依存、生活障害および受療との関連が認められた。・一方、予想に反して、小児期ADHD群と成人期ADHD群は実質的にまったく重複する部分がなかった。すなわち、成人期ADHDの90％が小児期ADHD歴を有していなかった。・同様に予想に反して、成人期ADHD群では小児期、成人期のいずれにおいても神経心理学的欠陥が認められず、また、小児期ADHD患者の多遺伝子リスクが認められなかった。　以上より、ADHDの臨床像を示す成人が小児期神経発達症を有していない可能性が考えられた。著者らは「もし結果が再現されれば、本疾患の分類体系における位置付けを再考するとともに、研究を行って成人期ADHDの病因を追及すべきと思われる」と指摘している。関連医療ニュース 成人ADHDをどう見極める メチルフェニデートへの反応性、ADHDサブタイプで異なる 成人発症精神疾患の背景に自閉スペクトラム症が関連

　混合型経口避妊薬の服用は、静脈血栓塞栓症（VTE）発症リスクを3倍近く増大することが明らかにされた。なかでも新世代の避妊薬では約4倍と、第2世代避妊薬に比べ有意に高い。英国・ノッティンガム大学のYana Vinogradova氏らが、2件の大規模なプライマリケアデータベースを用いたコホート内ケース・コントロール試験を行い明らかにした。BMJ誌オンライン版2015年5月26日号掲載の報告より。　英国一般診療所の2つのデータベースから抽出　　研究グループは、2001～2013年にかけて、15～49歳でVTEの初回診断を受けた女性と、年齢などをマッチングしたコントロール群について試験を行い、混合型経口避妊薬とVTEの発症リスクの関連を分析した。　被験者は、英国の一般診療所が加入する、Clinical Practice Research Datalink（CPRD、618診療所が加入）とQResearch primary care database（722診療所が加入）の2つのデータベースから抽出した。服用1万人ごとのVTE追加発症数、デソゲストレルとcyproteroneは各14例　試験期間中にVTEを発症したのは、CPRDコホート5,062例、QResearchコホート5,500例だった。　混合型経口避妊薬の服用者は、前年の同非服用者に比べ、VTE発症リスクがおよそ3倍増大した（補正後オッズ比：2.97、95％信頼区間[CI]：2.78～3.17）。　同オッズ比は、新世代のデソゲストレルでは4.28（95％CI：3.66～5.01）、gestodeneは3.64（同：3.00～4.43）、ドロスピレノンは4.12（同：3.43～4.96）、cyproteroneは4.27（同：3.57～5.11）であり、第2世代避妊薬のレボノルゲストレルの同オッズ比2.38（同：2.18～2.59）、ノルエチステロンの2.56（同：2.15～3.06）、norgestimateの2.53（同：2.17～2.96）に比べ、リスクが顕著に高かった。　服用1万人につきVTE追加発症数は、最少がレボノルゲストレル6例（95％CI：5～7）、norgestimate6例（同：5～8）である一方、最大はデソゲストレル14例（同：11～17）、cyproterone14例（同：11～17）だった。

　コントロール不良の2型糖尿病患者に対し、食前インスリンリスプロ併用下でのGLP-1受容体作動薬dulaglutideの週1回投与は、同併用での就寝時1日1回インスリン グラルギン（以下、グラルギン）投与に対し、非劣性であることが示された。米国Ochsner Medical CenterのLawrence Blonde氏らが行った第III相の非盲検無作為化非劣性試験「AWARD-4」の結果、示された。Lancet誌2015年5月23日号掲載の報告より。26週時のHbA1c変化の平均値を比較　試験は2010年12月9日～2012年9月21日にかけて、15ヵ国、105ヵ所の医療機関を通じ、コントロール不良の18歳以上、2型糖尿病患者884例を対象に52週にわたって行われた。　同グループは被験者を無作為に3群に分け、（1）dulaglutide 1.5mg/週（295例）、（2）dulaglutide 0.75mg/週（293例）、（3）1日1回就寝時グラルギン（296例）を、それぞれ食前インスリンリスプロ併用で投与した。　