中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役会長 CEO：永山 治）は、F. ホフマン・ラ・ロシュ社が実施したALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第 III 相臨床試験であるALEX 試験において、アレクチニブによる1次治療がクリゾチニブに対して主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を統計学的に有意に延長したと発表。国内第III相試験J-ALEX 試験の結果に続き、海外においてもアレクチニブでPFSの有意な延長が示されたことになる。　ALEX 試験は、アレクチニブ単独投与群とクリゾチニブ単独投与群の有効性および安全性を比較する国際共同第III相非盲検無作為化比較試験である。試験には未治療のALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん患者303例が登録され、アレクチニブ単独投与群とクリゾチニブ単独投与群に1:1で割り付けられた。主要評価項目は、治験参加医師判定によるPFS、副次的評価項目は独立効果判定委員会判定によるPFS、全生存期間、奏効率、奏効期間および安全性など。このALEX 試験のすべての成績は、今後開催される医学会で発表する予定であり、米国食品医薬品(FDA)を含む各国の規制当局に提出される。また、アレクチニブの安全性プロファイルはこれまでの臨床試験で認められたものと同様であり、新規または予期せぬ有害事象は報告されなかった。（ケアネット　細田 雅之）参考中外製薬ニュースリリースALEX試験（Clinical Trials.gov）

　非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の抗凝固療法では、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）がワルファリンに比べ骨粗鬆症による骨折のリスクが低いことが、中国・香港大学のWallis C Y Lau氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年3月21日号に掲載された。ワルファリンは、骨折リスクの増大が確認されているが、代替薬がないとの理由で数十年もの間、当然のように使用されている。一方、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）ダビガトランは、最近の動物実験で骨体積の増加、骨梁間隔の狭小化、骨代謝回転速度の低下をもたらすことが示され、骨粗鬆症性骨折のリスクを低減する可能性が示唆されている。リスクを後ろ向きに評価するコホート試験　本研究は、香港病院管理局が運営するClinical Data Analysis and Reporting System（CDARS）を用いて2つの抗凝固薬の骨粗鬆症性骨折リスクをレトロスペクティブに評価する地域住民ベースのコホート試験である。　CDARSの登録データから、2010年1月1日～2014年12月31日に新規にNVAFと診断された患者5万1,946例を同定した。このうち、傾向スコアを用いて1対2の割合で背景因子をマッチさせた初回投与例8,152例（ダビガトラン群：3,268例、ワルファリン群：4,884例）が解析の対象となった。　ポアソン回帰を用いて、2群の骨粗鬆症による大腿骨近位部骨折および椎体骨折のリスクを比較した。罹患率比（IRR）および絶対リスク差（ARD）と、その95％信頼区間（CI）を算出した。転倒、骨折の既往例でリスク半減　ベースラインの全体の平均年齢は74（SD 11）歳、50％（4,052例）が女性であった。平均フォローアップ期間は501（SD 524）日だった。この間に、104例（1.3％）が骨粗鬆症性骨折を発症した（ダビガトラン群：32例[1.0％]、ワルファリン群：72例[1.5％]）。初回投与から骨折発症までの期間中央値は、ダビガトラン群が222日（IQR：57～450）、ワルファリン群は267日（81～638）だった。　ポアソン回帰分析において、ダビガトラン群はワルファリン群に比べ骨粗鬆症性骨折のリスクが有意に低いことが示された。すなわち、100人年当たりの発症割合はそれぞれ0.7、1.1であり、100人年当たりの補正ARDは－0.68（95％CI：－0.38～－0.86）、補正IRRは0.38（0.22～0.66）であった（p＜0.001）。また、投与期間が1年未満（1.1 vs.1.4/100人年、p＝0.006）、1年以上（0.4 vs.0.9/100人年、p＝0.002）の双方とも、ダビガトラン群のリスクが有意に低かった。　転倒、骨折、これら双方の既往歴がある患者では、ダビガトラン群のリスクが統計学的に有意に低かった（1.6 vs.3.6/100人年、ARD/100人年：－3.15、95％CI：－2.40～－3.45、IRR：0.12、95％CI：0.04～0.33、p＜0.001）が、これらの既往歴がない患者では両群間に有意差は認めなかった（0.6 vs.0.7/100人年、ARD/100人年：－0.04、95％CI：0.67～－0.39、IRR：0.95、95％CI：0.45～1.96、p＞0.99）（交互作用検定：p＜0.001）。　事後解析では、ダビガトラン群は無治療の患者との比較でも、骨粗鬆症性骨折リスクが有意に良好であった（ARD/100人年：－0.62、95％CI：－0.25～－0.87、IRR：0.52、95％CI：0.33～0.81）。　著者は、「これら2つの薬剤と骨折リスクの関連の理解を深めるには、無作為化試験を含め、さらなる検討を要する」と指摘している。

第36回：急性副鼻腔炎に対する抗菌薬投与は、発症７～１０日以内で症状改善しない場合に考慮する監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 急性副鼻腔炎とは「急性に発症し、罹病期間が1カ月以内と短く、鼻閉、鼻漏、後鼻漏、咳嗽を認め、頭痛、頬部痛、顔面圧迫感などを伴う疾患」と定義されている1）。原因としてはウイルス性、細菌性が挙げられるが、最近はアレルギー性鼻副鼻腔炎も増加している2）。このため抗菌薬投与が効果を示す細菌性副鼻腔炎か否かを鑑別する必要があるが、実臨床で正確に判断することは難しい。日本鼻科学会からは、重症度スコアと、小児および成人の重症度別治療アルゴリズムが提唱されている3）。 これによると、軽症の場合は小児、成人いずれの場合においても抗菌薬は使用せず、5日間の経過観察を行い、症状が改善しない場合にはAMPCなどの抗菌薬を考慮することになっている。したがって、急性副鼻腔炎に対しては、ルーチンで抗菌薬を処方せず、適正な使用が求められる。 以下、American Family Physician　2016年7月15日号より4）急性副鼻腔炎は、外来診療におけるcommon diseaseの一つである。多くの場合は、ウイルス性上気道炎が原因である。臨床所見だけでは、抗菌薬が効く細菌性副鼻腔炎かどうかの判断は難しい。次の4項目の所見がある場合は、細菌性副鼻腔炎の可能性が高まる。症状の再燃膿性鼻汁血沈１時間値＞10mm鼻腔内の膿汁貯留ガイドラインによって違いはあるものの、7～10日間以内に副鼻腔炎症状が改善しない場合や、症状が増悪する場合は抗菌薬療法を考慮する。抗菌薬療法の第1選択は、AMPC（商品名：サワシリン）500mg 8時間毎、またはAMPC/CVA（同：オーグメンチン）500mg/125mg 8時間毎の5～10日間投与である。レスピラトリーキノロン（LVFX、MFLX）は、βラクタム系抗菌薬と比較して有益性は示されておらず、さまざまな副作用リスクを伴っているため、第1選択として推奨されていない。マクロライド系、ST合剤、第2世代および第3世代セファロスポリン系は、S.pneumoniaeやH. influenzaeに効かないことが多いため、初期治療として推奨されていない。最近のガイドラインでは、上気道症状を認めてから7～10日間の経過観察を推奨している。鎮痛薬、鼻腔内ステロイド投与、生食による鼻腔内洗浄による治療効果のエビデンスは乏しい。また、合併症のない急性副鼻腔炎の診断に対する放射線画像検査は推奨されない。治療反応性が乏しい症例では、合併症や解剖学的異常の有無について単純CTが有用である。十分に内科的治療を行っているにもかかわらず、症状が遷延する場合や、まれな合併症が疑われる場合は、耳鼻科への紹介が必要。専門医にコンサルトすべき一覧閉塞を引き起こすような解剖学的異常眼窩蜂窩織炎や骨膜下膿瘍、眼窩膿瘍、意識障害、髄膜炎、静脈洞血栓症、頭蓋内膿瘍、Pottʼs puffy tumorなどの合併症状を呈している（Pottʼs puffy tumorは1768年にSir Percival Pottが提唱した疾患概念で、前頭骨骨髄炎が原因で骨外に1つ以上の膿瘍を形成した状態をいう）アレルギー性鼻炎に対する免疫療法の評価頻回再発例（年3～4回の再発）真菌性副鼻腔炎、肉芽腫性疾患、悪性新生物の疑い免疫不全患者院内感染39度以上の発熱が続く重症感染症抗菌薬療法を延長投与したにもかかわらず治療効果がみられない場合非典型的な起炎菌、抗菌薬抵抗性起炎菌が検出された場合※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版 2） Suzuki K, Baba S: Local use of antibiotics for paranasal sinusitis. In: Proceedings of the XII international symposium of infection and allergy of the nose. Am J Rhinol 1994; 8: 306-307 3） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版(追補版). 4） Aring AM,et al. Am Fam Physician. 2016;94:97-105

