統合失調症に対するアリピプラゾール月1回投与（AOM）とパリペリドンパルミチン酸エステル（PP）の相対的な有効性および忍容性を比較するため、韓国・カトリック大学校のChi-Un Pae氏らが検討を行った。International clinical psychopharmacology誌オンライン版2017年4月20日号の報告。　AOMおよびPPを使用した短期プラセボ対照ランダム化研究を、広範なデータベースより検索した。2つの長時間作用型抗精神病薬注射剤（LAIA）の間接的な治療比較を行った。有効性の主要エンドポイントは、LAIAとプラセボのPANSS総スコアの平均変化量とした。エフェクトサイズは、2つのLAIA間の有効性の主要エンドポイントと安全性、忍容性についての平均差、オッズ比（OR）、95％CIとした。　主な結果は以下のとおり。・有効性の主要エンドポイントにおける平均差は有意に異なっており、PPよりもAOMで良好であった（OR：－6.4、95％CI：－11.402～－1.358）。感度分析と非劣性テスト（AOM vs.PP）が主要な結果であることを確認した。・全体の早期脱落率は、両群間で有意な差は認められなかった（OR：1.223、95％CI：0.737～2.03）。・しかし、有効性の欠如による早期脱落率について、PPよりもAOMで有意に良好であった（OR：0.394、95％CI：0.185～0.841）。　著者らは「本分析には限界があるものの、統合失調症の短期治療において、PPよりもAOMに相対的な利点があることが示唆された」としている。関連医療ニュース 急性期統合失調症に対するアリピプラゾール持効性注射剤の効果を解析 統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs.リスペリドン 2つの抗精神病薬持効性注射剤、その違いを分析

　染色体不安定性（chromosome instability）を介して誘導される腫瘍内不均一性（intratumor heterogeneity）は、非小細胞肺がん（NSCLC）の再発や死亡のリスクを高めることが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのMariam Jamal-Hanjani氏らTRACERxコンソーシアムの検討で示された。この知見は、肺がんの予後予測因子としての染色体不安定性の可能性を支持するものだという。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年4月26日号に掲載された。NSCLCの腫瘍内不均一性やゲノム進化（genome evolution）の詳細な探索については、小規模な後ろ向きコホート研究しか行われておらず、治療戦略の指針となる腫瘍内不均一性の臨床的重要性や、ドライバー・イベントのクローン性は不明とされている。100例の327の腫瘍領域をシーケンシング　本研究は、早期NSCLCにおける腫瘍内不均一性と臨床転帰の関連を調査し、ドライバー・イベントのクローン性およびゲノム進化の過程の解明を目的とする前向きコホート試験である（Cancer Research UKなどの助成による）。患者登録は2014年4月に開始され、最終的に842例の登録を目標としており、今回は100例の解析結果が報告された。　全身療法を受けていない早期NSCLC患者100例（Stage IA～IIIA）から切除された検体を用いて、多領域全エクソームシーケンシングを行った。腫瘍の進化の過程を明らかにし、クローン（すべてのがん細胞に発現）およびサブクローン（一部のがん細胞に発現）のイベントを調査し、腫瘍内不均一性と無再発生存の関連を評価するために、327の腫瘍領域のシーケンシングを行い解析した。　腫瘍内不均一性については、変異（mutation、一塩基置換/ジヌクレオチド塩基置換、小挿入・欠失）または体細胞性コピー数変化（somatic copy-number alteration、染色体セグメントの獲得または喪失を反映）の評価を行った。コピー数不均一性の増加で再発・死亡リスクが上昇　対象の内訳は、男性が62例、女性が38例で、喫煙者が40例、元喫煙者が48例、非喫煙者が12例であり、組織型は腺がんが61例、扁平上皮がんが32例、その他が7例であった。　変異、体細胞性コピー数変化の双方で、広範な腫瘍内不均一性が観察され、サブクローンとして同定された体細胞変異の中央値は30％（範囲：0.5～93）、サブクローンとして同定された体細胞性コピー数変化の中央値は48%（範囲：0.3～88）であった。これは、腫瘍の発育過程で、変異および染色体レベルでのゲノム不安定性が進行していることを示唆する。　EGFR、MET、BRAF、TP53遺伝子のドライバー変異は、ゲノム重複（genome duplication）の発現前も、ほぼ常にクローン性であり、発がんへの関与が示唆された。一方、進化の後期に発現する不均一性ドライバー変化が腫瘍の75％以上に認められ、この変化はPIK3CA遺伝子やNF1遺伝子のほか、クロマチン修飾やDNA損傷応答・修復に関与する遺伝子に一般的にみられた。　ゲノム倍化（genome doubling）および進行する動的染色体不安定性は、腫瘍内不均一性と関連し、結果としてCDK4、FOXA1、BCL11A遺伝子の増幅を含む体細胞性コピー数のドライバー変化の平行進化（parallel evolution）が認められた。　また、変異の割合の増加は再発および死亡のリスク上昇と関連しなかったが、コピー数不均一性が増加すると再発および死亡のリスクが有意に上昇し（ハザード比[HR]：4.9、p＝4.4×10－4）、多変量解析を行っても有意な差が保持されていた（HR：3.70、p＝0.01）。　著者は、「現在進められている単一の遺伝子変異を標的とする取り組みに加え、同時に多数の遺伝子のコピー数を変化させる可能性のある染色体不安定性をよりよく理解する必要があり、このプロセスを抑制する治療は、無再発生存の低下を促進する不均一性や、腫瘍の進化を防止する可能性がある」としている。

