日本人における糖尿病とがん　日本における糖尿病患者の死因の第1位は「がん」であり、糖尿病患者の高齢化と相まって、糖尿病患者の2人に1人はがんになり、3人に1人ががんで死亡する時代となっている。日本人の2型糖尿病患者におけるがん罹患のハザード比は1.20前後であり、大腸がん、肝臓がん、膵臓がんのリスクが増加することが、疫学調査によって確認されている。糖尿病によってがんの罹患リスクが上昇するメカニズムとしては、インスリン抵抗性、高インスリン血症の影響が大きいと考えられている。インスリンはインスリン受容体のみならず、インスリン様成長因子（IGF-1）の受容体とも結合することで細胞増殖を促し、がんの発生、増殖にも関連する。チアゾリジン薬であるピオグリタゾンとがん　ピオグリタゾン（商品名：アクトス）は承認前の動物実験において、雄ラットにおける膀胱腫瘍の増加が確認されていた。そのため、欧米の規制当局により米国の医療保険組織であるKPNC（Kaiser Permanente North California）の医療保険加入者データベースを用いた前向きの観察研究が2004年から行われ、2011年に公表された5年時の中間報告で、ピオグリタゾンを2年間以上使用した患者において、膀胱がんのリスクが1.40倍（95％信頼区間：1.03～2.00）と、有意に上昇することが確認された。さらに、フランスでの保険データベースによる、糖尿病患者約150万例を対象とした後ろ向きコホート研究でも、膀胱がんのリスクが1.22倍（95％信頼区間：1.05～1.43）であることが報告され、フランスとドイツではピオグリタゾンが販売停止となった。また、日本においても、アクトスの添付文書における「重要な基本的注意」に、（1）膀胱がん治療中の患者には投与しないこと、（2）膀胱がんの既往がある患者には薬剤の有効性および危険性を十分に勘案したうえで、投与の可否を慎重に判断すること、（3）患者またはその家族に膀胱がん発症のリスクを十分に説明してから投与すること、（4）投与中は定期的な尿検査等を実施することなどが記載されるようになった。多国間における国際データでの評価　その後、欧州と北米の6つのコホート研究を対象に、100万例以上の糖尿病患者を対象として、割り付けバイアス（allocation bias）を最小化したモデルを用いた検討が2015年3月に報告された。その論文では、年齢、糖尿病の罹患期間、喫煙、ピオグリタゾンの使用歴で調整した後の100日間の累積使用当たりの発症率比は、男性で1.01（95％信頼区間：0.97～1.06）、女性で1.04（95％信頼区間：0.97～1.11）であり、ピオグリタゾンと膀胱がんのリスクは関連が認められないと報告された1)。KPNCの最終報告　今回、JAMA誌に報告されたのが、5年時の中間報告で物議を醸しだしたKPNCの10年時における最終解析である。ピオグリタゾンの使用と膀胱がんのみならず前立腺がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、大腸がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腎がん、直腸がん、悪性黒色腫の罹患リスクとの関連を、40歳以上の糖尿病患者約20万例のコホート分析およびコホート内症例対照分析で検証したものである。　その結果、ピオグリタゾン使用は、膀胱がんリスクの増加とは関連しなかった（調整後ハザード比1.06：95％信頼区間：0.89～1.26）と結論付けられた。　しかし、解析対象とした10種の悪性疾患中8種の悪性疾患とピオグリタゾンの関連は認められなかったものの、前立腺がんのハザード比は1.13（95％信頼区間：1.02～1.26）、膵がんのハザード比は1.41（95％信頼区間：1.16～1.71、10万例/年当たりの膵臓がんの粗発生率は、使用者で81.8例、非使用者で48.4例）であったことが報告されている。　チアゾリジンの膀胱がんを発症するリスクに対する懸念は払拭されたのか、前立腺がんと膵がんのリスクに関するデータは、偶然なのか、交絡因子の影響なのか、事実なのか……、また1つの問題が提示されたのかもしれない。

　閉経後早期乳がんの術後ホルモン療法において、アロマターゼ阻害薬（アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール）はタモキシフェン（TAM）に比べ、再発や乳がん死の抑制効果が高いことが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）の検討で明らかとなった。閉経後早期乳がんの治療では、アロマターゼ阻害薬の5年投与またはTAM 2～3年投与後のアロマターゼ阻害薬2～3年投与は、TAM 5年投与よりも再発率が低いことが示されているが、乳がん死への影響などはいまだに不明だという。Lancet誌2015年7月23日掲載の報告。アロマターゼ阻害薬とタモキシフェンの5つの組み合わせの比較試験のメタ解析　研究グループは、閉経後のエストロゲン受容体（ER）陽性早期乳がんの治療において、アロマターゼ阻害薬とTAMを比較した無作為化試験（2005年までに開始された試験）の個々の患者データを用いたメタ解析を行った（Cancer Research UKなどの助成による）。　解析の対象は、次の5つの組み合わせを比較した無作為化試験であった。（1）アロマターゼ阻害薬5年投与とTAM 5年投与、（2）アロマターゼ阻害薬5年投与とTAM 2～3年投与後にアロマターゼ阻害薬に切り換えて5年まで投与、（3）TAM 2～3年投与後にアロマターゼ阻害薬に切り換えて5年まで投与とTAM 5年投与、（4）アロマターゼ阻害薬5年投与とアロマターゼ阻害薬2年投与後にTAMに切り換えて5年まで投与、（5）アロマターゼ阻害薬2年投与後にTAMに切り換えて5年まで投与とTAM 5年投与。　主要評価項目は、乳がんの再発（遠位、局所、対側乳房）、乳がん死、無再発死亡、全死因死亡とした。intention-to-treat解析を行い、有効性の評価にはlog-rank検定を用いた。初回イベント発生の率比（RR）およびその95％信頼区間（CI）を算出した。　9試験に参加した閉経後ER陽性早期乳がん患者3万1,920例について解析を行った。アロマターゼ阻害薬 5年投与、非施行に比べ10年乳がん死を約40％抑制　アロマターゼ阻害薬5年投与とTAM 5年投与の比較では、乳がん再発率は治療開始から1年まで（RR：0.64、95％CI：0·52～0.78）および2～4年（同：0.80、0.68～0.93）はアロマターゼ阻害薬が有意に良好であったが、5年以降は有意な差はなくなった。また、10年乳がん死亡率は、アロマターゼ阻害薬がTAMよりも有意に低かった（12.1 vs.14.2％、RR：0.85、95％CI：0.75～0.96、2p＝0.009）。　アロマターゼ阻害薬5年投与とTAM 2～3年投与後にアロマターゼ阻害薬に切り換えて5年まで投与の比較では、乳がん再発率は治療開始から1年まではアロマターゼ阻害薬で有意に良好であった（RR：0.74、95％CI：0.62～0.89）が、2～4年および5年以降は有意な差はなくなった。全体としては、アロマターゼ阻害薬5年投与は、TAMからアロマターゼ阻害薬への切り換えよりも乳がん再発率が低かった（同：0.90、0.81～0.99、2p＝0.045）が、乳がん死には有意な差はなかった（同：0.89、0.78～1.03、2p＝0.11）。　TAM 2～3年投与後にアロマターゼ阻害薬に切り換えて5年まで投与とTAM 5年投与の比較では、乳がん再発率は、2～4年はアロマターゼ阻害薬への切り換えが有意に良好であった（同：0.56、0.46～0.67）が、その後この差は消失した。10年乳がん死亡率は、アロマターゼ阻害薬への切り換えがTAM 5年投与よりも低かった（8.7 vs.10.1％、2p＝0.015）。　これら3つのタイプの比較を統合すると、乳がん再発率は異なる薬剤による治療期間中はアロマターゼ阻害薬が良好で（RR：0.70、95％CI：0.64～0.77）、その後この差は有意ではなくなった（同：0.93、0.86～1.01、2p＝0.08）。　また、乳がん死は、異なる薬剤での治療期間（同：0.79、0.67～0.92）、その後の期間（同：0.89、0.81～0.99）、および全期間を通じて（同：0.86、0.80～0.94、2p＝0.0005）、アロマターゼ阻害薬の抑制効果が優れていた。全死因死亡についてもアロマターゼ阻害薬の効果が高かった（同：0.88、0.82～0.94、2p＝0.0003）。　年齢、BMI、Stage、Grade、プロゲステロン受容体の状態、HER2の状態で補正しても、これらのRRはほとんど変化しなかった。　著者は、「アロマターゼ阻害薬は、異なる薬剤による治療が行われている期間は、TAMに比べ乳がんの再発を約30％抑制したが、それ以降は有意な差はなかった。アロマターゼ阻害薬5年投与は、10年乳がん死亡率をTAM 5年投与よりも約15％低下させ、ホルモン療法を施行しない場合に比べると約40％抑制した」としている。