　非虚血性拡張型心筋症（DCM）の患者は、虚血性心筋症の患者と比較すると心室性不整脈のリスクが少ないかもしれない。さらに、DCMは心臓再同期療法（CRT）が奏効する指標の1つとして知られている。そこで英国のSérgio Barra氏ら研究グループが、心不全患者の1次予防として、CRTに植込み型除細動器（ICD）を追加することの有効性について、大規模研究で検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年4月号に掲載。ヨーロッパの多施設研究、5,307人の心筋症患者を対象　本研究は、欧州における、観察型、多施設共同のコホート研究で、DCMもしくは虚血性心筋症（ICM）、かつ持続性心室頻拍の既往がない患者でCRTの植込みを受けた、連続した5,307例を対象とした。CRTに植込み型除細動器（ICD）を追加した4,037例（CRT+ICD群）と、ICDを追加しなかった1,270例（CRT単独群）に分け、プロペンシティスコアと死亡原因の解析によって両群のアウトカムを比較した。非虚血性心筋症患者では除細動器による死亡率の改善は認められず　平均41.4 ± 29.0ヵ月のフォローアップ期間において、ICMの患者は、CRT＋ICD群のほうが生存率は良好だった（プロペンシティスコアと全死亡率の予測因子で調整した死亡率のハザード比[HR]：0.76、95%信頼区間[CI]：0.62～0.92、p＝0.005）。一方、DCMの患者においては、そのような差が認められなかった（HR：0.92、95%CI：0.73～1.16、p＝0.49）。　CRT＋ICD群と比較して、CRT単独群の超過死亡率は、ICM患者で8.0%、DCM患者では0.4%であった。CRT-Dを非虚血性心筋症患者に植込む際には慎重な患者選択が必要　CRTの植込みが適応となる心不全患者において、ICM患者と異なり、DCMの患者はICDによる1次予防のベネフィットは受けられないかもしれない。DCMの患者におけるCRT-D（除細動器を伴った心臓再同期ペースメーカー）患者と比べて観察されたCRT-P（心臓再同期ペースメーカー）患者の超過死亡率は心臓突然死以外の原因によるものであり、この結果は最近報告されたDANISH研究の結果と一致している。著者らは、DCMで心室性不整脈の既往がない患者に対しては、CRT-Dの植込みには慎重な検討が必要であると報告している。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　日本人高齢者における、認知症発症に対する歯を失うことの影響を明らかにするため、九州大学の竹内 研時氏らは、久山町研究において調査を行った。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2017年3月8日号の報告。　認知症でない日本人成人（60歳以上）1,566例を対象に、5年間追跡調査を行った（2007～12年）。対象者をベースライン時の残存歯数により4群に分類した（20本以上、10～19本、1～9本、0本）。全ケースの認知症、アルツハイマー型認知症（AD）、脳血管性認知症（VaD）の発症に対する、歯を失うことによる影響のリスク推定値は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・調査期間中における全ケースの認知症発症は180例（11.5％）、AD発症は127例（8.1％）、VaD発症は42例（2.7％）であった。・潜在的な交絡因子で調整した後、残存歯数の減少に伴い、全ケースの認知症の多変量補正ハザード比が増加する傾向が示された（p for trend＝0.04）。・全ケースの認知症は、20本以上群と比較し、10～19本群で1.62倍、1～9本群で1.81倍、0本群で1.63倍であった。・残存歯数とADリスクには逆相関が観察されたが（p for trend＝0.08）、VaDリスクでは認められなかった（p for trend＝0.20）。　著者らは「日本人において、歯を失うことは、全ケースの認知症およびADリスクの増加と関連している」としている。関連医療ニュース 認知症になりやすい職業は 「最近、睡眠時間が増えた」は認知症のサインかも 米国の認知症有病率が低下、その要因は

　局所前立腺がんの3つの治療戦略（根治的前立腺全摘除術、外部照射療法、小線源療法）は、有害事象の発現パターンがさまざまであり、積極的監視療法と比較して2年後のQOLにほとんど差はないことが、米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のRonald C Chen氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年3月21日号に掲載された。前立腺がん患者の余命は延長しており、個々の治療選択肢のQOLへの影響は、患者の意思決定プロセスにおける中心的な関心事項となっている。QOLを積極的監視と比較する前向きコホート試験　本研究は、根治的前立腺全摘除術（RP）、外部照射療法（EBR）、小線源療法（BT）と積極的監視療法（AS）のQOLを比較する地域住民ベースの前向きコホート試験（米国患者中心アウトカム研究所[PCORI]などの助成による）。　North Carolina Central Cancer Registry（NCCCR）との共同で、2011年1月～2013年6月に前立腺がんと新規診断された男性1,141例を登録した。診断から登録までの期間中央値は5週間で、解析に含まれた最終フォローアップ日は2015年9月9日だった。　ベースライン（治療前）、治療後3、12、24ヵ月時に、Prostate Cancer Symptom Indices（PCSI）を用いてQOLの評価を行った。PCSIは4つのドメイン（性機能障害[5項目]、尿路閉塞・刺激[5項目]、尿失禁[3項目]、腸障害[6項目]）から成り、それぞれのドメインを0～100点（点数が高いほど機能障害が重度）でスコア化した。　AS群が314例（27.5％）、RP群が469例（41.1％）、EBR群が249例（21.8％）、BT群は109例（9.6％）であった。RP群の86.6％がロボット手術を、EBR群の94.8％が強度変調放射線治療（IMRT）を受けた。ベースラインの各群間の人口統計学的背景因子およびQOLの差は、傾向重み付け（propensity weighting）を行って最小化した。24ヵ月時の臨床的に意味のある増悪は、RP群の尿失禁のみ　ベースラインの傾向重み付け後の4群の年齢中央値は66～67歳、白人が77～80％を占め、QOLスコアの平均値は性機能障害が41.6～46.4点、尿路閉塞・刺激が20.8～22.8点、尿失禁が9.7～10.5点、腸障害は5.7～6.2点だった。　3ヵ月時の性機能障害の平均スコアのAS群との差は、RP群が36.2点（95％信頼区間[CI]：30.4～42.0）、EBR群が13.9点（6.7～21.2）、BT群は17.1点（7.8～26.6）であり、いずれもAS群に比べ有意に増悪していた（臨床的に意味のある差はRP群のみ）。　これ以外に、3ヵ月時の平均スコアが、AS群に比べ臨床的に意味のある差をもって有意に増悪したのは、EBR群とBT群の尿路閉塞・刺激（それぞれ、AS群との差：11.7点、95％CI：8.7～14.8、20.5点、15.1～25.9）、RP群の尿失禁（33.6点、27.8～39.2）、EBR群の腸障害（4.9点、2.4～7.4）であった。　12ヵ月時の平均スコアが、AS群に比べ臨床的に意味のある差をもって有意に増悪していたのは、RP群の性機能障害（AS群との差：27.6点、95％CI：21.8～33.4）と尿失禁（18.2点、12.9～23.5）で、24ヵ月時にはRP群の尿失禁（15.4点、8.9～21.9）のみとなり、性機能障害（17.1点、10.9～23.3）については、有意差はあるものの臨床的に意味のある差はなくなっていた。　著者は、「これらの知見は、患者の好みに基づく治療法の決定の推進に使用できると考えられる」としている。