主要アウトカムは、26週時のHbA1c変化の平均値だった。非劣性マージンは0.4％とし、ITT解析を行った。HbA1c変化平均値、dulaglutide群でグラルギン群より大幅増　26週時のHbA1c変化平均値は、dulaglutide 1.5mg群が－1.64％、－17.39mmol/mol、dulaglutide 0.75mg群が－1.59％、－17.38 mmol/molであり、グラルギン群は－1.41％、－15.41mmol/molであった。　グラルギン群に比べた変化幅は、dulaglutide 1.5mg群－0.22％（非劣性のp＝0.005）、dulaglutide 0.75mg群が－0.17％（同p＝0.015）であり、いずれのdulaglutide投与群ともに非劣性であることが示された。　無作為化後の死亡は5例（1％未満）であった。死因は、敗血症（dulaglutide 1.5mg群の1例）、肺炎（dulaglutide 0.75mg群の1例）、心原性ショック、心室細動、原因不明（グラルギン群の3例）だった。　重度有害事象の発生件数は、dulaglutide 1.5mg群が27例（9％）、dulaglutide 0.75mg群が44例（15％）、グラルギン群が54例（18％）だった。グラルギン群に比べdulaglutide群でより多く発生した有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐などだった。

　多発性骨髄腫の治療において、レナリドミドは2次治療に位置付けられており、その効果の大きさから重要な役割を担っている。現在、初発の多発性骨髄腫に対して適応追加の申請中であり、その重要性はますます大きくなっていく可能性がある。　レナリドミドは重大な副作用として静脈血栓症があるため、予防目的でワルファリンが併用されていることも多い。ワルファリンは薬物相互作用が多い薬剤として有名であるが、米国・セルジーン社・Daniel Weiss氏らの調査の結果、レナリドミドとの併用は、薬物相互作用の観点において問題ないことが示唆された。Clinical Drug Investigation誌オンライン版2015年5月30日号にて掲載報告。　調査はプラセボ対照、無作為化二重盲検2期クロスオーバー試験にて行った。対象は18人の健康な男女で、レナリドミドを1日10mgまたはプラセボを9日間投与した。投与4日目に、両群に対して1日25mgのワルファリン単回経口投与を行った。採血を行い、両薬剤のINR・PT・AUC・Cmaxを測定した。　主な結果は以下のとおり。・レナリドミド、プラセボの両群間におけるAUCやCmaxの幾何平均値比は、ワルファリンの光学異性体（R体およびS体）について生物学的同等性の範囲内（80～125％）であった（90％信頼区間）。・ワルファリン投与後0時間～144時間のAUCINRとINRのピーク値は、レナリドミド群・プラセボ群ともに85～125％の範囲内であった（90％信頼区間）。・レナリドミドのAUCとCmaxはワルファリンの併用によって変化はなかった。

　コントロール不良の喘息患者に対し、1日100mgの大豆イソフラボンを24週間投与したが、喘息症状の改善には結び付かなかった。米国・ノースウェスタン大学のLewis J. Smith氏らが、386例の患者を対象に行った、無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、示された。複数の慢性疾患治療において、大豆イソフラボンが用いられているが、使用を裏づけるデータは限定的であった。コンロトール不良の喘息患者については、大豆イソフラボンが有望であることを示唆するいくつかのデータが示されていたという。JAMA誌2015年5月26日号掲載の報告。24週後に、FEV1や喘息コントロールテストのスコアなどを比較　研究グループは、2010年5月～2012年8月にかけて、米国の喘息治療に関する研究ネットワーク（American Lung Association Asthma Clinical Research Centers）に属する19ヵ所の医療機関を通じて試験を行った。