統合失調症における抗精神病薬の多剤併用は、その有効性や安全性が不明瞭であることが一般的でコストがかかるため、多くの議論がなされている。ドイツ・シャリテ大学のBritta Galling氏らは、統合失調症に対するセカンドチョイスの抗精神病薬増強療法と継続的な抗精神病薬単独療法とを比較した無作為化試験のシステマティック文献検索とランダム効果メタ解析を行った。World psychiatry誌2017年2月号の報告。　共主要アウトカムは、総症状の減少、試験で定義されたレスポンスとした。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬の増強療法は、単独療法と比較し、総症状の減少に関して優れていた（16試験、694例、SMD：－0.53、95％CI：－0.87～－0.19、p＝0.002）。・しかし、優位性はオープンラベルと低クオリティの試験でのみ明らかで（各：p＜0.001）、二重盲検（p＝0.120）、高クオリティ試験（p＝0.226）では検出されなかった。・試験で定義されたレスポンスは、抗精神病薬増強療法と単独療法で同様であり（14試験、938例、RR：1.19、95％CI：0.99～1.42、p＝0.061）、二重盲検、高クオリティ試験とも有意ではなかった（各：p＝0.990）。・クロザピンと非クロザピン増強療法の研究で結果が再現された。・全原因/特定原因による中止、臨床全般印象度（CGI：clinical global impression）、陽性症状、総合的症状、うつ症状に関して差は認められなかった。・増強療法により陰性症状の改善が認められたが（18試験、931例、SMD：－0.38、95％CI：－0.63～－0.13、p＜0.003）、それはアリピプラゾール増強療法の研究のみであった（8試験、532例、SMD：－0.41、95％CI：－0.79～－0.03、p＝0.036）。・いくつかの副作用に関する違いとして、D2アンタゴニスト増強療法は、不眠の少なさと関連していたが（p＝0.028）、プロラクチン値の上昇が多かった（p＝0.015）。アリピプラゾール増強療法は、プロラクチン値の低下（p＜0.001）、体重減少（p＝0.030）と関連していた。　著者らは「これらのデータより、統合失調症に対する抗精神病薬増強療法の一般的な実践は、アリピプラゾール増強療法による陰性症状の改善を除き、有効性に関する二重盲検、高クオリティ試験のエビデンスが不足している」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬のスイッチング、一括置換 vs.漸減漸増：慶應義塾大 各抗精神病薬、賦活系と鎮静系を評価 高プロラクチン血症、アリピプラゾール切り替えと追加はどちらが有効か

　高齢の閾値下うつ病患者の治療において、協働ケア（collaborative care）は通常ケアに比べ、うつ症状を短期的に改善する可能性があることが、英国・ヨーク大学Simon Gilbody氏らが行ったCASPER試験で示された。英国では、閾値下うつ病の1次治療における抗うつ薬の有効性のエビデンスはほとんどないため推奨されておらず、心理療法は高強度の治療形態として、より重度の病態の治療として留保されるのが一般的だという。協働ケアは、メタ解析で閾値を満たすうつ病への効果が示されている。JAMA誌2017年2月21日号掲載の報告。プライマリ・ケアでの有効性を通常ケアと比較　CASPER試験は、閾値下うつ病の高齢患者を対象に、プライマリ・ケアにおける協働ケアによる介入の、症状緩和および重症化の予防効果を評価するプラグマティックな多施設共同群間並行無作為化試験（英国国立衛生研究所[NIHR]医療技術評価プログラムの助成による）。　対象は、年齢65歳以上、標準化された簡易2項目質問法（brief 2-item case-finding tool）でうつ症状がみられ、精神疾患簡易構造化面接法（MINI ver. 5.0）でDSM-IV基準の閾値下うつ病と診断された患者であった。　被験者は、協働ケアを受ける群または通常のプライマリ・ケアを受ける群に無作為に割り付けられた。協働ケアは、気分症状に関連する機能障害の評価を行うケースマネジャーが調整した。患者は行動活性化プログラムに参加し、週1回の研修を平均6回受けた。ケースマネジャーは、必要に応じてプライマリ・ケア医や精神科医の指導を受けた。　主要評価項目は、フォローアップ期間4ヵ月時の患者報告によるうつ病の重症度とし、患者健康質問票（PHQ）-9スコア（0～27点、点が高いほどうつ病が重度）で評価した。　2011年5月24日～2014年11月14日に、英国の32のプライマリ・ケア施設に705例が登録された。協働ケア群に344例が、通常ケア群には361例が割り付けられた。評価項目は全般に優れるが、試験参加維持率が低い　ベースラインの全体の平均年齢は77（SD 7.1）歳、女性が58％を占めた。平均PHQ-9スコアは、協働ケア群が7.8（SD 4.71）、通常ケア群は7.8（SD 4.64）だった。4ヵ月時までに協働ケア群の24％（82/344例）、通常ケア群の10％（37/361例）がフォローアップできなくなり、試験参加維持率は83％だった。主要評価項目の解析は、それぞれ274例、327例で行われた。　4ヵ月時の平均PHQ-9スコアは、協働ケア群が5.36点と、通常ケア群の6.67点に比べ有意に低かった（平均差：－1.31、95％信頼区間[CI]：－1.95～－0.67、p＜0.001）。この差は、12ヵ月時にも保持されていた（5.93 vs.7.25点、平均差：－1.33、95％CI：－2.10～－0.55、p＝0.001）。　4ヵ月時までにうつ病基準（PHQ-9スコア≧10点）を満たした患者（新規にうつ病と診断された患者）の割合は、協働ケア群が17.2％（45/262例）、通常ケア群は23.5％（76/324例）であり、有意な差は認めなかった（差：－6.3％、95％CI：－12.8～0.2、相対リスク[RR]：0.83、95％CI：0.61～1.27、p＝0.25）が、12ヵ月時には協働ケア群が有意に低かった（15.7 vs.27.8％、差：－12.1％、95％CI：－19.1～－5.1、RR：0.65、95％CI：0.46～0.91、p＝0.01）。　抗うつ薬の使用率は、4ヵ月時（9.9 vs.14.3％、RR：0.73、p＝0.08）、12ヵ月時（9.8 vs.15.7％、RR：0.84、p＝0.33）とも両群に差はなかった。また、健康関連QOLの評価では、SF-12の身体機能（4ヵ月時：p＜0.001、12ヵ月時：p＝0.02）および心の健康（4ヵ月時：p＝0.009、12ヵ月時：p＝0.007）が、いずれも協働ケア群で有意に良好であった。　不安症状の評価では、全般性不安障害評価尺度（GAD-7）が、4ヵ月時（p＜0.001）、12ヵ月時（p＝0.001）とも、協働ケア群で良好だった。また、12ヵ月間に、協働ケア群の5例（1.5％）、通常ケア群の18例（5.0％）が死亡し、有意な差がみられた（p＝0.008）。　著者は、「協働ケアの効果は12ヵ月時も持続していたが、症例の減少率が高いため結果の信頼性には限界があり、長期的な効果の評価にはさらなる研究を要する」としている。

