あの市立大津市民病院院長がテレビにこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。7月7日金曜日の夜、テレビ東京系列の報道番組「ガイアの夜明け」のテーマは、「病院経営」でした。「病院を再生せよ！〜医療崩壊の危機との闘い〜」のタイトルで取り上げられていたのは、この連載でも何度も書いた、昨年医師の大量退職があった大津市民病院でした。「第121回　大量退職の市立大津市民病院その後、今まことしやかに噂されるもう一つの“真相”」で書いた、昨年赴任した日野 明彦院長の奮闘ぶり（院長なのに脳外科手術や外来診療も行っていました）を伝えており、それはそれで見ごたえはあったのですが、肝心の京都府立医大と京大との間の軋轢や、市立大津市民病院の医療圏での立ち位置については、あまり掘り下げていませんでした。最後、ヒューマンな感じで前向きに終わらせるのはテレビ番組の定石ですが、「第148回　相変わらず自己犠牲と滅私奉公で医療を行うコトー、日本の医療提供体制の“汚点”を描く映画『Dr.コトー診療所』」でも書いた、“赤ひげ”を未だに美化してそこに解決策があるかのように報じる、日本の医療報道（とくにテレビ）の限界も感じました。さて、今回は7月6日（現地時間）に米国食品医薬品局（FDA）が正式承認した、エーザイと米国バイオジェン社が共同開発したアルツハイマー病治療薬・レカネマブ（LEQEMBI）について書いてみたいと思います。レカネマブをFDAが正式承認レカネマブは、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドβプラークに対するヒト化IgG1モノクローナル抗体で、アミロイドβの脳内への蓄積を抑制する効果があるとされる薬剤です。2023年1月6日、856例を対象とした第II相臨床試験で、レカネマブの投与によりアミロイドβ（Aβ）プラークの減少が確認されたことに基づいて、迅速承認されていました（「第143回　アルツハイマー病治療薬「レカネマブ」FDA迅速承認を聞いて頭をもたげたある疑問、「結局高くつくのでは？」参照）。この時FDAは臨床効果を検証する確認試験のデータを要求。これに対してエーザイは、2022年11月に結果を発表していた第III相臨床試験（Clarity AD試験）のデータに基づく一部変更承認申請を行いました。FDAは確認試験により臨床上の利点が証明されたと判断、迅速承認から正式承認に切り替えたわけです。この正式承認によって、レカネマブはアルツハイマー病の進行スピードを緩やかにする効果を証明した世界初の医薬品となりました。症状の進行を7ヵ月半遅らせる効果先週、7月7日に急遽開かれたメディア・投資家説明会でエーザイの内藤 晴夫最高責任者（CEO）は「アリセプトの研究開始から約40年を経て、アルツハイマー病の根本病理に関わる治療薬を開発し、まず米国の患者に届けられるのは、製薬産業に身を置くものとして大きな喜びだ」と語りました。さらに、Clarity AD試験の主要評価項目、重要な副次評価項目、QOL関連評価項目を示し、「このすべての評価項目において、高度に統計的な有意差を持って有効性が示された。P値で0が4つ並んでるというのは、私も長くこの業界に身を置いているが、見たことも聞いたこともないような圧倒的な統計的有意性である」と、レカネマブの有効性を強調しました。主要評価項目となった認知機能と日常生活動作をみるCDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of boxes）で、レカネマブの効果は対プラセボで27％の悪化抑制、P値＝0.00005（小数点以下にゼロが4つ）でした。ちなみに、27％の悪化抑制とは、推計では症状の進行を7ヵ月半、遅らせる効果だそうです。適応はアルツハイマー病の治療で軽度認知障害（MCI）または軽度認知症の患者正式承認での適応は、迅速承認の時と同様、アルツハイマー病の治療で、軽度認知障害（MCI）または軽度認知症の患者とされました。また用法用量は、Aβ病理が確認された患者に対して、10mg/kgを2週間に1回点滴静注です。なお、投与開始前に、ベースライン時の脳MRI、および投与後のMRIによる定期的なモニタリング（5回目、7回目、14回目投与前）が必要とされます。最も一般的な副作用は、静注に関連する副作用、浮腫やヘモジデリン沈着を伴うアミロイド関連画像異常（ARIA）、頭痛とのことです。米国での薬価は年2万6,500ドル今回の承認で米国の高齢者の多くが加入するメディケアで保険適用が始まりました。なお、米国での薬価は年2万6,500ドル（約380万円）です。この価格は、同社が2021年に開発するも効果が限られ、正式承認されなかったアデュカヌマブ（「第62回　アデュカヌマブFDA承認、効こうが効くまいが医師はますます認知症を真剣に診なくなる（前編）」、「第63回　同（後編）」参照）の当初価格（5万6,000ドル）の約半額ですが、高額なことに変わりはありません。この高い薬価に対し、米国では医療費増につながる危険性がすでに指摘されています。7月8日付の日本経済新聞は、「米国の認知症患者は600万人以上いるとされる。非営利団体の米KFFは、高齢者の5%が今回の薬価で使用した場合、メディケアの支出が年89億ドルと予測。メディケア全体の保険料が増額される懸念がある」と書いています。日本承認後に待ち受ける2つの高いハードルさて、レカネマブの日本での承認はどうなるでしょう。エーザイは日本でも2023年1月に薬事承認を申請、医薬品医療機器総合機構（PMDA）が優先審査の品目に指定しています。7月7日の説明会でエーザイの担当者は、「審査状況は非常に順調。レカネマブだけではなく、AβのPETの検査薬のMCIへの適応についても、順調に審査が進んでいる。9月までには承認を取得できると考えている」と話していました。日本でも9月までに承認され、年内には薬価が決まる可能性が高いとなると、アルツハイマー病の早期患者やMCIの患者が普通に使えるようになると考えてしまいますが、なかなかハードルは高そうです。一つは検査体制です。使用にはAβ病理所見の確認が必要で、そのためのPET検査または脳脊髄液検査を行わなければなりません。ARIAなどの副作用のチェックにも定期的なMRI検査が必要なため、処方できる医療機関は当面は相当限られそうです。もう一つは薬価です。米国で年間約370万円の薬価が付いたということは、日本の薬価も年間300万円前後になると予想されます。国内の認知症患者数は2025年には約730万人になると推定されており、アルツハイマー病の早期患者とMCI患者に限っても、レカネマブの対象になる患者は相当な数になると考えられます。根本治療薬ではなく、単に進行を遅らせるだけの薬剤に年間300万円も使う必要があるのか……。医療財政の面からも使用に関して何らかの制約が出てくる可能性もあります。そう考えると、レカネマブが日本で発売されても、使いたくても使えない認知症患者が多数出るという、深刻なドラッグ・ラグ問題が起こるかもしれません。アルツハイマー病患者の社会的価値を上げることと割増となる医療・介護費をどう考えるかもう1点気になるのは、以前にも書いた次の問題です。それは、「アルツハイマー病の進行を遅らせるということは、結果その人のアルツハイマー病の罹患期間を長くしてしまい、最終的にその人にかかる医療・介護費が高くついてしまうのではないか」ということです。エーザイCEOの内藤氏がいつも強調するように、アルツハイマー病やMCIの人のレカネマブ投与中の社会的価値（内藤氏はかつて「レカネマブの米国における治療を受ける患者1人当たりの社会的価値は年間3万7,600ドル」と話していました）は確かに上がり、介護者の負担も減るかもしれませんが、いずれは中等度・重度に移行していきます。罹患期間が長くなることで、1人当たりのトータルの医療費・介護費はこれまでよりも相当かさむ結果になると考えられます。アルツハイマー病患者の社会的価値を上げることと、一生で考えると割増となってしまうだろう医療・介護費をどう考えればいいのか……。医療経済学者にとっては、研究に値するかなり興味深いテーマだと思います。