症状をコントロールする薬を服用しながらも、喘息症状が認められ、大豆摂取量が少ない12歳以上の患者386例を対象に試験を行った。　同グループは被験者を無作為に2群に分け、一方には総イソフラボン量100mgを含む大豆イソフラボン・サプリメントを、もう一方にはプラセボを、それぞれ毎日24週間にわたり投与した。　主要評価項目は、24週時点における1秒間努力呼気容量（FEV1）だった。副次的評価項目は、症状、喘息のコントロール不良イベント、喘息コントロールテストのスコア、全身・気道の炎症バイオマーカー測定値だった。FEV1、喘息コントロール、コントロール不良イベント数など、いずれも両群で同等　結果、24週後の気管支拡張薬使用前FEV1値は、プラセボ群が0.03L（95％信頼区間：－0.01～0.08）に対し、イソフラボン群は0.01L（同：－0.07～0.07）と、両群で有意差はなかった（p＝0.36）。　喘息コントロールテストの変化平均値は、プラセボ群が1.98に対しイソフラボン群が2.20（数値が高いほど症状減少を示す）、喘息のコントロール不良イベント数はそれぞれ3.3回と3.0回、呼気中一酸化窒素の変化量はそれぞれ－3.48ppbと1.39ppbであり、いずれも両群で有意差はなかった。　なお、サプリメントを投与された被験者では、平均血漿ゲニステイン値が4.87ng/mLから37.67ng/mLに有意に上昇していた（p＜0.001）。

　認知症患者が生活する環境デザインは納得できるもの、そして患者がパーソナルアイデンティティを強く保ち、彼らの能力を維持していけるようなものであるべきである。これまでは認知症患者がうまく生活することに重点を置いてきたため、終末期が近い患者の物理的環境支援へのニーズや希望が考慮されてこなかった。オーストラリア・ウーロンゴン大学のRichard Fleming氏らは、認知症患者が良好なQOLを保ちつつ人生の最期を迎えるのに適切な環境を明らかにするため、認知症患者、介護家族、医療従事者らからなるフォーカスグループインタビューを行った。その結果、環境デザインとして求められる15の特性についてコンセンサスが得られたことを発表した。BMC Palliative Care誌オンライン版2015年5月12日号の掲載報告。　本研究では、フォーカスグループインタビューとデルファイ法とを組み合わせ、認知症患者、介護家族、専門家が、終末期に向けて良好なQOL維持をサポートするために重要とする物理的環境について調査した。　研究グループは、オーストラリア東海岸に位置する3都市で、文献レビューに基づくディスカッションガイドを用いて3つのフォーカスグループインタビューを実施。フォーカスグループは、最近遺族となった認知症患者の介護家族（FG1）、認知症患者と認知症の介護家族（FG2）、終末期あるいは終末期に近づいている認知症患者の診療にあたる医療従事者（FG3）の3つで、フォーカスグループの会話は参加者の同意を得て録音した。　オーディオファイルを基に速記録を作成し、人生の最期に向けて望ましい生活を提供するという目的の達成を促す環境的特性を判断するため、テーマ分析を実施した。フォーカスグループの録音記録分析より引き出されたデザイン特性リストを、認知症の各分野に携わるさまざまな専門家に確認してもらい、妥当性についてのコンセンサスを探り、終末期に近い認知症患者にとってふさわしい環境デザインの特性を判断した。　主な結果は以下のとおり。・3つのフォーカスグループへの参加者は18人であった（認知症患者2人、現在介護をしている家族、あるいは最近まで介護していた遺族介護者11人、医療従事者5人）。・重要だと考える環境に関する事項について、意見の相違が認められた。・認知症患者および介護家族は、関与全般を通しての快適性、心の安らぎ、穏やかな環境、プライバシーと尊厳、そして連続的な技術の活用が重要であるとした。・医療従事者らがとくに重要としたテーマは、介護業務を容易にするデザインと、制度面での業務への影響であった。・認知症の各分野に関わる専門家21人が、フォーカスグループの発言記録から分析された、環境デザインに求められる特性についてのコンセンサスを得るべく検討を行い、15項目の特性で意見が一致し認定した。・15の特性は、動くことができる認知症患者に対するデザイン方針と対応しているが、感覚的な関与により重点が置かれていた。　結果を踏まえ、著者らは「これら15の特性を介護の一環として考慮することにより、優れた介護の実現をサポートし、認知症患者に最後まで良い人生を提供し、また介護家族にも患者と共に生きる最期の日までより有意義な体験を与えることができるものと考える」とまとめている。関連医療ニュース 認知症治療、薬物療法にどの程度期待してよいのか 認知症への運動療法、効果はあるのか 複雑な薬物療法レジメン、認知症介護者の負担増加  担当者へのご意見箱はこちら