皮脂欠乏症（乾皮症）【皮膚疾患】◆症状皮膚の水分が失われ、細かい亀裂や鱗屑という白い粉のようなものが見られる病気です。時にかゆくなる場合もあります。◆原因とくに乾燥する冬に起こりやすく、高齢者に多い病気です。◆治療と予防・外用薬（保湿の塗り薬）で治療します。・予防として、入浴時には体をやさしく洗い、お風呂上りにはクリームなどで保湿しましょう。また、室内では湿度を保ち、症状がある人は、電気毛布などを使わないようにしましょう。監修：ふくろ皮膚科クリニック 院長Copyright © 2017 CareNet,Inc. All rights reserved.袋 秀平氏

MRI撮影の必要性を小児に伝える必殺手段とは？ 足成より使用 私が研修医のころ、といっても10年近く前の話ですが、MRI撮影が必要な3歳児がいました。ご存じのとおり、MRI撮影は時間がかかります。患児だけ閉鎖空間に置き去りにすると、ギャン泣き必至です。年齢によっては、MRI撮影の必要性を話せばわかるかもしれない。しかし私が担当した患児は、病院を受診して興奮気味のせいでしょう、撮影中じっとすることは不可能でした。母親が一緒にMRI室に入ったものの、イヤイヤがひどく鎮静剤を用いざるを得ませんでした。 Szeszak S, et al.Animated educational video to prepare children for MRI without sedation: evaluation of the appeal and value.Pediatr Radiol. 2016;46:1744-1750.小児科においてMRI撮影は、医師にとっても患児にとってもストレスが大きいものです。私も腰椎椎間板ヘルニアをもっているので、幾度となくMRI撮影を受けたことがありますが、あの閉鎖空間でじっと動かずに過ごすのはツライですよね。小児科では、MRI撮影に鎮静を要することがあります。ローテートする研修医は、患児と一緒にMRI室に入ることも。研修医時代、「うまくMRI撮影のことを子供に説明する方法があれば…」と思ったりしたものです。イギリスのある研究グループは、アニメビデオを用いて子供にMRI撮影について説明する方法が有効かどうか調べました。5～11歳の24例の健康な小児が本研究に登録されました。鎮静が必要だろうな、と思われる年齢よりはちょっと高めに設定したようですね。そりゃ2歳や3歳では、アニメビデオの内容が理解できませんからね。アニメビデオを見る前後に複数のアウトカムに対してリッカート尺度を用いて聴取し、その中央値の変化を調べました。さて結果はどうだったでしょうか。アニメビデオを見ることで、何の目的で検査をしているのか、金属がないかどうかをチェックする意義、検査中じっとしていることへの理解が有意に改善しました。また、検査に対する不安に関しても有意な改善がみられました。174秒のアニメビデオのうち、平均98.9％の時間、画面を見続けることができました。つまり、しっかりアニメビデオを見て、内容を理解してくれた患児が多かったということです。MRI撮影に関する小児向けのアニメビデオが普及すれば、鎮静剤の使用が減るだけでなく、医師・患児双方のストレスも大きく軽減するかもしれませんね。インデックスページへ戻る

　ハイリスク心臓手術において、術中出血に対しフィブリノゲン濃縮製剤を投与しても、術中出血量は減少しなかった。オランダ・ユトレヒト大学メディカルセンターのSuleyman Bilecen氏らが、術中出血に対するフィブリノゲン濃縮製剤の効果を検証した無作為化臨床試験の結果を報告した。フィブリノゲン濃縮製剤は、凝固障害を回復させ術中出血を減らす可能性があり、心臓手術中の出血管理に使用されている。しかし、これまで行われた心臓外科における無作為化臨床試験は2件のみで、フィブリノゲン濃縮製剤の有効性に関するエビデンスは確立されていなかった。JAMA誌2017年2月21日号掲載の報告。術中出血を呈した患者で、投与後から手術終了までの出血量を評価　研究グループは2011年2月～2015年1月に、オランダ・Isala Zwolle病院にて無作為化比較二重盲検プラセボ対照試験を実施した。　対象は、18歳以上で、待機的ハイリスク心臓手術（冠動脈バイパス術[CABG]と弁修復術/置換術の併用、複数弁置換術、大動脈基部再建術、上行大動脈/大動脈弓再建術）を受け、術中出血（胸腔から吸引される血液量が5分間で60～250mL）を呈した患者120例である。フィブリノゲン群（60例）またはプラセボ群（60例）に無作為に割り付け、前者では投与後の血漿フィブリノゲン濃度2.5g/Lを目標に、フィブリノゲン濃縮製剤を無菌水50mLで希釈して静脈投与し、後者はアルブミン2gを生理食塩水50mLで希釈して静脈投与した。　主要評価項目は、介入（人工心肺離脱後の試験薬投与）から閉胸までの出血量（mL）。また、フィブリノゲン濃縮製剤の安全性および忍容性について評価するため、30日院内死亡、心筋梗塞、脳血管イベント/一過性脳虚血性発作、腎機能障害/腎不全、静脈血栓塞栓症、肺塞栓症、手術合併症などを解析した。出血量はフィブリノゲン濃縮製剤とプラセボで有意差なし　120例（平均[±SD]71±10歳、女性37例[31％]）中、CABG＋弁修復術/置換術施行例が72％を占め、人工心肺時間（平均±SD）は200±83分であった。　主要評価項目の出血量中央値は、フィブリノゲン群50mL（四分位範囲[IQR]：29～100mL）、プラセボ群70mL（IQR：33～145mL）で（p＝0.19）、絶対差は20mL（95％CI：－13～35mL）であった。　有害事象は全体で脳卒中/一過性脳虚血発作6例、心筋梗塞4例、死亡2例、腎機能障害/腎不全5例、術後5日以内の再開胸術9例を認めた。このうちそれぞれ4例、3例、2例、3例および4例がフィブリノゲン群であり、有害事象はフィブリノゲン群のほうが多かった。