　非心臓手術施行例では、術後3日間の高感度心筋トロポニンT（hsTnT）のピーク値が30日死亡リスクと関連することが、カナダ・マックマスター大学のP.J.Devereaux氏らが行ったVISION試験で示された。心筋虚血の臨床所見がみられない場合でも、hsTnT値上昇は30日死亡と関連したという。研究の成果は、JAMA誌2017年4月25日号に掲載された。非心臓手術後心筋障害（myocardial injury after noncardiac surgery：MINS）は、術後30日以内に発症した心筋虚血に起因する心筋障害と定義され、死亡との独立の関連が確認されている。非高感度心筋トロポニンTアッセイに基づくMINSの診断基準が確立されているが、米国食品医薬品局（FDA）は最近、hsTnTの使用を承認し、世界的に多くの病院でhsTnTアッセイが用いられている。13ヵ国の2万例以上を対象とする前向きコホート試験　本研究は、非心臓手術時の周術期hsTnT値と、術後30日死亡および心筋障害との関連を検討する前向きコホート試験であり、13ヵ国23施設の参加の下、2008年10月に開始され2013年12月にフォローアップを終了した（Roche Diagnostics社など60件以上の助成を受けた）。　年齢45歳以上、全身または局所麻酔下に非心臓手術を受け、術後1晩以上入院した患者2万1,842例が対象となった。術後6～12時間にhsTnT値を測定し、1日1回、3日間の測定が行われた。　修正Mazumdarアプローチ（hsTnT値の閾値を探索する反復的プロセス）を用いて、独立して30日死亡と関連し、補正ハザード比（HR）≧3.0、30日死亡率≧3％を満たす、予後予測に重要な術後hsTnTの閾値の最低値を確定した。　また、MINSの診断基準を明らかにするために、診断には術後hsTnT値上昇とともに、30日死亡に関連する心筋虚血の臨床所見（虚血性症状または心電図所見）が必要かを確定する回帰分析を行った。hsTnT値≧20ng/L、絶対値≧5ng/L上昇で死亡リスク増大　対象の平均年齢は63.1（SD 10.7）歳、49.1％が女性であった。術後30日以内に266例（1.2％、95％信頼区間[CI]：1.1～1.4）が死亡した。　多変量解析では、参照群（ピークhsTnT値＜5ng/L）と比較して、術後ピークhsTnT値20～＜65ng/L、同65～＜1,000ng/L、同≧1,000ng/Lの群の30日死亡率は、それぞれ3.0％（123/4,049例、95％CI：2.6～3.6％）、9.1％（102/1,118例、95％CI：7.6～11.0）、29.6％（16/54例、95％CI：19.1～42.8）であり、補正後HRは23.63（95％CI：10.32～54.09）、70.34（95％CI：30.60～161.71）、227.01（95％CI：87.35～589.92）と、ピーク値が上昇するほど死亡リスクが高くなった。　hsTnT値の変化の絶対値≧5ng/Lの上昇は、30日死亡リスクの増大と関連が認められた（補正HR：4.69、95％CI：3.52～6.25）。また、虚血の臨床所見のない場合でも、術後hsTnT値上昇（術後ピークhsTnT値20～＜65ng/Lの群のうち絶対値で≧5ng/L上昇した例および≧65ng/L群）は30日死亡と関連した（補正後HR：3.20、95％CI：2.37～4.32）。MINSを発症した3,904例のうち、3,633例（93.1％、95％CI：92.2～93.8）には虚血性症状がみられなかった。　著者は、「術後ピークhsTnT値≧20ng/LおよびhsTnT値の絶対値で≧5ng/Lの上昇が、30日死亡リスクの上昇と関連した」とまとめ、「これらの知見に基づき、MINSの診断基準は、虚血の臨床所見を要さない心筋虚血（非虚血性の病因のエビデンスはない）の結果と判定される術後hsTnT値の上昇であり、MINSは重大な心血管合併症リスクの増加と関連した」としている。

　中等症～重症の尋常性乾癬および関節症性乾癬に対する経口PDE4阻害薬アプレミラスト（商品名：オテズラ）は、156週以上の長期投与においても安全性プロファイルは良好であり、忍容性も概して良好であることが示された。米国・Bakersfield DermatologyのJeffrey Crowley氏らが、アプレミラストの有効性および安全性を検証する海外第III相無作為化比較試験のESTEEM-1および2のプール解析を行い明らかにした。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年4月14日号掲載の報告。　研究グループは、アプレミラストのESTEEM-1および2の長期継続試験から、0～156週以上の投与における安全性について解析した。　解析対象は、アプレミラスト30mg1日2回を0～156週以上投与の1,184例であった（曝露量1,902.2患者年）。　主な結果は以下のとおり。・0～52週における発現率5％以上の主な有害事象は、下痢、悪心、上気道感染症、鼻咽腔炎、緊張性頭痛および頭痛であった。・0～156週以上において、新しい有害事象（発現率5％以上）は報告されなかった。・有害事象、重篤な有害事象、および有害事象による投与中止の頻度は、長期投与で増加しなかった。・0～156週以上において、0～52週と比較し、主要心イベント（曝露期間で調整した発現率[EAIR]：0.5/100患者年）、悪性腫瘍（EAIR：1.2/100患者年）、うつ病（EAIR：1.8/100患者年）、および自殺企図（EAIR：0.1/100患者年）の増加は認められなかった。・重篤な日和見感染、結核の再活性化または臨床的に意味がある臨床検査異常は報告されなかった。・本試験は脱落率が高かったが（156週以上投与された患者1,184例中249例[21％]）、ほとんどは安全性の問題とは関連がなかった。

