本邦初の慢性下痢症のガイドライン日本消化管学会編集による『便通異常症診療ガイドライン2023』の「慢性下痢症」編。Mindsの作成マニュアルに準拠し、臨床上の疑問をCQ（clinical question）、BQ（background question）、FRQ（future research question）に分けて解説。冒頭には診断・治療のためのフローチャートを掲載し、下痢症の定義・分類・診断基準から疫学、病態生理、診断検査、内科的治療について、最新知見を盛り込み、日常診療に必携の1冊となっている。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    便通異常症診療ガイドライン2023―慢性下痢症定価3,080円（税込）判型B5判頁数80頁発行2023年7月編集日本消化管学会電子版でご購入の場合はこちら

英語プレゼン、数字の基本的な口語表現（6）知って得する豆知識今回は数字の表現において、知っておくと便利な「豆知識」をご紹介します。知っていなくてもコミュニケーションに支障がないものもありますが、覚えておけば、英語レベルを一段上げることができるはずです。画像を拡大する1）要注意発音：13 vs.30音の似ている“thirteen”、“thirty”。区別のためには、発音する際に「強調する位置」がきわめて重要です（13は後半、30は前半を強調します）。この2つの数字、伝達ミスの原因となりやすいことは広く認識されており、米国人同士の会話でも、比較的ゆっくり、明確に強調を置いて話されることが多いです。また、区別をより明確にするため、“thirteen, which is one-three”などのように、“thirteen”、“thirty”に続けて、一桁ずつ数字を読み上げることもよくあります。2）形容詞としての数字の使用：A 30-year-old man, a 30-minute infusion数字は、形容詞の一部として使用する場合は「単数形」です。日本語では基本的に複数形の概念がなく、「30歳の男性」と「その男性は30歳です」では「30歳」の部分には変化がないので、間違いに気付きにくいようです。複数形にしてしまっても多くの場合は文脈から通じますが、ネイティブには明確に違和感を持たれるので、英語の上級者になれば気を付けたい表現です。3）数字の表記：数字記号vs.単語学会上など英語のフォーマルな場では、「1～9（または10）までは単語で記載」し、「それ以上は数字記号で記載」する、という伝統的なルールがあります。たとえば、“There are 5 patients”ではなく、“There are five patients”と記載し、“There are 11 patients”はそのままです。日本でも米国でも、このルールに固執するベテラン医師はいます。しかし、近年ではなるべく数字記号で記載することが推奨されています。たとえば、医学論文執筆のルールブックとされる『AMA（American Medical Association） Manual of Style 11th edition』（2020年）では、以下のように記載されています。ただ実際は、医学雑誌ごとに推奨方法が異なっており、学会発表スライドは論文ほどにはフォーマルではないため、聴衆が読みやすいと思うほうを選択すればよいと思います。『AMA Manual of Style 11th edition』（2020年）より抜粋詳細は原文を参照Because numerals convey quantity more efficiently than spelled-out numbers, they are generally preferable in technical writing.（数字記号は数量をより効率的に伝達できるため、科学的な執筆においては、文字での記載よりも一般的に好ましい）In scientific writing, numerals are used to express numbers in most circumstances (eg, 5 not five).（科学的な執筆では数字を表現する多くの場合で数字記号が使用される［例：Fiveではなく5］）Exceptions are the following:（以下を例外とする：）Numbers that begin a sentence, title, subtitle, or heading（文章、タイトルなどの先頭が数字の場合）Accepted usage, such as idiomatic expressions and numbers used as pronouns（一般に許容されている使用方法、たとえば、イディオムとしての数字表現や、代名詞としての使用）Ordinals first through ninth（1から9までの序数）4）慣習的な表現：1,000 vs.K英語のコミュニケーションでは、しばしば“K”という1文字で1,000を意味することがあります（“kilo”に由来）。論文などのフォーマルな場では避けるべきですが、米国のカルテなどでは多用されていますし、英会話でも、“5,000”を「ファイブ ケー」と読み上げる人も多くいるので、これも知っておいたほうがよい表現です。講師紹介

第51回：4年ぶりの一時帰国、変わるもの、変わらないもの8月上旬に、日本に一時帰国しました。実に4年ぶり、2019年7月以来です。2020年2～3月から新型コロナが猛威を振るい始め、2022年9月までは日本入国時に陰性証明書も必要であったことから、一時帰国は控えていました。また、帰らなくなるとだんだんと米国に適合し、日本の良さを忘れてきてしまい、帰らなくてもいいかな、と思ってきてしまいます。両親などとはビデオチャットで話しているとはいえ、さすがに4年も帰らないのは、ということもあり、一念発起して家族共々一時帰国しました。昨今の物価上昇と、夏休みの時期というのもあり、直行便で2,000ドル（8月18時点で1ドル145円なので29万円！）とかなり高額です。そこはやむを得ません。帰国時にはビザの更新も原則必要で、円安の影響もあり家族4人で10万円以上かかります。実際に帰ると久々の時差ボケもありますが、とにかく暑かったです。連日35度を超えて干からびそうな日々でした。車の免許も切れてしまったため、更新するまで移動は歩きも多く疲弊してしまいました。コロナの影響のため、期限が切れてしまっていても特別処置で更新程度の手続きで済んだのはよかったです。ほかには暴飲暴食ではありませんが、普段あまり食べられない新鮮な納豆、生卵はもちろん、お寿司、焼肉、うなぎ、日本酒といったものを食べ過ぎてしまいました。日本ではマスクが多いと聞いておりましたが、電車でも予想よりマスクをしている人が少なかった印象で、暑さの影響もあるのでしょうか。滞在は2週間の休暇で子供たちと両親や親戚、祖母、姉家族と過ごしておりましたが、やはり両親や祖母が4年分歳を取ってしまったな、というところは認識せざるを得ませんでした。それでも孫、ひ孫を見せることができたのはよかったと思います。また少ない時間ではありますが、大学や初期研修の同期たちとも久々に会うことができ、そこはやはり変わらないなと思いました。日本の物価の安さも変わらないという印象で（それでも昨年以降は上がっているようですが）、ビッグマックの価格が欧米の6割程度とよく言われるように、欧米諸国からは安くて良いものが手に入る国として見なされてしまっているようです。私としては米国で働き続けるのか、選択肢を迫られた時にいろいろ考えさせられます。といっても、現在ドル建てでお給料をもらっていても余るどころか減る一方なので、足りない分を円から補おうとすると、現状では円安がつらいところです。一般的な臨床研究の留学は2～3年、基礎研究で3～5年でしょうか。渡米して6年目に突入するといろいろ考えることが増えてきます。ColumnCirculation誌の姉妹誌であるCirculation Cardiovasc Imaging 誌（IF 8.5）に、Montefioreの研究チームで投稿した冠動脈石灰化スコアに関する論文が、先日発表されました。私は主に解析を担当し、共同筆頭著者として参加しました。米国では予防循環器学（preventive cardiology）が発達しており、このような冠動脈の石灰化と予後をみるような研究が盛んに行われています。発症してしまったものを治すだけでなく、ならないようにどう予防するかが重要な時代になってきています。私のいる病院はマンハッタン島から北東にあるブロンクスというエリアで、ヒスパニック系や黒人が患者の4分の3を占めており、米国大都市の現状を反映していると思います。Fattouh M, Kuno T, et al. Interplay Between Zero CAC, Quantitative Plaque Analysis, and Adverse Events in a Diverse Patient Cohort. Circ Cardiovasc Imaging. 2023;16:e015236.