　米国・ニューヨーク大学のBangalore氏らは、“Renin angiotensin system inhibitors for patients with stable coronary artery disease without heart failure: systematic review and meta-analysis of randomized trials.”と題するメタ解析・システマティックレビューで、『改めて』RA系阻害薬に、降圧効果を超えて虚血性心疾患を抑制する効果がないことを明らかにした。　あえて『改めて』と紹介したのは、言うまでもない。一連のディオバン関連の臨床研究不正の不名誉な嚆矢の1つともいえる、KYOTO Heart Studyが発表された2009年ESC Hotline Commentaryとして、本試験に対する慎重な解釈を表明したのが、Bangalore氏ならびに、筆頭著者のMesserli氏であった1）。共著者の1人であるRuschitzka氏にいたっては、学会場で『These "wonderful" results "were almost too good to be true."』と言い放ったと伝えられている2）。 　彼らの直感的なコメントは8年の時を経て、科学的に正当な手法によって堂々と証明された。不正を見抜く確かな洞察力と、洞察を洞察のままでおくことなく自らの手で科学的な手法を用いて証明する、真の科学的態度に最大限の敬意を表したい。本研究の成果は、アブストラクトの最後の一文に凝縮されている。“Evidence does not support a preferred status of RASi over other active controls. ”　RA系阻害薬の降圧を超えた臓器保護作用は、作られたエビデンスにほかならなかったのではないのか？

　双極I型障害（BP-I）の維持療法における長時間作用型アリピプラゾール注射剤400mg/月（AOM400）の有効性、安全性、忍容性について、米国・ケース・ウェスタン・リザーブ大学のJoseph R Calabrese氏らが二重盲検プラセボ対照試験で評価した。The Journal of clinical psychiatry誌オンライン版2017年1月31日号の報告。　本研究は、2012年8月～2016年4月に52週間の無作為化治療中止試験として実施した。現在躁病エピソードを有するBP-I患者（DSM-IV-TR診断）を対象に、経口アリピプラゾールとAOM400で安定した266例をAOM400群133例またはプラセボ群133例に無作為に割り付けた。主要エンドポイントは、無作為化から気分エピソードの再発までの期間とした。ほかのエンドポイントは、気分エピソードの再発率、エピソードの種類とした。　主な結果は以下のとおり。・試験完了患者は、AOM400群64例（48.1％）、プラセボ群38例（28.6％）であった。・AOM400群は、プラセボ群と比較し、気分エピソードの再発までの期間を有意に延長した（HR：0.45、95％CI：0.30～0.68、p＜0.0001）。・AOM400群（35/132例、26.5％）は、プラセボ群（68/133例、51.1％）と比較し、気分エピソードの再発率が有意に低く（p＜0.0001）、主に躁病エピソードにおいて効果が認められた患者であった（p＜0.0001）。・AOM400群において、プラセボ群よりも発生頻度の高かった有害事象（発生率5％以上）は、体重増加、アカシジア、不眠、不安であった。　著者らは「AOM400は、気分エピソードの再発までの期間を延長し、再発率を低下させ、おおむね安全で許容された。BP-Iの維持治療に対するAOM400の使用が支持される」としている。関連医療ニュース 日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの効果は LAIを適切に使用するための5つのポイント パリペリドン持効性注射剤、国内市販後の死亡例分析結果

　HER2陽性早期乳がんに対し、補助療法としてのトラスツズマブ投与は、無病生存期間を長期とする改善効果が、中央値11年間の追跡で確認された。投与期間については、2年投与は1年投与と比べ追加ベネフィットは認められなかった。英国・エディンバラ大学がん研究センターのDavid Cameron氏らが国際共同多施設非盲検第III相無作為化試験「HERA（HERceptin Adjuvant）」の最終解析の結果、報告した。Lancet誌オンライン版2017年2月16日号掲載の報告。39ヵ国、5,102例の患者を対象に試験　HERA（BIG 1-01）試験は2001～05年にかけて、39ヵ国の医療機関を通じHER2陽性早期乳がんの患者5,102例を対象に行われた。手術や化学療法、放射線療法などの乳がんに対する1次治療を行った後、研究グループは被験者を無作為に3群に分け、トラスツズマブ1年投与（初回投与量8mg/kg体重、その後6mg/kg体重を3週ごとに静脈内投与）、トラスツズマブ2年投与（1年投与と同様の投与スケジュール）、トラスツズマブ非投与（観察群）をそれぞれ行った。　主要エンドポイントは無病生存期間（DFS）で、ITT集団で解析した。Coxモデルでハザード比（HR）を算出し、Kaplan-Meier法で生存曲線を算出した。トラスツズマブ1年投与群と2年投与群との比較は、366日ランドマーク解析で検証した。DFSに関するハザード比、トラスツズマブ1年群で0.76　被験者のうち追跡可能だったのは5,099例（1年投与群1,702例、2年投与群1,700例、観察群1,697例）だった。追跡期間の中央値は11年（四分位範囲：10.09～11.53）だった。また、本試験では観察群に割り付けられた患者の884例（52％）は、選択的クロスオーバーでトラスツズマブも受けていた。　解析の結果、1年投与群は観察群と比較して、DFS（HR：0.76、95％信頼区間[CI]：0.68～0.86）、死亡（同：0.74、0.64～0.86）のリスクの有意な減少が認められた。　2年投与群は1年投与群と比較してDFSのアウトカム改善は認められず（HR：1.02、同：0.89～1.17）、長期投与ベネフィットのエビデンスは認められなかった。　10年DFSの推定達成率は、観察群が63％、トラスツズマブ1、2年投与群は共に69％だった。　心毒性はすべての群で低率にとどまった。副次的心エンドポイントの発生は、2年投与群が7.3％と、1年投与群（4.4％）および観察群（0.9％）に比べ頻度が高かった。