　新型コロナウイルス感染流行は、医療機関の救急外来受け入れや入院の制限など、他疾患の患者にも大きな影響を与えた。日本国内のこれまでの感染流行時において、その影響はどの程度であったのか。米国・ハーバード大学公衆衛生大学院の阿部 計大氏らによる研究がJAMA Network Open誌2023年6月22日号に掲載された。　研究者らは、最初の緊急事態宣言期間（2020年4月7日～5月14日）の前後における「ACSC」（＝Ambulatory Care-Sensitive Conditions：プライマリ・ケアの適切な介入により、重症化による入院を予防できる可能性のある疾患群）の患者の転帰を比較した。期間前は2015年1月1日～2019年12月31日、期間後は2020年1月1日～12月31日とし、日本全国242の急性期病院の退院サマリーデータを用いた。データ解析は2022年8月16日～12月7日に行われた。　主要アウトカムはACSC疾患の入院数、院内死亡数、院内死亡率であった。院内死亡数は病院到着後24時間以内と以降に分けられた。日本ではACSCの定義が確立されていないため、英国国民保健サービスの定義を使用し、全体解析と合わせ、慢性疾患（喘息やうっ血性心不全など）、急性疾患（脱水症や胃腸炎など）、ワクチンで予防可能な疾患（細菌性肺炎など）に分けて解析した。　主な結果は以下のとおり。・期間中に2万8,321例のACSC関連入院があり、男性1万5,318例（54.1％）、年齢中央値76（四分位範囲[IQR]：58～85）歳だった。2万4,261例が期間前、4,060例が期間後だった。・院内死亡数は2,117例（7.5％）であった。全体の入院件数は減少（発生率比[IRR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.75～0.94）しており、慢性疾患（IRR：0.84、95％CI：0.77～0.92）、ワクチンで予防可能な疾患（IRR：0.58、95％CI：0.44～0.76）で減少した。・一方、急性疾患では院内死亡数（IRR：1.66、95％CI：1.15～2.39）および24時間以内の院内死亡数（IRR：7.27×106、95％CI：1.83×106～2.89×107）が増加した。急性疾患は院内死亡率も増加し（IRR：1.71、95％CI：1.16～2.54）、24時間以内の院内死亡率も全体（IRR：1.87、95％CI：1.19～2.96）、急性疾患（IRR：2.15×106、95％CI：5.25×105～8.79×106）、ワクチンで予防可能な疾患（IRR：4.64、95％CI：1.28～16.77）で増加した。　研究者らは「パンデミック中にACSC関連の入院が全体的に減少したことは、日本や他国で行われた先行研究と一致している。医療現場での感染の恐れ、プライマリ・ケアへのアクセスの減少、医療を求める行動の変化などがこの説明となり得る。さらにワクチン接種キャンペーンなどの予防策が、ワクチンで予防可能な疾患による入院減少に寄与した可能性がある。しかし、急性疾患の院内死亡数と院内死亡率の増加は懸念され、入院後24時間以内の死亡リスク増加は適切な医療サービスを利用することが遅れた可能性を示唆している。今後は急性期の患者にとって必要不可欠な医療サービスの継続性と利用しやすさを確保する努力が極めて重要である」としている。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に多い併存疾患として、うつ病や不安症などの精神疾患が挙げられる。抑うつの併存率は、欧米では80％、日本人では38％という報告もある1,2）。しかし、COPD患者における抗うつ薬のリスク・ベネフィットに関するエビデンスは乏しい。そこで英国・ノッティンガム大学の研究グループは、英国のプライマリケアにおける診療記録のデータベースを用いて、COPD患者における抗うつ薬とCOPD増悪、肺炎のリスクの関係を検討した。その結果、抗うつ薬の使用はCOPD増悪や肺炎のリスクを上昇させ、抗うつ薬の使用を中止するとそのリスクは低下したことが示された。本研究結果は、Rayan A. Siraj氏らによって、Thorax誌2023年6月19日号で報告された。　英国のプライマリケアにおける診療記録のデータベース（The Health Improvement Network）を用いて、自己対照ケースシリーズ研究（Self-Controlled Case Series）を実施した。少なくとも1回以上の抗うつ薬処方を受けたCOPD患者3万1,253例が対象となった。対象患者におけるCOPD増悪と肺炎の発生率を調べた。　主な結果は以下のとおり。・COPD患者3万1,253例のうち、COPD増悪が認められたのは1万8,483例、肺炎が発生したのは1,969例であった。・抗うつ薬処方から90日間において、COPD増悪の発生率は16％増加した（年齢調整発生率比[aIRR]：1.16、95％信頼区間[CI]：1.13～1.20）。抗うつ薬処方91日後～抗うつ薬中止までの期間において、COPD増悪の発生率はやや増加したが（aIRR：1.38、95％CI：1.34～1.41）、抗うつ薬の中止後に減少した。・抗うつ薬処方から90日間において、肺炎の発生率は79％増加したが（aIRR：1.79、95％CI：1.54～2.07）、抗うつ薬の中止後にこの関連は消失した。　著者らは、「抗うつ薬はCOPD患者におけるCOPD増悪、肺炎のリスク上昇と関連があり、そのリスクは抗うつ薬の中止により低下した。本結果は、抗うつ薬の副作用を注意深くモニタリングすること、精神疾患に対する非薬物療法を考慮することを支持するものであった」とまとめた。

病状進行を抑制し、認知機能や日常生活機能の低下を遅らせることが第III相試験（Clarity AD）で裏付けられたことを受けて、エーザイとバイオジェンのアルツハイマー病薬lecanemab（商品名：LEQEMBI）が米国で晴れて承認されました1,2,3）。これまでは取り急ぎの承認でしたが、今回フル承認（traditional approval）に至ったことで同国政府の公的保険メディケアの支払対象になる道が開けます4）。メディケアの受給者は65歳以上の高齢者です。ゆえに、高齢者に多いアルツハイマー病の治療のほとんどはメディケアの支払い対象となります。lecanemabの取り急ぎの承認が不動になったら、医師が治療の経過を記録して提出することを条件に同剤の費用を負担するとメディケアは先月発表しています。ただし全額負担ではありません。同剤の薬価は1年当たり2万6,500ドル（約378万円）です。メディケアは同剤の費用の約80％を支払います。残りの20％ほどを患者は自腹か何らかの手段で捻出する必要があります。米国のもう1つの公的保険メディケイドの受給対象でもある一部の低所得の患者は自己負担が一切なく同剤を使えますが、保険がメディケアだけという患者の同剤使用の1年あたりの自腹出費は6,600ドル（約94万円）にも達します5,6,7）。その額はメディケア受給者の所得中央値の5分の1ほどに相当します。日本でlecanemabは今年1月16日に承認申請されて承認審査段階にあります。今回の米国フル承認までのFDAの扱いと同様に国内でも優先審査されており、間もなく9月までには承認される見込みです。いわゆる“太り過ぎ”レベルのBMIのほうがむしろ死亡率が低い話は変わって肥満未満の太り過ぎの人の死亡率は高くなく、どちらかというとむしろ低いことを示した試験結果を紹介します。試験では米国の成人約50万人を体重指標BMIで9つに区切って中央値9年（0～20年）の経過を比較しました。その結果、BMIが30以上で肥満の域の人では適正とされるBMI範囲（22.5～24.9）の人に比べてさすがに死亡率が高かったものの、肥満域未満の太り過ぎの範囲のBMIの人の死亡率は高くありませんでした8）。BMIが肥満の域に達していない範囲で高い人の死亡率はむしろ低く、BMIが25～27.4の人の死亡率はBMIが22.5～24.9の人より5％低いことが示されました9）。BMIが肥満域により近い27.5～29.9の人はなんともっと死亡率が低く、22.5～24.9の人の死亡率を7％下回りました。病気が原因の体重減少の影響を排除することを目的として追跡開始2年以内の死亡例を除外して解析しても同様の結果となりました。目下の分類で太り過ぎの域にあるBMIの人がそれ以下のBMIの人に比べてより健やかと今回の結果をもって結論するのは時期尚早であり、さらなる検討が必要です。今回の結果から言えることは、BMIは死亡率のうってつけの指標というわけではなさそうということであり、脂肪の体内分布などの他の指標の考慮も必要なようです9,10,11）。カロリー制限時の代謝低下を防ぐホルモンを同定太っていることを一概に不健康と決めつけることはできませんが、体重を減らすことは病気治療の有効な手段の1つでもあります。たとえば、食事のカロリーを抑えて体重を減らすことは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）治療の有効な手立ての1つですし、2型糖尿病患者のインスリンの効きを良くする効果もあります。しかし多くの人の体重減少はたいてい長続きしません。エネルギー消費を抑えるように体が順応してしまうことがその一因ですが、その順応の仕組みはこれまでよくわかっていませんでした。GDF15というホルモンを高脂肪食のネズミに与えると肥満が減り、GDF15の受容体であるGFRALを介した摂食（あるいは食欲）抑制のおかげで血糖値推移が改善することが先立つ研究で知られています。エネルギー消費を抑えてしまう順応をそのGDF15が食い止め、カロリー制限中でもエネルギー消費が維持されるようにする働きを担うことがカナダ・マクマスター大学のチームによる研究で示されました12）。GDF15を与えたマウスの体重は摂取カロリーが同じのGDF15非投与マウスに比べて減り続け、その作用は脂肪ではなく筋肉でのエネルギー消費亢進によることが判明しました。人ではどうかを今後の研究で検証する必要があります。人でのGDF15の働きを調べることで食事に気を付けても体重がなかなか減らない人に有益な手立てをやがて生み出せるかもしれません13）。また、肥満治療として注目を集めるGLP-1標的薬との相乗効果も期待できそうです。今回の研究には肥満治療のGLP-1標的薬を他に先駆けて世に送り出したNovo Nordiskが協力しています。参考1）「LEQEMBI®」（レカネマブ）、アルツハイマー病治療薬として、米国FDAよりフル承認を取得 / エーザイ2）FDA Converts Novel Alzheimer's Disease Treatment to Traditional Approval / PRNewswire3）FDA Grants Traditional Approval for LEQEMBI? （lecanemab-irmb） for the Treatment of Alzheimer's Disease / PRNewswire4）US FDA grants standard approval of Eisai/Biogen Alzheimer's drug / Reuters5）Annual Medicare spending could increase by $2 to $5 billion if Medicare expands coverage for dementia drug lecanemab / UCLA Health6）Explainer: Who is eligible for the new FDA-approved Alzheimer's drug? / Reuters7）Arbanas JC, et al. JAMA Intern Med. 2023 2023 May 11. [Epub ahead of print]8）Visaria A, et al. PLoS One. 2023;18:e0287218. 9）Having an 'overweight' BMI may not lead to an earlier death / New Scientist10）‘Overweight’ BMI might be set too low / Nature11）No increase in mortality for most overweight people, study finds / Eurekalert12）Dongdong Wang D, et al. Nature. 2023;619:143-150.13）Having an 'overweight' BMI may not lead to an earlier death / New Scientist