タバコをやめると太る!? 禁煙後２～３年の間に、3～5kgの体重の増加がみられるものの、その後は元に戻るという報告が多数あります。 たとえ増えた体重が戻らなくても、喫煙を続けた場合に比べて、寿命に与える影響は少ないことが知られています。 健康のために体重を増やさないことは重要ですが、そのために喫煙を続けていては、本末転倒になってしまいます。たとえ体重が増えたとしても、禁煙で身体は健康に近づきます。タバコはやめましょう！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　大腸がんの予後に対するスタチンの影響について、がん特異的死亡率の低下が報告されているが、再発についての研究はほとんどない。今回、米国・エモリー大学のTimothy L. Lash氏らがデンマークの約2万人のコホートで検討したところ、スタチン使用は大腸がんの再発率の低下とは関連していなかったが、がん特異的死亡率の低下と関連していた。このことから、がんそのものに対するベネフィットはないことが示唆され、著者らは「心血管症状のない大腸がん患者にスタチンを処方する根拠はない」としている。American journal of epidemiology誌オンライン版2017年3月1日号に掲載。　著者らは、デンマークにおけるレジストリのデータを用いて、2001～11年にstage I～IIIの大腸がんと診断された2万1,152例を追跡し、がん再発率・がん特異的死亡率・全死因死亡率とその前年のスタチン使用との関連を推定した。　主な結果は以下のとおり。・大腸がんの再発5,036例、全死因死亡7,084例、大腸がんによる死亡4,066例を同定した。・潜在的な交絡因子の調整後、スタチン使用は大腸がんの再発と関連していなかったが（調整ハザード比[aHR]：1.01、95％CI：0.93～1.09）、大腸がんによる死亡リスクの低下（aHR：0.72、95％CI：0.65～0.79）と全死因死亡リスクの低下（aHR：0.72、95％CI：0.67～0.76）と関連していた。・スタチン使用はがん特異的死亡リスクの低下（aHR：0.83、95％CI：0.74～0.92）、がん以外の原因による死亡リスクの低下（aHR：0.78、95％CI：0.61～1.00）と関連していた。

　食材の成分は、揚げる、焼く、焙るなど熱を加えることで化学変化が起こり、色や風味、食感などが良くなる。穀類、芋類、野菜など炭水化物を多く含む原材料は加熱調理の過程で、化学物質であるアクリルアミドを産生する。このアクリルアミドは水処理剤、土壌凝固剤など工業用途に用いられるポリアクリルアミドの原料となるのだが、食材中のアミノ酸（アスパラギン）と糖類（ブドウ糖や果糖）が、加熱（120℃以上）により反応し発生するという。アクリルアミドはヒトの発がんリスクを上げるのか？　アクリルアミドの発がん性は、2002年スウェーデンの動物研究で報告された。ヒトについては、2007年のオランダのコホート研究でER陽性乳がんなどの発症リスク増加が報告された。しかし、否定的なデータもあり、また排除しきれない多くの交絡因子（食品のアクリルアミド含有量の違いや、摂取状況の確認など）もある。そのため、米国国立がん研究所（NCI：National Cancer Institute）は、アクリルアミドについて、「発がん性は懸念されるが、ヒトに対する十分なエビデンスはない」としている。日本の農林水産省も「アクリルアミドの摂取量と発がんとの因果関係は確認されていない」としている。アクリルアミド減量「Go for Goldキャンペーン」　そのような中、英国では、英国食品基準庁（FSA：Food Standards Agency）と五輪金メダリストであるデニーズ・ルイス氏が協力して、アクリルアミド減量を目的とした「Go for Goldキャンペーン」を開始した。これは本年（2017年）1月23日に発表されたTotal Diet Studyで明らかになった、英国人の化学物質摂取が望まれる量を超えているという結果に基づくもの。このキャンペーンでは、国民にアクリルアミドの存在を知らせると共に、日常生活で摂取を減らす実践的な方法も啓発している。　具体的には、でんぷん質の食材を加熱する際は、このキャンペーンの名前の由来となったゴールデンイエローまでにする（Go for Gold）。そのほか、食品パッケージを確認し、食材を加熱調理する温度と時間を超えないようにする、生の芋は冷蔵庫に保管しない、といったものである。とはいえ、でんぷん質の食材は、日常の食生活に重要なものであり意識するあまり栄養バランスを崩しては元も子もない。「Go for Goldキャンペーン」の主張の1つにも「バランスのとれたさまざまな食事をすること」とある。（ケアネット　細田 雅之）参考英国食品基準庁ニュースリリース農林水産省アクリルアミドに関する情報NCI　Acrylamide in Food and Cancer Risk

　PCI術後には、ステント血栓症などの血栓性イベント予防のために抗血小板薬としてアスピリンとチエノピリジン系薬剤に代表される、ADP受容体P2Y12阻害薬の併用投与（Dual Anti-platelet Therapy：DAPT）が主流となっている。DAPTを継続することは出血性合併症を増す危険性がある。血栓性イベントリスクと出血リスクの両者のトレードオフで比較すべき問題である。DAPTを継続すべき期間については明確な指針はないが、全患者に画一的な期間を設定するよりも、リスク評価に基づいて患者層別化することにより個々の患者に至適DAPT期間を設定することが医療の質を高める。このような個別化医療は時代の潮流であり、患者層別化のための方法論も進化している。　今回、スイス・ベルン大学のFrancesco Costa氏らは、新しい出血リスクスコアである「PRECISE-DAPTスコア」をLancet誌2017年3月11日号に発表した。これは、「年齢・クレアチニンクリアランス・ヘモグロビン値・白血球数・特発性出血の既往」という入手が簡易な5項目を用いて算出するものである。論文のタイトルは長いが紹介しよう。「Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy（PRECISE-DAPT）score：a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials.」である。このタイトルの文頭の「derivation and validation」という用語について考察してみたい。　症状・徴候・診断的検査を組み合わせて点数化して、その結果から対象となるイベントを発症する可能性に応じて患者を層別化することをclinical prediction rule（CPR）という。この作業は2つに大別される。モデル作成段階（derivation）と、モデル検証段階（validation）である。（1）モデル作成段階とは、データを元にCPRモデルを作成する段階である。このモデル作成のためにデータを使用した患者群をderivation sample（誘導群）という。この群のデータから誘導されたモデルであるから、この患者群におけるモデルの内的妥当性が高いことは当然である。この段階では、このモデルを他の患者群に当てはめても正しいかどうかは明らかではない。（2）モデル検証段階とは、別のデータを用いてモデルの検証を行う段階である。このためにデータを用いる患者群をvalidation sample（確認群）という。CPRモデルを一般化して当てはめて良いかどうか、つまり外的妥当性を検証する作業である。PRECISE-DAPTスコアを提唱する本論文においては、多施設無作為化試験8件の患者合計1万4,963例をderivation sampleとし、PLATO試験（8,595例）およびBernPCI registry（6,172例）をvalidation sampleとしている。本論文は、患者層別化のためのスコアリングモデルの作成作業を教科書的に遂行している。CPRモデル提唱論文における、derivationとvalidationについて語るに相応しい題材でありコメントさせていただいた。