　新しい経口抗凝固薬（NOAC）は、ほとんどの血栓形成予防において標準療法に対し非劣性であることが認められているが、安全性プロファイルには差があり、とくに眼内出血のリスクについてはほとんどわかっていない。ポルトガル・分子医学研究所のDaniel Caldeira氏らは、NOACに関連した重大な眼内出血のリスクを評価する無作為化比較試験のメタ解析を行った。その結果、NOACと他の抗血栓薬とで重大な眼内出血のリスクに差はないことを報告した。ただしイベント数が少ないため、「NOACの安全性プロファイルをよりよく特徴づけるためには、眼科の日常的な臨床診療下で患者をモニターする大規模なデータベースから追加の研究がなされるべきである」とまとめている。JAMA Ophthalmology 2015年7月号の掲載報告。　研究グループは、MEDLINE、Cochrane Library、SciELO collectionおよびWeb of Science databasesを用いて2014年11月までの論文を検索するとともに、他のシステマティックレビューや規制当局の資料も調べた。　対象は、NOACのすべての第III相無作為化比較試験（RCT）で眼内出血イベントについて報告されているものとし、2人の研究者が独立してデータを抽出した。　メタ解析にはランダム効果モデルを用い、試験の異質性はI2統計量で評価するとともに、重大な眼内出血については統合リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）を算出して評価した。　主な結果は以下のとおり。・17件のRCTがメタ解析に組み込まれた。・心房細動患者において、NOACはビタミンK拮抗薬と比較し重大な眼内出血のリスクに差はないことが確認され（RR：0.84、95％CI：0.59～1.19、I2＝35％、RCT5件）、アセチルサリチル酸と比較してもリスクの増加は認められなかった（RR＝14.96、95％CI：0.85～262.00、RCT1件）。・静脈血栓塞栓症患者において、NOACは低分子ヘパリン＋ビタミンK拮抗薬と比較し重大な眼内出血のリスクは増加しないことが確認された（RR＝0.67、95％CI：0.37～1.20、I2＝0％、RCT5件）。・整形外科手術を受けた患者においても、NOACと低分子ヘパリンとで差はなかった（RR＝2.13、95％CI：0.22～20.50、I2＝0％、RCT5件）。

　成人、小児および高齢者における抗精神病薬の適応外処方について、フランス・リール第1大学のLouise Carton氏らはシステマティックレビューにて調査を行った。その結果、近年、適応外処方は広く行われており、その処方内容は患者の年齢層により異なること、使用理由としては治療に行き詰まった場合や承認薬がほとんどない特異的疾患におけるケースが多いことを明らかにした。一方で、その他の適応外処方は軽度な症状に対する処方を一時的に反映しているだけで、著者らは「安全性に対する懸念が生じる可能性がある」と指摘している。Current Pharmaceutical Design誌2015年7月号の掲載報告。　レビューは、PubMed、ScienceDirect databasesを介して、「適応外」＋（「抗精神病薬」または「神経遮断薬」）をキーワードに論文検索が行われた。検索対象期間は2000年1月～2015年1月とし、英語で書かれた薬剤疫学的な研究のみを適格とした。　主な結果は以下のとおり。・77本の適格論文が特定された。・成人において、適応外処方（OLP）は、すべての抗精神病薬処方の40～75％を占めていた。・OLP処方における主な症状は、気分障害、不安症、不眠症、興奮であった。・クエチアピンは、とくに不安と不眠症に対して最も頻度が高いOLPであった。・小児において、OLPはすべての抗精神病薬処方の36～93.2％にわたっていた。・主に使用されていたのはリスペリドンとアリピプラゾールで、注意欠如・多動症、不安または気分障害に処方されていた。・高齢者において、OLPはすべての抗精神病薬処方の22～86％を占めていた。・抗精神病薬OLPは、とくに興奮に対する頻度が高かった。しかしながら、このOLPは最近、減少していることが確認された。関連医療ニュース 若年者への抗精神病薬使用、93%は適応外処方 非定型抗精神病薬、小児への適応外使用の現状 アルツハイマー病、46.8％で不適切な薬剤が処方  担当者へのご意見箱はこちら

　疾患やリスク因子とLDL-コレステロール値（LDL-C）からLDL-Cの治療目標値を設定し、治療する指針を示したATP IIIのガイドラインが、2013年に発表されたACC/AHAガイドラインによって大きく変えられた。　新しいガイドラインの内容は、すでに知られているようにAtherosclerotic Cardiovascular Disease（ASCVD）の2次予防、およびASCVDハイリスク患者の1次予防には、LDL-Cの値に関係なくスタチンを投与すべきであり、かつ、目標のLDL-C値は定めないという“Fire and Forget”の考えを示したものであった。心血管イベントの抑制効果が、すべてスタチンのエビデンスに基づくものであることから、スタチンがどの患者に適応するかという”スタチンガイドライン”ともいえる。　このガイドラインに沿ってスタチンを投与される患者数は、米国では4,300万例から5,600万例に増加する。では、本当にベネフィットがあるのか？ このClinical Questionに答えを出すには時間がかかるが、現時点でフラミンガム研究に当てはめたとき、治療対象者をATP IIIから変更することで、どのようなベネフィットがあるかを推測した結果が発表された。ATP IIIとACC/AHA ガイドライン2013の治療対象群と非対象群を比較した場合、ACC/AHAガイドライン2013のほうで、より高率でイベントが発生していた。新しいガイドラインを用いることで、これまで治療対象でなかった患者群、とくに中程度から軽度のリスクのある患者で効果的にイベントを減少させることにつながる可能性が示された。　今後、これが臨床的に証明されれば、LDL-C低下効果に加え、Pleiotropic効果を持つスタチンの有用性が、さらに認知されることになるであろう。しかし、米国ほどイベントが多くないわが国で、このガイドラインを適応して効果があるか？ わが国のガイドラインは、これまでの疫学データを基に絶対リスクの考えで治療を決定している。2次予防においては、スタチンガイドラインは必須であるが、1次予防にまで拡大するかは今後のわが国におけるエビデンスの集積の結果、判断されるべきである。また、ガイドライン後に“The Lower the better”を示すIMPROVE-ITの結果が発表されたこともあり、しばらくはわが国の動脈硬化治療ガイドラインに沿って、治療を確実に実践することが重要であろう。