　摂取カロリーを制限しない時間制限食は、人気のある減量法となっているが、その有効性のエビデンスは限られている。とくに、長期の影響については明らかになっていない。そこで、米国・イリノイ大学シカゴ校のShuhao Lin氏らは無作為化比較試験を実施し、時間制限食の効果について、カロリー制限食や食事制限なしと比較した。その結果、時間制限食とカロリー制限食はいずれも体重を減少させたが、両者に有意差は認められなかった。本研究結果は、Annals of Internal Medicine誌オンライン版2023年6月27日号で報告された。　本研究の対象は肥満（BMI 30～50）の成人90例であった。対象を時間制限食群（摂取カロリー制限なし、食事は12～20時に制限［16時間絶食］）、カロリー制限食群（1日の摂取カロリーを25％削減）、制限なし群（絶食時間は14時間未満）の3群に割り付けた。試験は非盲検で実施され、6ヵ月の減量期間と6ヵ月の維持期間で構成された。評価項目は、試験開始から12ヵ月後までの体重変化、摂取カロリーの変化などであった。　主な結果は以下のとおり。・77例が試験を完遂した。・平均年齢は40歳、黒人が33％、ヒスパニック系が46％であった。・カロリー摂取量の平均変化量は、時間制限食群－425kcal/日、カロリー制限食群－405kcal/日であった。・12ヵ月後の制限なし群と比較した体重変化量は、時間制限食群－4.61kg（95％信頼区間[CI]：－7.37～－1.85、p≦0.01）カロリー制限食群－5.42kg（同：－9.13～－1.71、p≦0.01）であり、両群ともに制限なし群と比較して有意に体重が減少したが、両群間には有意差は認められなかった。

　米国退役軍人の集団において、デルタ株およびオミクロン株の優勢期で、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染して30日以内の人を対象に、ワクチン接種の回数や種類と、入院や死亡などの重症アウトカムとの関連性を調べた後ろ向きコホート研究が、米国・Lieutenant Colonel Charles S. Kettles VA Medical CenterのAmy S. B. Bohnert氏らにより実施された。本研究の結果、ワクチンの種類にかかわらず、未接種者よりも接種者のほうが重症化率や死亡率の低下が認められた。また、mRNAワクチンに関しては、ファイザー製よりもモデルナ製のほうが高い効果が得られることが示唆された。BMJ誌2023年5月23日号に掲載の報告。　本研究の対象となったのは、デルタ株流行期（2021年7月1日～11月30日）およびオミクロン株流行期（2022年1月1日～6月30日）において、SARS-CoV-2感染が初めて記録された退役軍人会に所属する18歳以上の27万9,989例で、平均年齢59.4歳（SD 16.3）、男性87％であった。なお、対象者は試験登録以前の18ヵ月以内にプライマリケアを受診していない人に限られた。対象者が接種した新型コロナワクチンは、ファイザー/ビオンテック製（BNT162b2）、モデルナ製（mRNA-1273）、ヤンセンファーマ/ジョンソン・エンド・ジョンソン製（Ad26.COV2.S）のいずれかで、異なる種類のワクチンの組み合わせは除外した。主要評価項目は、SARS-CoV-2陽性判定から30日以内での入院、ICU入室、人工呼吸器の使用、死亡とした。　主な結果は以下のとおり。・デルタ株流行期では、9万5,336例が感染し、47.6％がワクチン接種を1回以上受けていた。2回接種は3万5,994例（37.8％）、3回接種は1,691例（1.8％）。・オミクロン株流行期では18万4,653例が感染し、72.6％がワクチン接種を1回以上受けていた。2回接種は5万6,911例（30.8％）、3回接種は5万6,115例（30.4％）。・デルタ株流行期では、mRNAワクチン2回接種は、ワクチン未接種と比較して、重症アウトカムの発生率低下と関連していた。入院 調整オッズ比（OR）：0.41（95％信頼区間[CI]：0.39～0.43）、ICU入室 OR：0.33（95％CI：0.31～0.36）、人工呼吸器 OR：0.27（95％CI：0.24～0.30）、死亡 OR：0.21（95％CI：0.19～0.23）。・オミクロン株流行期では、mRNAワクチン2回接種は、ワクチン未接種と比較して、重症アウトカムの発生率低下と関連していた。入院 OR：0.60（95％CI：0.57～0.63）、ICU入室 OR：0.57（95％CI：0.53～0.62）、人工呼吸器 OR：0.59（95％CI：0.51～0.67）、死亡 OR：0.43（95％CI：0.39～0.48）。・さらに、オミクロン株流行期でmRNAワクチン3回接種は、2回接種と比較して、入院OR：0.65（95％CI：0.63～0.69）、ICU入室 OR：0.65（95％CI：0.59～0.70）、人工呼吸器 OR：0.70（95％CI：0.61～0.80）、死亡 OR：0.51（95％CI：0.46～0.57）となり、すべてのアウトカムの発生率低下と関連していた。・ヤンセン製ワクチンは、ワクチン未接種と比較して転帰が良好であったが（オミクロン期における入院 OR：0.70［95％CI：0.64～0.76］、ICU入室 OR：0.71［95％CI：0.61～0.83］）、mRNAワクチン2回投与と比較して、入院およびICU入室の発生率が高かった（オミクロン期における入院 OR：1.16［95％CI：1.06～1.27］、ICU入室 OR：1.25［95％CI：1.07～1.46］）。・ファイザー製ワクチンは、モデルナ製ワクチンと比較して、より悪いアウトカムと関連している傾向が示された。オミクロン期で3回接種の場合、入院 OR：1.33（95％CI：1.25～1.42）、ICU入室 OR：1.21（95％CI：1.07～1.36）、人工呼吸器 OR：1.22（95％CI：0.99～1.49）、死亡 OR：0.97（95％CI：0.83～1.14）。・オミクロン株流行期でmRNAワクチン接種を3回受けた人では、最後のワクチン接種からの期間が7～90日よりも91～150日のほうが、より悪いアウトカムと関連していた。入院 OR：1.16（95％CI：1.07～1.25）、死亡 OR：1.31（95％CI：1.09～1.58）。　著者らは、「重症アウトカムを起こした患者の割合は、デルタ期よりもオミクロン期のほうが低かったが、ワクチン接種のステータスと結果については、2つの期間で同様のパターンが観察された。この結果は、治療薬がより普及していても、新型コロナの感染予防だけでなく重症化や死亡リスクを低減するための重要なツールとして、ワクチン接種が引き続き重要であることを裏付けている」とまとめている。

解説事例ではレザルタス配合錠HD（一般名：オルメサルタンメドキソミル/アゼルニジピン、以下「配合錠HD」）とアムロジピン錠（一般名同じ）を組み合わせて処方をしたところ、アムロジピン錠がB事由（医学的に過剰・重複と認められるものをさす）にて査定となりました。査定の理由を調べるために、まずはアムロジピンの添付文書を参照しました。持続性Ca拮抗薬に分類され、通常5mgを1日1回経口投与する。また、「効果不十分な場合は10mgまで増量できる」と記載されています。とくに、問題は見当たりません。次に、配合錠HDの添付文書を参照しました。高親和性ARB（アンジオテンシンII受容体阻害剤）オルメサルタンメドキソミル20mgと持続性Ca拮抗薬アゼルニジピン16mgの配合薬と記載があります。また、1日最大量はそれぞれ40mgと16mgまで増量可能と記載があります。ARBに対しては、1日最大量以内ですが、アゼルニジピンをみると、配合錠HD1錠に最大量が含まれていることがわかります。したがって、配合剤HDでは効果が不十分であったことを理由にアムロジピン5mgを追加したところ、持続性Ca拮抗薬の1日量上限を超えてしまったことが、査定の理由だと推測できます。薬剤処方システムに対して、同一分類の薬剤処方にはアラートを表示させるように改修し、レセプトチェックシステムにも事例のパターンを登録して査定対策としました。