禁煙への第一歩にはならない!?新型タバコの泥沼 流行の新型タバコ。使用するには4,000円～10,000円の初期投資（本体購入）が必要です。 中身のカートリッジの値段は、普通のタバコと同程度～やや高めです（420～460円程度）。つまり…タバコを吸い続ける限り、本体価格を回収することはできません！新型タバコは「やめるきっかけ」の第一歩にはならないのです！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　米国の疫学研究であるMESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）で、ベースライン時の冠動脈カルシウム（CAC）スコアが高いと、血管性危険因子、アポリポ蛋白E（APOE）-ε4、脳卒中発症に関係なく認知症リスクが有意に高かったことを、滋賀医科大学の藤吉 朗氏らが報告した。この結果は、血管損傷が認知症発症に関与するという仮説と一致する。Circulation: Cardiovascular Imaging誌2017年5月号に掲載。　著者らは、ベースライン時（2000～02年）に45～84歳で心血管疾患および著しい認知障害のなかった6,293人を調査した。認知症の同定には、入院および死亡証明書の「疾病および関連保健問題の国際統計分類」コードを用いた。また、Coxモデルを用いて、CAC分類またはlog2（CAC+1）の1SD当たりのハザード比を、一時的な脳卒中/心血管疾患を除外する/しないの両方において、血管性危険因子、APOE-ε4を調整して算出した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値12.2年の間に271例が認知症を発症した。・ベースライン時のCACと認知症リスクの間に段階的関連性が認められた。・認知症リスクは、CACがない場合と比べ、CACスコア1～400で23％、401～1,000で35％、1,001以上で71％増加した（傾向のp＝0.026）。・log2（CAC+1）が1SD高いと、認知症リスクが24％（95％信頼区間：8～41％、p＝0.002）増加した。・この関連は、一時的な脳卒中/心血管疾患で部分的に説明されたが、イベント除外後も、ベースライン時の年齢に関係なく有意に関連していた。

　腹部大動脈瘤の治療・予後について男女差があることが、2000年以降に行われた試験データについて行った系統的レビューとメタ解析の結果、示された。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのPinar Ulug氏らが、ステントグラフト内挿術（EVAR）と外科的人工血管置換術（open repair）それぞれについて性別に調べた結果、女性は男性と比べてEVAR適応者の割合が低く、非介入率が高く、また手術死亡率が両修復術ともに高かったことが明らかにされた。本検討は、腹部大動脈瘤の予後は、女性のほうが男性よりも不良の可能性があるとの指摘を踏まえて行われたもので、結果を踏まえて著者は、「女性における腹部大動脈瘤治療マネジメントの改善が必要である」と述べている。Lancet誌オンライン版2017年4月25日号掲載の報告。系統的レビューとメタ解析で、EVAR適応、非介入、手術死亡の男女差を評価　研究グループは、試験期間が2000年以降のデータを用いて、腹部大動脈瘤修復について評価したアウトカムの、男女間の違いを系統的に定量化する、系統的レビューとメタ解析を行った。MEDLINE、Embase、CENTRALなどを検索し対象試験（無作為化、コホート、断面調査）を特定。2005年1月1日～2016年9月2日について2件の系統的レビュー（EVAR適応レビュー、非介入レビュー）を、2009年1月1日～2016年9月2日について1件の系統的レビュー（手術死亡レビュー）を行った。　適格とした試験は、男女別にデータが集計されていたもの、腹部大動脈瘤の治療評価がEVARまたは開腹術のいずれかについて行われていたものとした。また、EVAR適応レビュー（形態学的にEVARが適応とされた割合）は女性被験者が20例以上の試験を、非介入レビューは女性被験者が20例以上の試験を、手術死亡率（修復術後30日死亡率）は女性被験者50例以上の試験を包含した。なお、要約、エディトリアル、レター、ケースレポート論文は除外。手術レビューについては、ハザード比のみ、院内死亡率のみの報告であった試験も除外された。　また、試験の質の評価をNewcastle-Ottawaスコアシステムを用いて行い、必要に応じて著者とコンタクトを取り、追加のデータ提供を求めた。　全試験の結果はランダム効果メタ解析法で統合した。いずれも女性が男性よりも高率　EVARの形態学的な適格性評価を報告していた試験は5件（男性1,507例、女性400例）。全体のプールEVAR適応率は、女性（34％）が男性（54％）よりも低かった（オッズ比[OR]：0.44、95％信頼区間[CI]：0.32～0.62）。　非介入率を報告していた試験は4件（男性1,365例、女性247例）であった。全体のプール非介入率は、女性（34％）が男性（19％）より高かった（OR：2.27、95％CI：1.21～4.23）。　30日死亡率レビューには9試験の報告（男性5万2,018例、女性1万1,076例）が含まれた。EVARに関する全体プール推定率は、女性（2.3％）が男性（1.4％）より高かった（OR：1.67、95％CI：1.38～2.04）。また、開復術に関しても、女性（5.4％）のほうが男性（2.8％）よりも高かった（OR：1.76、95％CI：1.35～2.30）。