　早期乳がんに対するビスホスホネート製剤による術後補助療法は、骨再発を抑制し、生存期間の改善をもたらすが、明確なベネフィットは治療開始時に閉経に至っている女性に限られることが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）の検討で示された。術後ビスホスホネート療法は、早期乳がん女性の無骨転移生存、無病生存、全生存を改善するとの報告がある一方で、全体では有意な効果はないものの、閉経後または高齢女性でベネフィットを認めたとの報告がある。これは、ビスホスホネート製剤は性ホルモンが低下した女性（閉経または卵巣抑制療法）にのみベネフィットをもたらすとの仮説を導く。Lancet誌オンライン版2015年7月23日号掲載の報告より。リスクとベネフィットをメタ解析で評価　研究グループは、早期乳がんに対する術後ビスホスホネート療法のリスクとベネフィットを評価するためにメタ解析を実施した（Cancer Research UKなどの助成による）。　早期乳がんの治療においてビスホスホネート製剤と対照を比較した無作為化試験のうち交絡因子のないすべての試験から個々の患者のデータを抽出した。　主要評価項目は、再発、遠位再発、乳がん死とした。初回遠位再発の部位（骨、その他）、閉経状況（閉経後［自然閉経、人工閉経］、閉経前）、ビスホスホネート製剤のクラス（アミノビスホスホネート［ゾレドロン酸、イバンドロネート、パミドロネート］、その他［クロドロネート］）でサブグループ解析を行った。　intention-to-treat集団において、log-rank法を用いてビスホスホネート製剤と対照の初回イベント発生の率比（RR）を算出した。閉経後女性の骨再発を28％、乳がん死を18％抑制　26試験に参加した1万8,766例のデータを解析した。1万8,206例（97％）が2～5年（中央値3.4年）の治療を受け、フォローアップ期間中央値は5.6年であった。この間に3,453例が初回再発し、2,106例が死亡した。　対照と比較したビスホスホネート製剤の全体的な効果は、再発（RR：0.94、95％信頼区間[CI]：0.87～1.01、2p＝0.08）、遠隔再発（0.92、0.85～0.99、2p＝0.03）、乳がん死（0.91、0.83～0.99、2p＝0.04）のいずれも有意水準の境界近くであったが、骨再発（0.83、0.73～0.94、2p＝0.004）の抑制効果は明確であった。　閉経前女性では、どの評価項目にも明らかな効果は認めなかったが、閉経後女性1万1,767例の解析では、再発（RR：0.86、95％CI：0.78～0.94、2p＝0.002）、遠位再発（0.82、0.74～0.92、2p＝0.0003）、骨再発（0.72、0.60～0.86、2p＝0.0002）、乳がん死（0.82、0.73～0.93、2p＝0.002）が著明に改善された。　一方、ビスホスホネート製剤の骨再発抑制効果は、高齢女性で高く（2p＝0.03）、閉経後女性で大きい傾向がみられたものの（2p＝0.06）、年齢と閉経状況は密接に関連するため、どちらがより強く関連するかは決定できない。　薬剤のクラス、投与スケジュール、エストロゲン受容体（ER）の状態、局所リンパ節転移の有無、腫瘍の悪性度、併用化学療法の有無による差は認めなかった。また、乳がん以外の原因による死亡に差はなかったが、骨折はビスホスホネート製剤で有意に少なかった（RR：0.85、95％CI：0.75～0.97、2p＝0.02）。　著者は、「ビスホスホネート製剤は、主にアロマターゼ阻害薬による治療を受けている閉経後ER陽性乳がん患者において、骨量減少や骨折リスクの抑制を目的に使用される。今回の解析結果は、これに加え、腫瘍に対する効果も有することを示しており、広範な閉経後女性において術後ビスホスホネート療法を考慮すべきであることが示唆される」と指摘している。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）に対する治療は不適切であることが多い。米国・エール大学のLauren L. Levy氏らは、こうした患者に対して経口ヤヌスキナーゼ阻害薬トファシチニブの投与を試みた。その結果、症例数が非常に少なく対照群が設定されていないなど限界はあるものの、中等症～重症ADの治療にトファシチニブが有用である可能性が示唆されたという。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2015年7月17日号の掲載報告。　対象は標準治療に抵抗性の中等症～重症AD連続患者6例で、トファシチニブによる治療を行い、効果をSCORAD（Scoring Atopic Dermatitis）indexにて評価した。　主な結果は以下のとおり。・全例において、皮膚炎のある体表面積の減少、ならびに紅斑・浮腫・苔癬化・擦過傷の軽減が観察された。・8～29週の治療によりSCORADは36.5から12.2へ66.6％減少した（P＜0.05）。・有害事象はみられなかった。

　統合失調症患者は、将来の出来事の現象学的特徴を思い描いたり（エピソード洞察の構成要素）、予定した行動を実行する（展望記憶の構成要素）というような、特定の未来に向けた思考や行動への関与が困難である。しかし、エピソード洞察を用いて未来に向けた行動を適切に導くことに障害があるのかどうかについても不明なままであった。オーストラリア・クイーンズランド大学のAmanda D. Lyons氏らは、統合失調症とエピソード洞察について検討を行った。British Journal of Clinical Psychology誌オンライン版2015年7月14日号の掲載報告。　研究グループは、統合失調症患者群と非臨床群（対照）の行動評価を行い、エピソード洞察を評価する厳密な基準を満たしているかを調べた。評価では、研究者らの洞察力の機能的応用への着目に合わせて、被験者に対して問題を同定し、自己解決して、将来に向けた意図を適切に実行することを要求した。　主な結果は以下のとおり。・対照と比較して統合失調症患者は、問題を後で解決させられることができるアイテムを自発的に得る傾向が低かった。また、これらのアイテムを用いて問題を解決する傾向もまた低かった。・群間およびタスク間で相互作用はみられず、これら2つの洞察力の構成要素が同程度に混乱を来していることが示された。・対照群ではみられなかったが、臨床群において、アイテム取得とアイテム使用は全般的な認知機能の能力と相関していた。・臨床的変数との有意な関連は認められなかった。・エピソード洞察を機能的な方法で適用する能力は、統合失調症では損なわれており、幅広い認知機能障害の少なくとも一部分を反映するものと思われた。今後の検討において、これらの問題をどのように修正するかだけでなく、日常生活におけるこれらの問題の関連についても明らかにする必要である。　本検討における医療者にとってのポイントは以下が挙げられる。・統合失調症患者はエピソード洞察が困難であり、その問題は、行動に先立って洞察する能力に及んでいるように思われる。・未来の予定行動は、ルーチンおよび適応計画の中心を成すため、エピソード洞察における問題は、機能的困難に関連し、結果として統合失調症患者が経験するさまざまな機能的困難につながると思われる。・今後の研究において、エピソード洞察が低下した人への介入が可能かどうかを明らかにする必要である。・介入は、治療的ツールを含むことが考えられる。たとえば、洞察力を伴う行動の実行を支援したり促すようなサポート、あるいは認知訓練プログラムを用いて洞察力を働かせる能力や傾向の改善を働きかけるものなどである。関連医療ニュース 統合失調症への支持療法と標準的ケア、その差は 第1世代と第2世代抗精神病薬、認知機能への影響の違いは 統合失調症へのアリピプラゾール＋リハビリ、認知機能に相乗効果：奈良県立医大  担当者へのご意見箱はこちら