　抗精神病薬に共通してみられる性機能障害は、ドパミンアンタゴニスト作用やプロラクチン上昇によって引き起こされる可能性がある。米国・カリフォルニア大学アーバイン校のSteven G Potkin氏らは、18～60歳の統合失調症患者を対象とし、ドパミンD2受容体パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールの月1回400mg製剤（AOM400）が、ドパミンD2受容体アンタゴニストであるパリペリドンパルミチン酸エステル（PP）と比較し、Heinrichs-Carpenter QOLスコア（QLS）において非劣性と優位性を示したとするランダム化研究、QUALIFYの結果を解析した。International clinical psychopharmacology誌2017年5月号の報告。　性機能障害（アリゾナ性的体験尺度）、血清プロラクチンレベルを評価した。　主な結果は以下のとおり。・AOM400の性機能障害の割合は、PPと比較して低く（28週目の調整オッズ比：0.29、95％CI：0.14～0.61、p＝0.0012）、男性では0.33（95％CI：0.13～0.86、p＝0.023）、女性では0.14（95％CI：0.03～0.62、p＝0.0099）、18～35歳では0.04（95％CI：0.01未満～0.34、p＝0.003）であった。・ベースライン時の性機能障害が28週目に変化しなかった患者では、QLS総スコアの改善が大きくなる傾向にあった。・男女ともに平均プロラクチン濃度は、AOM400で減少し（－150.6mlU/L、SD：274.4）、PPで増加した（464.7mlU/L、SD：867.5）。・PP使用患者の6例は、プロラクチン関連有害事象を経験した。　著者らは「QUALIFY試験において、AOM400はPPと比較し、QLSの大幅な改善に加え、性機能障害およびプロラクチン上昇リスクが低かった」としている。関連医療ニュース 2つの抗精神病薬持効性注射剤、その違いを分析 統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs.リスペリドン 抗精神病薬のプロラクチンへの影響、ARPとQTPどちらが低い

　リラグルチドが、肥満合併前糖尿病患者の糖尿病への進展を56週にわたって抑制することはすでに報告されていた1）。本論文は、その試験の160週にわたる結果であり、56週でみられた糖尿病発症予防効果は、160週にわたって持続することが明らかとなった。肥満合併前糖尿病患者は年々増加しており、生活習慣への介入のみでは減量に難渋することが多い。わが国でもリラグルチドがこの目的で使用可能となれば朗報であろう。　リラグルチドがどのようなメカニズムで前糖尿病から糖尿病への進展を抑制したのかは本試験からは明らかではない。1つには体重減少による内臓脂肪量の減少がインスリン抵抗性を改善した可能性、もう1つはGLP-1受容体作動薬の主作用であるインスリン分泌能の改善による可能性が考えられる。しかし、現実的には両者が相互に作用した結果と考えるのが妥当だろう。　本試験でのリラグルチドの投与量は3.0mgであり、現在のわが国での投与上限の約3.3倍に相当する。当然のことながら種々の副作用が生じることが予想される。以前から指摘されている胆石を含む胆道疾患もリラグルチド群で増加していた。その他の注意すべき副作用としては、リラグルチド投与群で乳腺悪性腫瘍の発症が有意ではないが増加傾向にあった点であろう。　最後に医療費についても考慮する必要があるだろう。本試験でもリラグルチド投与を中止すると12週で体重が増加していた。つまり、糖尿病発症を予防するためにはリラグルチドを半永久的に投与しつづける必要があることになる。これは、cost-benefitを考えると非現実的といわざるを得ない。この点では、手術が成功すれば長期間にわたり糖尿病発症予防が期待できるbariatric surgeryに分があるように思われる。　肥満の治療は難しい。摂取カロリーを減らすか、消費カロリーを増やすかすれば肥満は解消できるという単純な物理法則が日常臨床で現実化しないのがもどかしい。ここに薬物療法やbariatric surgeryの介入する余地があることになる。しかし副作用もなく、費用もかからないのはやはり食事運動に注意して定期的に体重計（SCALE）に乗ることだろう。

　うつ病では、しばしば通常治療により耐性が生じることがある。また、うつ病患者は、言語流暢性テスト（verbal fluency test：VFT）に関連する近赤外線分光法（NIRS）において、前頭側頭皮質の機能低下を示している。大分大学の増田 幸司氏らは、未治療のうつ病患者に対する薬物治療反応が、初期調査のNIRSアウトカムにより予測可能かを検討した。Journal of affective disorders誌2017年5月号の報告。　すべての対象者に心理テストを行い、不安と抑うつレベルを評価した。VFTを用いて前頭側頭葉の機能を調べた。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を12週間投与した。対象者は、SSRIレスポンスうつ病患者（レスポンス群）28例、非レスポンスうつ病患者（非レスポンス群）19例および、年齢、性別、教育年数にマッチした健常対照者（対照群）63例とした。　主な結果は以下のとおり。・前頭側頭部において、血行動態レスポンスは、治療前の対照群と比較して、レスポンス群と非レスポンス群で有意に小さいことが示された。・内側前頭部において、血行動態レスポンスは、治療前の非レスポンス群と比較して、レスポンス群で有意に大きいことが示された。・うつ病患者は、いくつかの尺度で健常群と比較して、不安および抑うつ状態が有意に高かった。・レスポンス群と非レスポンス群は、DACS（Depression and Anxiety Cognition Scale：抑うつや不安を引き起こす自動思考測定）の将来否定、脅威予測、自己否定、過去否定、対人関係脅威度のスコアが有意に高かった。・ステップワイズ回帰分析では、Post-POMSの混乱の項目が、レスポンスの独立した予測因子であった。　著者らは「対象者数が少ないため、今後の研究では人数を増やす予定である。NIRSは空間分解能を低下させ、NIRS単独使用時の測定位置の識別をわかりにくくさせる」としながら、「認知機能の脆弱性は、SSRI治療レスポンスの予測因子と関連している。前頭側頭皮質における異なる血行動態活動は、うつ病におけるSSRIに対するレスポンスを予測する」としている。関連医療ニュース SSRI治療抵抗性うつ病に対する増強療法の比較 うつ病の治療抵抗性と寛解を予測する因子とは 治療抵抗性うつ病は本当に治療抵抗性なのか

　アストラゼネカ（本社：英国ロンドン、最高経営責任者（CEO）：パスカル・ソリオ）は、SGLT2阻害薬の治療を受けた2型糖尿病患者の、心不全による入院ならびに総死亡のリスクを評価した、初の大規模リアルワールドエビデンス試験CVD-REALの結果を、2017年3月19日、第66回米国心臓病学会年次学術集会（ACC.17 ）で発表した。　成人糖尿病患者は、世界中で4億1,500万人にのぼり、2040年までには6億4,200万人（成人の10人に1人）に増加すると推定されている。2型糖尿病患者の心不全のリスクは通常人より2～3倍高く、また、心臓発作および脳卒中の高いリスクにさらされており、死因の約50%が心血管疾患である。　CVD-REAL試験は、世界6ヵ国30万例超の2型糖尿病患者を対象として行われた（患者の87％は心血管系疾患の既往歴なし）。同試験では、広範な2型糖尿病患者集団全体において、SGLT2阻害薬であるダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンは、他の糖尿病治療薬と比較して、心不全による入院率を39%（p＜0.001）、総死亡率を51%（p＜0.001）減少したことが示された。また、心不全による入院と総死亡の複合評価項目の減少率は46%（p＜0.001）であった。　心不全による入院率の解析は、デンマーク、ドイツ、ノルウェー、スウェーデン、英国および米国の患者の匿名データを用いたもので、データの内訳は、ダパグリフロジン投与が全患者の41.8%、カナグリフロジン投与が52.7%、エンパグリフロジン投与が5.5%であった。一方、総死亡率の解析は、デンマーク、ノルウェー、スウェーデン、英国および米国の患者の匿名データを用い、データの内訳は、ダパグリフロジン投与が全患者の51.0%、カナグリフロジン投与が42.3%、エンパグリフロジン投与が6.7%であった。 　今回の解析結果は、CVD-REAL試験の最初の比較解析結果。データの収集は継続しており、今後は今回の対象国だけでなく、他国のデータを加え、複数の解析が実施される予定である。本試験に用いられる解析データは、診療記録、苦情データベースおよび国内登録など、実臨床の情報源から入手された非特定化データ。本解析は、St. Luke’s Mid America Heart Institute（米国、カンザスシティ）の独立研究機関の統計グループにより検証された。■参考アストラゼネカ株式会社プレスリリースCVD-REAL試験（Clinical Trials.gov）■「SGLT2阻害薬」関連記事SGLT2阻害薬、CV/腎アウトカムへのベースライン特性の影響は／Lancet