　米国食品医薬品局（FDA）は2017年4月28日、クリゾチニブ無効あるいは不耐のALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、brigatinibを迅速承認した。　承認はオープンラベル多施設共同比較試験ALTAの結果に基づいており、クリゾチニブで進行した局所進行または転移性ALK陽性NSCLC患者において、臨床的意義のある持続性の奏効率（ORR）を示した。　222例の患者が、brigatinib 90mg/日の7日間の導入後、90mg/日（n＝112）または180mg/日（n＝110）に無作為に割り付けられた。　独立審査委員会によるORRは、90mg群では48％（95％CI：39％～58％）、180mg群では53％（95％CI：43％～62％）であった。奏効期間中央値（DOR）は両群ともに13.8ヵ月であった。ベースラインで測定可能な脳転移を有する患者の頭蓋内ORRは、90mg群（n＝26）では42％（95％CI：23％～63％）、180mg群（n＝18）では67％（95％CI：41％～87％）であった。頭蓋内DOR中央値は、90mg群では推定できず、180mg群では5.6ヵ月であった。頭蓋内奏効患者においては、90mg群の78％、180mg群の68％の患者が、少なくとも4ヵ月間頭蓋内奏効を持続した。　安全性は219例の患者で評価され、brigatinib服用患者の一般的有害事象は、吐き気、下痢、疲労、咳、頭痛。頻度の高い重篤な有害事象は、肺炎および間質性肺炎であった。致死的な有害事象は3.7％で発生し、肺炎（2例）、突然死、呼吸困難、呼吸不全、肺塞栓症、細菌性髄膜炎および尿路性敗血症（各1例）であった。brigatinibの投与中止につながる有害事象は90mgの2.8％、180mgの8.2％で発現した。（ケアネット　細田 雅之）参考FDAリリースALTA試験（Clinical Trials.gov）

　過体重、肥満がさまざまな病気の危険因子になることはよく知られた事実である。しかし、その一方で肥満パラドックス1）に関する報告もあり、肥満が病気の発症、死亡に対して保護的に働く可能性を示唆する論文も散見されるが、最近では選択バイアスと交絡因子とで説明可能であるとの考えが主流である。また、健常人では体重変動が独立した心血管疾患危険因子になることはすでに報告されているが、これまでの対象とは異なり本研究においては心血管疾患を有し、LDLコレステロールが130mg/dL未満の患者を対象にしたTNT試験2,3）の事後解析に基づく臨床研究の成果として、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された米国・ニューヨーク大学医学部Sripal Bangalore氏らの論文を取りあげコメントする。方法：アトルバスタチンを使った低比重リポタンパク（LDL）コレステロール低下の有効性と安全性を評価する新規標的治療（TNT）試験の事後解析が行われた。ベースライン時と追跡調査時に測定された体重から、個人内変動を計算した。主要エンドポイントは、全冠動脈イベント（冠動脈心疾患による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建、狭心症の複合）とし、副次的エンドポイントは、全心血管イベント（全冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全の複合）、死亡、心筋梗塞、脳卒中とした。結果：9,509例を対象として、危険因子、ベースライン脂質値、平均体重、体重変化で補正すると、体重変動（連続した変動測定値の平均とし、時間依存性の共変量として用いた）が1標準偏差（SD）増加するごとに、全冠動脈イベント（2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、全心血管イベント（2,727件、HR：1.04、95％CI：1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、HR：1.09、95％CI：1.07～1.12、p＜0.001）のリスク上昇に関係していた。調整後モデルでは、体重変動の最高五分位群は、最低五分位群と比較して、冠動脈イベントのリスクが64％、心血管イベントのリスクが85％、死亡リスクが124％増加し、心筋梗塞リスクも117％、脳卒中リスクも136％、新規糖尿病リスクも78％、有意に増加した。コメント：本研究は冠動脈疾患を有する患者においても、これまでの危険因子と独立して、体重変動が大きくなると死亡率および心血管疾患イベントの発生率がさらに増加することを明らかにした。心血管疾患を有する場合にベースラインからの体重変動に大きな影響を与える恐れのある心不全に起因する体液貯留が体重変動にどれほど関与しているか気になるところであるが、今回の解析対象からNYHA class IIIおよびIVの心不全症例が前もって除外されているために体液貯留の関与は無視できると考えられた。体重変動をこれまでの冠動脈疾患や死亡の危険因子とは独立したリスクファクターとして受け止め、日常の体重測定の持つ意義を真摯に受け入れ、日々の体重測定を欠かさないよう生活の中での自己健康管理法の重点測定項目として心がけることが重要である。この論文は体重継続測定の臨床意義に新しい見方を加えた意義深い論文とみることもできるのではないか。参考文献1）Uretsky S, et al. Am J Med. 2007;120:863-70.2）LaRosa JC, et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-52.3）Waters DD, et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-158.

　AstraZenecaとその生物製剤研究開発拠点MedImmuneは2017年5月1日、米国食品医薬品局（FDA）が、durvalumabに進行膀胱がんに対する迅速承認を与えたと発表した。適応は、プラチナ含有化学療法中・後、またはネオアジュバント・アジュバントのプラチナ含有化学療法から12ヵ月以内に進行した局所進行または転移性尿路上皮がん患者で、PD-L1発現の有無は問わない。確認試験における臨床的有益性の検証結果により承認の継続が決められる。　今回の承認は、局所進行または転移性尿路上皮がんの患者におけるdurvalumabの安全性および有効性を評価した、第I/II相試験（1108試験）の結果によるもの。被験者は、durvalumab 10mg/kgを2週間ごとに、PDまたは容認できない毒性が現れるまで継続投与された。　評価可能な全患者（182例）における奏効率（ORR）は17.0％（95％CI：11.9～23.3）。PD-L1高発現患者のORRは26.3％（95％CI：17.8～36.4）であった（PD-L1高値：腫瘍浸潤免疫細胞が腫瘍領域の1％を超えて含まれる場合は、腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞の25％以上がPD-L1を発現。腫瘍浸潤免疫細胞が腫瘍領域に含まれる割合が1％以下の場合は、腫瘍細胞の25％以上または腫瘍浸潤免疫細胞の100％がPD-L1を発現）。　評価可能な患者の14.3％（26例）がPR、2.7％（5例）がCRであった。ネオアジュバント・アジュバントの化学療法を受けた患者では、24％（9例）が奏効した。初回奏効までの時間の中央値は6週間であった。奏効した31例のうち14例（45％）では、効果が6ヵ月以上持続し、5例（16％）では12ヵ月以上持続していた。　durvalumab投与における重篤な有害事象は患者の46％で発現した。頻度の高い（＞2％）ものは、急性腎不全（4.9％）、尿路感染（4.4％）、筋骨格痛（4.4％）、肝障害（3.3％）、全般的な健康悪化（3.3％）、敗血症、腹痛、発熱/腫瘍関連熱（各2.7％）。Grade5の有害事象は8例（4.4％）。3.3％の患者が有害事象のため投与中止に至った。（ケアネット　細田 雅之）参考AstraZeneca（米国）のメディアリリース1108試験（Clinical Trials.gov）