　悪性徴候がなく胃内視鏡検査により生検を受けた人において、20年以内に胃がんを発症するのは、正常粘膜の人では約256人に1人、胃炎は85人に1人、萎縮性胃炎50人に1人、腸上皮化生39人に1人、異形成19人に1人であることが、スウェーデン・カロリンスカ研究所のHuan Song氏らによる検討の結果、示された。同国低リスク集団40万人超を対象とした観察コホート研究の結果、明らかにしたもの。著者は、「さらに費用対効果の検討を行い、長期的な胃の前がん病変の内視鏡サーベイランスの施策に、これらの数字を生かしていく必要がある」とまとめている。BMJ誌オンライン版2015年7月27日号掲載の報告より。悪性徴候がなく胃生検を受けた40万5,211人を追跡　検討は、スウェーデンの全国疾患レジスターデータから、1979～2011年に悪性徴候がなく胃生検を受けた40万5,211人を対象とした。　主要評価項目は胃がんの発生で、ベースラインの生検結果に基づく粘膜変化別患者群（Correa’s cascade群とその他診断群）で評価した。Correa’s cascade群は、正常粘膜、軽度の粘膜変化あり、胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異形成の各群に分類された。　スウェーデン一般集団を参照値とした標準化発生率で相対リスクを推算し評価した。Correa’s cascade群内の各粘膜変化患者群の検討では、Cox回帰モデルを用いて正常胃粘膜患者群との比較によるハザード比を算出して評価した。胃粘膜病変の進行度に伴い胃がんリスク増大が明らかに　フォローアップの当初2年を除外後、Correa’s cascade群には28万8,167例（平均年齢56歳、男女比：1対1.24）、その他診断群には5万4,130例が分類された。Correa’s cascade群の追跡期間は約10年（腸上皮化生の7.9年以外は同等）であった。　追跡期間中、胃がんと診断された人は全コホートでは1,599例であった。そのうちCorrea’s cascade群は1,273例であった。　Correa’s cascade群の胃がんの粗年間発生率は、正常粘膜群20×10-5（標準化発生率1.0）、軽度の粘膜変化あり42×10-5（同1.5）、胃炎59×10-5（同1.8）、萎縮性胃炎100×10-5（同2.8）、腸上皮化生129×10-5（同3.4）、異形成263×10-5（同6.5）であった。　Cox回帰モデルによる検討の結果、胃粘膜病変の進行に伴いリスクが増大することが示され、最も高い異形成群のリスクは正常粘膜群の10.9倍であった（ハザード比：10.9、95％信頼区間[CI]：7.7～15.4）。　発生率の増大はフォローアップ期間を通して一定してみられ、各群間の累積発生率の差は広がり続けた。

　新たに開発された生体弁を用いた全置換型人工心臓CARMAT TAH（C-TAH）の、最初の臨床使用例2例の報告が、フランス・パリ大学のAlain Carpentier氏らにより発表された。2例とも最終的には死亡となったが、うち1例は150日目に退院することができたという。著者は「今回の経験知は、生体材料を用いた全置換型人工心臓の開発に重要な貢献をもたらすことができた」と述べている。Lancet誌オンライン版2015年7月28日号掲載の報告。2例に行われた初の施行例　本検討の目的は、両室心不全で移植不適者であり死が目前に迫った患者について、C-TAHの安全性と使用の可能性を評価することであった。C-TAHは、植込み型の電気駆動型拍動式両室ポンプの人工心臓装置で、バッテリー以外の部品は1装置に収められ、患者の心室を摘出して置換する。これまで、末期の心疾患患者に対する人工心臓の開発では、血栓塞栓症や出血の合併症が重大な課題となっており、これら合併症の発生は生体弁では低率であることからC-TAHが開発された。　研究グループは、フランスの3つの心臓外科センターから、2例の男性患者を選出し、植込み置換手術を行った。　患者1は76歳で、2013年12月18日にC-TAH移植を施行。患者2は68歳で2014年8月5日に移植が行われた。これまで重大な課題であった血栓問題は克服　両心バイパスに要した時間は、患者1が170分、患者2は157分であった。　両患者とも術後12時間以内に抜管。呼吸機能および循環機能は迅速に回復し、精神状態も良好であった。　患者1は23日目に心タンポナーデを呈し再介入が必要となった。術後出血により抗凝固薬は中断。C-TAHは良好に機能し心拍出量は4.8～5.8L/分であったが、74日目に、装置故障により死亡した。　剖検では、抗凝固薬が約50日間投与されなかったにもかかわらず、生体弁またその他臓器からも血栓は検出されなかった。　患者2は、一過性の腎不全および心嚢液貯留で排液を要したが、それ以外は術後経過に問題はみられず150日目に退院となった。ウェアラブルシステムのみで技術的補助は必要としなかった。　自宅に戻ってから4ヵ月後、低心拍のためC-TAHを交換。しかし多臓器不全で死亡した。

　2008年に、僧帽弁形成手術で世界的に著名な心臓外科医Alain Carpentier氏が、真に心臓移植の代替治療となりうる完全植込み完全置換型（fully implantable artificial heart）の臨床治験を、2011年までに実施する準備ができたと発表した1)。　ポンプ本体の内面はすべて生体材料 （“biomaterials”or a“pseudo-skin”of biosynthetic、microporous materials）で構成され、これまでの人工心臓でまったく未解決の問題であった、ポンプ内血栓形成が生じない人工心臓をつくるという、きわめて野心的なプロジェクトであった。　CARMAT完全植込み完全置換型（C-TAH）は、4つの生体弁を持つ電気駆動型拍動流拍動完全置換型で、現時点では体外のバッテリーと接続し、エネルギーは体外から供給するシステムではあるが、近い将来、経皮的エネルギー伝送により完全植込み型デバイスになることも可能である。ポンプ内面は、表面処理された生物心膜組織（processed bioprosthetic pericardial tissue）および拡張ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）から成り、抗凝固療法の軽減が潜在的に可能である2)。12頭の牛（体重102～112kg）を用いた平均3日間の実験で、4頭が4日以上（最長10日）生存した。まったく抗凝固療法なしで術後管理されたが、剖検では2頭に小さな腎梗塞がみられたのみであった。　2015年になって立て続けに3本の論文2)3)4)が発表され、本論文はその1つで2013年から始まった臨床例の最初の報告である。ただし、この臨床試験では当初目指した完全植込みには至らず、デバイスは外径8mmのきわめて屈曲性に富んだドライブラインで、体外のリチウムイオンバッテリーに接続して使用している。　C-TAHは2人の男性の患者に植え付けられた。患者1（76歳）は、2013年12月18日の植込み症例、患者2（68歳）は2014年8月5日の植込み症例で、C-TAH植込み手術の人工心肺時間は、157分、170分であった。2例とも術後12時間以内に抜管され、呼吸および循環機能は急速に回復した。　患者1は、術後23日に心タンポナーデのために再開胸止血手術施行し、以後抗凝固療法を中止した。C-TAHは良好に機能し、4.8～5.8L/分の良好な流量が得られた。術後74日目にデバイス機能不全のため患者は死亡した。抗凝固薬なし期間が50日間あったにもかかわらず、剖検ではポンプ内や末梢臓器に血栓はみられなかった。　患者2は、一時的な腎不全と心嚢液貯留に対してドレナージを必要としたが、それ以外は問題なく、術後150日で携帯電源システムとともに自宅に戻った。在宅4ヵ月後に低心拍出状態になりデバイス交換を試みたが、多臓器不全のために患者は死亡した。　本論文掲載決定時にはすでに3症例目の植込みが成功していて、術後104日目で退院直前の状態にある。　日本では、年間20万例が心不全のため死亡している。人口の高齢化とともに心不全はますます増加傾向にあり、65歳以上の循環器疾患医療費はがんを中心とした新生物医療費の2倍（13.3％ vs.27.4％、2011年）を要している。心臓移植の対象となる65歳未満の心不全死亡は2万例弱であり、全心不全死亡数の9.7％にしか過ぎない。しかも、日本における年間心臓移植数は40例弱であり、2万例の65歳未満心不全死亡数はおろか、現在心臓移植登録・待機している400例に対しても極端に少ない。　すなわち、心臓移植治療はその絶対数において末期心不全に対する標準的治療とはなり得ない。そのため、米国で2002年に年齢などにより心臓移植適応除外となった症例に対する、心臓移植代替治療としての植込み型補助人工心臓（LVAD）を用いたDestination Therapy（DT）がFDAにより承認され、保険償還が始まった。DTは当初2年生存を目標にスタートしたが、INTERMACSデータでは現時点で2年生存率60％、3年生存率50％が達成されていて5)、今後、さらに治療成績が向上していくものと考えられる。長期の補助人工心臓の成績向上のために解決しなければならない主な課題として、（1）システムの長期耐久性、（2）抗血栓性の向上、（3）感染防止がある。その中で、今日の第2・第3世代の定常流植込み型LVADにおいて、すでに10年生存症例も報告され「（1）システムの長期耐久性」は達成されているが、「（2）抗血栓性の向上」と「（3）感染防止」はまったく解決できていない課題である。C-TAHは「（2）抗血栓性の向上」を目指した野心的なプロジェクトであり、抗凝固療法なしで50日間管理し、まったく血栓が生じなかったことは大きな成果である。また、C-TAHは近い将来、完全植込みを目標としており「（3）感染防止」にも意欲を示している。　残念なことに、ポンプシステムが第1世代拍動流ポンプであることにより、C-TAHには「（1）システムの長期耐久性」は期待できない。しかし、C-TAHポンプ本体の内面をすべて生体材料で構成するという試みは、今日の長期耐久性に優れた第2・第3世代の定常流植込み型LVAD製造技術と結び付くことにより、植込み型LVADの「（2）抗血栓性の向上」に大きく貢献するものと期待される。　近い将来、経皮的エネルギー伝送システムの導入で有効な「（3）感染防止」技術が確立した暁には、植込み型LVADの心臓移植に匹敵するQOL・長期生存率が達成されるものと期待される。