　患者さんがお世話になった医師に診療対価のほかに金銭や物品などを渡すという慣習に対して、受け取りたくない/受け取ることができない医師が断り方に苦慮するという話を聞く。そこで、CareNet.comでは、患者さんやそのご家族からの感謝の気持ちとして、診療対価のほかに「お礼（心付け）」を受け取った経験や、申し出を断る言葉や方法に関するアンケートを実施した。その結果、内科系・外科系診療科を問わず80％超の医師がお礼を受け取った経験があるが、もはや過去の慣習と考えている医師が多く、さらに、何とかして渡したい患者vs.受け取りたくない医師のやり取りも明らかになった（2023年6月22日実施）。お礼を受け取ったことがある医師は84.2％　Q1では、これまで診療の対価のほかに、患者さんやそのご家族から金銭・物品を問わずお礼（心付け）を受け取ったことがあるかどうかを聞いた。その結果、受け取ったことがある医師は全体で84.2％であった。手術を伴う外科系診療科のほうが多いかと思ったが、内科系83.2％、外科系86.4％で大きな差はみられなかった。年齢別では、受け取ったことがある20代は66.7％、30代は77.8％、40代は82.0％、50代は87.4％、60代は91.8％、70代以上は89.7％と、おおむね年代が上がるにつれ割合が増加した。最も多いのはお菓子などの飲食物　Q2では、上記Q1でお礼を受け取ったことがある場合に、何を受け取ったかを聞いた（複数回答）。最も多かったのはお菓子などの飲食物で、順に現金、商品券などの金券、手紙、似顔絵や小物などの手作りの品、お花と続いた。　自由記入の「その他」ではなぜか靴下が多数寄せられていた。現金は1万円くらいが半数、16万円以上も　Q3では、お礼を現金または金券を受け取ったことがある場合、患者さん1人当たりの平均金額について聞いた。「1万円くらい」が49.9％と半数を占め、「2万円くらい」が8％。「3万円くらい」が11.7％、「5万円以上」が1.9％であった。「6万円以上」は0.7％であったが、16万円以上を受け取っていたという回答もあった。渡したい患者vs.受け取りたくない医師　Q4ではフリーコメントとして、お礼に対する考え、患者さんがお礼を申し出た際に断る言葉・方法を聞いたところ、何とかして渡したい患者と受け取りたくない医師のやり取りが興味深かった。「結構ですと断るが、無理やり白衣のポケットに突っ込まれた」「後日郵送される」など強硬手段に出る患者もいて、「断ると角が立つこともあり悩ましい」「断るとご立腹される方もいて難しい」「古い患者さんは断るのが難しい」「お礼を頂かないのは失礼になるのではないかと不安になる」など苦労する医師の声が寄せられた。また、やはり断れないのか、いったん受け取った後、「現金、金券は私からの快気祝いですと言って返す」「退院祝いとしてそのまま返す」などもあった。受け取る、受け取ることがある派のご意見・素直に受け取ります。・常識範囲内での礼節であれば問題ないと考える。・断り続けるのも、ある意味失礼。・お礼は気持ちの問題ですので、無理に断る必要はないと思っています。ただし、患者のキャラクターで後々問題になりそうな人であれば、丁重に断ったほうがよいと思います。・良くない習慣ではあると思うが、感謝の気持ちを示す1つの方法だとは思う。・最近では少なくなりましたが高齢の患者さんが感謝の気持ちで用意されているので持ち帰らせるのも心苦しく積極的に頂いています。・成功報酬としてなら頂く。受け取らない派のご意見・受け取ると気を遣ってしまいそうで、受け取っていない。・平成初期のころはまだ普通にお礼を頂いていましたが、最近は頂くこと自体ほとんどありませんが、申し出があったとしても丁重にお断りしています。・最近は生活に困ってる方が多くなった気がするので、基本お断りしています。・お礼をもらうことで患者の診療に差がつくと思われたくないので極力もらわないようにしている。・受け取ったのはずっと以前です。最近はお礼は古い風習ですのでやめましょうと言って断ります。・お礼がなくとも誠心誠意診療することを伝えてお断りしています。・昔はよくありましたが、最近はお礼がないので気が楽です。申し出を断る言葉・「お気持ちだけで。一番頑張ったのは患者さんご自身ですよ」・「診療はお礼にかかわらず最善を尽くします」・「そのお気持ちだけで私は医師として最高に幸せです」・「礼など結構です。当然のことをしたまでです」・「お気持ちだけで十分です。現金は教室の寄付でお願いします」・「診療に対する報酬は病院から受け取っていますので、今後の治療のために取っておいてください」・「十分に給与をいただいています」アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。患者からの「心付け」は受け取る？断る？／医師1,000人アンケート

　AstraZeneca（英国、CEO：Pascal Soriot氏）は、同社のリアルワールドエビデンス（RWE）に基づくZORA研究（以下、本研究）の解析から、高カリウム血症を発症している患者において、レニン‐アンジオテンシン‐アルドステロン系阻害薬（RAASi）の投与量減量または中止による影響が示されたと発表した。　イタリアのミラノで開催された欧州腎臓学会（ERA）2023総会で発表された本研究の解析の1つより、慢性腎臓病（CKD）および/または心不全（HF）を患う心腎疾患患者におけるRAASi治療の継続を提案する複数のガイドラインがある一方で、米国および日本の臨床現場では、高カリウム血症発症後にRAASi治療の中止が依然行われていることが示された。また、RAASi治療を中止した患者のうち、6ヵ月以内に再開した割合は、米国では10～15％、日本では6～8％で、RAASi治療を再開した少ない患者の中で、米国および日本ともにその17～37％の患者において投与量が25％を超えて減量されていた。　本研究における別の解析では、スウェーデン（6,998例）と日本（2,092例）の心腎疾患患者において、高カリウム血症発症後にRAASi治療を中断した場合、発症から6ヵ月までと発症の6ヵ月前までを比べると、スウェーデンでは18.2日、日本では17.9日、全原因の入院日数が増加することが明らかになった。一方、高カリウム血症発症から6ヵ月後までRAASi治療を維持した患者の入院日数の増加は、スウェーデンと日本でそれぞれ9.4日と8.5日であり、CKDおよびHF関連の原因による入院日数についても同様の傾向が観察された。　今回発表された2つの解析は、BMC Nephrology誌に掲載された本研究結果に基づいており、この論文では米国および日本のCKDまたはHF患者において、高カリウム血症に関連してRAASi治療を中止または漸減した患者では、RAASi治療を維持または漸増した患者と比較して、心腎イベントのリスクが高いことが明らかになった。　UCLA Healthの腎臓内科主任であるAnjay Rastogi氏は、「心腎疾患患者には、心疾患のリスクや入院率の上昇につながる高カリウム血症の管理という深刻なアンメットニーズがある。今回発表されたリアルワールドデータにより、心腎疾患患者においてRAASi治療がガイドラインで推奨されているにもかかわらず、高カリウム血症の発症によって投与量の減量が一般的に行われていることが示された。ガイドラインに基づいてRAASi治療を受けているCKDやHFの患者において、とくに、この慢性病態をよりよく管理できる可能性のあるカリウム吸着薬などの治療選択肢がある場合には、高カリウム血症の発症によってRAASi治療が妨げられるべきではない」と述べた。　また、同社のエグゼクティブバイスプレジデント兼バイオファーマビジネスユニットの責任者であるRuud Dobber氏は、「ガイドラインに沿ったRAASi治療を行わなかった場合、心腎疾患患者の転帰に影響をもたらす可能性がある。しかし、今回の知見は、これらの患者が高カリウム血症の発症によってRAASi治療を中止した場合、RAASi治療を再開することはまれであり、再開を可能にするためには高カリウム血症管理におけるプラクティスチェンジが急務であることを浮き彫りにしている。私たちは、高カリウム血症に対する治療を通じてこの疾患を改善し、よりよく心腎保護の機会を患者に届けられるよう、一層広く医療従事者と協力していく」としている。

　抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）抗体は、新しい片頭痛予防薬である。また、米国においてCGRP受容体拮抗薬であるatogepantが片頭痛予防薬として承認された。中国・首都医科大学のWenfang Sun氏らは、将来の臨床試験の参考となるよう、さまざまな用量の抗CGRPモノクローナル抗体およびatogepantを含む片頭痛治療に対する有効性および安全性を評価するため、ネットワークメタ解析を実施した。その結果、すべての抗CGRP薬は片頭痛予防に効果的であり、とくにフレマネズマブ225mg/月、エレヌマブ140mg/月、atogepant 60mg/日は、副作用リスクが低く、効果的な介入であることが示唆された。The Clinical Journal of Pain誌オンライン版2023年6月2日号の報告。　2022年5月までに公表された文献をPubMed、Embase、およびコクランライブラリーより検索した。対象には、反復性または慢性片頭痛患者を対象にエレヌマブ、フレマネズマブ、eptinezumab、ガルカネズマブ、atogepantまたはプラセボによる治療を評価したランダム化比較試験（RCT）を含めた。主要アウトカムは、1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少、50％治療反応率、有害事象数とした。バイアスリスクの評価には、Cochrane Collaboration toolを用いた。　主な結果は以下のとおり。・24件の文献を分析対象に含めた。・有効性に関しては、すべての介入がプラセボよりも優れており、統計学的に有意な差が認められた。・もっとも効果的な介入は、以下のとおりであった。【1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少】　フレマネズマブ225mg/月（標準化平均差[SMD]：－0.49、95％信頼区間[CI]：－0.62～－0.37）【50％治療反応率】　フレマネズマブ225mg/月（相対リスク：2.98、95％CI：2.16～4.10）【急性投薬日数の減少】　エレヌマブ140mg/月（SMD：－0.68、95％CI：－0.79～－0.58）・有害事象に関しては、ガルカネズマブ240mg/月およびフレマネズマブ675mg/四半期を除き、すべての治療においてプラセボとの統計学的な優位性は認められなかった。・有害事象による治療中止に関しては、介入群とプラセボ群との間に有意な差は認められなかった。