　トラコーマ性睫毛乱生症（TT）の術後の好ましくない予後が、世界的なトラコーマ撲滅への努力を妨げているという。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のEsmael Habtamu氏らは、無作為化単盲検比較試験の二次データを用い、TTの最も頻度が高い2つの手術法（posterior lamellar tarsal rotation：PLTR、bilamellar tarsal rotation：BLTR）における、術後TT（PTT）、眼瞼輪郭異常（ECA）および肉芽腫の予測因子を解析した。その結果、TTにおける術後の予後不良は、不適切な周辺部切開、不規則な切開、非対称の縫合位置と減張、不十分な矯正および睫毛位置と関連していることを明らかにした。著者は、「これらに対処することでTT手術の予後が改善するだろう」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2017年4月21日号掲載の報告。　研究グループは、瞼板結膜瘢痕に関連して眼に睫毛が接触している、または抜去のエビデンスを有するTT患者1,000例を、BLTR群（501例）またはPLTR群（499例）に無作為に割り付け、手術を行った。　ベースラインの重症度、外科的切開、縫合および矯正について、手術中および手術直後にグレード分類した後、術後6ヵ月と12ヵ月時に、盲検化された担当者によって評価した。主要評価項目は、PTT、ECAおよび肉芽腫の予測因子であった。主な結果は以下のとおり。・データは992例（99.2％）の試験参加者（各群496例）で利用可能であった。・剪刀によるより多くの周辺部切開の実施が、PTTを予防する独立した因子であるという強いエビデンスが示された。PLTR群のオッズ比（OR）：0.70（95％信頼区間[CI]：0.54～0.91、p＝0.008）、BLTR群のOR：0.83（95％CI：0.72～0.96、p＝0.01）。・ベースラインでの重症睫毛乱生症、睫毛位置の不規則さ、手術直後の中心部矯正不足は、両群においてPTTの予測因子であった。・PLTR群における周辺部睫毛（OR：5.91、95％CI：1.48～23.5、p＝0.01）およびBLTR群における外側中心切開高≧4mm（OR：2.89、95％CI：1.55～5.41、p＝0.001）は、それぞれPTTと関連していた。・PLTR群における＞2mmの縫合間隔非対称（OR：3.18、95％CI：1.31～7.70、p＝0.01）およびBLTR群におけるベースラインの結膜瘢痕（OR：1.72、95％CI：1.06～2.81、p＝0.03）は、それぞれECAと関連していた。・高齢は、PLTR群（傾向のp＜0.0001）およびBLTR群（傾向のp＝0.03）において、それぞれECAと関連していた。・ECA発生率について、施術医間による大きなばらつきが認められた。ばらつきの範囲は、PLTR群が19.0～36.2％、BLTR群が6.1～28.7％にわたっていた。・PLTR術では、眼瞼の中心での不規則な後方層状切開（OR：6.72、95％CI：1.55～29.04、p＝0.01）とECA（OR：3.08、95％CI：1.37～6.94、p＝0.007）が肉芽腫形成に関与した。

　ワルファリンは、ビタミンK依存性の凝固因子の機能的完成を阻害する抗凝固薬である。ワルファリン服用者にはビタミンKの摂取制限を指導する。ビタミンKは「ビタミン」であるため、摂取制限により「ビタミン」不足の症状が起こる場合がある。ビタミンKを必要とする生体反応として骨代謝は重要である。ワルファリンはビタミンK依存性の凝固蛋白の機能的完成を阻害して、血液凝固を阻害する。骨の石灰化に必須のオステオカルシンの活性化にもビタミンKが必要である。ビタミンK摂取制限、ワルファリンの服用により、出血以外に骨粗鬆症も懸念される。もともと高齢で骨が弱い症例が、ワルファリン治療の対象となる。臨床的仮説として「ワルファリンの服用者では非服用者よりも骨粗鬆症性骨折が増える」とするのは妥当である。　本研究は香港の無名化臨床データベースを用いた。ワルファリンとダビガトランの服用はランダム化されていない。リスク因子などをそろえるpropensity matchを行っているが、臨床医がワルファリンまたはダビガトランを選択した個別の理由があると考えると、リスク因子がそろってワルファリン群とダビガトラン群がランダムに割り付けられていないことが本研究の限界である。2年程度の観察にて、骨粗鬆症性骨折はダビガトラン群の1.0％、ワルファリン群の1.5％に起こった。ランダム化比較試験が示した年間3％以上の重篤な出血の半分以下ではあるが、ワルファリン使用例では骨折にも注意が必要である。　50年の経験を有するワルファリンの欠点を、臨床医は十分に理解している。心房細動症例に起こる心原性脳塞栓症は予防したい。しかし、抗凝固薬には欠点がある。ワルファリンの欠点のうち、一部はNOACsにより改善できた。しかし、重篤な出血を起こすNOACsは安心して長期服用できる薬ではない。ブームに乗ってNOACsの使用推奨をするよりも、NOACsの出血の問題を克服できる次世代の薬剤開発に、時間とエネルギーを割くべきである。　本研究では香港の無名化（annotated）臨床データを用いている。電子カルテから個人を特定できる情報をすべて抜き取って院内のサーバーに蓄積する。そのannotatedな臨床データを日本中から集めて解析すれば、日本のデータを使って多くのclinical questionに関する回答を不完全ながら得ることができる。これはアカデミアの研究というよりも、コンピューターによる自動化で可能な事務仕事といえるレベルでできる。オープンソースにして誰もが解析可能とすれば、日本の臨床研究の質を楽に、一気に引き上げることができる。法整備ができれば、電子カルテ業界は競ってpopulation scienceのデータ化を容易にできるシステムを作ると思う。多くの人が自分でデータベースを操作してみれば、臨床医も「エビデンス」の限界を直感できるであろう。技術的には十分可能と思うので、あとは国民のコンセンサスの問題である。