骨粗鬆症の症状の一例、背骨の場合では健康圧迫骨折が背骨の1つに発生【骨粗鬆症】圧迫骨折が背骨に多発骨折した！ 身長が低くなった！ 背中が曲がった！に思い当たったら要注意。よく検査してもらいましょう！監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

土橋 卓也 氏製鉄記念八幡病院はじめに高尿酸血症は、痛風関節炎や痛風腎など尿酸塩沈着症としての病態とは別に高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム（MetS）、慢性腎臓病（CKD）などの生活習慣病と密接に関連することが明らかとなってきた。さらに最近の知見より、高尿酸血症が高血圧や糖尿病発症のリスクとなること、尿酸低下療法によって心血管イベントが抑制されることが報告されるようになった。本稿では、心血管疾患リスクとしての尿酸管理の意義と尿酸降下薬を用いた治療方針について概説する。1. 生活習慣病としての高尿酸血症の実態日本人における高尿酸血症の頻度に関して、尿酸値＞7mg/dLで定義される高尿酸血症の頻度は、成人男性で21.5％、女性では50歳未満で1.3％、50歳以降で3.7％と報告されている1）。また、高尿酸血症は高血圧者に高頻度に合併することが知られている。われわれが調査した降圧薬服用者667名（平均年齢66.4歳）における高尿酸血症（尿酸値＞7mg/dLまたは尿酸低下薬服用者）の頻度は男性で40.6％、女性で8.6％と男性で高頻度に認められ、特に使用降圧薬が3剤以上の者では37.3％と高頻度であった2）。この要因として、3剤以上の降圧薬を必要とする者は肥満やMetS、CKDなど高尿酸血症を合併する病態が多いこと、尿酸値を上昇させる利尿薬の使用頻度が高いことが挙げられる。すなわち、高尿酸血症は他の危険因子とともに心血管疾患リスクが重積した病態を形成することが多いことから、心血管疾患予防のためのtotal risk managementの一環として管理すべき疾患といえる。2. 高尿酸血症の治療(1) 治療方針日本痛風・核酸代謝学会による高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインが提唱する高尿酸血症の治療方針では、血清尿酸値が7.0mg/dLを超えている場合、肥満の是正、飲酒制限、プリン体制限などの食事療法、運動など生活習慣修正を指導することが記載されている。痛風関節炎や痛風結節を認めず、高血圧、虚血性心疾患、糖尿病、MetS、CKDなどを合併する例においては、尿酸値が8mg/dL以上に上昇した場合、尿酸低下療法を考慮する。(2) 病型分類に基づく薬剤選択高尿酸血症は、その機序から産生過剰型と排泄低下型に病型分類される（本誌p.36図を参照）に示すように、病型分類を行うためには、尿酸産生量（尿中尿酸排泄量）と尿酸クリアランスを評価する必要がある3）。われわれが、高尿酸血症合併高血圧患者を対象として、24時間家庭蓄尿を用いて病型分類を行ったところ、MetS合併例を含め、約9割が排泄低下型であった4）。日常診療において24時間蓄尿や外来60分法による評価を行うのは困難である。われわれは、日常診療で使用可能な病型分類の指標として随時尿中尿酸/クレアチニン比（UA/Cr）を用いており、随時尿中UA/Crが0.5未満を示す場合、排泄低下型と判断してよいと考えている5）。(3) 尿酸降下薬の選択尿酸生成抑制薬のアロプリノールは尿酸産生過剰型に適した薬剤であり、尿路結石の既往など尿酸排泄促進薬が使用できない症例においても使用される。ただ、腎機能の低下に応じて使用量を減じる必要があり、クレアチニンクリアランス（Ccr）50mL/分以下では100mg/日、30mL/分以下では50mg/日とすべきである。最近発売されたフェブキソスタットやトピロキソスタットは、腎機能低下例においても用量調節が必要なく、使用しやすい薬剤といえる。前述のように高血圧合併高尿酸血症患者の病型はほとんど排泄低下型であることから、ベンズブロマロンなどURAT1阻害薬がより有用であることが多い。実際、アロプリノールを投与中の高血圧患者で随時尿中UA/Crが0.5未満を示し、排泄低下が疑われた15症例において薬剤を排泄促進薬のベンズブロマロンに切り替えたわれわれの検討では、随時尿中UA/Crは0.31から0.51へと有意に上昇し、血清尿酸値も7.3mg/dLから4.7mg/dLへと有意に低下した6）。ベンズブロマロン服用者（平均用量39mg/日）はアロプリノール服用者（平均用量106mg/日）に比し、血清尿酸値が低く（5.6±1.1 vs. 6.6±0.8mg/dL、p＜0.01）ガイドラインが提唱する管理目標値≦6mg/dLの達成頻度も61.7％とアロプリノール服用者（18.2％）より高かった2）（本誌p.38図を参照）。これらの結果は、高血圧合併高尿酸血症の治療において尿酸排泄促進薬であるベンズブロマロンがより有用であることを示唆している。ただベンズブロマロンは尿酸排泄量が増加し、尿路結石のリスクが高くなるため、尿のアルカリ化が必要であること、腎機能低下例では作用が減弱するため、アロプリノールを使用するか、両者の少量併用を検討する必要があることに留意する。(4) 尿酸コントロールの目標高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインでは、尿酸降下薬による治療の目標値として血清尿酸値6.0mg/dL以下に維持することが望ましいとしている（本誌p.35図を参照）。確かに痛風患者の再発予防の観点からは6.0mg/dL以下にすることの根拠が示されているが7）、心血管疾患リスクとしての管理目標は明確でない。本態性高血圧患者を対象とした治療介入試験であるLIFE試験において、血清尿酸値は全体の平均5.6±1.3mg/dLからアテノロール群で0.8±1.2mg/dL、ロサルタン群で0.3±1.2mg/dL上昇しているが、6.0mg/dL前後であっても血清尿酸値上昇により心血管病発症リスクが増加することが示されており8）、高血圧患者における積極的な尿酸管理の重要性が示唆される。心臓手術を受けた高尿酸血症患者（血清尿酸値≧8mg/dL）141例を対象として、フェブキソスタット群とアロプリノール群に無作為に割り付け、血清尿酸値6.0mg/dL以下を目標として治療を行ったNU-FLASH試験における投与6か月後の血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率は、フェブキソスタット群で95.8％と、アロプリノール群の69.6％に比し有意に高率であった9）。さらに、フェブキソスタット群では、投与1か月後からeGFRの有意な増加を認めている。このことは、血清尿酸値6.0mg/dL以下を目指した治療が腎機能保持の観点からも有用であることを示唆している。一方、尿酸は強力な抗酸化作用を有していることから、低値であることも心血管疾患リスクとなる報告が散見されており10）、“the lower, the better”とはいえない可能性がある。現時点では血清尿酸値4～6mg/dLが最もリスクの低い値と推測される。女性は血清尿酸値が男性に比し低値であるが、心血管疾患リスクとしての関与は男性より強いことが報告されていることから11, 12）、女性においてはより厳格なコントロールが望ましい可能性がある。おわりに高尿酸血症の心血管疾患リスクとしての意義を認識し、他のリスク因子とともに管理することが重要である。今後、心血管疾患リスクとしての高尿酸血症の治療開始基準および管理目標について検討する臨床試験が望まれる。文献1）冨田眞佐子ほか. 高尿酸血症は増加しているか？性差を中心に. 痛風と核酸代謝 2006; 30: 1-5.2）榊美奈子ほか. 降圧薬服用者における尿酸管理の現状. Gout and Nucleic Acid Metabolism 2013; 37:103-109.3）日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会. 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第2版, メディカルレビュー社,東京, 2010.4）宮田恵里ほか. 高血圧患者における高尿酸血症の実態と尿酸動態についての検討. 血圧 2008; 15: 890-891.5）大田祐子ほか. 高尿酸血症合併高血圧患者における高尿酸血症の慣習的病型分類の有用性について. 痛風と核酸代謝 2012; 36: 9-13.6）大田祐子ほか. 高尿酸血症合併高血圧患者におけるアロプリノールからベンズブロマロンへの変更の有用性. 血圧2008; 15: 910-912.7）Shoji A et al. A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis; Evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis Rheum 2004;51: 321-325.8）Hoieggen A et al. LIFE Study Group: The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int 2004; 65: 1041-1049.9）Sezai A et al. Comparison of febuxostat and allopurinol for hyperuricemia in cardiac surgery patients (NU-FLASH Trial). Circ J 2013; 77: 2043-2049.10）Verdecchia P et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension ; PIUMA study. Hypertension 2000; 36: 1072-1078.11）Iseki K et al. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis 2004; 44: 642-650.12）Holme I et al. Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke and congestive heart failure in 417,734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). J Intern Med 2009; 266: 558-570.