　化学療法は、乳がんの微小転移を抑制し、再発リスクを低減して生存期間を延長するが、有害事象として、女性にとって最も大きな苦痛の1つとされる化学療法誘発性の脱毛が高頻度に発現する。対策として、頭皮冷却法の検討が進められており、2017年2月14日発行のJAMA誌に、2種のデバイスに関する米国の2つの研究論文が掲載された。2つの試験は、試験デザイン、患者選択基準、デバイスのタイプが異なるが、ほぼ同様の結果が得られており、頭皮冷却は半数以上の女性で脱毛を予防することが示された。無作為化試験の脱毛予防達成率：50.5％ vs.0％　毛嚢細胞は、がん細胞と同様に増殖が活発で、化学療法への感受性が高いため、脱毛が発症するとされる。これに対し、頭皮を冷却すると頭皮下の血管が収縮し、毛嚢への血流が低下するため、化学療法薬の取り込みが減少する。また、冷却により毛嚢細胞の生化学活性も抑制されることから、化学療法薬への感受性が低下し、脱毛が抑制されると考えられる。　米国・ベイラー医科大学のJulie Nangia氏らは、術前または術後の化学療法が予定されている乳がん女性（StageI/II）を対象に、化学療法誘発性脱毛の予防における頭皮冷却デバイス（Paxman scalp cooling system）の有用性を評価する多施設共同無作為化試験を実施した（英国、Paxman Coolers社の助成による）。　2013年12月9日～2016年9月30日に、米国の7施設に182例が登録され、頭皮冷却群（119例）または頭皮冷却を行わない対照群（63例）に無作為に割り付けられた。事前に規定された中間解析時に、142例（頭皮冷却群：95例、対照群：47例）が評価可能であった。　142例の平均年齢は52.6（SD 10.1）歳で、36％（51例）がアントラサイクリン系薬ベースの化学療法、64％（91例）はタキサン系薬ベースの化学療法を受けた。StageIが40％（57例）、StageIIは60％（85例）だった。　主要評価項目である化学療法4サイクル施行後の脱毛予防（CTC-AE ver. 4の脱毛：Grade0[脱毛なし]またはGrade1[かつらを必要としない50％未満の脱毛]）の達成率は、頭皮冷却群が50.5％（48/95例、95％信頼区間[CI]：40.7～60.4）と、対照群の0％（0/47例、95％CI：0～7.6）に比べ有意に良好であった（成功率の差：50.5％、95％CI：40.5～60.6）。　Fisher正確確率の片側検定はp＜0.001であり、優越性の限界値（p＝0.0061）を超えていたため、2016年9月26日、データ・安全性監視委員会によって試験の終了が勧告された。　ベースラインから4サイクル終了までのQOLの変化には、両群間に有意な差を認めなかった。また、頭皮冷却群で54件のデバイス関連の有害事象（頭痛、悪心、めまいなど）が報告されたが、Grade1が46件、2が8件（頭痛が7件、頭皮痛が1件）で、重篤な有害事象はみられなかった。前向き観察研究の脱毛治療成功率：66.3％ vs.0％　一方、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のHope S Rugo氏らは、頭皮冷却システム（DigniCap scalp cooling system）の脱毛予防効果を検証するプロスペクティブなコホート試験を行った（スウェーデン、Dignitana社の助成による）。　頭皮冷却は、化学療法の各サイクルの30分前に開始し、投与中および投与終了後90～120分間は頭皮を摂氏3℃（華氏37°F）に維持した。各サイクルの投与前および最終投与から数週後に、5枚の頭髪の写真（前面、後面、両側面、上面）が撮影された。脱毛は、化学療法の最終投与から4週後に、Deanスケール（0[脱毛なし]～4[75％以上の脱毛]）に基づいて患者自身が評価した。　Deanスケールのスコアが0～2（50％以下の脱毛）の場合に治療成功と定義した。頭皮冷却群の50％以上が治療成功を達成し、成功率の95％信頼区間（CI）の下限値が40％以上の場合に、頭皮冷却と脱毛リスクの改善にはpositiveな関連があると判定した。Fisher正確確率検定でp＜0.05の場合に、頭皮冷却群は対照群に対し統計学的に優越性があると確定することとした。　2013年8月～2014年10月に、米国の5施設に早期乳がん（StageI/II）女性122例（頭皮冷却群：106例、対照群：16例）が登録された。対照群のうち14例は、後ろ向きに年齢と化学療法レジメンをマッチさせた。　全体の平均年齢は53歳（範囲：28～77歳）、白人が77.0％で、化学療法の平均投与期間は2.3ヵ月であった。化学療法レジメンは、ドセタキセル＋シクロホスファミドの3週ごと4～6サイクルが最も多く（頭皮冷却群：75.2％、対照群：62.5％）、次いでweeklyパクリタキセル12サイクル（11.9％、12.5％）であった。頭皮冷却群には、アントラサイクリン系薬の投与を受けた患者はいなかった。　脱毛50％以下（Deanスコア：0～2）の達成率は、頭皮冷却群の評価可能例が66.3％（67/101例、95％CI：56.2～75.4）と、対照群の0％（0/16例）に比べ有意に優れた（Fisher正確確率検定：p＜0.001）。治療成功の67例の内訳は、Deanスコア0（脱毛なし）が5例、1（脱毛：＞0～≦25％）と2（同：＞25～≦50％）が31例ずつだった。　また、頭皮冷却群では、化学療法終了後1ヵ月時のEORTC乳がん特異的QOL質問票の5項目のうち3つが、対照群に比べ有意に良好であった。たとえば、「疾患や治療の結果として、身体的な魅力が低下したと感じた」と答えた患者の割合は、頭皮冷却群が27.3％と、対照群の56.3％に比べ有意に低かった（p＝0.02）。　頭皮冷却群の106例のうち7例に冷却治療関連の有害事象が認められた（頭痛4例[3.8％]、そう痒1例、皮膚の痛み1例、頭部不快感1例）。症状が重度な患者はなく、中等度が1例（頭痛）であった。また、3例（2.8％）が寒気により冷却治療を中止した。有効な支持療法が治療の開始を促進する可能性　これら2つの論文のエディトリアルにおいて、米国・コロンビア大学医療センターのDawn L. Hershman氏は、「乳がん女性が化学療法を躊躇する最大の原因は脱毛であるが、この問題への厳密な取り組みは、これまでほとんど行われていない」とし、「今回の2つの研究はがん患者のQOL改善における重要な一歩であるが、Nangia氏らの検討では治療期間中のQOLに差がなく、Rugo氏らの検討では治療終了後1ヵ月のQOLが改善されたものの、サンプルサイズが小さく、観察研究である点に限界がある」と指摘している。　また、同氏は、支持療法の意義として、「患者を安心させることで、有害事象への懸念を持つ患者に、治療を開始するよう説得するのに役立つ可能性がある」とし、「将来、分子標的治療の導入で、化学療法の重篤な有害事象を回避できるようになる可能性があるが、それまでは頭皮冷却などの介入によって乳がん患者の治療関連毒性を軽減し、結果として転帰の改善が可能と考えられる」と記している。