　ベンゾジアゼピンや同様の作用を有する非ベンゾジアゼピン（Z薬）が、高齢者の肺炎リスク増加と関連しているかはよくわかっていない。フィンランド・Kuopio Research Centre of Geriatric CareのHeidi Taipale氏らは、催眠鎮静薬の使用と肺炎を有するアルツハイマー病患者を対象に、この関連性を調査した。CMAJ（Canadian Medical Association Journal）誌2017年4月10日号の報告。　対象は、Medication use and Alzheimer disease（MEDALZ）コホートより、2005～11年にフィンランドでアルツハイマー病の診断を受けた地域住民。処方箋、償還、退院、死因に関する全国登録データを用いた。ベンゾジアゼピンおよびZ薬での治療患者は、1年間のウォッシュアウト期間を用いて同定され、傾向スコアによって非使用者とマッチさせた。肺炎による入院または死亡との関連は、Cox比例ハザードモデルで分析し、時間依存的に他の向精神薬の使用により調整した。　主な結果は以下のとおり。・アルツハイマー病患者4万9,484例のうち、ベンゾジアゼピン使用患者5,232例、Z薬使用患者3,269例および、1対1でマッチしたこれらの薬の非使用患者を用い、分析を行った。・全体的には、ベンゾジアゼピンおよびZ薬の使用は、肺炎リスク増加と関連していた（調整HR：1.22、95％CI：1.05～1.42）。・個別に分析したところ、ベンゾジアゼピンの使用は、肺炎リスク増加と有意に関連していたが（調整HR：1.28、95％CI：1.07～1.54）、Z薬の使用では認められなかった（調整HR：1.10、95％CI：0.84～1.44）。・肺炎リスクは、ベンゾジアゼピン使用の最初の30日間で最大であった（調整HR：2.09、95％CI：1.26～3.48）。　著者らは「ベンゾジアゼピン使用は、アルツハイマー病患者における肺炎リスク増加と関連していた。アルツハイマー病患者に対しベンゾジアゼピンを使用する際には、ベネフィットと肺炎リスクを考慮する必要がある」としている。関連医療ニュース ベンゾジアゼピンと認知症リスク～メタ解析 認知症予防にベンゾジアゼピン使用制限は必要か ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は

　奈良県立医科大学の石井 均氏らの研究グループによる大規模レジストリ研究で、男性の2型糖尿病患者では、血清尿酸値が高いほど糖尿病性網膜症の発症リスクが増加することがわかった。この研究で、血清尿酸値が男性2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症の発症リスクを予測する有用なバイオマーカーである可能性が示唆された。Diabetes/metabolism research and reviews誌オンライン版2017年4月26日号に掲載。　本研究は、天理よろづ相談所病院（奈良県）の内分泌内科に通院する糖尿病患者を対象とした大規模レジストリ（Diabetes Distress and Care Registry at Tenri：DDCRT 13）から、2型糖尿病患者で糖尿病性網膜症ではない1,839例のデータを用いた。ベースラインの血清尿酸値と糖尿病性網膜症の発症における独立した関連性を評価するためにCox比例ハザードモデルを使用し、潜在的な交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・2年間の観察期間中に188例（10.2％）が糖尿病性網膜症を発症した。・男性患者の糖尿病性網膜症発症における多変量調節ハザード比は、血清尿酸値の第1四分位に対して、第2四分位で1.97（95％CI：1.14～3.41、p＝0.015）、第3四分位で1.92（同：1.18～3.13、p＝0.008）、第4四分位で2.17（同：1.40～3.37、p＝0.001）であった。・女性患者では発症リスクの増加はみられなかった。