　中等症～重症の尋常性乾癬患者に対するリサンキズマブ治療の長期安全性と有効性が報告された。最長5年の継続投与の忍容性は良好であり、持続的かつ高い有効性が示された。ベルギー・Alliance Clinical Research and Probity Medical ResearchのKim A. Papp氏らが、進行中の第III相非盲検延長試験「LIMMitless試験」の中間解析の結果をJournal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2023年8月6日号で報告した。乾癬は慢性の炎症性皮膚疾患で、長期にわたる治療が必要になることが多い。リサンキズマブはヒト化抗ヒトIL-23p19モノクローナル抗体製剤で、IL-23のp19サブユニットに結合し、IL-23の作用を中和することで乾癬による皮膚症状や関節炎などを改善する。　LIMMitless試験は、中等症～重症の尋常性乾癬患者を対象に、リサンキズマブ150mg（12週ごとに皮下注射）の長期安全性と有効性を評価する国際共同単群評価試験。日本を含む17の国と地域で、先行する複数の第II/III相試験のいずれかを完了した患者が登録された。今回の中間解析では、304週間にわたる安全性（治療中に発生した有害事象［TEAE］）を評価した。有効性は、256週間にわたって評価した。Psoriasis Area and Severity Index（PASI）スコアが90％以上または100％減少（PASI 90/100）、static Physician's Global Assessment（sPGA）スコアで皮膚病変が消失/ほぼ消失（sPGA 0/1）、およびDermatology Life Quality Index（DLQI）で生活への影響なし（DLQI 0/1）を達成した患者の割合を評価した。　主な結果は以下のとおり。・先行研究でリサンキズマブ群に無作為化された897例のうち、データカットオフ時点で治療を継続していたのは706例であった。・TEAE、投与中止に至ったTEAE、とくに注目すべきTEAEの発現率は、いずれも低率であった。・256週時点において、PASI 90、PASI 100達成患者の割合は、それぞれ85.1％、52.3％であり、sPGA 0/1達成患者の割合は85.8％、DLQI 0/1達成患者の割合は76.4％であった。

　これまでの研究において、小児および青年における強迫症と注意欠如多動症（ADHD）との関連が報告されている。しかし、成人における強迫症とADHDとの生涯併発率との関連を調査した研究は、ほとんどなかった。兵庫医科大学の宮内 雅弘氏らは、日本人成人強迫症患者におけるADHDの併発に関連する臨床的および精神病理学的特徴を調査した。Comprehensive Psychiatry誌2023年8月号の報告。　日本人成人強迫症患者93例を対象に、ADHDの生涯併発率を評価した。ADHDの特徴および重症度の評価には、コナーズ成人ADHD 評価スケール（CAARS）日本語版を用いた。ADHDではないがADHD特性レベルが上昇した患者は、調査結果から除外した。ADHDを伴う強迫症患者（ADHD＋群）とADHD特性が認められない強迫症患者（ADHD－群）における背景プロファイルおよび強迫症状や心理学的検査結果などの臨床的特徴を比較した。さらに、6ヵ月間の治療結果を、両群間でプロスペクティブに比較した。　主な結果は以下のとおり。・強迫症患者93例のADHD生涯併発率は、16.1％と推定された。・ADHD＋群は、ADHD－群と比較し、以下の特徴が確認された。　●強迫症の発症年齢が低い　●ためこみ症（hoarding symptom）の頻度が高い　●抑うつ症状や不安症状レベルが高い　●QOL低下　●衝動性レベルが高い　●物質依存症や行動依存症の割合が高い　●うつ病の割合が高い・ADHD＋群は、ADHD－群よりも、強迫症に対する標準的治療6ヵ月後の Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale（Y-BOCS）平均改善率が有意に低かった（16.1％ vs. 44.6％）。　著者らはこの結果から、「ADHDの併発は、成人強迫症患者の臨床的特徴や治療アウトカムに重大な影響を及ぼす可能性が示唆された。強迫症患者の全体的な臨床症状の重症化や治療抵抗性を引き起こす因子として、ADHDの根底にある病理学的特徴が関与している可能性があることを考慮することが重要である。このような患者の治療戦略を検討するには、さらなる研究が必要である」と述べている。

　アストラゼネカとMSDは2023年8月23日、「BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌」の適応症において、オラパリブ（商品名：リムパーザ）とアビラテロンおよびプレドニゾロンとの併用療法が承認されたことを発表した。オラパリブとアビラテロンの併用療法が画像診断による無増悪生存期間延長　この承認は、BRCA遺伝子変異陽性の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）患者において、オラパリブとアビラテロンの併用療法が、アビラテロン単独療法と比較して、画像診断による無増悪生存期間（ハザード比[HR]：0.23、95％信頼区間[CI]：0.12～0.43）および全生存期間（HR：0.39、95％CI：0.16～0.86）のいずれにおいても臨床的に意義のある延長を示した第III相PROpel試験のサブグループ解析に基づくもの。