　日本において2005～2012年に、居合わせた市民（バイスタンダー）による胸骨圧迫およびAEDを用いた除細動の実施率は上昇し、神経学的後遺症のない生存の増大と関連していることが、帝京大学救急医学講座の中原慎二氏らによる全国データの調査分析の結果、明らかにされた。日本の院外心停止（OHCA）後の神経学的後遺症のない生存については、増大が報告されていたが、入院前処置との関連（バイスタンダー介入と生存における増大など）についてはこれまで十分な検討はされていなかった。JAMA誌2015年7月21日号掲載の報告。消防庁収集のOHCAデータを分析　本検討は、2005年1月より消防庁が収集を開始した全国OHCAレジストリ（All-Japan Utstein Registry）のデータを分析したものである。レジストリには、OHCAを発症し救急隊により病院へ搬送された全患者が登録され、患者の特性、入院前介入、転帰が記録されている。　研究グループは同データから2005年1月～2012年の間に、心原性心停止と推測されバイスタンダーによるOHCAに対する介入が確認された患者16万7,912例について分析評価を行った。バイスタンダーによる入院前介入は、公共のAEDを用いた除細動と胸骨圧迫などであった。　主要評価項目は、OHCAから1ヵ月後または退院時点における神経学的後遺症のない生存で、グラスゴー・ピッツバーグ脳機能カテゴリスコア1または2と、全身機能カテゴリスコア1または2と定義した。介入と神経学的後遺症のない生存との関連も評価した。後遺症のない生存、バイスタンダーのみの除細動は救急隊のみ除細動の2.24倍　心原性心停止と推測されバイスタンダー介入が確認されたOHCA数は、2005年の1万7,882件（10万人当たり14.0件、95％信頼区間[CI]：13.8～14.2件）から、2012年は2万3,797件（同18.7件、18.4～18.9件）に増加し、神経学的後遺症のない生存は、587例（年齢補正後の割合：3.3％、95％CI：3.0～3.5％）から1,710例（同：8.2％、7.8～8.6％）に増加していた。　バイスタンダー胸骨圧迫の実施率は38.6％から50.9％へ、バイスタンダーのみの除細動は0.1％から2.3％に増え、バイスタンダー＋救急隊の両者による除細動は0.1％から1.4％に増えた。一方で救急隊のみの除細動は26.6％から23.5％に減少していた。　バイスタンダー胸骨圧迫の実施では未実施と比較して、神経学的後遺症のない生存の増大が認められた（8.4％［6,594生存/7万8,592例］ vs.4.1％［3,595生存/8万8,720例］、オッズ比[OR]：1.52、95％CI：1.45～1.60）。　また、救急隊のみの除細動（15.0％［6,445生存/4万2,916例］）と比較して、バイスタンダーのみの除細動（40.7％［931生存/2,287例］）のほうが神経学的後遺症のない生存の増大と関連していた（OR：2.24、95％CI：1.93～2.61）。同様の増大の関連はバイスタンダー＋救急隊による除細動（30.5％［444生存/1,456例］）でもみられた（OR：1.50、95％CI：1.31～1.71）。一方で、除細動未実施（2.0％［2,369生存/12万653例］）では低下が認められた（OR：0.43、95％CI：0.39～0.48）。

　妊娠初期の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）曝露と先天性心欠損との関係を示すエビデンスにより、ベネフィットとリスクを慎重に勘案するとの推奨がなされている。妊娠初期のSSRI曝露が、胎児における特定の先天性心欠損（CHD）あるいは先天性奇形（CA）に関連しているか否かを、英国・アルスター大学のAnthony Wemakor氏らが検討した。その結果、妊娠第1期のSSRI曝露はCHD全般と関連しており、とくにファロー四徴症やエプスタイン奇形といった重篤なCHDのほか、肛門・直腸閉鎖/狭窄、腹壁破裂、内反足などのCAとも有意に関連することを報告した。European Journal of Epidemiology誌オンライン版2015年7月7日号の掲載報告。　研究グループは、妊娠第1期のSSRIへの曝露と、それに関連して文献的（指摘）に認められている特定のCHDや他のCAとの関係の特異性を明らかにする検討を行った。1995～2009年の210万例の出産（生児出産、妊娠20週後の胎児死亡、胎児奇形を理由とする妊娠停止を含む）をカバーする12のEUROCAT CA登録において、奇形児の住民ベース症例対照研究を実施した。特異的CHDを有する新生児/胎児（1万2,876例）および非CHDの先天異常を有する新生児/胎児（1万3,024例）を、対照（1万7,083例）と比較した。対照は、文献的にSSRIとの関係がないと判断されたCAとした。　主な結果は以下のとおり。・妊娠第1期のSSRI曝露は、CHD全般と関連していた（レジストリ調整OR：1.41、95％信頼区間[CI]：1.07～1.86、フルオキセチン調整OR：1.43、95％CI：0.85～2.40、パロキセチン調整OR：1.53、95％CI：0.91～2.58）。・また、重篤なCHD（調整OR：1.56、95％CI：1.02～2.39）、特にファロー四徴症（同：3.16、1.52～6.58）およびエプスタイン奇形（同8.23、2.92～23.16）との関連性が認められた。・SSRI曝露との有意な関連は、肛門・直腸閉鎖/狭窄（調整OR：2.46、95％CI：1.06～5.68）、腹壁破裂（同：2.42、1.10～5.29）、腎異形成（同：3.01、1.61～5.61）、内反足（同：2.41、1.59～3.65）においても認められた。・これらのデータは、SSRIが一部の奇形に対し特定の催奇形性を有することを支持するものであった。ただし、本データでは適応症あるいは関連因子による交絡を除外できていなかった。関連医療ニュース 妊娠初期のうつ・不安へどう対処する 抗うつ薬と妊娠中絶との関連は なぜSSRIの投与量は増えてしまうのか  担当者へのご意見箱はこちら