　オキシコドンの乱用防止製剤であるナルトレキソン含有オキシコドン徐放性製剤ALO-02は、中等度～重度の慢性腰痛を有意に改善し、安全性プロファイルは他のオピオイドと類似していることが、米国・Carolinas Pain InstituteのRichard L Rauck氏らによる第III相臨床試験で示された。Pain誌オンライン版2015年5月16日号の掲載報告。　研究グループは、中等度から重度の慢性腰痛に対するALO-02の有効性および安全性を検討する目的で多施設二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。　非盲検用量調整期として全例にALO-02を投与した後、治療効果判定基準を満たす患者を二重盲検治療期に移行しAOL-02固定用量群またはプラセボ群に割り付けた。　評価項目は1日平均腰痛強度で、11段階の数値的評価スケールを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・スクリーニングされた663例中、410例が非盲検用量調整期にALO-02の投与を受け、そのうち281例が二重盲検治療期に移行した（ALO-02群147例、プラセボ群134例）。・治療期の最終2週間における平均疼痛スコアの無作為化時（ベースライン）からの変化量は、プラセボ群と比較してALO-02群が有意に大きかった（p＝0.0114）。・治療期の最終2週間における週間平均疼痛スコアのスクリーニング時からの改善が30％以上を達成した患者の割合は、ALO-02群57.5％、プラセボ群44.0％であった。・治療期における有害事象の発現率は、ALO-02群56.8％およびプラセボ群56.0％であった。・治療期においてALO-02に関連した有害事象で発現頻度が高かったのは悪心、嘔吐および便秘で、従来のオピオイド治療と変わらなかった。

　糖尿病合併慢性腎臓病（CKD）患者に対する降圧薬治療について、生存を延長するとのエビデンスがあるレジメンはないことが、ニュージーランド・オタゴ大学のSuetonia C Palmer氏らによるネットワークメタ解析の結果、明らかにされた。また、ACE阻害薬とARBの単独または2剤併用療法は、末期腎不全に対して最も効果的な治療戦略であること、一方でACE阻害薬とARBの併用療法は、レジメンの中で高カリウム血症や急性腎不全を増大する傾向が最も高いことも示され、著者は「リスクベネフィットを考慮して用いる必要がある」と報告している。糖尿病合併CKD患者への、降圧薬治療の有効性と安全性については議論の余地が残されたままで、研究グループは、同患者への降圧薬治療の有益性と有害性を明らかにするため本検討を行った。Lancet誌2015年5月23日号掲載の報告より。すべての降圧薬治療戦略とプラセボをSUCRAでランク付け　解析は、世界各地で行われた18歳以上の糖尿病とCKDを有する患者が参加した経口降圧薬治療に関する無作為化試験を対象に、2014年1月時点で電子データベース（Cochrane Collaboration、Medline、Embase）を系統的に検索して行われた。　主要アウトカムは、全死因死亡および末期腎不全。副次アウトカムとして安全性および心血管アウトカムについても評価した。　主要および副次アウトカムに関する推定値を入手し、ランダム効果ネットワークメタ解析を行い、オッズ比または標準化平均差を95％信頼区間[CI]値と共に算出した。surface under the cumulative ranking（SUCRA）を用いて、すべての降圧薬治療戦略とプラセボの効果を比較し、ランク付けした。