　妊娠30週未満の出産前の妊婦に、硫酸マグネシウムを静脈内投与すると、児の死亡と脳性麻痺のリスクが低下することが知られているが、30週以降の効果は不明とされていた。ニュージーランド・オークランド大学のCaroline A. Crowther氏らは、「MAGENTA試験」において、妊娠30～34週に硫酸マグネシウムを投与しても、プラセボと比較して、2年後における児の脳性麻痺のない生存の割合は改善しないことを示した。研究の詳細は、JAMA誌2023年8月15日号に掲載された。オーストラリアとニュージーランドの無作為化臨床試験　MAGENTA試験は、オーストラリアとニュージーランドの24の病院で実施された無作為化臨床試験であり、2012年1月～2018年2月に参加者の登録を行った（オーストラリア国立健康・医学研究評議会などの助成を受けた）。　対象は、妊娠30～34週の期間に早産のリスクがあり、単胎または双胎妊娠で、出産が予定されているか、24時間以内に確実に出産が予測される妊婦であった。被験者を、硫酸マグネシウム（4g）またはプラセボを30分で静脈内投与する群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、児の補正年齢2歳時までの死亡（死産、退院前の生児の死亡、退院後の補正年齢が2歳になる前の死亡）または脳性麻痺（小児科医の評価による運動機能の喪失、筋緊張と筋力の異常）とした。副次アウトカムは、妊婦と児の健康を評価する36の項目であった。　1,433例（平均年齢30.6［SD 6.6］歳、白人67.4％）の妊婦を登録し、硫酸マグネシウム群に729例、プラセボ群に704例を割り付けた。その児1,679例（マグネシウム群 858例、プラセボ群821例）のうち1,365例（691例、674例）が主要アウトカムの解析に含まれた。イベント発生率（3.3％ vs.2.7％）は予測より低い　補正年齢2歳時の死亡または脳性麻痺の発生率は、硫酸マグネシウム群が3.3％（23/691例）、プラセボ群は2.7％（18/674例）であり、両群間に有意な差を認めなかった（リスク差：0.61％［95％信頼区間[CI]：－1.27～2.50］、補正後相対リスク[RR]：1.19［95％CI：0.65～2.18］、p＝0.57）。　死亡は、硫酸マグネシウム群が1.4％（12/837例）、プラセボ群は0.9％（7/796例）で認められ（リスク差：0.48％［95％CI：－0.62～1.58］、補正後RR：1.50［95％CI：0.58～3.86］、p＝0.40）、脳性麻痺は、それぞれ1.6％（11/679例）、1.7％（11/667例）で発現し（－0.03％［－1.39～1.33］、0.98［0.43～2.23］、p＝0.96）、いずれも両群間に有意差はみられなかった。　出生時の入院期間中の新生児では、プラセボ群に比べ硫酸マグネシウム群で呼吸窮迫症候群（34％［294/858例］vs.41％［334/821例］、補正後RR：0.85［95％CI：0.76～0.95］、p＝0.01）、慢性肺疾患（5.6％［48/858例］vs.8.2％［67/821例］、0.69［0.48～0.99］、p＝0.04）などの発生率が低かった。　出産時の入院期間中の妊婦では、重篤な有害事象は発現しなかったが、注射による有害事象の頻度はプラセボ群に比べ硫酸マグネシウム群で高かった（77％［531/690例］vs.20％［136/667例］、補正後RR：3.76［95％CI：3.22～4.39］、p＜0.001）。注射による主な有害事象は、悪心、嘔吐、ほてり、注射を受けた腕の痛み、口腔乾燥、めまい、霧視などであった。　また、帝王切開による分娩を経験した妊婦は、硫酸マグネシウム群のほうが少なかった（56％［406/729例］vs.61％［427/704例］、補正後RR：0.91［95％CI：0.84～0.99］、p＝0.03）。一方、産後に大出血を発現した妊婦は、硫酸マグネシウム群で多かった（3.4％［25/729例］vs.1.7％［12/704例］、1.98［1.01～3.91］、p＝0.05）。　著者は、「妊娠30～34週での硫酸マグネシウム投与に効果がなかった理由は不明である」としている。また、「本試験では、死亡と脳性麻痺のイベント発生率が予測よりも低かったため、死亡または脳性麻痺のリスクにおける、小さいものの潜在的に重大な差の検出力が不足していたと考えられる」と指摘している。