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。 本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」（まあ誰も呼んでないんですけどね）は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そしてときにまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回はクリプトコッカス・ガッティのガチな気を付け方について考えたいと思います。海外渡航歴がなくても感染する時代へ！そもそもガッティという名前を聞いたことのない方もいらっしゃるかと思います。クリプトコッカスといえばCryptococcus neoformansですよね。現に日本でみられるクリプトコッカス症のほとんどがCryptococcus neoformansによるものです。Cryptococcus gattii（C. gattii）は、1999年にカナダのブリティッシュコロンビア州で最初の感染事例が報告されました1)。この地域では、その後も200例以上の患者が報告されており、現在も流行地域となっております。また、アメリカ合衆国でカナダに接するワシントン州とその隣のオレゴン州でもC. gattii感染症が報告されています。しかし、これらの地域以外にも、ヨーロッパ、アジア、アフリカ、南アフリカ、オーストラリアで報告されています2)。C. gattii感染症は世界中でみられているのですッ！それでは日本ではどうなのかといいますと……けっして他人ごとではありませんッ!!これまで日本では、オーストラリアで感染したと考えられる事例が報告されていました3)。しかし近年、なんと海外渡航歴のないC. gattii感染症の事例が報告されているのですッ4, 5)!! テラヤバス!!今のところ報告数は限られているため、基本的に国内での感染はまれとは考えられますが、海外渡航歴がなくてもC. gattiiに感染しうるということは覚えておいても良いかもしれません。では、いったいどのようにしてC. gattiiに感染するのかが気になるところでありますが、今のところ木々などの環境中に存在するC. gattiiをヒトが肺に吸い込むことで、感染すると考えられています（図）。ですので、ヒト-ヒト感染はありません。クリプトコッカス・ガッティを疑ったらC. gattiiの臨床的特徴についてですが、やはり同じクリプトコッカスであるC. neoformans感染症と似た臨床像をつくります。発熱、悪寒、頭痛などがみられ、感染臓器は肺、脳、あるいはその両方であることが多いです。感染して発症するまでの期間は、まだよくわかっていません。C. gattiiに特徴的といえるのが、肺や脳に腫瘤をつくりやすい点です。これまでの日本での報告例もすべて脳内にクリプトコッカス腫（Cryptococcoma）がみられています。C. gattiiは、C. neoformansと比較して病原性が強いといわれていますが、実際にC. neoformans感染症よりも予後が悪いのかというと、まだ検証が十分ではありません。診断は、C. neoformansによるクリプトコッカス症と同様に、髄液培養や髄液中のクリプトコッカス抗原によりますが、クリプトコッカス抗原での診断ではクリプトコッカスであることはわかっても菌種まではわかりませんので、C. gattii感染症と診断するためには、培養で同定する必要があります。「これはただのクリプトコッカスじゃない……ガチ（C. gattii）なヤツだ！」と思ったら、積極的に培養検査で菌種を同定しにいきましょう！　ちなみにC. gattiiの同定は簡単ではなく、L-canavanine glycine bromothymol blue（CGB）培地という特殊な培地や分子生物学的同定法が必要になります。「流行地域への渡航歴がある」「クリプトコッカス腫がある」などC. gattii感染症が疑わしいと思った場合は、まずは細菌検査技師さんに相談してみましょう。なお、治療は基本的には通常のクリプトコッカス症に準じるのが一般的です。これについては米国感染症学会（IDSA）のガイドライン6)などをご参考ください。さて、次回は今年も国内例が出るのか注目が集まる「デング熱」について取り上げたいと思います。締め切りに遅れまくっている私の原稿が先か、2015年度の国内例の初報告が先か、勝負であります！1）MacDougall L, et al. Emerg Infect Dis. 2007;13:42-50.2）Springer DJ,et al. Emerg Infect Dis. 2010;16:14-20.3）Tsunemi T,et al. Intern Med. 2001;40:1241-1244.4）Okamoto K, et al. Emerg Infect Dis. 2010;16:1155-1157.5）堀内一宏, ほか. 臨床神経. 2012;52:166-171.6）Perfect JR, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:291-322.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師○○さんは、どんなおやつが好きですか？患者ケーキはあまり食べないんですけど、あんこ系のお饅頭が大好きです。医師なるほど。それでは、右手でOKサインをしてみてください。患者（右手でOKサインをする）医師このくらいの大きさの小さなお饅頭が、女茶碗半分のご飯と同じくらいのカロリー（50g＝80kcal）になります。患者そんなにあるんですか！（驚きの顔）医師そうなんです。野菜は低カロリーなので、小さなお饅頭ときゅうり7本が同じくらいのカロリーになります。患者えっ、そうなんですか。野菜はカロリーが少ないんですね（気づきの言葉）。医師そうですね。トマト（中）なら3個分、もやしなら2袋分と同じカロリーになります。患者これから頑張って野菜を食べるようにします。●ポイント好きなおやつと野菜のカロリーを手ばかりを使って説明することで、理解度が深まります1）小西すず. いきいき栄養学―おいしく楽しくダイエット. 2010; 診断と治療社.