　欧州ヒト生殖医学会（European Society of Human Reproduction and Embryology：ESHRE）第39回年次総会で発表された新たな知見によると、COVID-19に感染した男性は、3ヵ月以上が経過しても精子の濃度が低下し、泳ぐことのできる精子も減少していたという。同学会が2023年6月26日付のプレスリリースで発表した。　スペイン・IERA財団の生殖専門家であるRocio Nunez-Calonge氏は、COVID-19感染後、平均100日が経過しても精子の質と濃度に改善はみられなかった、と述べた。　「COVID-19感染後、短期的に精液の質が影響を受けることを示した研究は過去にあるが、私たちが知る限り、長期間追跡調査した研究はなかった。新しい精子が生成されれば、精液の質は改善すると考えられていたがそうではなかった。精液の質が回復するのにどれくらい時間がかかるかは不明であり、たとえ軽症の感染であっても、永久的なダメージを受けた可能性もある。」　Nunez-Calonge氏は、生殖補助医療のためにスペインのクリニックに通院している一部の男性において、COVID-19感染後に回復し、軽症であったにもかかわらず、精液の質が悪化している患者がいることを確認していた。そこで、COVID-19感染が精液の質の低下に影響しているかどうかを調査した。　「新しい精子を作るまで 約78日かかるので、COVID-19から回復して少なくとも3ヵ月後に精液の質を評価するのが適切だと考えた」とNunez-Calonge氏は述べた　2020年2月～2022年10月、スペインの6つの生殖クリニックに通う男性45例が組み入れられた。全員が軽症のCOVID-19と診断されており、クリニックには感染前に採取された精液サンプルの分析データがあった。感染後17～516日に別の精液サンプルを採取した。患者の平均年齢は31歳、感染前と感染後のサンプル採取の経過日数中央値は238日だった。研究者らは、感染後100日以内の全サンプルを分析し、その後100日以上が経過したサンプルのサブセットを分析した。　その結果、精液量：2.5mL→2mL（20％減）、精子濃度：射精液1mLあたり6,800万→5,000万（26.5％減）、精子数：精液1mLあたり1億6,000万→1億（37.5％減）、総運動率：49％→45％（9.1％減）、生きた精子の数：80％→76％（5％減）に統計学的有意差を認めた。　Nunez-Calonge氏によれば、運動性と総精子数が最も深刻な影響を受けたという。半数の男性の総精子数は、感染前後で57％減少していた。そして、感染後100日以上経過してサンプルを提供した男性グループを調査したところ、精子の濃度と運動性は依然として改善されていなかった。　「軽度の感染であっても、ウイルスによる永続的なダメージが原因である可能性がある。臨床医はSARS-CoV-2が男性の生殖能力に及ぼす有害な影響について認識すべきだ。」　SARS-CoV-2が睾丸や精子に影響を与えることは知られているが、そのメカニズムはまだわかっていない。Calonge氏によれば、Long COVID患者にみられる炎症や免疫系の損傷が関与している可能性があるという。　本研究に関与していない、ESHRE委員長であるリスボン北部病院センターのCarlos Calhaz-Jorge 氏は「本研究はCOVID-19感染後の不妊患者の長期フォローアップの重要性を示している。しかし、感染後の患者の精液の質は、世界保健機関（WHO）が定める『正常な』精液と精子の基準内であることに注意する必要がある。COVID-19感染後の精液の質の低下が生殖能力の低下につながるかどうかは不明であり、さらなる研究の対象とすべきである」とコメントしている。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、広範ながん種において生存率の向上をもたらし、使用が拡大している。しかし、ICIによって生じる免疫関連有害事象（irAE）が治療の中断・中止の原因となるため、その管理が重要である。irAEに対する標準治療は副腎皮質ステロイドであるが、高用量かつ長期間の使用は、抗腫瘍免疫の減弱や有害事象の原因となる可能性がある。そこで、米国・Laura and Isaac Perlmutter Cancer CenterのFaisal Fa'ak氏らは、後ろ向き研究によりIL-6受容体（IL-6R）阻害薬のirAEに対する有効性と、ICIの抗腫瘍効果への影響を検討した。その結果、IL-6R阻害薬は、ICIの抗腫瘍効果を減弱せずにirAEを改善することが示唆された。本研究結果は、Journal for ImmunoTherapy of Cancer誌2023年6月11日号で報告された。　がん治療のためにICIを投与された患者のうち、ICI投与後にirAEが発現または自己免疫疾患が再燃し、IL-6R阻害薬（トシリズマブまたはサリルマブ）が投与された患者92例を対象に、後ろ向き解析を実施した。主要評価項目は、irAEの臨床的改善（irAEや自己免疫疾患の再燃の消失、またはGrade1以下への改善）であった。副次評価項目は、IL-6R阻害薬に関連する有害事象、RECIST v1.1に基づくICIの奏効率（ORR）であった。　主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、ICI投与開始時の年齢中央値61歳、男性63％で、ICIによる治療は抗PD-1抗体薬単剤が69％、抗CTLA-4抗体薬と抗PD-1抗体薬の併用療法が26％であった。主ながん種（5％以上）は、悪性黒色腫（46％）、泌尿生殖器がん（35％）、肺がん（8％）であった。・IL-6R阻害薬投与の理由となった主なirAE（2例以上に発現）は、炎症性関節炎（73％）、胆管炎/肝炎（7％）、筋炎/重症筋無力症/心筋炎（5％）、脳炎（5％）、リウマチ性多発筋痛症（4％）であった。・irAEの発現からIL-6R阻害薬投与開始までの期間の中央値は3ヵ月（範囲：0.03～51.0）であった。対象患者のうち91％は、副腎皮質ステロイドや疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）による十分な治療効果が得られなかったことから、IL-6R阻害薬が投与された。・IL-6R阻害薬によりirAEの臨床的改善に至った患者の割合は73％であり、IL-6R阻害薬による治療開始からirAEの臨床的改善までの期間の中央値は2.0ヵ月（範囲：0.03～23.0）であった。・ICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前66％、投与後66％であったが、完全奏効の割合はIL-6R阻害薬投与後が投与前と比較して8％高かった。・IL-6R阻害薬投与後のICIのORRは、50歳超が50歳以下と比較して高かった（調整オッズ比：3.53、95％信頼区間：1.17～10.65、p＝0.02）。同様に、IL-6R阻害薬を24週間以上投与した群は24週間未満の群と比較してICIのORRが高かった（同：3.21、1.03～9.96、p＝0.04）・評価可能な病変を有する悪性黒色腫患者34例におけるICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前56％から投与後68％に上昇した（p＝0.04）。・IL-6R阻害薬の投与中止に至った有害事象は6例（7％）に認められた。　著者らは、「IL-6Rを標的としたアプローチは、抗腫瘍免疫を減弱させることなくirAEを効果的に治療することが可能な手法であると考えられる。本研究結果は、抗IL-6R抗体薬トシリズマブとICIの併用の有効性および安全性の評価を目的とした、現在進行中の臨床試験を支持するものである」とまとめた。

　暑さと寒さの両方が脳卒中の罹患率および死亡率を増大させ、発展途上国よりも先進国のほうが暑さによるリスクが高いことが、中国・Tongji Medical CollegeのJing Wen氏らによって明らかになった。Brain and Behavior誌オンライン版2023年6月2日号掲載の報告。　これまでの研究で、気温は脳卒中の罹患率および死亡率と関連することが示唆されているが、そのエビデンスは十分ではない。そこで研究グループは、気温と脳卒中の罹患率および死亡率との関連を評価するためにメタ解析を行った。　研究グループは、PubMed、Embase、Web of Scienceを用いて、データベース開設から2022年4月13日までに発表された研究を検索した。高温環境と低温環境のプール推定値は、ランダム効果モデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・20件の研究が解析に含まれた。12件はアジアで実施され、6件はヨーロッパと北米、南米とオーストラリアは1件ずつであった。すべての研究における気温は－33.1℃（カナダ）～40.9℃（中国）で、高温環境は90パーセンタイル以上、低温環境は10パーセンタイル以下とされた。ほとんどの研究で気温のラグ効果は0～28日であると考えられていた。・高温環境では、脳卒中罹患率の相対リスク（RR）は1.10（95％信頼区間[CI]：1.02～1.18、I2＝74.2％）、脳卒中死亡率のRRは1.09（1.02～1.17、85.6％）で有意な関連を示した。・低温環境では、脳卒中罹患率のRRは1.33（95％CI：1.17～1.51、I2＝72.4％）、脳卒中死亡率のRRは1.18（1.06～1.31、85.5％）で有意な関連を示した。・サブグループ解析では、社会経済的地位で層別化すると、高温環境における脳卒中の罹患率および死亡率は、発展途上国よりも先進国で高かった。しかし、低温環境では、先進国よりも発展途上国のほうが罹患率および死亡率が高かった。　これらの結果より、研究グループは「本研究は、暑さと寒さの両方が脳卒中の罹患率および死亡率と正の相関があるという仮説を支持している。脳卒中リスクを低減するために、公衆衛生において的を絞った対策を推進すべきである」とまとめた。