論文にも「旬」がある!?野菜や魚介類などの食材には「旬」が存在します。特定の食材がほかの時季と比べて収穫量が多く、新鮮でおいしく食べることができる時季のことです。各時季、各地域での旬の食材に精通することが、グルメの第一歩です。では、旬の期間はどの程度かご存じでしょうか。旬という言葉の本来の意味は10日間です。1ヵ月を3分し、それぞれの10日間を上旬、中旬、下旬というのは馴染みがあると思います。旬は思ったよりも短いのです。旬が存在するのは食材だけではありません。論文にも旬が存在します。論文の旬を強く意識するのがインパクトファクター（Impact Factor：IF）について考えるときです。IFは、第42回「インパクトファクターのインパクトを考える」でも紹介したとおり、学術誌の影響度を評価する指標です。IFの算出法を復習しましょう。ある学術誌Aは、2022年の掲載論文の総数が140件、2023年が160件であったとします。2年間で計300件です。この300件から、2024年の1年間に計600回引用されたとします。ジャーナルAの2024年のIFは、600÷300＝2.0となります。つまり被引用論文数が分子に、掲載論文数が分母になります。IFの高いジャーナルは被引用論文数が多い、すなわち引用に値する質の高い論文が掲載されていることを意味します。CVIT誌が悲願のインパクトファクター獲得日本心血管インターベンション治療学会は、心血管疾患患者に対する有効かつ安全なカテーテル治療の開発と発展、臨床研究の推進などを目的とする学会です。私も学会役員として発展を願っております。本学会が刊行している英文の学術誌が「Cardiovascular Intervention and Therapeutics誌」（以下：CVIT誌）です。このように学会が発行する学会誌をofficial journalといいます。CVIT誌は、和文の学術誌として創刊時からVol.24まで発行され、2010年1月に上梓されたVol.25から英文誌になりました。英文誌の編集長は、初代が住吉 徹哉先生、次いで伊苅 裕二先生、現在は3代目の小林 欣夫先生です。学術誌の価値を意義付ける大きなステップとしてIF獲得があります。CVIT誌は、長年にわたり価値ある論文を発信してきましたが、IFを持っていなかったのです。IF獲得は学会員すべての悲願でした。ここで不思議に感じる人もいることでしょう。前述の計算式に従えば、すべての学術誌は、新規刊行から3年を経れば、各々のIF値を算出することは可能だからです。しかし、これは正式なIFではないのです。実は世界的に通用し評価の対象となるIFは、正しくはジャーナル・インパクトファクター（Journal Impact Factor：JIF）を指しているのです。JIFは、Clarivate社という企業が作成するWeb of Science Core Collectionのデータを土台としてIF値が算出され、同社がJIFとして認定したもののみが正式にIFを持つ雑誌として公表することができます。2023年6月に吉報が届きました。CVIT誌にJIF 3.2が認められたのです。CVIT誌の歴代の編集長と編集委員に敬意を表します。何よりも質の高い論文を投稿してくださった皆の努力の結集によって成し遂げたことです。心より祝福いたします。Congratulations!日本発ジャーナルの価値を高める方法は？まだここで満足して立ち止まってはいけません。JIFをさらに上げてCVIT誌の価値を高め、世界と戦う素地を作っていくべきです。具体的には何をすれば良いのか。それは、皆さんが執筆する論文にCVIT誌に掲載された論文を引用することです。論文の投稿先はCVIT誌である必要はありません。2023年8月に投稿すれば、順調にいったとしても、論文が実際に掲載されるのは2024年になる可能性が高いです。その論文に引用された文献がCVIT誌のJIFの向上に貢献するのは、CVIT誌に2022～23年に掲載された論文を引用した場合のみです。ここで最初に紹介した「旬」というキーワードが効いてくるのです。IFの観点からは、論文の旬は2年間しかないのです。とにかく、最新の論文を引用することが重要です。最近、どの学術誌でもガイドラインの改訂やコンセンサスドキュメントが増えています。これは最新の論文として引用してもらい、IFの向上を狙う意味もあるのです。もちろん、引用したくなるような質の高い論文をより多く掲載することが王道です。CVIT誌と同時に、日本不整脈心電学会の発行する「Journal of Arrhythmia誌」もJIFを認められました。おめでとうございます。このほか日本に編集本拠地があるJIFを持つ循環器領域ジャーナルとして「Circulation Journal 誌」「Journal of Cardiology誌」「Heart and Vessels誌」そして「International Heart Journal誌」などがあります。掲載論文に、同誌の過去号の論文を引用することを、自己引用（self-citation）といいます。自己引用はJIFの向上につながるとはいえ、ジャーナルの国際認知度向上にはあまり効果を発揮しません。同誌での引用ではなく他誌からの引用のほうが高評価だからです。過度の自己引用は、JIFの取り消しにもつながりかねません。ジャーナルの価値を高めるには、JIFを持つほかのジャーナルに論文が引用されることが大切です。日本人が運営している学術誌に複数の英文誌があることが、アジアの中でも日本の大きな強みです。日本人は日本人の論文をあまり引用しないと言われます。制度を十分に理解したうえで、日本人が相互の論文を積極的に引用し合うことによって、お互いのジャーナルの価値を高めていくことが可能となります。ひいては日本の研究活動の学術的意義の向上に結び付くことを期待します。