　うつ病患者の一部は、双極性障害発症の前段階である可能性があり、早期発見や予防が可能な場合がある。オーストラリア・メルボルン大学のA Ratheesh氏らは、うつ病患者のプロスペクティブ研究より、双極性障害へ移行する割合や特徴の予測を試みた。Acta psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2017年1月18日号の報告。　システマティックな検索ストラテジを用いて、適切な基準の下、うつ病および双極性障害の診断確認を行った研究を特定した（最短フォローアップ期間6ヵ月）。ベースライン時予測因子に対する双極性障害の発症率およびある時点での有病率、プールされたオッズ比（OR）を調べた。　主な結果は以下のとおり。・5,554件の出版物より、56件が抽出された。・うつ病の成人の約4分の1（22.5％）と若者における、双極性障害発症に関する平均フォローアップ期間は、12～18年であり、最初の5年間が双極性障害移行の最大リスクであった。・メタアナリシスでは、うつ病から双極性障害への移行予測因子として以下が確認された。　●双極性障害の家族歴（OR：2.89、95％CI：2.01～4.14、n＝7）　●うつ病発症年齢の早さ（g：－0.33、SE：0.05、n＝6）　●精神症状の出現（OR：4.76、95％CI：1.79～12.66、n＝5）　著者らは「とくに双極性障害より広範なアウトカムが考慮される場合には、特定された予測因子を有する患者を観察し、予防成果が得られる可能性がある」としている。関連医療ニュース 双極性障害に対する抗うつ薬使用の現状は うつ病の治療抵抗性と寛解を予測する因子とは うつ病と双極性障害を見分けるポイントは

　よく飲むアルコール飲料の種類によって、糖尿病との関連が異なるのだろうか。Consortium on Health and Ageing Network of Cohorts in Europe and the United States（CHANCES）プロジェクトにおいて、飲酒者におけるアルコール飲料の嗜好と2型糖尿病の発症率との関連性を研究したところ、ビール・ワイン・蒸留酒のそれぞれに対する嗜好と糖尿病発症との関連は、嗜好がない場合と同様であることがわかった。European journal of clinical nutrition誌オンライン版2017年2月22日号に掲載。　本研究では、Consortium on Health and Ageing Network of Cohorts in Europe and the United States（CHANCES）から、ベースライン時の飲酒量を報告した6万2,458人のデータを含む、欧州のコホート研究10件についてメタ解析を実施した。糖尿病発症についてはフォローアップ期間中における診断書または診断されたことの自己申告に基づいた。摂取した全アルコールの70％以上がビール・ワイン・蒸留酒のいずれかである場合に嗜好があると定義した。調整ハザード比（HR）はCox比例ハザード回帰分析を用いて計算し、単一コホートのHRをランダム効果メタ解析でプールした。　主な結果は以下のとおり。・嗜好がとくにない人と比較した糖尿病リスクのHRは、ビール嗜好の人では1.06（95％CI：0.93～1.20）、ワイン嗜好の人では0.99（95％CI：0.88～1.11）、蒸留酒嗜好の人では1.19（95％CI：0.97～1.46）であり、関連がみられなかった。・総アルコール量に調整した絶対的ワイン摂取量は、糖尿病リスクの低下と関連した（6g/日当たりのpooled HR：0.96、95％CI：0.93～0.99）。・蒸留酒嗜好の人は男女共に高BMIが糖尿病リスクの増加に関連していたが、一般的な疾患に罹患している人を除いた後には関連がなかった。

　欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、BRAF V600E変異陽性の進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）治療として、ダブラフェニブ（商品名：タフィンラー）とトラメチニブ（商品名：メキニスト）併用療法の承認を推奨した。　当申請は、他施設、非無作為化、オープンラベル試験第II相試験に基づくもの（3つの連続したコホートからなり当該結果はコホートB）。　この第II相試験の対象は1つ以上のプラチナベースの化学療法を受け増悪したBRAF V600E変異を有するStage4のNSCLC患者で、北米、欧州、アジアの9ヵ国30施設から57例が登録された。患者は ダブラフェニブ150mg×2/日とトラメチニブ 2mg×1/日の投与を21日サイクルで受けた。主要評価項目は主治医判定による客観的奏効率（ORR）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）、および安全性。　患者の中央値年齢は64歳で、98％は腺がん、72％が元喫煙者、33％が2ライン以上の前レジメンを受けていた。併用療法のORRは63.2％（95％CI：49.3～75.6）。PFS中央値は9.7ヵ月（95％CI：6.9～19.6）、6ヵ月PFSは 65%（95% CI：51～76)、DOR中央値は9.0ヵ月（95％CI：6.9～18.3）であった。OS中央値は分析時点では未達、6ヵ月OSは82％であった。ちなみに、ダブラフェニブの単独使用（コホートA）のORRは33％、PFS中央値は5.5ヵ月であった。よくみられた有害事象（AE）は、発熱、悪心、嘔吐、下痢 、無力症、食欲減退であった。Grade3/4のAEは49％でみられた。AEによる減量または投与中止は、それぞれ35％、14％の患者でみられた。（ケアネット　細田 雅之）関連情報欧州医薬品庁（EMA）：ニュースリリース（PDF）当第II相試験原著：Planchard D, et al. J Clin Oncol. 2016 Jun 6.[Epub ahead of print]当第II相試験（ClinicalTrials.gov）

　軽度認知障害（MCI）、認知症、死亡率における、老化に伴う危険因子の性質および共通性は、よくわかっていない。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のDarren M Lipnicki氏らは、認知機能が正常な多くの人々を含む6年間のシングルコホート研究で潜在的な危険因子を同時に調査した。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2016年12月31日号の報告。　対象者は、Sydney Memory and Ageing研究の地域住民873例（70～90歳、ベースライン時に認知症なし）。ベースラインから6年後、認知機能正常、MCIまたは認知症を発症、死亡に分類した。ベースライン時の患者背景、ライフスタイル、健康状態、医学的要因、アポリポ蛋白E（APOE）遺伝子型を調査した。対象には、ベースライン時MCIであったが2年以内に寛解した患者を含んだ。　主な結果は以下のとおり。・83例（9.5％）が認知症を発症、114例（13％）が死亡した。・約33％はベースライン時MCIであったが、そのうち28％は2年以内に寛解した。・ベースライン要因のコアセットは、MCIおよび認知症と関連していた。　●高齢（1年当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（1.08[1.01～1.14]）、認知症（1.19[1.09～1.31]）　●ベースライン時のMCI（1年当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（5.75[3.49～9.49]）、認知症（8.23[3.93～17.22]）　●嗅覚の低下（追加試験当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（0.89[0.79～1.02]）、認知症（0.80[0.68～0.94]）　●歩行速度の遅さ（1秒当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（1.12[1.00～1.25]）、認知症（1.21[1.05～1.39]）　●APOEε4キャリア（1年当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（1.84[1.07～3.14]）、認知症（3.63[1.68～7.82]）・APOE遺伝子型を除くすべてが死亡率と関連していた（年齢：1.11[1.03～1.20]、MCI：3.87[1.97～7.59]、嗅覚：0.83[0.70～0.97]、歩行速度：1.18[1.03～1.34]）。・2年以内にMCIから寛解した患者は、認知機能正常者と比較し、将来のMCIリスクが高かった（3.06[1.63～5.72]）。・2年以内にMCIから寛解した患者は、MCI患者よりも、ベースライン時のリスク要因と6年後のアウトカムとの間に異なる関連性を示した。　著者らは「身体的および精神的な脆弱性を示す高齢リスク要因のコアグループは、6年後の認知症やMCI発症、死亡率のそれぞれと関連が認められた。歩行速度の遅さや嗅覚の低下に関する検査は、認知機能低下をスクリーニングするうえで役立つと考えられる。MCIの病歴を有する高齢者は、将来に認知機能障害リスクが高くなる」としている。関連医療ニュース 脳トレーニングで認知症予防、認知機能低下リスクが20～30％減 歩くのが遅いと認知症リスク大 魚を食べると認知症は予防できるのか

　コーヒーや紅茶の活性成分が悪性黒色腫の発症抑制作用を有することがin vitroおよび動物実験で示唆されているが、疫学的なエビデンスは少ない。今回、大規模コホート研究であるEuropean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC）においてコーヒー（全体、カフェイン入り、カフェイン抜き）および紅茶の摂取量と悪性黒色腫のリスクとの関係を調べた。その結果、カフェイン入りコーヒーの摂取が男性における悪性黒色腫リスクと逆相関することが認められた。International journal of cancer誌オンライン版2017年2月20日号に掲載。　EPICは、1992～2000年に欧州10ヵ国の25～70歳の参加者50万人超を登録した多施設前向き研究である。ベースライン時に、各国での確立された食事質問票を用いてコーヒーと紅茶の摂取量に関する情報を収集した。コーヒーおよび紅茶の摂取量と悪性黒色腫リスクとの関連におけるハザード比（HR）と95％信頼区間（95％CI）は、調整Cox比例ハザード回帰モデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・47万6,160人の参加者のうち、追跡期間中央値14.9年の間に悪性黒色腫が2,712人に確認された。・男性では、カフェイン入りコーヒーの摂取量と悪性黒色腫リスクに逆相関が認められた（摂取量が最も多い四分位における非摂取者に対するHR：0.31、95％CI：0.14～0.69）が、女性では認められなかった（HR：0.96、95％CI：0.62～1.47）。・男女共に、カフェイン抜きコーヒーおよび紅茶の摂取量と悪性黒色腫リスクとの間に統計的に有意な関連はみられなかった。