　精神疾患の治療を成功させるためには、服薬アドヒアランスを良好に保つことが重要である。医薬品のオーダーメイドは、アドヒアランスが不十分な患者に対し、個々の患者ニーズを満たす剤形を提供可能とする。静岡県立大学の河本 小百合氏らは、市販されているアリピプラゾール（ARP）製剤を用いて、ARP含有グミ製剤の調製を試みた。Chemical & Pharmaceutical Bulletin誌2023年号の報告。　健康対照者10人（平均年齢：23.7±1.2歳）を対象に、味覚検査を実施し、ARP含有グミ製剤の味を調査した。ココア味とフルーツ味の2種類のグミ（ARP：6.0mg、グミ：3.5g）を用いて、味覚テストを実施した。全体的なおいしさの評価には、100mmビジュアルアナログスケール（VAS）を用いた。ARP含有グミ製剤の嗜好性と5段階評価スケールを用いて評価した受容性のVASスコアの分析には、ROC曲線分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・総合的な味に関して最も高いVASスコアが示したのは、ココア風味のARP含有グミ製剤の中で、アスパルテーム、ココアパウダー、バナナ風味を組み合わせたもの（ABC-ARP含有グミ製剤）であった。・すべてのフルーツ風味の中で最も高いVASスコアを示したのは、グレープフルーツ風味のもの（GF-ARP含有グミ製剤）であった。・ABC-ARP含有グミ製剤およびGF-ARP含有グミ製剤のVASスコアは、ROC曲線より算出した許容性のカットオフ値を大きく上回っていた。・アドヒアランス向上、個々の患者ニーズを満たすために、ARP含有グミ製剤は、代替可能な手法である可能性が示唆された。

　pooled cohort equations（PCE）はACC/AHA心血管ガイドラインの一部門であるリスク評価作業部会によって開発されたもので、2013年のガイドラインにおいて、これを使用して一次治療においてアテローム性動脈硬化性心血管病のリスクが高いと判断された患者（7.5％以上）に対する高強度、中強度のスタチンレジメンが推奨され話題となった。現在PCEを計算するためのサイトが公開されているので、興味のある方は開いてみることをお勧めする（https://globalrph.com/medcalcs/pooled-cohort-2018-revised-10-year-risk/）。わが国であまり用いられないのは国情の相違によるものだろうが、米国ではPCE計算に用いられていない付加的指標を組み合わせることにより、精度の向上が議論されることが多く、現在その対象として注目されているのが冠動脈石灰化スコア（CACS）と多遺伝子リスクスコアだと考えて論文を読んでいただけると理解しやすいのではないかと思う。　「多遺伝子リスクスコア」とは一体何なのか、と疑問を持たれている方も多いのではないかと思う。少々極端なたとえになるが、臨床医ならばだれしも初診患者の診察をする際に家族歴を尋ねるのではないだろうか。また、少し年配の方で疫学に関係したことのある方なら、心筋症の家族歴の調査にかなりの時間を費やした経験をお持ちの方もいらっしゃるのではないかと思う。そこに2003年、ヒトゲノムが解読されるという大事件が起こったのである。その発症に遺伝が関係すると考えられる疾患の基礎研究で、研究方法がゲノム解析に向かって大きく舵を切られたことが容易に理解されるだろう。　一部のがんや難病では単一のドライバー遺伝子変異もしくは原因遺伝子によって説明できることがあるが、糖尿病・心筋梗塞・喘息・関節リウマチ・アルツハイマー認知症etc.など多くの問題疾患はいずれも多因子疾患であり、多数の遺伝的バリアントによって構成される多遺伝子モデル（ポリジェニック・モデル）に従うと考えられる。間接的、網羅的ゲノム解析であるSNPアレイを用いたゲノムワイド関連解析（GWAS）により、この15年ほどの間に多くの多因子疾患の遺伝性を明らかにされた。さらに近年、数万人を超える大規模なGWASによって、非常に多数の遺伝因子を用いて多遺伝子モデルに従う予測スコア、すなわちいわゆる多遺伝子スコア（ポリジェニック・スコア）が構築され、医療への応用可能性を論じることが可能となってきた。しかしその一方で問題点や限界も明らかになってきており、直接的な臨床応用にはまだ限界があることを考えておかなければならない。また、GWASは主に欧州系の白人を対象に研究された経緯から、他の人種にどのように応用できるかには検討の余地がある。本研究で取り上げられた2つの大規模臨床モデルがいずれも欧州系白人を対象としているのは、このような理由によるものと考えられる。　一方冠動脈石灰化スコア（CACS）は造影剤を用いない心電図同期CTで計測可能な指標で、冠動脈全体の石灰化プラークの程度について石灰化の量にCT値で重み付けすることにより求められ、現在冠動脈全体の動脈硬化負荷の代替指標として確立しているといえる。しかし心筋梗塞や不安定狭心症は必ずしも高度狭窄から起こるわけではなく、プラークの不安定性を評価する指標も必要となる。CCTAでもプラークの不安定性を示す指標がいくつか知られているが、臨床応用にはまだ研究の余地があるといえる。とはいえ、FFR-CTまで含め、冠動脈CT検査は直接的な臨床応用が可能である点がゲノム解析にはない利点であることは確かだといえる。実際ゲノム解析には大変な手間・費用が掛かり、その将来性を否定するものではないが、現段階においてはその臨床応用範囲が、まだ限定的であることは否定できないだろう。　なお、多遺伝子リスクスコアがPCEに加えられることによって予想確度が上がるか否かについては2020年の段階で意見が分かれており、いずれもジャーナル四天王で取り上げられているのでご参考願いたい　(「多遺伝子リスクスコアの追加、CADリスク予測をやや改善／JAMA」、「CHD予測モデルにおける多遺伝子リスクスコアの価値とは／JAMA」）。　今回の研究はさまざまな議論を踏まえ、多遺伝子リスクスコアを加えること、CACSを加えることのいずれがPCE予測値をより改善するかを検討したものである。結果は多遺伝子リスクスコア、CACSそれぞれ単独では冠動脈疾患発生を有意に予測したが、PCEに多遺伝子リスクスコアを加えても予測確度は上昇しなかった。一方CACSを加えることによりPCEの予測確度は有意に上昇した。　この研究の結論はそれ自体としては大変わかりやすいものなのだが、そもそも多遺伝子リスクスコアとCACSを同じ土俵で比較することが適当なのか、という疑問が残る。何故なら多遺伝子リスクスコアは原因・素因というべきであり、CACSはいわば結果であるからだ。素因と現にそこに起こっている現象とでは意味が違うのではないだろうか。こうした批判は関係する後天的な因子の果たす役割の大きい生活習慣病を考える場合、重要な視点なのではないかと思う。普段ゲノム研究を覗く機会の少ないものとしては大変勉強になる論文ではあったが、そんな素朴な疑問が残った。