1 疾患概要■ 定義エストロゲン合成酵素（アロマターゼ）の活性欠損・低下により、エストロゲン欠乏とアンドロゲン過剰とによる症状を呈する遺伝性疾患である。染色体核型が女性型の場合は、性分化疾患（46,XX DSD）に分類される。生理的にエストロゲン合成が亢進する妊娠中と思春期～性成熟期に症状が顕性化する。女性患者と男性患者とで表現型が異なる。■ 疫学10万人に1人以下のまれな疾患である。これまでに30家系50人を超える患者が報告されている。当初はヨーロッパとヨーロッパからアメリカ大陸への移民者の報告が多かったが、最近ではアジア（中国やインド）からの報告も増えている。わが国からの報告はこれまでのところ1例のみである。■ 病因アロマターゼは、アンドロゲンを基質としてエストロゲンを産生する酵素である。アロマターゼ活性欠損により、エストロゲンが産生されずアンドロゲンが蓄積する。その結果、女性でエストロゲンの欠乏と男性ホルモンの過剰による症状が生じる。これに対し、男性ではエストロゲン欠乏による症状のみが生じる。■ 症状1）胎児ヒト胎児副腎は大量の副腎性アンドロゲン（dehydroepiandrosterone）を産生し、これが胎盤（胎児に由来する）のアロマターゼによりエストロゲンに転換される。胎児がアロマターゼ欠損症の場合には、アンドロゲンが蓄積して母体と胎児に男性化が生じる。胎児が女性の場合は、外性器が男性化する。母体では、妊娠中に男性化症状が増悪し、分娩後に軽快する。残存するアロマターゼ活性が1％を越えると、母体に男性化はみられないとされる。2）女性エストロゲンによって生じる二次性徴（初経や乳腺発育・女性型の皮下脂肪など）は欠如する。しかし、活性低下が軽い変異を有する症例では、初経発来や規則月経を呈することがある。エストロゲン補充が行われていない女性では、リモデリングの亢進を示す骨粗鬆症が認められる。女児では、外性器の男性化（Prader 分類II～IV/IV）が全例に認められる。ゴナドトロピンが上昇する前思春期頃から、卵巣に多房性嚢胞（一部は出血性）をみることがある。活性低下の強い症例（truncated type）では索状性腺をみることがある。3）男性男性患者では、出生時に症状はない。思春期に生理的な身長急伸を欠如するとともに、その後の伸長停止（骨端閉鎖）も欠如するのが特徴である。本来伸長が停止する16歳頃を過ぎても身長が伸び続け、高身長（時に2mを超える）・骨粗鬆症となって20歳台後半で診断される例が多い。しばしば、外反膝・類宦官症体型が認められる。肥満、内臓脂肪の増加、インスリン抵抗性、脂質異常症などの代謝異常を示すことも少なくない。また、巨精巣症・小精巣の報告もある。精子数減少を示唆する報告もあるが妊孕性の喪失はない。■ 分類初期の報告例は、アロマターゼ活性低下が高度でエストロゲンがほぼ欠損し、二次性徴を完全に欠如する症例（古典型）であった。その後、エストロゲン欠乏が軽度で、乳腺発育や月経発来といった二次性徴が部分的にみられる症例（非古典型）が報告された。遺伝子変異をtruncated variantsとnon-truncated variantとに分けて検討し、前者ではエストロゲン欠乏に関連する症状（原発性無月経や索状性腺）が強く、後者では症状が軽いとする報告もある。■ 予後本症の長期予後については不明であるが、これまでの情報を総合すると生命予後に直接影響を与えないと思われる。その一方で、エストロゲン低下に伴って生じる骨粗鬆症や脂質異常症などの代謝異常に対して、適切な管理を行い予防する必要がある。アロマターゼ活性低下の強い症例では、女性の妊孕能は低下する。活性低下の軽い症例の女性の妊孕性については不明である。男性患者では妊孕性の低下はみられない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床症状1）女性女性患者では、本症と診断されないまま無月経に対してエストロゲン投与が継続されていることがあり、その場合、臨床症状から本症を想定することは困難である。患児が本症に罹患している場合、妊娠中に母体の進行性男性化（活性低下の軽い例では欠如）と胎児外陰の男性化（全例にみられる）が診断の手掛かりになる。妊娠母体の男性化は、P450酸化還元酵素欠損症や妊娠黄体腫（母体卵巣）にもみられ鑑別が必要である。P450酸化還元酵素欠損症では、アロマターゼのほか複数のステロイド産生酵素の活性も低下し、性ステロイド以外のホルモンによる症状が出現する。2）男性妊娠母体の男性化症状とエストロゲン低値から胎児の罹患が疑われて、出生後早期に診断された男性患者も報告されているが、実際に出生時に診断される例は少ない。弟妹の女性発端者が手がかりとなって診断されることもある。思春期以降に身長の伸びが止まらず、高身長となって成人期に初めて診断されることが多い。思春期の身長急伸の欠如、成人期の骨端線閉鎖の欠如、高身長、骨粗鬆症が、本症を推定する手がかりとなる。肥満、内臓脂肪の増加、インスリン抵抗性、脂質異常症などの代謝異常の合併も診断の参考となる。■ ホルモン検査1）女性ゴナドトロピン値（FSH、LH）は成人に至るまで一貫して高値を示す。とくにFSH優位の高値を示すのが特徴である。一般に、出生後数週～6ヵ月頃にかけて、視床下部下垂体性腺系は生理的活性化（mini-puberty）を示し、ゴナドトロピンは一過性に上昇する。その後、視床下部下垂体性腺系は強く抑制される時期に入り、ゴナドトロピンは低値となる。前思春期に入ると抑制が徐々に解除され、ゴナドトロピンは上昇に転ずる。アロマターゼ欠損症のゴナドトロピンも同様の二相性変動を示すが、常に同年齢対照より高値を示す。アンドロゲン値も同年齢対照者より高く、同様の二相性の変動を示す。血中エストラジオールは一貫して同年齢対照より低値を示すが、基準域に近い値を示す症例もみられる。測定感度の問題もあり、エストラジオール単独での診断は難しい。FSH値の上昇は、エストロゲン欠乏や表現型の強さを反映し治療効果の指標になる可能性がある。2）男性FSHが高値を示す例は男性では60％で女性よりFSHの診断意義は低い。E2が測定感度以下となるのは男性患者の80％であり、除外診断には注意を要する。LHが高値を示す例は20％、Tが高値となるのは30％と少なく、除外診断には使いにくい。■ 遺伝子型本症の確定診断には、15q21.2にあるCYP19A1に活性喪失変異（loss-of-function mutation）を同定する。これまでに、1塩基置換によるミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライシング異常の他、1〜数塩基の欠失や挿入などさまざまな変異が報告されている。ヘテロは無症状で、ホモまたは複合ヘテロで症状が認められ、常染色体潜性（劣性）遺伝を示す。変異は酵素活性に関連するエクソン9に比較的多く認められるが、エクソン2を除きすべてのエクソンにほぼ均等に認められる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はない。欠乏するエストロゲンによる諸症状・疾病の発生を予防するために長期のエストロゲン補充が行われる。■ 46,XX DSDほとんどが女性として育てられている。性自認は女性である。外陰形成術が施行される。性腺摘除が併施されることもある。二次性徴や骨量の獲得と維持を目的にエストロゲン（子宮を有する性成熟期女性ではプロゲスチンを併用）投与を行う。エストロゲン投与により、血清ゴナドトロピン値が正常化し、卵巣嚢胞は消失する。骨量も増加する。■ 46,XY最終身長の適正化と骨量増加・骨粗鬆症の予防を目的にエストロゲン投与を行う。思春期前からの治療では、少量のエストロゲン投与から開始し、漸増させて生理的時期での骨端閉鎖を促す。骨端閉鎖後は、経皮的にエストラジオール25μg/日を生涯にわたって投与する。思春期症例にエストロゲンを投与すると、身長の急伸、骨端閉鎖、骨量の増加といった生理的骨成長と同様の変化が認められる。成人では維持量の投与により、ゴナドトロピン値の正常化、脂質異常の改善、インスリン抵抗性の改善なども期待できる。4 今後の展望本症の発見は、骨におけるエストロゲンの生理的役割などの解明に大きく貢献した。エストロゲン補充により、症状の多くは軽減されるが、女性患者の妊孕性については回復が認められていない。本症の患者数は少なく、系統的な研究が困難である。5 主たる診療科内科、小児科、婦人科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター アンドロゲン過剰症（ゴナドトロピン依存性思春期早発症及びゴナドトロピン非依存性思春期早発症を除く）アロマターゼ欠損症は、小児慢性特定疾病対策事業においてアンドロゲン過剰症（ゴナドトロピン依存性思春期早発症およびゴナドトロピン非依存性思春期早発症を除く）の原因疾患の1つに包含されている。（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Shozu M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:560-566.2）Singhania P, et al. Bone Reports. 2022;17:101642.3）Stumper NA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2023;41:1434-1442.4）Rochira V,et al. Nature Reviews Endocrinology 2009;5:559-568.公開履歴初回2023年8月29日