　in vivoやin vitroの研究においてキノコの神経保護作用や認知症を予防する可能性が示されているが、キノコと認知機能低下の関連について調べたコホート研究は少なく、関連が明らかになっていなかった。今回、一般住民を対象とした大規模前向きコホートである大崎コホート研究2006において、キノコの摂取頻度が高い高齢者では認知症発症のリスクが低いことが、世界で初めて明らかになった。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2017年3月13日号に掲載。　本研究の対象は、調査開始時点で65歳以上であった宮城県大崎市の住民1万3,230 人。ベースライン時のアンケート調査により、キノコの摂取頻度で「1回未満/週」「1～2回/週」「3回以上/週」の3群に分け、「1回未満/週」群を基準として、認知症発症との関連を検討した。ハザード比は、性別、年齢、BMI、既往歴（脳卒中、高血圧、心筋梗塞、糖尿病、高脂血症）、教育、喫煙、飲酒、歩行時間、心理的ストレス、食物摂取量などの因子を調整し算出した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間は5.7年間で、認知症発症率は8.7％であった。・キノコの摂取頻度が1回未満/週の群と比べた認知症発症の調整ハザード比（95％信頼区間）は、1～2回/週では0.95（0.81～1.10）、3回以上/週は 0.81（0.69～0.95）であった（傾向のp＜0.01）。・この逆相関は、最初の2年間で認知症を発症した参加者と、ベースライン時に認知機能が低下していた参加者を除外した場合も同様であった。　なお、本研究の限界として、認知症の臨床診断データがなくアウトカムに誤分類が含まれていた可能性がある点、キノコ摂取頻度をベースライン調査のみで評価しているため頻度の変化が考慮されていない点、キノコの種類が不明である点などがある。