第10回　早期発見、早期治療！心アミロイドーシス治療の今とこれからKey Points早期発見がなぜ重要か？心アミロイドーシスに対して今できる治療は？心アミロイドーシス治療のこれから早期発見がなぜ重要か？〜心アミロイドーシス治療の今とこれから〜前回は心アミロイドーシスの種類や特徴、有病率などに触れた。今回は早期発見の意義について触れていこう。早速だが、心アミロイドーシスの早期発見がなぜ必要なのだろうか。その理由はただ一つ、早期に治療を開始すればするほど、治療のメリットが大きいからである。ではなぜ早期治療のメリットが大きいかというと、アミロイドが沈着する過程を治療するには、『アミロイド前駆蛋白の産生やアミロイド線維の集積を阻害するか』『臓器に一旦沈着したアミロイドの除去を促すか』が標的となるが、現在われわれができる治療は前者のみで、後者は最近ようやく第I相試験の結果が出たところで1）、まだ日常診療には使用できない。つまり、今できる治療は今以上にアミロイドを沈着させないようにするしかないため、まだ臓器へのアミロイド沈着が少ない早期から治療を開始したほうが、予後改善効果が高いというわけである。それでは、具体的な治療法をみていこう。心アミロイドーシスの治療は、（1）合併症の治療と予防、（2）特異的な治療によるアミロイド沈着の停止または遅延、の2つに大きく分けられる。心アミロイドーシスの合併症への対策は、心不全以外にも、不整脈、伝導障害、血栓塞栓症、重度大動脈狭窄症に対する治療など、注意すべきものがさまざまあり、詳細は図5をご覧いただきたい。（図5）心アミロイドーシスの心臓合併症と併存疾患の治療画像を拡大するとくに、心不全を伴う場合、『心不全予後改善薬の投与をどうするか』はとても重要なポイントである。実臨床において、どの薬剤がどのように使用され、予後との関連はどうであるか、という点について、最近イギリスから興味深い報告があった2）。この研究は、2000～22年にNational Amyloidosis CentreでATTR心アミロイドーシスと診断された2,371例（平均年齢：78歳、男性：90％、ATTRwt：78％、平均LVEF：48％）を対象に、心不全予後改善薬（β遮断薬、RAS阻害薬［ACEi/ARB］、MR拮抗薬）の処方パターン、用量、中断率と予後との関連を調べたものである。その結果は図6の通りであるが、とくに予後との関連が興味深い。それぞれの処方率は、β遮断薬が55％、RAS阻害薬が57％、MR拮抗薬が39％で、β遮断薬とRAS阻害薬はしばしば中断されていたが、低用量のβ遮断薬は、HFrEF（EF≦40％）患者の死亡リスク軽減と関連していた。一方、MR拮抗薬はほとんどの症例で継続されており、すべての心不全症例（とくにEF>40％）に対して死亡リスク軽減と関連していた。もちろん、前向きRCTで確認する必要があるが、とても重要な報告であると考える。（図6）ATTR心アミロイドーシスに対する心不全従来治療と予後の関連画像を拡大するそして、近年の医学の進歩により、心アミロイドーシスに対する特異的な治療も出てきている。その治療法は心アミロイドーシスの病型により異なるため、病型ごとに説明していく。ALアミロイドーシスまず、ALアミロイドーシスに対する特異的な治療の基本は、アミロイド前駆蛋白であるFLC（free light chain）の産生を抑制することであり、基礎となる血液疾患に対する治療法に大きく依存している3,4）。具体的には、骨髄でモノクローナルに増殖しているCD38陽性形質細胞を選択的に攻撃する抗体薬であるダラツムマブ、プロテアソームを阻害する分子標的薬であるボルテゾミブ、シクロホスファミド、デキサメタゾン、メルファランなどの薬剤や自己末梢血幹細胞移植も治療の選択肢になるが、さらなる詳細は成書に譲ることとする。ATTRアミロイドーシス次に、ATTRアミロイドーシスに対する治療について、TTRの歴史とTTRアミロイド線維生成経路を見ながら考えていこう（図7）。（図7）ATTR心アミロイドーシス治療の今とこれから画像を拡大するTTRは127アミノ酸残基からなる血漿タンパク質で、ホモ四量体として肝臓で産生され、血液中においても四量体として存在する。1940年代後半から1950年代前半にかけて発見されたTTRは、栄養状態の指標として用いられていたことから、以前はプレアルブミンと呼ばれていた。この名前は、ゲル電気泳動でアルブミンよりも先に移動することに由来する。プレアルブミンはサイロキシンとレチノール結合タンパク質の輸送を行うことがその後にわかり、1980年にTTRという名称が正式に採用された5）。TTRがアミロイドを形成するには、自然構造である四量体から単量体への解離と単量体の変性が必要であることから、ATTRアミロイドーシスに対する特異的な治療としては、変異型および野生型TTRの産生を特異的に抑制する薬剤（TTR silencers）と、TTRの四量体を安定化し、単量体への解離を抑制する薬剤（TTR stabilizers）がある。なお、アミロイド線維を除去し、組織浸潤を回復させる薬剤（抗TTR抗体製剤）は現在第I相試験が終了1）したところで、まだ実用化には至っていないが、画期的な薬剤であり、今後の展開が大変期待されている（図7）。ちなみに、従来のTTR（プレアルブミン）測定法は、四量体のみを測定するものであるため、ATTRアミロイドーシス症例では血中TTR濃度は低下し、後で述べるTTR安定化薬投与後は上昇することになり、早期診断や予後予測に有用となる可能性があるという報告もある6,7）。これらの薬剤のなかで、RCTで効果が検証された最初の薬剤がタファミジスであり、現在本邦でも生存期間が十分に見込まれるATTR心アミロイドーシス患者に対して2019年3月から保険適用されている。タファミジスは、TTR四量体の2つのサイロキシン結合部位に結合し、その四量体構造を安定化させ、アミロイド形成を抑制するTTR安定化薬（TTR stabilizers）である。第III相ATTR-ACT試験（年齢中央値：75歳、男性：90％）では、ATTRvまたはATTRwt心筋症患者（ATTRwt：76％）において、プラセボと比較して、治療30ヵ月後に全死亡および心血管関連入院が30％減少し、QOL低下が緩やかになることが示された9）。つまり、ATTR-ACT試験は、（1）HFpEFにおける死亡率および心不全入院の減少が初めて示された薬物療法（2）ATTRアミロイドーシスにおける死亡率と病的状態の減少が初めて示された薬物療法（3）末梢性や神経ホルモン調節ではなく心筋に対して中心的に作用してハードエンドポイントへの効果を実証した初めての心不全治療薬これら“3つの初めて”を成し遂げた試験と言える8）。ただし、タファミジスはかなり高額な薬剤（2020年当時、1カプセル43,672.8円、年間の薬剤費は1人あたり6,376万円）であり、米国からも費用対効果に関する論文が発表9）され、費用対効果を高めるためには、92.6％（ビックリ！）の薬価引き下げが必要との報告もあるくらいであり、費用対効果もしっかり考えて処方すべき薬剤であろう。なお、同じTTR安定化薬であるAG10についても、症候性ATTR心筋症患者を対象に、第III相試験（ATTRibute-CM）が現在進行中である。また、TTR silencersとしては、TTR mRNAを選択的に分解して、遺伝子レベルでTTRの産生を特異的に抑制するsiRNA製剤（核酸医薬）であるパチシランが、ATTRvアミロイドーシスの治療薬として本邦でも2019年6月から保険適用されている。そして、現在ATTRwtも含めたATTR心筋症患者に対するパチシランの有効性を検証する第III相試験（APOLLO-B）が進行中である。そして、冒頭でも少し述べた通り、最も切望されている図7の（3）に相当する治療、つまり、抗体を介したATTR線維の貪食と組織からのATTR沈着物の除去を誘導することにより、ATTRを消失させる画期的な治療薬（遺伝子組換えヒト抗ATTRモノクローナルIgG1抗体）の研究も進みつつあり、今年5月に第I相試験（first-in-human）の結果がなんとNEJM誌に掲載され、安全性が確認された1）。その論文には実際に薬剤を使用した患者の画像所見が掲載されているが、沈着したアミロイドが除去されていることを示唆する所見が認められており、今後の第II相、第III相試験の結果が期待される。以上、今回は、早期診断、早期治療がきわめて重要な心アミロイドーシスを取り上げてみた。ぜひ明日からの診療に活かしていただければ幸いである。1）Garcia-Pavia P, et al. N Engl J Med. 2023 May 20.[Epub ahead of print]2）Ioannou A, et al. Eur Heart J. 2023 May 22. [Epub ahead of print]3）Palladini G, et al. Blood. 2016;128:159-168.4）Garcia-Pavia P, et al. Eur Heart J. 2021;42:1554-1568.5）Robbins J, et al.Clin Chem Lab Med. 2002;40:1183-1190.6）Hanson JLS, et al. Circ Heart Fail. 2018;11:e004000.7）Greve AM, et al. JAMA Cardiol. 2021;6:258-266.8）Maurer MS, et al. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.9）Kazi DS, et al. Circulation. 2020;141:1214-1224.