ACE＋ARB併用は、末期腎不全を減少するがリスク増大も　ネットワークメタ解析には、157試験、4万3,256例のデータが組み込まれた。被験者の大半は、2型糖尿病合併CKD患者で、平均年齢は52.5歳（SD 12.0）であった。　結果、各レジメンの全死因死亡のオッズ比は、0.36（ACE阻害薬＋Ca拮抗薬）から5.13（βブロッカー）にわたってランク付けされたが、抑制効果についてプラセボより有意に良好なレジメンはなかった。　しかしながら末期腎不全については、ARB＋ACE阻害薬の併用療法（オッズ比：0.62、95％信頼区間[CI]：0.43～0.90）と、ARB単独療法（同：0.77、0.65～0.92）において、プラセボと比較した有意な抑制効果が認められた。　高カリウム血症または急性腎不全を有意に増大したレジメンはなかったが、その中でランク付けにおいて、ARB＋ACE阻害薬併用の推定リスクが最も高かった。（高カリウム血症のオッズ比：2.69、95％CI：0.97～7.47、急性腎不全：2.69、0.98～7.38）。

　急性期重症患者の経腸栄養療法について、非タンパクカロリー量を制限する低栄養許容（permissive underfeeding）の補給戦略は、標準量の補給法と比較して90日死亡率の低下について有意な差はなかったことが示された。サウジアラビア・King Saud Bin Abdulaziz大学のYaseen M. Arabi氏らが、同国およびカナダの7施設のICU入室患者894例を対象とした無作為化試験の結果、報告した。急性期重症患者の至適目標栄養量については明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2015年5月20日号掲載の報告より。894例を対象に無作為化試験　検討は2009年11月～2014年9月に、内科的、外科的および外傷により入院した急性期重症の成人894例を対象に行われた。　被験者を、低栄養許容群（必要カロリー量の40～60％）または標準経腸栄養群（同70～100％）に無作為に割り付けて14日間治療を行った。両群ともタンパク質の摂取は同量とした。　主要アウトカムは、90日時点の死亡率であった。90日死亡率、低栄養許容群と標準経腸栄養群で有意差なし　ベースラインの両群患者の特性は類似していた。被験者の96.8％が機械的人工換気法を受けていた。　介入期間中、低栄養許容群のほうが標準経腸栄養群と比べて、補給を受けた平均（±SD）カロリーが有意に低かった（835±297 kcal/日vs. 1,299±467 kcal/日、p＜0.001、必要カロリー量の46±14％ vs. 71±22％、p＜0.001）。両群のタンパク質の摂取量は同等であった（57±24 g/日vs. 59±25 g/日、p＝0.29）。　結果、90日死亡率は同程度であった。低栄養許容群は121/445例（27.2％）、標準経腸栄養群は127/440（28.9％）であった（低栄養許容群の相対リスク：0.94、95％信頼区間[CI]：0.76～1.16、p＝0.58）。　重篤な有害事象は報告されなかった。栄養補給の忍容性や、下痢症状、感染症の発生に関して、ICU入室中や入院中において両群で有意な差はなかった。

　遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）の原因遺伝子として、BRCA1/2の生殖細胞系列の病的変異が知られている。しかし、研究方法や遺伝子検査方法による乳がん・卵巣がんの発症リスクのばらつきから、病的変異の臨床的意義はいまだ不確定要素が強い。　JAMA誌（2015年4月7日号掲載）で、米国・ペンシルベニア大学のTimothy R. Rebbeck氏らにより、33ヵ国のBRCA1変異（1万9,581例）・BRCA2変異（1万1,900例）を持つ女性について行った観察研究の結果、BRCA1/2の変異型、機能、ヌクレオチド配列部位により、乳がん・卵巣がん発症リスクが異なることが発表された。これにより、BRCA1/2遺伝子変異の中でも、より発症リスクの高い群を同定しうる可能性が高くなったが、本観察研究の対象は8割以上が白人であり、アジア人はわずかBRCA1で2％、 BRCA2で3％を占めるに過ぎない。