　PCI後の急性冠症候群（ACS）患者において、PCI翌日からアスピリンを中止、P2Y12阻害薬（チカグレロルまたはプラスグレル）に低用量コルヒチン（0.6mg/日）の併用が有効であることがMACT (Mono Antiplatelet and Colchicine Therapy) Pilot Studyより明らかになった。Journal of the American College of Cardiology Cardiovascular Interventions誌2023年8月14日号掲載の報告。　韓国・高麗大学九老病院のSeung-Yul Lee氏らは、ACS患者に対しPCI直後のP2Y12阻害薬単独療法へのコルヒチン併用は実行可能性があるものなのかを調査するために本研究を行った。対象者は薬剤溶出性ステントで治療されたACS患者を含む200例。PCI翌日、アスピリンは中止し、P2Y12阻害薬による維持療法に加え低用量コルヒチンを投与した。　主要評価項目は、3ヵ月後のステント血栓症の発生で、重要な副次評価項目は、退院前にVerifyNowで測定した血小板反応性と、高感度C反応性蛋白（hs-CRP）の1ヵ月後の減少率。　主な結果は以下のとおり。・登録症例200例中190例（95.0％）で3ヵ月の追跡調査を完了し、その間にステント血栓症（1例）とステント血栓症疑い（1例）が発生した（計2例、1.0％）。・全体の血小板反応性レベル（P2Y12反応単位［PRU］で測定）は27±42 PRUであり、血小板反応性が高い（＞208 PRU）患者は1例のみだった。・hs-CRPレベルは、PCI後24時間の6.1mg/L（IQR：2.6～15.9）から1ヵ月後の0.6mg/L（IQR：0.4～1.2）に減少した（p＜0.001）。・高炎症（hs-CRP≧2mg/L）の発生率は81.8％から11.8％に減少した（p＜0.001）。

　湯に浸かる入浴（浴槽入浴）の頻度と長期的な抑うつ発症との関連を調査した6年にわたるコホート研究の結果、冬に浴槽入浴を頻繁に行う高齢者では新たな抑うつの発症が有意に少ないことを、東京都市大学の早坂 信哉氏らの研究グループが明らかにした。日本温泉気候物理医学会雑誌2023年オンライン版7月24日号掲載の報告。　これまでの研究において、頻繁な浴槽入浴が高い自己評価と関連していることや、介護保険が必要になる可能性が低いことなどが報告されているが、生活習慣としての浴槽入浴が健康にどのような影響を及ぼすかについてはまだ十分に解明されていない。　そこで、研究グループは、日本老年学的評価研究（Japan Gerontological Evaluation Study：JAGES）の2010年および2016年調査の対象となった65歳以上の1万1,882人のうち、夏の入浴頻度の記録がある6,452人と冬の入浴頻度の記録がある6,465人をそれぞれ解析した。すべての解析対象者は要介護認定を受けておらず、老年期うつ病評価尺度スコアが4点以下でうつ病ではなかった。　浴槽入浴が0～6回/週のグループと、7回以上/週のグループの6年後のGDSによる抑うつの発症割合を求めた。浴槽入浴と抑うつの関連をロジスティック回帰分析によって年齢、性別、治療中の病気の有無、飲酒の有無、喫煙の有無、婚姻状況、教育年数、所得を調整して多変量解析を行い、オッズ比（OR）を求めた。　主な結果は以下のとおり。・夏の浴槽入浴が0～6回/週のグループの抑うつ新規発症率は12.9％、7回以上/週のグループは11.2％であった（p＝0.192）。・冬の浴槽入浴が0～6回/週のグループの抑うつ新規発症率は13.9％、7回以上/週のグループは10.6％で有意差が認められた（p＝0.007）。・共変量で調整した多変量解析において、夏の浴槽入浴が0～6回/週のグループを基準とした場合、7回以上/週のグループの抑うつ新規発症のORは0.84（95％信頼区間[CI]：0.64～1.10）で、浴槽入浴の頻度が高いほど抑うつの新規発症が少ない傾向にあった（p＝0.213）。・冬の浴槽入浴では、7回以上/週のグループの抑うつ新規発症のORは0.76（95％CI：0.59～0.98）で、統計学的に有意に少なかった（p＝0.033）。　これらの結果より、研究グループは「習慣的な浴槽入浴の温熱作用を介した自律神経のバランス調整などによる抑うつ予防作用による結果の可能性があり、健康維持のため高齢者へ浴槽入浴が勧められることが示唆された」とまとめた。