　性腺機能低下症の中高年男性で、心血管疾患を有するか、そのリスクが高い集団において、テストステロン（ゲル剤）補充療法は、心血管系の複合リスクがプラセボに対し非劣性で、有害事象の発現率は全般に低いことが、米国・クリーブランドクリニックのA Michael Lincoff氏らが実施した「TRAVERSE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2023年6月16日号に掲載された。米国の無作為化プラセボ対照非劣性試験　TRAVERSE試験は、米国の316施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照非劣性第IV相試験であり、2018年5月23日に患者の登録が開始された（AbbVieなどの助成を受けた）。　対象は、年齢45～80歳、心血管疾患を有するかそのリスクが高く、性腺機能低下症の症状がみられ、2回の検査で空腹時テストステロン値が300ng/dL未満の男性であった。　被験者は、1.62％テストステロンゲルまたはプラセボゲルを毎日経皮的に投与する群に、無作為に割り付けられた。　心血管系の安全性の主要エンドポイントは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合であった。ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.5未満の場合に非劣性と判定された。感度分析でも非劣性を示す　最大の解析対象集団5,204例のうち、2,601例（平均［±SD］年齢63.3±7.9歳、血清テストステロン中央値227ng/dL）がテストステロン群に、2,603例（63.3±7.9歳、227ng/dL）はプラセボ群に割り付けられた。平均（±SD）投与期間は、テストステロン群が21.8±14.2ヵ月、プラセボ群は21.6±14.0ヵ月、平均フォローアップ期間はそれぞれ33.1±12.0ヵ月、32.9±12.1ヵ月であった。　心血管系の安全性の主要エンドポイントは、テストステロン群が2,596例中182例（7.0％）、プラセボ群は2,602例中190例（7.3％）で発生し（HR：0.96、95％CI：0.78～1.17、非劣性のp＜0.001）、テストステロン群のプラセボ群に対する非劣性が示された。　また、主要感度分析（最終投与から365日以降に発生したイベントのデータは打ち切り）では、主要エンドポイントはテストステロン群が154例（5.9％）、プラセボ群は152例（5.8％）で発生し（HR：1.02、95％CI：0.81～1.27、非劣性のp＜0.001）、非劣性が確認された。　心血管系の副次複合エンドポイント（主要エンドポイント＋冠動脈血行再建［PCIまたはCABG］）の発生は、テストステロン群が269例（10.4％）、プラセボ群は264例（10.1％）であり、臨床的に意義のある明らかな差は認められなかった（HR：1.02、95％CI：0.86～1.21）。主要エンドポイントの各項目の発生率は、いずれも両群で同程度であった。　前立腺がんが、テストステロン群の12例（0.5％）、プラセボ群の11例（0.4％）で発現した（p＝0.87）。前立腺特異抗原（PSA）のベースラインからの上昇は、テストステロン群のほうが大きかった（0.20±0.61ng/mL vs.0.08±0.90ng/mL、p＜0.001）。また、テストステロン群では、心房細動（3.5％ vs.2.4％、p＝0.02）、急性腎障害（2.3％ vs.1.5％、p＝0.04）のほか、肺塞栓症（0.9％ vs.0.5％）の発生率が高かった。　著者は、「メタ解析では、静脈血栓塞栓イベントとテストステロンには関連がないことが示されているが、今回の知見は、過去に血栓塞栓イベントを発症した男性ではテストステロンは慎重に使用すべきとする現行の診療ガイドラインを支持するものであった」としている。

第87回　英語で「コンサルしてもらっていいですか」は？ I think the cardiologist should be on board. Could you make a referral?（循環器医に関わってもらった方がよさそうですね。コンサルトしてもらえますか？）Okay, will do.（了解しました）《例文》医師I will make a referral to an ophthalmologist since your eyesight is worsening.（視力が低下しているので、眼科医に紹介しておきますね）患者Thank you so much.（ありがとうございます）《解説》病院内外において、他科紹介、またはコンサルトすることはしばしばあるかと思います。そんなときに使ってほしい表現が“make a referral”です。たとえば、上司から「〜科に他科紹介しておいてもらえる？」と言われた際には“Okay, I will make a referral to〜”と言うことで、「わかりました。〜科に紹介（コンサルト）しておきますね」と返答します。日本ではあまり大きな違いはないかもしれないのですが、英語ではコンサル“consultation”と他科紹介“referral”のニュアンスが微妙に異なり、“consultation”は一般的に入院患者でのコンサル、“referral”は外来での紹介で使用する場面が多い印象です。入院病棟での場面では“I will consult〜”で使用します。ちなみに、紹介状は“referral letter”といいます。講師紹介

死亡した人の膵臓から単離したランゲルハンス島を成分とする1型糖尿病の細胞治療Lantidra（donislecel-jujn）が専門家一堂の承認賛成から約2年の歳月を経て米国FDA承認に漕ぎ着けました1）。Lantidraの開発はさかのぼること20年ほど前の2004年に米国・イリノイ大学で始まり2）、同大学育ちの細胞治療研究会社CellTrans社に2016年に引き継がれ、締めて30例ばかりが参加した第I～III相試験の結果をよりどころにして今から3年前の2020年にFDAに承認申請されました。その申請の翌年2021年4月15日に米国FDAが招集した専門家17人のうち大半の12人がLantidraの効果は害を押して余りあると判断し3）、それから2年後の先週6月28日についに承認されました。Lantidraを使えるのは徹底的な治療や教育にも関わらず重度低血糖を繰り返すがためにHbA1c目標未達成の1型糖尿病患者に限られます。第I～III相試験もそのような1型糖尿病患者を募って実施されました。第I～III相試験では30例にLantidraが1～3回肝門脈に投与されました。残念ながら5例はインスリン不要になった日がありませんでしたが、大半の21例がインスリン要らずで1年以上を過ごしました。また、それら21例の約半数10例は5年を超えてインスリン不要な状態を保っており、移植細胞の10年間体内生存率は60％超と推定されています4）。幹細胞起源の治療の開発も進むFDAはシカゴにあるイリノイ大学病院の一画でLantidraを作ることを認可しています5）。Lantidraは死亡者の膵臓から作るゆえ供給は限定的になりそうです。一方、嚢胞性線維症治療薬で一時代を築いて今や屈指のバイオテクノロジー企業へと成長したVertex Pharmaceuticals社はよりあまねく供給しうる細胞治療を目指しており、先月末の米国糖尿病協会（ADA）年次総会で有望な第I/II相試験途中成績を披露しています。Vertex社の開発品はVX-880と呼ばれ、患者以外の他者の幹細胞（同種幹細胞）から作るインスリン生成島細胞を成分とします。第I/II相試験ではこれまでに1型糖尿病患者7例にVX-880が投与されています。そのうち1例は途中で同意を撤回して試験を離脱しましたが、残りの6例の体内には島細胞が定着してインスリンを生成しました。6例中2例は移植から1年が経過し、両者とも重度低血糖なしでHbA1c低下（7.0％未満に落ち着いているか元から差し引きで少なくとも1％減少）を達成し、さらにはインスリンに頼らず過ごせています6）。有望な成績を上げているVX-880ですがLantidraと同様の欠点もあります。それは免疫に排除されないようにするために免疫抑制薬がずっと必要ということです。そこでVertex社はさらに先を見据え、免疫抑制薬の継続が不要の細胞治療VX-264の開発も進めています。VX-264もVX-880と同様に同種幹細胞から作った島細胞を成分としますが、免疫が手出しできないようにする包みで覆うという一工夫が施されています。VX-264もVX-880と同様に第I/II相試験が進行中で、被験者の組み入れが行われています。およそ17例が組み入れられる予定です。参考1）FDA Approves First Cellular Therapy to Treat Patients with Type 1 Diabetes / PRNewswire2）Piemonti L, et al. Transpl Int. 2021;34:1182-1186. 3）Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research Office of Tissues and Advanced Therapies Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee Meeting April 15, 2021 69th Meeting Summary Minutes OPEN Session / FDA4）Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee April 15, 2021 Meeting Presentation- Clinical / FDA5）June 28, 2023 Approval Letter - LANTIDRA / FDA6）Vertex Presents Positive VX-880 Results From Ongoing Phase 1/2 Study in Type 1 Diabetes at the American Diabetes Association 83rd Scientific Sessions / BUSINESS WIRE

　ほりこし心身クリニックの堀越 翔氏らは、他の睡眠薬からデュアルオレキシン受容体拮抗薬レンボレキサント（LEB）への切り替えによる有効性および安全性を評価するため、本研究を行った。その結果、他の睡眠薬からLEBに切り替えることで、ベンゾジアゼピン（BZD）、Z薬に関連するリスクが低下する可能性が示唆された。Journal of Clinical Sleep Medicine誌オンライン版2023年5月30日号の報告。　対象は2020年12月～2022年2月に、ほりこし心身クリニックを受診した不眠症患者61例。アテネ不眠症尺度（AIS）、エプワース眠気尺度（ESS）、Perceived Deficits Questionnaire-5 item（PDQ-5）を含む診療記録から得られた臨床データを分析した。切り替え前の睡眠薬には、BZD、Z薬、スボレキサント、ラメルテオン、ミルタザピン、トラゾドン、抗精神病薬を含めた。主要アウトカムは、LEBへの切り替え3ヵ月後のAISスコアの平均変化とした。副次的アウトカムは、LEBへの切り替え3ヵ月後のESSスコアおよびPDQ-5スコアの平均変化とした。また、切り替え前後のジアゼパム換算量の比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・LEBへの切り替え後3ヵ月間、平均AISスコアの減少が認められた。　【1ヵ月後】－2.98±5.19（p＜0.001）　【2ヵ月後】－3.20±5.64（p＜0.001）　【3ヵ月後】－3.38±5.61（p＜0.001）・平均ESSスコアは、切り替え3ヵ月間で有意な変化が認められなかった。　【1ヵ月後】－0.49±3.41（p＝0.27）　【2ヵ月後】0.082±4.62（p＝0.89）　【3ヵ月後】－0.64±4.80（p＝0.30）・平均PDQ-5スコアは、切り替え3ヵ月間で有意な改善が認められた。　【1ヵ月後】－1.17±2.47（p＝0.004）　【2ヵ月後】－1.05±2.97（p＝0.029）　【3ヵ月後】－1.24±3.06（p＝0.013）・総ジアゼパム換算量の有意な減少が観察された（ベースライン時：14.0±20.2、切り替え3ヵ月後：11.3±20.6、p＜0.001）。