　砂糖入りの飲料を習慣的に飲用すると、肥満の有無とは無関係に2型糖尿病のリスクが上昇することが、英国・ケンブリッジ大学の今村 文昭氏らの調査で明らかとなった。砂糖入り飲料は肥満や2型糖尿病を増加させる可能性があり、人工甘味料入り飲料や果物ジュースによる代替が検討されているが、これらの飲料と2型糖尿病との関連は確立されていない。また、砂糖入り飲料の摂取に起因する2型糖尿病の発症状況も不明だという。BMJ誌オンライン版2015年7月21日号掲載の報告。前向きコホート試験のメタ解析、英米の人口寄与割合を評価　研究グループは、砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料および果物ジュースの摂取と2型糖尿病のプロスペクティブな関連を評価するために、文献を系統的レビューし、メタ解析を行った（Medical Research Council Epidemiology Unit Core Supportの助成による）。　砂糖入り飲料は甘味を加えたあらゆる飲料とし、砂糖入りの果物ジュースも含めたが、ダイエット用やカロリーゼロの飲料は除外した。人工甘味料入り飲料は、各試験で報告された低カロリーの清涼飲料とした。また、果物ジュースは果汁100％の飲料とし、果汁含有飲料とは区別した。　4つの医学文献データベースを用いて、2014年2月までに発表された非糖尿病の成人を対象とした前向き試験を検索した。ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行った。　さらに、米国の2009～2010年の全国調査から、20歳以上の非糖尿病者1億8,910万例を代表するサンプルとして4,729例のデータを用いて人口寄与割合を算出した。また、英国の2008～2012年の全国調査から、4,470万例を代表する1,932例のデータを用いて、同様の検討を行った。砂糖入り飲料1サービング/日で、肥満と独立にリスクが13％上昇　日本の3つのコホートを含む17コホート（3万8,253例、1,012万6,754人年）から、事前に規定された情報のデータを抽出した。　砂糖入り飲料の1サービング/日の増加ごとに、肥満で補正前の2型糖尿病発症の相対リスクが18％（95％信頼区間[CI]：9～28、異質性検定：I2＝89％）上昇した。肥満で補正すると相対リスクの上昇は13％（95％CI：6～21、I2＝79％）に低下した。　人工甘味料入り飲料では、1サービング/日ごとの相対リスク上昇率は、肥満で補正する前は25％（95％CI：18～33、I2＝70％）であり、補正後は8％（95％CI：2～15、I2＝64％）まで低下した。一方、果物ジュースでは、補正前の相対リスク上昇は5％（95％CI：－1～11、I2＝58％）であったのに対し、補正後は7％（95％CI：1～14、I2＝51％）へと上昇した。　砂糖入り飲料に関しては、異質性やバイアスの明確な潜在的原因は確認されなかった。一方、人工甘味料入り飲料では、出版バイアスや残余交絡が示された。また、果物ジュースと2型糖尿病の正の相関が確認されたのは患者の自己申告による試験のみで、診療記録や血糖値、HbA1c値で客観的に確かめた試験では有意な関連は認めなかった（相対リスク上昇率：8％、95％CI：－3～20、異質性検定：p＝0.008）。　2010年からの10年間における、肥満とは関連しない砂糖入り飲料による2型糖尿病の絶対イベント発生率は、米国が11.0％（2,090万件）、英国は5.8％（260万件）と推定された。人口寄与割合は、米国が8.7％（180万件、95％CI：3.9～12.9）、英国は3.6％（7万9,000件、95％CI：1.7～5.6）であった。また、両国とも、砂糖入り飲料の摂取量および2型糖尿病の人口寄与割合は、高齢者よりも若年者、女性よりも男性で高値を示した。　著者は、「砂糖入り飲料の習慣的な摂取は、肥満とは独立して2型糖尿病の発症に寄与する。人工甘味料入り飲料や果物ジュースにも正の関連が認められたが、バイアスの関与の可能性が示唆された」とまとめ、「砂糖入り飲料の摂取量を少なくすることで2型糖尿病の新規発症が抑制される可能性があるが、砂糖入り飲料の代わりに人工甘味料入り飲料や果物ジュースを飲用しても、2型糖尿病の予防にはつながらないと考えられる」と指摘している。

　第2世代のアンチセンス薬ISIS-APO(a)Rxは、血漿リポ蛋白(a)（Lp(a)）濃度を選択的かつ用量依存性に減少させ、安全性や忍容性も良好であることが、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のSotirios Tsimikas氏らの検討で示された。Lp(a)はアポリポ蛋白(a)（apo(a)）がアポリポ蛋白B-100（apoB）と共有結合した分子で、心血管疾患や石灰化大動脈弁狭窄の独立のリスク因子とされる。apo(a)は肝細胞によって合成され、新たに合成されたapoBと共有結合してLp(a)を形成する。ISIS-APO(a)Rxは、肝におけるapo(a)の合成を減少させ、その結果として血漿Lp(a)濃度が低下するようデザインされている。Lancet誌オンライン版2015年7月22日号掲載の報告より。単回と複数回投与を評価する第I相試験　研究グループは、ISIS-APO(a)Rxの安全性と薬物動態、薬理学的効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化第I相試験を実施した（Isis Pharmaceuticals社の助成による）。対象は、年齢18～65歳、BMI＜32、Lp(a)≧100mg/Lの健常成人であった。　被験者は、単回投与試験では4種の用量（50mg、100mg、200mg、400mg）またはプラセボを皮下注射する群に、複数回投与試験では3種の用量（100mg、200mg、300mg）またはプラセボを6回皮下注射（第1、3、5、8、15、22日）する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、単回投与試験が30日時、複数回投与試験は36日時の空腹時血漿Lp(a)濃度のベースラインからの変化率とした。安全性および忍容性の評価は投与終了後1週時に行い、単回投与試験は最大30日まで、複数回投与試験では12週まで継続した。　2013年2月27日～7月15日の間に47例が登録された。このうち単回投与試験は16例で、50mg群、100mg群、200mg群、400mg群にそれぞれ3例ずつが、プラセボ群には4例が割り付けられた。また、複数回投与試験は31例で、100mg群に8例、200mg群に9例、300mg群に8例が、プラセボ群には6例が割り付けられた。投与中止は2例、複数回投与で効果を確認　全体として、重篤および重度の有害事象は認めず、最も頻度の高い有害事象は軽度の注射部位反応だった。ISIS-APO(a)Rx投与群の37例のうち1例（3％、複数回投与試験の200mg群）が注射部位の有害事象で、1例（3％、同300mg群）はインフルエンザ様症候群で投与を中止したが、症状は長期化せず自然に回復した。　ISIS-APO(a)Rx投与群の10％以上に発現した他の有害事象として頭痛と疲労が認められたが、プラセボ群との間に有意な差はなかった。また、ISIS-APO(a)Rx投与群の間に、肝機能検査やその他の安全性評価にも有意な変化はみられなかった。　単回投与試験では、いずれの用量群も、ベースラインから30日時のLp(a)濃度が、プラセボ群と比較して減少しなかった。また、apoB上の酸化型リン脂質成分（OxPL-apoB）、OxPL-apo(a)、アポリポ蛋白AI（apoAI）上のOxPL（OxPL-apoAI）、プラスミノーゲン上のOxPL（OxPL-PLG）およびプラスミノーゲンにも有意な変化は認めなかった。　これに対し、複数回投与試験では、3種の用量群のいずれにおいてもベースラインから36日時の血漿Lp(a)濃度がプラセボ群よりも有意に低下した。すなわち、100mg群はプラセボ群に比べ39.6％減少し（p＝0.005）、200mg群は59.0％（p＝0.001）、300mg群では77.8％（p＝0.001）低下した。3群とも、106日の時点（最終投与後84日）で、Lp(a)濃度がベースラインよりも低かった。　36日時のOxPL-apoBは、3種の用量群ともプラセボ群に比べ有意に減少し（100mg群：26.1％、p＝0.020、200mg群：55.1％、p＜0.001、300mg群：61.3％、p＝0.008）、OxPL-apo(a)は2種の用量群で有意に低下した（200mg群：38.1％、p＜0.020、300mg群：84.2％、p＝0.001）。　著者は、「ISIS-APO(a)Rxの複数回投与は選択的かつ用量依存性に血漿Lp(a)濃度を減少させ、安全性や忍容性も良好であったことから、Lp(a)値上昇がみられる心血管疾患や石灰化大動脈弁狭窄の治療薬として開発の継続が支持される」と結論し、「本薬により、他のリポ蛋白に影響を及ぼさずにLp(a)を低下させることで治療効果がもたらされるとの仮説の検証が可能になるだろう」と指摘している。

骨粗鬆症の原因となるものは、何ですか？【骨粗鬆症】生活習慣病高血圧心臓病糖尿病薬による続発性骨粗鬆症ステロイド薬●骨粗鬆症の原因（危険因子）として、女性、加齢、喫煙、飲酒、生活習慣病、ステロイド薬使用などがあります！監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.