したがって、この結果を本邦にそのまま適応することは現時点では困難であろう。　平成26年度より厚生労働科学研究（がん対策推進総合研究）として「わが国における遺伝性乳がん卵巣がんの臨床遺伝学的特徴の解明と遺伝子情報を用いた生命予後の改善に関する研究」研究班が組織された。同研究班では、平成26年より全国登録事業を開始しており、日本人における変異保持者の発症率や治療成績、生命予後が明らかになると考えられる。このデータ集積の結果から、その後の検診や治療（抗エストロゲン剤内服薬・予防的乳房切除や卵巣・卵管切除）の医学的介入の前向き試験を行い、その有用性を確認する必要があるだろう。同時にアメリカの遺伝情報差別禁止法（GINA）と同様の、変異保持者の保険加入や雇用における差別を禁ずる法の整備を、早急に行うことも不可欠であろう。　最後に、遺伝病に対するわれわれ日本人自身の恐怖感や差別感に対する教育の場も設けていく必要性を提案したい。【訂正のお知らせ】2段落目の数値に誤りがあったため、下記のように訂正いたしました（6月22日）。「～、アジア人はわずかBRCA1で2％、 BRCA2で3％を占める～」

禁煙治療開始≠今日からやめる禁煙治療を始めたからと言って、今すぐ絶対にタバコをやめる必要はありません。来週からがんばるぞ！とくに飲み薬を選択した場合には、内服を開始してから１週間（以上）の助走期間を置くことができます。約束の日にやめられなくても構いません。よほどの副作用がなければ薬を飲みつつ、喫煙も続けてください。そして、次の外来受診時に主治医に報告して、今後のことを相談しましょう。貼り薬を選択したら、パッチを貼り始めた時からタバコを吸わないようにしますが、どうしても吸いたければ吸っても構いません。よほど副作用が強くなければ、パッチはそのまま貼り続けてください。そして、次の外来受診時に主治医に報告し、今後のことを相談しましょう。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　神経性やせ症は生命に危険を及ぼすことがあり、あらゆる精神障害のうち最も死亡率が高く、治療が難しい精神疾患である。イタリア・トリノ大学のEnrica Marzola氏らは、神経性やせ症入院患者のカルテを後ろ向きに評価し、非定型抗精神病薬による増強療法について、アリピプラゾールが有望であることを報告した。今回の所見について、著者らは「無作為化試験での確認に値する有望な知見であった」と述べている。PLoS One誌オンライン版2015年4月29日号の掲載報告。　研究グループは、神経性やせ症の成人患者におけるSSRIへの増強療法として、オランザピンとアリピプラゾールの実臨床での使用について予備データを得るため、2012～2014年に入院した患者のカルテを後ろ向きに評価した。入院時、退院時における摂食症状、ならびに精神病理全般・摂食病理について、ハミルトン不安評価尺度、ハミルトンうつ病評価尺度、Yale-Brown-Cornell摂食障害尺度を用いて調べた。　主な結果は以下のとおり。・患者75例の医療記録が検討に含まれた。患者検体は、等しくSSRI投与を受けており、またSSRIに加えてアリピプラゾールもしくはオランザピンの投与を受けていた。・ベースラインで臨床的な差がいくつかみられたが、退院時には全員、すべての評価尺度において有意な改善が認められた。・とくに、アリピプラゾール投与群では、摂食関連への傾倒（preoccupation）や儀式（ritual）を減らす最も大きな効果が、かなり大きなエフェクトサイズとともに示された。・神経性やせ症における薬物治療のエビデンスは見通しの暗い状況にある。増強療法は、さまざまな精神障害の確立したアプローチであり、患者への日常診療でもしばしば使用されているが、これまでに本件に関して利用可能なデータはほとんどない。・本検討では、アリピプラゾールの増強療法が摂食関連の強迫観念や衝動を減ずるのに有望であるとの結果が得られた。関連医療ニュース 難治性の強迫性障害治療「アリピプラゾール併用療法」 摂食障害、成人期と思春期でセロトニン作動系の特徴が異なる 拒食に抗精神病薬、その是非は  担当者へのご意見箱はこちら