　自転車通勤は心血管疾患（CVD）・がん・全死因死亡のリスク低下と、徒歩通勤はCVDのリスク低下とそれぞれ関連していることが、英国・グラスゴー大学のCarlos A Celis-Morales氏らによる、前向きコホート研究の結果、明らかにされた。徒歩通勤や自転車通勤は、日常の身体活動を高めることができる方法として推奨されている。先行研究のメタ解析（被験者17万3,146例）において、有害な心血管転帰のリスク低下と関連することが報告されていたが、同報告の結果は、心代謝性エンドポイント（高血圧、糖尿病、脳卒中、冠動脈心疾患、CVDなどの発生）の範囲が不均一で徒歩通勤か自転車通勤かの区別がなされておらず、限定的なものであった。BMJ誌2017年4月19日号掲載の報告。26万3,450例を前向きに追跡　研究グループの検討は、2007年4月～2010年12月の英国内22地点からの英国バイオバンクの参加者26万3,450例（うち女性52％、平均年齢52.6歳）を対象に行われた。仕事場までの通勤手段（非アクティブ、自転車、徒歩、混在）を曝露変数として用い、主要アウトカム（致死的・非致死的CVDおよびがん、CVD死、がん死亡、全死因死亡）の発生について評価した。　結果、追跡期間中央値5.0年（四分位範囲：4.3～5.5）の死亡発生は2,430例で、うちCVD関連死496例、がん関連死1,126例であった。また、がん発生は3,748例、CVD発生は1,110例であった。自転車通勤は、全死因死亡、がん発生・死亡、CVD発生・死亡とも有意に低下　最大限補正モデルにおいて非アクティブ群と比較して、自転車通勤群は、全死因死亡（ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.42～0.83、p＝0.002）、がん発生（0.55、0.44～0.69、p＜0.001）、およびがん死亡（0.60、0.40～0.90、p＝0.01）のリスクが有意に低かった。同様に自転車通勤を含む混在群も、全死因死亡（0.76、0.58～1.00、p＜0.05）、がん発生（0.64、0.45～0.91、p＝0.01）、およびがん死亡（0.68、0.57～0.81、p＜0.001）のリスクが有意に低かった。　CVD発生のリスクについてみると、自転車通勤群（0.54、0.33～0.88、p＝0.01）、徒歩通勤群（0.73、0.54～0.99、p＝0.04）ともに有意な低下が認められた。CVD死についても、自転車通勤群（0.48、0.25～0.92、p＝0.03）、徒歩通勤群（0.64、0.45～0.91、p＝0.01）ともに有意な低下が認められた。　一方で、徒歩通勤群は、全死因死亡（1.03、0.84～1.26、p＝0.78）、がん関連アウトカム（がん発生：0.93、0.81～1.07、p＝0.30、がん死亡：1.10、0.86～1.41、p＝0.45）について、統計学的に有意な関連はみられなかった。徒歩通勤を含む混在群も、測定アウトカムのいずれについても顕著な関連はみられなかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「アクティブ通勤を促進・支援するイニシアティブによって、死亡リスクを減らし、重大慢性疾患の負荷を減らせるだろう」とまとめている。

強心薬について知られていること　これまで強心薬による生命予後の改善効果は示されていない。ジギタリスとピモベンダンを除き、むしろ心不全の予後を悪化させる。強心薬は短期的には血行動態や臨床所見の改善に有効であるが、心筋酸素需要を増加させ、重篤な不整脈や心筋虚血を生じやすいことから、急性期の低心拍出量、末梢循環不全、ショックにおいて、一時的かつ低用量で使用することが推奨されている。さらに、ドブタミンはβ遮断薬を内服している患者において効果が十分に発揮されない可能性がある。　levosimendan（レボシメンダン）はCa増感作用とATP感受性Kチャネル開口作用を持つことから、拡張障害を起こしにくい血管拡張性強心薬として（最後の？）期待が持たれていた。他のカテコラミンやPDE3阻害薬と比較して心筋酸素需要を増加させずに心拍出量を増加し、抗酸化作用や抗炎症作用、心筋保護作用を持つためである。強心薬levosimendanの心不全に対する効果　LIDO試験やRUSSLAN試験でlevosimendanの有効性が示されたが、REVIVE-II試験では治療早期のBNP値は低下するが90日予後は不良であった。SURVIVE試験は、強心薬の静注投与が必要な急性非代償性心不全患者の長期予後に対する効果を検証した。levosimendan群は、ドブタミン群と比較して治療早期にはBNPの減少も大きく死亡率の抑制傾向がみられたが、30～180日の死亡率は両群間で差がなかった。しかし、levosimendanは、現在60以上の国で使用されている。levosimendanの心臓外科手術後の急性左室機能不全に対する効果　最近のネットワークメタ解析により、levosimendanは心臓外科手術に際して、他の強心薬と比べて最も生存率を改善すると報告された。CHEETAH試験は、術前の左室駆出率が25％未満または機械的な循環動態の補助を必要とする心臓外科周術期の心血管機能不全患者を対象に、低用量levosimendan追加により死亡率が低下するかどうかを検証した試験であるが、30日死亡率に差はみられなかった。60％以上の患者でβ遮断薬が使用されていた。　強心薬は心臓外科手術後の急性左室機能不全の予後を改善しないと考えるべきである。興味深いことに、本試験の平均年齢は66歳であったが、高齢者心不全と同様に、年齢、ヘマトクリット、血圧、脳卒中の既往が予後を規定した（補遺）。しかし、盲検下で急性期に用量調節を行うプロトコールで、低血圧や不整脈の割合、心拍出量にすら両群で差が出なかったことから判断すると、試験デザインにおいて設定用量が低すぎたという可能性は否定できない。

新型タバコは有害物質9割減!?有害物質を減らしたことをアピールする新型タバコ。だからといって、病気のリスクが下がったり、寿命に与える影響が軽減されたりするとは限りません従来のタバコの有害物質量が「10」だとしたら…新型タバコは「1」程度？でも、有害物質が含まれる事実は変わらない有害物質「９割減」でも、生じる結果は変わらないのです！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