　高齢者は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンの接種率が高いにもかかわらず、SARS-CoV-2オミクロン株への感染および重症化のリスクが高く、とくに介護施設などで共同生活をしている高齢者はそのリスクが高いことが知られている。また、高齢者において、SARS-CoV-2オミクロン株感染後のハイブリッド免疫（ワクチン接種と感染をいずれも経験した人の免疫）の再感染に対する予防効果は明らかになっていない。そこで、カナダ・McMaster UniversityのJessica A. Breznik氏らの研究グループは、介護施設や老人ホームに入所しているワクチン接種済みの高齢者を対象に、SARS-CoV-2感染リスクに関連する因子を検討した。その結果、SARS-CoV-2オミクロン株への感染歴を有する高齢者は再感染リスクが低下せず、むしろ高かったことが明らかになった。本研究結果は、eClinicalMedicine誌オンライン版2023年8月21日号で報告された。　カナダ・オンタリオ州の介護施設または老人ホームに入所している高齢者で、ワクチン接種を4回受けている750例を対象に、2022年7月1日～9月13日の期間におけるSARS-CoV-2感染率を後ろ向きに調査し、感染リスクに関連する因子を検討した。また、観察期間前3ヵ月（2022年4月1日～6月30日）において、318例を対象に体液性免疫とT細胞免疫について検討した。　主な結果は以下のとおり。・対象者の年齢中央値は87.0歳、女性の割合は64.4％（483例）、介護施設入所者の割合は57.1％（428例）であった。・観察期間において、750例中133例（17.7％）にSARS-CoV-2感染が確認された。・観察期間においてSARS-CoV-2感染が認められなかった617例のうち、観察期間前にSARS-CoV-2オミクロン株への感染歴を有する割合は8.9％（55例）であった。一方、観察期間に感染が認められた133例のうち、観察期間前にSARS-CoV-2オミクロン株への感染歴を有する割合は57.1％（76例）であった。・Cox比例ハザードモデルを用いてSARS-CoV-2感染リスクに関連する因子を検討した結果、SARS-CoV-2オミクロン株への感染歴を有する人は、観察開始9～29日後におけるSARS-CoV-2感染リスクが有意に高かった（ハザード比[HR]：47.67、95％信頼区間：23.73～95.76、p＜0.0001）。また、mRNA-1273とBNT162b2を組み合わせてワクチンを4回接種した人は、BNT162b2のみで4回接種した人よりも、観察期間中のSARS-CoV-2感染リスクが低かった（同：0.49、0.26～0.90、p＝0.023）。・一方、年齢、性別、居住形態、過去の居住地でのアウトブレイクの有無、オミクロン株以前の株への感染歴、4回目のワクチン接種日は、観察期間中のSARS-CoV-2感染リスクとの関連が認められなかった。・SARS-CoV-2オミクロン株への感染歴を有する人のうち、再感染が認められた人は血清中の抗SARS-CoV-2受容体結合ドメインIgG抗体価、抗スパイクタンパク質IgA抗体価が有意に低く（それぞれp＝0.0009、0.0072）、オミクロン株BA.1に対する中和抗体価も低かった（p＝0.0072）。すなわち、再感染者は体液性免疫応答の誘導が弱かった。

　プライマリケアでの不眠症の治療において、看護師による簡易型の睡眠制限療法は、これを行わない場合と比較して、不眠症状を軽減し、費用対効果が優れる可能性があることが、英国・オックスフォード大学のSimon D. Kyle氏らが実施した「HABIT試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年8月10日号で報告された。イングランドの実践的無作為化対照比較試験　HABIT試験は、イングランドの35の総合診療施設で実施された優越性を検証する実践的な非盲検無作為化対照比較試験であり、2018年8月～2020年3月に参加者の登録を行った（英国国立健康研究所［NIHR］の医療技術評価プログラムによる助成を受けた）。　DSM-5の不眠の判定基準を満たした成人を、看護師による睡眠制限療法4セッション＋睡眠衛生に関する小冊子を提供する群、または睡眠衛生小冊子の提供のみの群に1対1の割合で無作為化に割り付けた。両群とも通常ケアに対する制限はなかった。　アウトカムを3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月時点で評価。主要エンドポイントは、不眠重症度指数（ISI）で測定した6ヵ月後の自己申告による不眠の重症度であった。ISIは、夜間および日中の不眠を評価するための7つの項目から成り、スコアの範囲は0～28点で、点数が高いほど症状が重症であることを示す。　642例を登録し、睡眠制限療法群に321例、睡眠衛生療法群に321例を割り付けた。全体の平均年齢は55.4（SD 15.9）歳で、489例（76.2％）が女性、624例（97.2％）が白人であった。段階的治療アプローチの一環となる可能性も　ベースラインの平均ISIスコアは17.5（SD 4.1）点、不眠の罹患期間中央値は10.0年（四分位範囲[IQR]：4.5～20.0）であり、486例（76％）はすでに不眠に関して医師の診察を受け、163例（25％）は最近、睡眠薬を処方されていた。少なくとも1つのアウトカムのデータが得られた580例（90.3％、睡眠制限療法群275例、睡眠衛生療法群305例）を主解析に含めた。　6ヵ月の時点での平均ISIスコアは、睡眠衛生療法群が13.9（SD 5.2）点であったのに対し、睡眠制限療法群は10.9（SD 5.5）点と有意に低く（補正後平均群間差：－3.05点、95％信頼区間[CI]：－3.83～－2.28、p＜0.0001、Cohen’s d：－0.74）、不眠症の重症度を改善することが示された。また、抑うつ症状、精神的健康関連および睡眠関連のQOL、仕事の生産性についても、睡眠制限療法群で有意な治療効果を認めた。　睡眠衛生療法と比較した睡眠制限療法に関連する費用の増分は43.59ポンド（95％CI：－18.41～105.59）、質調整生存年（QALY）の増分は0.021（95％CI：0.0002～0.042）であった。獲得QALY当たりの増分費用効果比（ICER）の平均値は2,075.71ポンドで、睡眠制限療法が英国国立医療技術評価機構（NICE）の費用対効果の閾値である2万ポンド/QALYを達成する確率は95.3％であり、金銭的な純益の平均値は377.84ポンドだった。　事前に定義した有害事象の発現については、両群間に差はなかった。また、重篤な有害事象は各群とも8例で発生したが、介入に関連すると判定されたものはなかった。　著者は、「睡眠制限療法は、不眠症の第1選択の治療法として広く実施される可能性がある。また、不眠症の段階的治療（stepped-care）アプローチの一環となる可能性があり、国際的なガイドラインの実践を促進し、エビデンスに基づく介入の利用機会を増加させるのに役立つと考えられる」としている。