　心房細動（AF）へのカテーテルアブレーション周術期の抗凝固療法において、ダビガトランの継続投与はワルファリンに比べ大出血イベントの発生が少ないことが、米国・ジョンズ・ホプキンス医学研究所のHugh Calkins氏らが行ったRE-CIRCUIT試験で示された。脳卒中や全身性塞栓症は発現しなかったという。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月19日号に掲載された。ダビガトランなどの非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）は、ワルファリンよりも安全性が優れる可能性が示唆されているが、これを検証したデータはこれまでなかった。635例で大出血を評価する無作為化試験　本研究は、日本を含む11ヵ国104施設が参加する非盲検無作為化対照比較試験であり、2015年4月～2016年7月に患者登録が行われた（Boehringer Ingelheim社の助成による）。　カテーテルアブレーションが予定されている発作性および持続性の非弁膜症性AF患者が、2つの抗凝固薬に無作為に割り付けられた。このうち実際にアブレーションを受けた635例（ダビガトラン群：317例、ワルファリン群：318例）が解析の対象となった。　ダビガトランは150mgを1日2回投与し、ワルファリンは国際標準化比（INR）2.0～3.0を目標値とした。アブレーションは4～8週間の継続的抗凝固療法後に施行され、アブレーション中および施行後8週間の継続的抗凝固療法が行われた。　主要評価項目は、アブレーション中および施行後8週間までの大出血の発生とし、副次評価項目には血栓塞栓症などの出血イベントが含まれた。大出血イベント：1.6 vs.6.9％　ベースラインの平均年齢は、ダビガトラン群が59.1歳、ワルファリン群は59.3歳、男性がそれぞれ72.6％、77.0％を占めた。発作性AFが67.2％、68.9％であり、平均活性化全血凝固時間は330秒、342秒、平均CHA2DS2-VAScスコアは2.0、2.2であった。　アブレーション中および施行後8週間までの大出血イベントの発生率は、ダビガトラン群が1.6％（5例）と、ワルファリン群の6.9％（22例）に比べ有意に低かった（リスクの絶対差：－5.3％、95％信頼区間[CI]：－8.4～－2.2、p＜0.001）。ダビガトラン群の相対的なリスク低下率は77.2％であった。Cox比例ハザード解析では、ハザード比（HR）は0.22（95％CI：0.08～0.59）だった。　ダビガトラン群は、大出血イベントのうち心膜タンポナーデ（1 vs.6件）および鼠径部血腫（0 vs.8件）が少なく、アブレーション中～施行後1週間の大出血（4 vs.17件）が少なかった。また、ダビガトラン群の大出血のうち、処置を要したのは心膜タンポナーデの4例（心膜ドレナージ）のみで、特異的中和薬イダルシズマブを要する患者はいなかった。　ダビガトラン群では脳卒中、全身性塞栓症、一過性脳虚血発作（TIA）は認めず、ワルファリン群ではTIAが1例にみられた。小出血イベントの頻度は両群でほぼ同等であった（ダビガトラン群：18.6％、ワルファリン群：17.0％）。また、大出血と血栓塞栓イベント（脳卒中、全身性塞栓症、TIA）の複合エンドポイントの発生率は、ダビガトラン群が低かった（1.6 vs.7.2％）。　重篤な有害事象は、ダビガトラン群の18.6％、ワルファリン群の22.2％にみられたが、致死的イベントは発現しなかった。重度有害事象はダビガトラン群で少なく（3.3 vs.6.2％）、投与中止の原因となった有害事象の頻度は両群とも低かった（5.6 vs.2.4％）。　著者は、「ダビガトランの大出血イベントの抑制作用は、より特異的な作用機序に関連する可能性があり、凝固因子産生の抑制作用よりも、直接的なトロンビン阻害作用によると考えられる」とし、「これらのアウトカムは、ダビガトランの有用性が示されたRE-LY試験の結果と一致する」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia：AIHA）は、赤血球膜上の抗原と反応する自己抗体が産生され、抗原抗体反応の結果、赤血球が傷害を受け、赤血球の寿命が著しく短縮（溶血）し、貧血を来す。AIHAは、自己抗体の性状によって温式抗体によるものと、冷式抗体によるものに2大別される。温式抗体（warm-type autoantibody）による病型を単に自己免疫性溶血性貧血（AIHA）と呼ぶことが多い。冷式抗体（cold-type autoantibody）による病型には、寒冷凝集素症（cold agglutinin disease：CAD）と発作性寒冷ヘモグロビン尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria：PCH）とがある。温式抗体は体温付近で最大活性を示し、原則としてIgG抗体である。一方、冷式抗体は体温以下の低温で反応し、通常4℃で最大活性を示す。IgM寒冷凝集素とIgG二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が代表的である。時に温式抗体と冷式抗体の両者が検出されることがあり、混合型（mixed type）と呼ばれる。■ 疫学AIHAの推定患者数は100万人対3～10人、年間発症率は100万人対1～5人で、病型別比率は、温式AIHA90.4％、CAD7.7％ 、PCH1.9％とされている。温式AIHAの特発性/続発性は、ほぼ同数に近いと考えられる。特発性温式AIHAは、小児期のピークを除いて二峰性に分布し、若年層（10～30歳で女性が優位）と老年層（50歳以後に増加し70代がピークで性差はない）に多くみられる。全体での男女比は1～2：3で女性にやや多い。CADのうち慢性特発性は40歳以後にほぼ限られ男性に目立つが、続発性は小児ないし若年成人に多い。PCHは、現在そのほとんどは小児期に限ってみられる。■ 病因自己抗体の出現機序として次のように整理されている。1）免疫応答機構は正常だが患者赤血球の抗原が変化して、異物ないし非自己と認識される。2）赤血球抗原に変化はないが、侵入微生物に対して産生された抗体が正常赤血球抗原と交差反応する。3）赤血球抗原に変化はないが、免疫系に内在する異常のために免疫的寛容が破綻する。4）すでに自己抗体産生を決定付けられている細胞が、単または多クローン性に増殖または活性化され、自己抗体が産生される。■ 症状1）温式AIHA臨床像は多様性に富み、発症の仕方も急激から潜行性まで幅広い。とくに急激発症では発熱、全身衰弱、心不全、呼吸困難、意識障害を伴うことがあり、ヘモグロビン尿や乏尿も受診理由となる。急激発症は小児や若年者に多く、高齢者では潜行性が多くなるが例外も多い。受診時の貧血は高度が多く、症状の強さには貧血の進行速度、心肺機能、基礎疾患などが関連する。黄疸もほぼ必発だが、肉眼的には比較的目立たない。特発性でのリンパ節腫大はまれである。脾腫の触知率は32～48％で、サイズも1～2横指程度が多い。温式AIHAの5～10％程度に直接クームス試験が陰性のものがあり、クームス陰性AIHAと呼ばれる。クームス試験が陽性にならない程度のIgG自己抗体が赤血球に結合しており、診断には赤血球結合IgG定量が有用である。クームス陽性AIHAと同様にステロイド反応性は良好である。特発性血小板減少性紫斑病（ITP）を合併する場合をエヴァンス症候群と呼び、特発性AIHAの10～20％程度を占める。2）寒冷凝集素症（CAD）臨床症状は溶血と末梢循環障害によるものからなる。感染に続発するCAD は、比較的急激に発症し、ヘモグロビン尿を伴い貧血も高度となることが多い。マイコプラズマ感染では、発症から2～3週後の肺炎の回復期に溶血症状を来す。血中には抗マイコプラズマ抗体が出現し、寒冷凝集素価が上昇する時期に一致する。溶血は2～3週で自己限定的に消退する。EBウイルス感染に伴う場合は症状の出現から1～3週後にみられ、溶血の持続は1ヵ月以内である。特発性慢性CADの発症は潜行性が多く慢性溶血が持続するが、寒冷曝露による溶血発作を認めることもある。循環障害の症状として、四肢末端・鼻尖・耳介のチアノーゼ、感覚異常、レイノー現象などがみられる。これは皮膚微小血管内でのスラッジングによる。クリオグロブリンによることもある。皮膚の網状皮斑を認めるが、下腿潰瘍はまれである。脾腫はあっても軽度である。3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）現在ではわずかに小児の感染後性と成人の特発性病型が残っている。以前よくみられた梅毒性の定型例では、寒冷曝露が溶血発作の誘因となり、発作性反復性の血管内溶血とヘモグロビン尿を来す。寒冷曝露から数分～数時間後に、背部痛、四肢痛、腹痛、頭痛、嘔吐、下痢、倦怠感に次いで、悪寒と発熱をみる。はじめの尿は赤色ないしポートワイン色調を示し、数時間続く。遅れて黄疸が出現する。肝脾腫はあっても軽度である。このような定型的臨床像は非梅毒性では少ない。急性ウイルス感染後の小児PCHは5歳以下に多く、男児に優位で、季節性、集簇性を認めることがある。発症が急激で溶血は激しく、腹痛、四肢痛、悪寒戦慄、ショック状態や心不全を来したり、ヘモグロビン尿に伴って急性腎不全を来すこともある。発作性・反復性がなく、寒冷曝露との関連も希薄で、ヘモグロビン尿も必発とはいえない。成人の慢性特発性病型はきわめてまれである。気温の変動とともに消長する血管内溶血が長期間にわたってみられる。■ 分類AIHAは臨床的な観点から、有意な基礎疾患ないし随伴疾患があるか否かによって、続発性（2次性）と特発性（1次性、原発性）に、また臨床経過によって急性と慢性とに区分される。基礎疾患としては全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患とリンパ免疫系疾患が代表的である。マイコプラズマや特定のウイルス感染の場合、卵巣腫瘍や一部の潰瘍性大腸炎に続発する場合などでは、基礎疾患の治癒や病変の切除とともにAIHAも消退し、臨床的な因果関係が認められる。 ■ 予後温式AIHAで基礎疾患のない特発例では、治療により1.5年までに40％の症例でクームス試験の陰性化がみられる。特発性AIHAの生命予後は5年で約80％、10年で約70％の生存率であるが、高齢者では予後不良である。続発性の予後は基礎疾患によって異なり、リンパ系疾患に比べてSLEなどの自己免疫性疾患に続発する場合のほうが良好である。CADは感染後2～3週の経過で消退し、再燃しない。リンパ増殖性疾患に続発するものは基礎疾患によって予後は異なるが、この場合でも溶血が管理の中心となることは少ない。小児の感染後性のPCH は発症から数日ないし数週で消退する。強い溶血による障害や腎不全を克服すれば一般に予後は良好であり、慢性化や再燃をみることはない。梅毒に伴う場合の多くは、駆梅療法によって溶血の軽減や消退をみる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）（図1　AIHAの診断フローチャート）最初に溶血性貧血としての一般的基準を満たすことを確認し、次いで疾患特異的な検査によって病型を確定する。溶血性貧血の診断基準と自己免疫性溶血性貧血の診断基準を表1と表2に示す。画像を拡大する血液検査や臨床症状から溶血性貧血を疑った場合は、直接クームス試験を行い、陽性の場合は特異的クームス試験で赤血球上のIgG と補体成分を確認する。補体のみ陽性の場合は、寒冷凝集素症（CAD）や発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）の鑑別のため、寒冷凝集素価測定とDonath-Landsteiner（DL）試験を行う。寒冷凝集素は、凝集価が1,000 倍以上、または1,000 倍未満でも30℃以上で凝集活性がある場合には病的意義があるとされる。スクリーニング検査として、患者血清（37～40℃下で分離）と生食に懸濁したO型赤血球を混和し、室温（20℃）に30～60分程度放置後、凝集を観察する。凝集が認められない場合は病的意義のない寒冷凝集素と考えられる。凝集がみられた場合には、さらに温度作動域の検討を行う。凝集素価が低値でもアルブミン法などで30℃以上での凝集が認められる場合は低力価寒冷凝集素症とする。DL 抗体の検出は、現在外注で依頼できる検査機関がないことから、自前の検査室で行う必要がある。直接クームス試験が陰性であったり、特異的クームス試験で補体のみ陽性の場合でも、症状などから温式AIHA が疑われる場合やほかの溶血性貧血が否定された場合は、赤血球結合IgG 定量を行うとクームス陰性AIHA と診断できることがある。温式AIHAと寒冷凝集素症が合併している場合は、混合型AIHA の診断となる。表1　溶血性貧血の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）臨床所見として、通常、貧血と黄疸を認め、しばしば脾腫を触知する。ヘモグロビン尿や胆石を伴うことがある。2）以下の検査所見がみられる。（1）へモグロビン濃度低下（2）網赤血球増加（3）血清間接ビリルビン値上昇（4）尿中・便中ウロビリン体増加（5）血清ハプトグロビン値低下（6）骨髄赤芽球増加3）貧血と黄疸を伴うが、溶血を主因としない他の疾患（巨赤芽球性貧血、骨髄異形成症候群、赤白血病、congenital dyserythropoietic anemia、肝胆道疾患、体質性黄疸など）を除外する。4）1)、2)によって溶血性貧血を疑い、3)によって他疾患を除外し、診断の確実性を増す。しかし、溶血性貧血の診断だけでは不十分であり、特異性の高い検査によって病型を確定する。表2　自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）溶血性貧血の診断基準を満たす。2）広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性である。3）同種免疫性溶血性貧血（不適合輸血、新生児溶血性疾患）および薬剤起因性免疫性溶血性貧血を除外する。4）1)～3)によって診断するが、さらに抗赤血球自己抗体の反応至適温度によって、温式（37℃）の（1）と、冷式（4℃）の（2）および（3）に区分する。（1）温式自己免疫性溶血性貧血臨床像は症例差が大きい。特異抗血清による直接クームス試験でIgGのみ、またはIgGと補体成分が検出されるのが原則であるが、抗補体または広スペクトル抗血清でのみ陽性のこともある。診断は（2）、（3）の除外によってもよい。（2）寒冷凝集素症（CAD）血清中に寒冷凝集素価の上昇があり、寒冷曝露による溶血の悪化や慢性溶血がみられる。直接クームス試験では補体成分が検出される。（3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）ヘモグロビン尿を特徴とし、血清中に二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が検出される。5）以下によって経過分類と病因分類を行う。急性推定発病または診断から6ヵ月までに治癒する。慢性推定発病または診断から6ヵ月以上遷延する。特発性基礎疾患を認めない。続発性先行または随伴する基礎疾患を認める。6）参考（1）診断には赤血球の形態所見（球状赤血球、赤血球凝集など）も参考になる。（2）温式AIHAでは、常用法による直接クームス試験が陰性のことがある（クームス陰性AIHA）。この場合、患者赤血球結合IgGの定量が有用である。（3）特発性温式AIHAに特発性血小板減少性紫斑病（ITP）が合併することがある（エヴァンス症候群）。また、寒冷凝集素価の上昇を伴う混合型もみられる。（4）寒冷凝集素症での溶血は寒冷凝集素価と平行するとは限らず、低力価でも溶血症状を示すことがある（低力価寒冷凝集素症）。（5）自己抗体の性状の判定には抗体遊出法などを行う。（6）基礎疾患には自己免疫疾患、リウマチ性疾患、リンパ増殖性疾患、免疫不全症、腫瘍、感染症（マイコプラズマ、ウイルス）などが含まれる。特発性で経過中にこれらの疾患が顕性化することがある。（7）薬剤起因性免疫性溶血性貧血でも広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性となるので留意する。診断には臨床経過、薬剤中止の影響、薬剤特異性抗体の検出などが参考になる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 温式AIHAの治療（図2　特発性温式AIHAの治療フローチャート）画像を拡大する特発性の温式AIHAの治療では、副腎皮質ステロイド薬、摘脾術、免疫抑制薬が三本柱であり、そのうち副腎皮質ステロイド薬が第1選択である。特発性の80～90％はステロイド薬単独で管理が可能と考えられる。1）急性期：初期治療（寛解導入療法）ステロイド薬使用に対する重大な禁忌条件がなければ、プレドニゾロン換算で1.0mg/kgの大量（標準量）を連日経口投与する。高齢者や随伴疾患があるときは、減量投与が勧められる。約40％は4週までに血液学的寛解状態に達する。AIHAでは輸血はけっして安易に行わず、できる限り避けるべきとするのが一般的であるが、薬物治療が効果を発揮するまでの救命的な輸血は、機を失することなく行う必要がある。その場合、生命維持に必要なヘモグロビン濃度の維持を目標に行う。安全な輸血のため、輸血用血液の選択についてあらかじめ輸血部門と緊密な連携を取ることが勧められる。2）慢性期：ステロイド減量期ステロイド薬の減量は、状況が許すならば急がず、慎重なほうがよく、はじめの1ヵ月で初期量の約半量（中等量0.5mg/kg/日）とし、その後は溶血の安定度を確認しながら2週に5mgくらいのペースで減量し、10～15mg/日の初期維持量に入る。減量期に約5％で悪化をみるが、その際はいったん中等量（0.5mg/kg/日）まで増量する。3）寛解期：維持療法・治療中止時期ステロイド薬を初期維持量まで減量したら、網赤血球とクームス試験の推移をみて、ゆっくりとさらに減量を試み、平均5mg/日など最少維持量とする。直接クームス試験が陰性化し、数ヵ月以上経過しても再陽性化や溶血の再燃がみられず安定しているなら、維持療法をいったん中止して追跡することも可能となる。4）増悪期：再燃時、ステロイド不応例維持療法中に増悪傾向が明らかならば、早めに中等量まで増量し、寛解を得た後、再度減量する。ステロイド薬の維持量が15mg/日以上の場合、また副作用・合併症の出現があったり、悪化を繰り返すときは、2次・3次選択である摘脾や免疫抑制薬、抗体製剤の採用を積極的に考える。ステロイドによる初期治療に不応な場合は、まず悪性腫瘍などからの続発性AIHAの可能性を検索する。基礎疾患が認められない場合は、特発性温式AIHAとして複数の治療法が考慮されるが、優先順位や適応条件についての明確な基準はなく、患者の個別の状況により選択され、いずれの治療法もAIHAへの保険適用はない。唯一、摘脾とリツキシマブについては短期の有効性が実証されており、摘脾が標準的な2次治療として推奨されている。（1）摘脾脾臓は感作赤血球を処理する主要な臓器であり、自己抗体産生臓器でもある。わが国では特発性AIHAの約15％（欧米では25～57％）で摘脾が行われており、短期の有効性は約60％と高い。ステロイド投与が不要となる症例や20％程度に治癒症例もみられることから、ステロイド不応性AIHAの2次治療として推奨されている。（2）リツキシマブステロイド不応性温式AIHAに対する新たな治療法として注目されている。短期の有効性について多くの報告はあるが、まだ保険適用ではない。標準的治療としては375mg/m2を1週間おきに4回投与する。80％の有効率が報告されている。安全性に関しても大きな問題はない。短期間のステロイド投与を併用した低用量のリツキシマブ（100mg、4週ごと投与）も試みられている。（3）免疫抑制薬ステロイドに次ぐ薬物療法の2次選択として、シクロホスファミドやアザチオプリンなどが用いられる。主な作用は抗体産生抑制で、有効率は35～40％で、ステロイド薬の減量効果が主である。免疫抑制、催奇形性、発がん性、不妊症など副作用に注意が必要であり、有効であったとしても数ヵ月以上の長期投与は避ける。■ 冷式AIHAの治療保温が最も基本的である。室温、着衣、寝具などに十分な注意を払い、身体部分の露出や冷却を避ける。輸血や輸液の際の温度管理も問題となる。CADに対する副腎皮質ステロイド薬の有効性は温式AIHAに比しはるかに劣るが、激しい溶血の時期には短期間用いて有効とされることが多い。貧血が高度であれば、赤血球輸血も止むを得ないが、補体（C3d）を結合した患者赤血球が溶血に抵抗性となっているのに対し、輸注する赤血球はむしろ溶血しやすい点に留意する。摘脾は通常適応とはならない。リンパ腫に伴うときは、原疾患の化学療法が有効である。マイコプラズマ肺炎に伴うCADでは適切な抗菌薬を投与するが、溶血そのものに対する効果とは別であり、経過が自己限定的なので、保存療法によって自然経過を待つのが原則である。特発性慢性CADの治療として、リツキシマブ単独療法やリツキシマブ＋フルダラビン併用療法が報告されている。■ PCHの治療小児で急性発症するPCHは、寒冷曝露との関連が明らかではないが、保温の必要性は同様である。急性溶血期を十分な支持療法で切り抜ける。溶血の抑制に副腎皮質ステロイド薬が用いられ、有効性は高い。小児PCHでは、摘脾を積極的に考慮する状況は少ない。貧血の進行が急速なら赤血球輸血も必要となるが、DL抗体はP特異性を示すことが多く、供血者赤血球は大多数がP陽性なので、溶血の悪化を招く恐れもある。急性腎不全では血液透析も必要となる。4 今後の展望AIHAの治療では、リツキシマブが登場したことで、ステロイド不応例などでの治療選択の幅が広がった。今後、自己抗原反応性T細胞などを対象にした疾患特異的な治療法の開発が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　自己免疫性溶血性貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成26年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班.(参照2015.4.17)2）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成28年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班. (参照2017)公開履歴初回2015年05月26日更新2017年04月04日