製薬メーカーから弁当をもらうと処方が増える ぱくたそより使用 医師であれば、誰しも一度は製薬会社から弁当をもらったことがあるでしょう。「弁当配るんでウチの薬よろしくデース」という、ただそれだけのものです。え？ 私はそんな経験、一度もない？ それは、確固たるポリシーをお持ちの方なのでしょうね、エラい！ 製薬会社からの弁当についてはいろいろな意見があると思いますが、このコーナーではそんな堅苦しい話を論じるつもりはありません。2016年、JAMA Internal Medicine誌で話題になった論文がありました。どのウェブサイトでもあまり取り上げられていないのでここで紹介しましょう。 DeJong C, et al.Pharmaceutical Industry-Sponsored Meals and Physician Prescribing Patterns for Medicare Beneficiaries.JAMA Intern Med. 2016;176:1114-10.この論文は、製薬会社から弁当をもらったら処方が増えるかどうか調べた横断研究です。いろいろな意味でオソロシイ研究だ…。調査の対象となった薬剤はロスバスタチン（商品名クレストール）、ネビボロール（商品名ネビスター、日本未承認）、オルメサルタン（商品名オルメテック）、デスベンラファキシン（商品名プリスティーク、日本未承認）です。これら4剤を宣伝した製薬会社の弁当を食べた医師を明らかにし、その処方動向を調べました。アウトカムは、宣伝された薬剤と同クラスの代替薬との処方率の差です。28万人近い医師が4剤合計で6万件の食事提供を受けていました。平均的な値段は20ドル以下だそうで、そこまで高価な弁当というわけではなさそうです。私も弁当の相場なんてほとんど知りませんが…。さて、弁当提供回数が1回の場合、ほかの同クラスの薬剤と比較して4剤の処方頻度が高くなったそうです（ロスバスタチン＝オッズ比[OR]：1.18、95％信頼区間[CI]：1.17～1.18、ネビボロール＝OR：1.70、95％Cl ：1.69～1.72、オルメサルタン＝OR：1.52、95％Cl ：1.51～1.53、デスベンラファキシン＝OR：2.18、95％Cl ：2.13～2.23）。弁当提供回数が増えたり、弁当の値段が20ドルを超えたりすると、さらに処方率が高くなったそうです。弁当回数依存性・金額依存性アリということです。「なんともケシカラン結果だ！」という声が聞こえてきそうですが、ごにょごにょと口ごもってしまう医師も多そうですね。結論としては、「製薬会社からの弁当によって処方が増加するという関連性はあるが、因果関係があるかどうかはわからない」と書かれています。うーむ、横断研究だから確かにそうだけど…。ちなみに、弁当を食べた医師の半数以上が医師免許を取ってから20年以上経ったベテランドクターです。インデックスページへ戻る

　注意欠如・多動症（ADHD）の小児におけるコルチゾール覚醒反応（CAR）についてはほとんど知られていない。久留米大学の岡部 留美子氏らは、集中的な夏季治療プログラム（STP）の前後および4ヵ月後のADHD児およびその母親のCARを調査した。Brain & development誌オンライン版2017年3月24日号の報告。　対象は、2009～10年にSTPを完了した7～12歳の小児37例およびその母親。コルチゾール測定のために、覚醒時とその30分後の1日2回、STPの前と後、そしてフォローアップ期間に毎日唾液サンプルを収集した。ADHD症状スコアは両親による評価とし、対象患者はKid-KINDL QOLアンケートを完了した。主な結果は以下のとおり。・ADHD児のCARは、STP前は低かったが、STPの4ヵ月後では増加した。・母親のCARもSTP後、増加する傾向にあった。・ADHD児におけるCARの変化は、ADHD不注意スコア（p＝0.091）、身体的健康（p＝0.070）、Kid-KINDLの学校生活下位尺度スコア（p＝0.079）の改善と相関する傾向にあった。　著者らは「STPによりADHD児の行動やQOL改善が認められた。STPは、終了後のCAR増加に反映されたように、HPA軸機能の改善に結び付く可能性がある」としている。関連医療ニュース もしかしたら、食生活の改善でADHD発症を予防できるかも ADHD児に対するスポーツプログラム 子供の運動能力とADHDは相関するのか

　長時間作用型持効性抗精神病薬は、統合失調症患者の急性期および長期治療のための治療選択肢である。過去に実施した試験では、急性エピソード統合失調症患者を対象としたアリピプラゾール月1回400mg（AOM400）の12週間無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、AOM400は、プラセボと比較し、主要エンドポイントである10週目のPANSS総スコアの有意な改善を示した。カナダ・カルガリー大学のZahinoor Ismail氏らは、この試験の事後解析を行った。Journal of clinical psychopharmacology誌2017年6月号の報告。　統合失調症における、興奮を含むさまざまな症状に対するAOM400の有効性を調査するため、過去に実施した急性エピソード統合失調症患者を対象としたAOM400の12週間無作為化二重盲検プラセボ対照試験の事後解析を行った。PANSS Marder因子モデル（陽性症状、陰性症状、思考解体、制御不能な敵意/興奮、不安/抑うつ）およびPANSS-EC（Marder因子モデルにおいて制御不能な敵意/興奮に相当する項目、および緊張の項目）について、AOM400とプラセボにおけるベースラインからの変化量を比較した。解析には、反復測定のために混合モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・すべての因子に対するAOM400とプラセボとの差は統計的に有意であり、1週目や2週目の早期に見られ、12週まで維持された。・治療開始後2週間に経口アリピプラゾールを併用したAOM400は、プラセボと比較し、急性期統合失調症患者における5つのMarder因子モデルにも、PANSS-ECスコアにより概念化される興奮状態にも、有意な効果を示した。　著者らは「本結果は、AOM400が急性期統合失調症患者のスペクトラム全体に有効であり、短期間および長期的に患者アウトカムに影響を及ぼすことを示している」としている。関連医療ニュース アリピプラゾールLAIのレビュー、メリット・デメリットは 2つの月1回抗精神病薬持効性注射剤、有用性の違いは 統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs.リスペリドン