　近年の高血圧治療の傾向として、降圧目標値が低くなっており、その達成のためには多剤併用は避けられなくなっている。そこで、RAS阻害薬、Ca拮抗薬、利尿薬、β遮断薬の標準用量の4分の1ずつを4剤組み合わせたQuadpillという薬剤を作り、その降圧効果をプラセボと二重盲検法で比較したのがこの論文である。　その結果、プラセボに比べて外来血圧は22/13mmHg、24時間血圧は19/14mmHg下降したという。　しかし、症例数が55例、追跡期間がたった4週間と、ランダム化試験としてはかなり不十分である。それをシステマティックレビューを追加して補っている。システマティックレビューといっても本試験と同じく4分の1用量を4剤組み合わせた論文は1論文に過ぎず、これも不十分である。Lancet誌に掲載されるレベルの論文ではないが、話題作りとしては悪くはない。　高齢者では降圧薬以外にも多くの薬を服用している例が多いことを考慮すると、配合剤で服薬錠数を減らすという発想は必要かもしれない。　本試験では症例数が不十分ながら18例中18例（100％）が140/90mmHgの降圧目標値を達成できたと述べている。　配合剤の問題点は、副作用が発現したときのさじ加減が困難なことであるが、おのおのが標準量の4分の1量であれば問題ないであろうというのがQuadpillである。　少量とはいっても、利尿薬、β遮断薬には有害事象の発現の懸念はある。さじ加減を重んじ、病態に応じた高血圧治療を推奨している専門家としては、この論文の結果を臨床医に推奨するには抵抗を感じる。単剤を増量した場合との降圧効果の比較データも欲しいところである。症例数を十分に増やし、もう少し追跡期間も延長して安全性を確認するなど、今後の慎重な研究が望まれる。

やけど（とくに低温やけど）【皮膚疾患】◆症状赤い斑（I度）、水ぶくれとそれが破れたあとの潰瘍（II度）、皮膚が黒く壊死している（III度）の重症度の状態に分けられます。◆原因皮膚に熱が加わることで発生します。とくに冬季は、湯たんぽやカイロなどによる低温やけどが多いです。◆治療と予防・外用薬で治療をします。やけどの範囲、深さにより治癒までの時間は異なります。・予防では、湯たんぽやカイロを使用する場合は、皮膚に直接触れないようにしましょう。●一言アドバイス低温やけどは見た目よりも重症です。必ず医師の診察を受けましょう。監修：浅井皮膚科クリニック 院長Copyright © 2017 CareNet,Inc. All rights reserved.浅井 俊弥氏

　統合失調症に対する抗精神病薬の高用量投与について、良好な症状改善との関連および有害事象や神経認知機能に対する影響を、ギリシャ・テッサロニキ・アリストテレス大学のKonstantinos N Fountoulakis氏らが、小規模パイロット自然主義横断研究により評価を行った。Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry誌オンライン版2017年1月28日号の報告。　対象は、統合失調症入院男性患者41例。PANSS、カルガリー抑うつ評価尺度、UKU副作用評価尺度、SAS（Simpson-Angus Scale）、認知機能評価バッテリーにより評価した。薬剤、投与量は、治療者の臨床判断に従って行った。　主な結果は以下のとおり。・臨床的変数および有害事象は、高用量群と推奨量群で差は認められなかった。・高用量投与は、抑うつ症状と相関していたが、神経認知機能の低下と相関は認められなかった。　著者らは「抗精神病薬の推奨用量を超えた投与は、難治性患者の良好なレスポンスを達成可能であり、抑うつ症状や軽度な集中力の欠如に有効であるが、ほかの神経認知機能や錐体外路系副作用はない。現在臨床医は、高用量投与が必要な場合には、第1世代抗精神病薬を好むが、新規抗精神病薬の副作用プロファイルを考慮すると、新規抗精神病薬の高用量投与に関する研究を進めることが重要である」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬のスイッチング、一括置換 vs.漸減漸増：慶應義塾大 統合失調症患者への抗精神病薬高用量投与、自律神経系への影響は：横浜市大 統合失調症患者の再入院、ベンゾジアゼピンの影響を検証：東医大

　選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）に反応しないうつ病患者におけるアリピプラゾールとbupropion増強療法の有効性および安全性を、韓国・嶺南大学のEun-Jin Cheon氏らが比較検討を行った。Journal of clinical psychopharmacology誌2017年4月号の報告。　アリピプラゾールとbupropion増強療法の初めての無作為化プロスペクティブオープンラベル直接比較研究。対象者は、4週間以上のSSRI治療後に中等度以上のうつ症状を有する患者103例。アリピプラゾール群（56例）またはbupropion群（47例）に無作為に割り付け、6週間治療を行った。その間、他の向精神薬の併用は行わなかった。モントゴメリー・アスベルグのうつ病評価尺度（MADRS）、ハミルトンうつ病評価尺度17項目版（HAM-D17）、Iowa Fatigue Scale（IFS）、薬原性錐体外路症状評価尺度（DIEPSS）、Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Questionnaire scoresを、ベースラインおよび治療1、2、4、6週間後に評価した。　主な結果は以下のとおり。・全体として、両群ともに重篤な有害事象を起こすことなく、抑うつ症状を改善した。・MADRS、HAM-D17、IFS、レスポンス率に有意な差は認められなかった。・しかし、アリピプラゾール群は、bupropion群と比較し、6週間後の寛解率が有意に高かった（55.4％ vs.34.0％、p＝0.031）。・性的有害事象、錐体外路症状、アカシジアの発生率は、両群間で有意な差が認められなかった。　著者らは「SSRIで治療不十分なうつ病患者に対するアリピプラゾール増強療法の有効性と忍容性は、bupropion増強療法と同等以上であった。両増強療法共に、うつ病患者の性機能障害や倦怠感を軽減する可能性があり、効果的かつ安全な増強療法である。本知見を確認するためにも、二重盲検による研究が必要である」としている。■関連記事うつ病の治療抵抗性と寛解を予測する因子とはうつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs. リスペリドン