　岡山大学の福井 裕介氏らは、4種類の抗認知症薬、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチンの臨床効果について、脳室周囲病変（PVH）の重症度に基づきサブグループ化を行ったアルツハイマー型認知症患者を対象に検討を行った。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2017年3月9日号の報告。　アルツハイマー型認知症患者551例（男性：201例、女性：350例）を、PVHの重症度に基づき4群に分類した（Grade 0～III）。対象患者には、12ヵ月間の単独療法を行った。ベースライン時、治療開始3、6、12ヵ月後の臨床効果を比較した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の年齢によりPVH Gradeは高くなり、ミニメンタルステート検査（MMSE）、改定長谷川式認知症スケール（HDS-R）は、白質の重症度に依存して減少した。・PVH Grade 0では、すべての薬剤において12ヵ月間、安定した認知機能、情動機能、ADL機能を示した。・PVH Grade Iでは、ベースラインからのやる気スコア（Apathy Scale）の改善が、メマンチンで3、9ヵ月後（p＜0.05）、ガランタミンで9ヵ月後（p＜0.01）に認められた。・PVH Grade IIでは、ガランタミンにおいて、9ヵ月後のMMSE（p＜0.05）と3ヵ月後のHDS-R（p＜0.05）の有意な改善が認められた。・PVH Grade IIIでは、すべての薬剤において12ヵ月間、認知機能および情動機能が保持されたが、リバスチグミンでは、6、12ヵ月後にADLの悪化が認められた（p＜0.05）。　著者らは「4種類の抗認知症薬は、白質の重症度に応じて、臨床的な認知機能、情動機能、ADLに影響を及ぼすことが示された」としている。関連医療ニュース アルツハイマー病、他のコリンエステラーゼ阻害薬への切り替え効果はどの程度：岡山大 米国の認知症有病率が低下、その要因は 65歳未満での抗うつ薬使用、認知症増加と関連

　冠動脈血行再建術時の冠動脈の心筋酸素供給能の指標として、瞬時血流予備量比（instantaneous wave-free ratio：iFR）は冠血流予備量比（fractional flow reserve：FFR）に比べ、主要有害心イベントの発現が非劣性で、処置関連の有害な徴候や症状が少なく、所要時間は短いことが、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのJustin E Davies氏らが行ったDEFINE-FLAIR試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月18日号に掲載された。iFRは、冠動脈狭窄の重症度を血管拡張薬（アデノシンなど）の投与なしに評価できるため、FFRに代わる指標となる可能性が示唆されている。MACEの非劣性を評価する国際的な無作為化試験　本研究は、日本を含む19ヵ国49施設が参加する進行中の二重盲検無作為化非劣性試験であり、患者登録は2014年1月～2015年12月に行われた（Philips Volcano社の助成による）。　冠動脈疾患患者2,492例が、iFRガイド下血行再建術を行う群（1,242例）またはFFRガイド下血行再建術を行う群（1,250例）に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、1年時の主要有害心イベント（MACE：全死因死亡、非致死的心筋梗塞、予定外の血行再建術の複合エンドポイント）のリスクであった。非劣性マージンはリスク差3.4％とした。MACE：6.8 vs.7.0％、処置関連症状：3.1 vs.30.8％　ベースラインの全体の平均年齢は65歳、男性が76％を占め、80％は安定冠動脈疾患であった。　1年時のMACE発生率は、iFR群が6.8％（78/1,148例）、FFR群は7.0％（83/1,182例）であり、ハザード比（HR）は0.95（95％信頼区間[CI]：0.68～1.33、p＝0.78）であった。リスク差は－0.2％（95％CI：－2.3～1.8、99％CI：－2.9～2.5、p＝0.83）であり、事前に規定された非劣性マージンを満たした（非劣性検定：p＜0.001）。　MACEの個々のイベント、心血管死、非心血管死は、両群間に有意な差を認めなかった。　処置関連の有害症状や臨床徴候の発生率は、iFR群が3.1％（39例）と、FFR群の30.8％（385例）に比べ有意に低かった（p＜0.001）。iFR群は胸痛が19例、呼吸困難が13例に、FFR群はそれぞれ90例、250例に認められた。また、重篤な有害事象は、iFR群は1例のみであったが、FFR群は8例（気管支攣縮、心室性不整脈）にみられた。　処置の所要時間中央値は、それぞれ40.5分（IQR：27.0～60.0）、45.0分（同：30.0～66.0）であり、iFR群が有意に短かった（p＝0.001）。　著者は、「この研究の主な結果は、Gotberg氏らによるiFR-SWEDEHEART試験（※）とほぼ同様である」としている。※【ジャーナル四天王】iFRガイドPCI、FFRガイドに比べ非劣性／NEJM

　サノフィ株式会社（本社：東京都新宿区、代表取締役社長：ジャック・ナトン）は、2017年3月30日、抗悪性腫瘍剤／VEGF（血管内皮増殖因子）阻害剤アフリベルセプト ベータ（商品名：ザルトラップ点滴静注 100mg/200mg、以下ザルトラップ ）について、「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の効能・効果で厚生労働省より製造販売承認を取得したと発表。　アフリベルセプト ベータは、がんの増殖や転移に関与するVEGF-A、VEGF-Bおよび胎盤増殖因子（PlGF）に作用する分子標的治療薬。オキサリプラチンを含む化学療法で治療中または治療後に増悪した転移性結腸・直腸がんの2 次治療として、FOLFIRI療法（イリノテカン、レボホリナートおよびフルオロウラシル）との併用でプラセボと比較した海外III相臨床試験（VELOUR試験）では、主要評価項目である全生存期間（OS）を13.50ヵ月と、プラセボ群の12.06ヵ月に対し、有意に改善した（HR：0.817、95.34％CI：0.713～0.937、p＝0.0032）。また、副次的評価項目の無増悪生存期間（PFS）も有意に改善している（ HR：0.758、 95％CI：0.661〜0.869、p＜0.0001）。 　ザルトラップは2017年3月現在、70以上の国と地域で承認されており、日本では、2016年4月にサノフィが製造販売承認申請を行っていた。なお、日本での製造販売はサノフィが行い、プロモーションはサノフィとヤクルト本社が共同で行う。（ケアネット　細田 雅之）参考VELOUR試験（Clinical Trials.gov）