　心房細動（AF）は世界中で最もよく遭遇する不整脈で、脳卒中のリスクが5倍に高まる危険性がある。抗凝固薬、とりわけビタミンK拮抗薬が長い間、心房細動患者の基礎であり、過去の臨床試験において、コントロール群やプラセボと比較して、虚血性脳卒中を64％、全死亡率を26％減少させることが明らかになっている。Gloria-AF（Global Registry on Long Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with AF）は、脳卒中のリスクがあり、新規に診断された非弁膜症性心房細動に対する前向きのグローバルレジストリである。オランダのHuisman氏らは、このレジストリを用いて、ダビガトラン登場前後における世界全体での抗凝固療法の種類と割合を比較、検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年2月号の掲載。86.1％がCHA2DS2-VAScスコア2以上のハイリスク患者、79.9％が抗凝固薬を使用　最初の非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）であるダビガトランが使用可能となり、フェーズ2の研究が開始された。本研究では、フェーズ2のベースラインにおける患者データを、NOAC以前（フェーズ1）に集められたデータと比較した。　フェーズ2では、1万5,641例の患者がレジストリに登録され（2011年11月～2014年12月）、このうち1万5,092例が研究基準を満たした。横断的分析には、研究基準を満たした患者の特徴を示し、それによりAFの特徴、医学的転帰、併存疾患、薬剤の情報が集められた。解析には記述統計学の手法が用いられた。　全体の45.5％は女性で、平均年齢中央値は71歳（四分位範囲：64～78歳）であった。患者の47.1％はヨーロッパ、以下、北米（22.5％）、アジア（20.3％）、ラテンアメリカ（6.0％）、中東/アフリカ（4.0％）であった。また、86.1％の患者が、CHA2DS2-VASc スコア2以上の脳梗塞ハイリスク患者であった。13.9％はCHA2DS2-VASc スコアが1で、脳梗塞のリスクは中等度と考えられた。　全体の79.9％が経口抗凝固薬を使用しており、47.6％はNOAC、32.3％がビタミンK拮抗薬（VKA）、12.1％が抗血小板薬を使用し、7.8％は抗凝固療法を受けていなかった。比較対象のフェーズ1（1,063例）における割合は、VKA32.8％、アセチルサリチル酸41.7％、無投薬20.2％であった。ヨーロッパ、北米では半数以上がNOAC、アジアでは27.7％にとどまる　ヨーロッパでは、フェーズ2においてNOACがVKAよりも頻繁に使用されており（52.3％ vs.37.8％）、6.0％の患者が抗血小板薬を内服し、3.8％が抗血栓療法を受けていなかった。 　北米ではNOAC、VKA、抗血小板薬がそれぞれ、52.1％、26.2％、14.0％であり、7.5％は抗血栓療法を受けていなかった。　アジアでは、ヨーロッパや北米と比較するとNOACは27.7％で、それほど頻繁に使われておらず、VKA27.5%、抗血小板薬25.0%で、19.8％は抗血栓療法を受けていなかった。　GLORIA-AF試験で示された、新たに診断された非弁膜症性心房細動の患者のベースラインデータにおいて、NOACが実臨床で広く使用されており、ヨーロッパや北米ではVKAよりも頻繁に使用されていることが明らかになった。しかしながら、世界全体をみると、かなりの割合の患者が依然として十分な治療を受けておらず、その傾向はとくに北米とアジアで顕著であった。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　中等度～重度の季節性アレルギー性鼻炎患者に対する舌下免疫療法の継続治療期間について、2年間の効果について検討した結果、フォローアップ3年目（治療中止後1年時点）の鼻アレルギー反応の改善に関してプラセボとの有意差は示されなかった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのGuy W Scadding氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。舌下免疫療法および皮下免疫療法は、季節性アレルギー性鼻炎に効果的であり、3年間継続治療を行うと、治療中止後2年間は症状の改善が認められていた。研究グループは、治療期間を2年とした場合の効果について調べる検討を行った。JAMA誌2017年2月14日号掲載の報告。舌下免疫療法 vs.皮下免疫療法 vs.プラセボの無作為化試験　試験はインペリアル・カレッジ・ロンドン単施設にて、3群並行比較にて行われた。被験者は、中等度～重度（日常生活や睡眠に障害がある）の季節性アレルギー性鼻炎の成人患者106例。2011年3月に登録を開始し、最終フォローアップは2015年2月であった。　被験者のうち、36例が舌下免疫療法（主要アレルゲンPhleum p 5の15μg含有錠剤を連日服用し、月に1回プラセボ皮下注）を、36例が皮下免疫療法（月に1回Phleum p 5の20μg含有製剤を皮下投与し、プラセボ錠剤を連日服用）を、34例が適合ダブルプラセボを、それぞれ2年間受けた。　治療前、治療後1、2年、そして3年時点（治療中止後1年時点）で鼻アレルゲン検査を行った。検査後0～10時間の総合鼻症状スコア（TNSS　スコア範囲：0[最高]～12[最低]）を記録し、最小限の臨床的意義のあるTNSSスコア変化を1.08以内として評価した。　主要アウトカムは、3年時点の舌下免疫療法 vs.プラセボのTNSSとした。皮下免疫療法群は陽性対照として組み込まれたが、本試験では、舌下免疫療法 vs.皮下免疫療法の検出力はなかった。治療中止後1年時点の評価結果は、プラセボと有意差なし　106例の被験者は、平均年齢33.5歳、女性が32.1％。3年のフォローアップを完了したのは92例（舌下群30例、皮下群31例、プラセボ群31例）であった。　intent-to-treat集団において、舌下免疫療法群のTNSSスコアは、治療前6.36（95％信頼区間[CI]：5.76～6.96）、3年時点4.73（同：3.97～5.48）であった。プラセボ群はそれぞれ6.06（95％CI：5.23～6.88）、4.81（同：3.97～5.65）であった。　ベースラインについて補正後の舌下免疫療法群とプラセボ群の差は、－0.18（95％CI：－1.25～0.90）で有意差は認められなかった（p＝0.75）。