便秘症の定義から治療まで最新知見を盛り込み、6年ぶりに改訂日本消化管学会編集による『便通異常症診療ガイドライン2023』の「慢性便秘症」編。Mindsの作成マニュアルに準拠し、臨床上の疑問をCQ（clinical question）、BQ（background question）、FRQ（future research question）に分けて解説。冒頭には診断・治療のためのフローチャートを掲載し、便秘症の定義・分類・診断基準から疫学、病態生理、診断検査、内科的治療について、前版以降の進歩や最新知見を盛り込み、日常診療に必携の1冊となっている。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    便通異常症診療ガイドライン2023―慢性便秘症定価3,300円（税込）判型B5判頁数144頁発行2023年7月編集日本消化管学会電子版でご購入の場合はこちら

第16回　ネオアジュバント/サンドイッチ療法レビュー参考John V Heymach JV,et al. Design and Rationale for a Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab for the Treatment of Patients With Resectable Stages II and III non-small-cell Lung Cancer: The AEGEAN Trial. Clin Lung Cancer.2022;233:e247-e251. 術前デュルバルマブ・NAC併用＋術後デュルバルマブによるNSCLCのEFS延長（AEGEAN）／AACR2023Wakelee H, et.al.Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med.2023;389:491-503.NSCLC周術期のペムブロリズマブ、EFS改善が明らかに（KEYNOTE-671）／ASCO2023Patrick M Forde PM,et.al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med.2022;386:1973-1985.NSCLCの術前補助療法、ニボルマブ追加でEFS延長（CheckMate-816）／NEJM周術期非小細胞肺がんに対する化学療法＋toripalimabのEFS中間解析（Neotorch）／ASCO2023

　抗がん剤の日米間のドラッグラグに関する既存の研究や統計では、ドラッグラグは減少したとするものもあるが、一方で日本では未承認の薬剤が多く残されている。北里大学の立花 慶史氏らは、未承認薬がドラッグラグに与える影響を定量化することを目的とした研究を行い、結果をInternational Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2023年8月10日号に報告した。　本研究では、2011～22年の間に米国で承認された抗がん剤136品目の情報が収集された。米国での承認日から日本での承認日までの日数として定義される承認ラグをすべての選択された薬剤について算出し、中央値をKaplan-Meier法で算出した。なお、日本で承認されていない医薬品の承認ラグについては、打ち切りデータとして扱った。承認ラグと関連する可能性のある因子を、Cox回帰分析を用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・前半期（2011～16年）と後半期（2017～22年）の承認ラグの中央値は、それぞれ961日（2.6年）と1,547日（4.2年）であった（log-rank検定のp＝0.0687）。・国際的なピボタル試験への日本の参加は承認ラグ短縮と関連し、世界的な売上高トップ20にランクインしていない非日系企業の新薬承認申請は承認ラグ延長と関連した。　著者らは結論として日米間の抗がん剤のドラッグラグはこの10年間減少していないとし、米国での承認に関わるピボタル試験における日本の参加割合は増加しており、今後さらに増加が見込まれることに言及。今後は、中小の非日系企業による国際的な臨床開発計画への参加を促す制度が必要なのではないかとしている。

ついにアルツハイマー病（AD）に対する抗アミロイドβ（Aβ）抗体薬が、日本の臨床現場に登場することが確定的となった。厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会は8月21日、エーザイと米国・バイオジェンが共同開発したlecanemabの承認を了承した。これにより年内には保険適用となる見込みだ。思えば2012年の米国のファイザーとジョンソン＆ジョンソンによる抗Aβ抗体の静脈注射製剤bapineuzumabの開発中止に始まり、死屍累々だったAβ標的の新薬開発は、ようやく一つの成果を得た形だ。一方で、ADの治療現場では患者・家族の期待値と現実とのギャップが原因で、今後は患者・家族とのコミュニケーションで疲弊させられる可能性も増してくる。大雑把に言えば、疲弊させられる“関門”は5つある。まず、ADは認知症の6～7割を占める原因疾患だが、そのほかに脳血管性認知症、レビー小体型認知症があるが、一般人はこれらの個別の疾患よりもざっくりとした「認知症」というキーワードで認識している人のほうが多数派だろう。それゆえにlecanemabが実際に登場した段階では、ADかどうかにかかわらず「私も」「うちの家族も」という誤解した期待の声に医療従事者は振り回されることになる。ここが第1の関門である。さらに、lecanemabはご存じのように軽度ADと軽度認知障害（MCI）を総称した早期ADのみが適応だ。ここで中等度AD以上の患者・家族は落胆するはずだ。第2の関門である。そして第2関門まで通過した早期ADの患者・家族を待ち受けている第3の関門、それが検査方法である。今回の医薬品第一部会ではlecanemabの承認了承に合わせ、Aβを可視化する陽電子放出断層撮影（PET）用の放射性診断薬であるフルテメタモル（18F、商品名：ビザミル）、フロルベタピル（18F、同：アミヴィッド）の効能追加も了承され、検査面で地ならしも行われた。現在、Aβの蓄積を確認するためには、このアミロイドPETか脳脊髄液検査（CSF検査）という手段になる。しかし、前者は放射性物質の半減期が極めて短いため、地域によっては身近な医療機関では物理的に受けられないことが起こり得る。加えて十分なアミロイドPETの読影訓練を受けた医療従事者がいる医療機関も限られる。さらに保険適用になっても患者は数万円の自己負担が必要になる見込みである。一方で脳脊髄液検査は侵襲性の高い腰痛穿刺が必要になり、現在の保険適用されている体液バイオマーカーは脳脊髄液リン酸化タウ値のみ。ADの診断により適した脳脊髄液アミロイドβ42は保険適用となっていない。昨今では島津製作所が開発している簡易血液検査が注目されてもいるが、おそらくこれが承認されても、第一段階のスクリーニングのみの使用になり、最終的な確認のためにアミロイドPETという流れになる可能性は十分ある。いずれにせよこの第3の関門で、経済的、物理的な理由で検査を躊躇する、あるいは受けられない一部の患者・家族の苦悩と医療従事者は向き合わねばならない。さらにこれら3つの関門を通過して晴れて投与対象になったとしても、第4の関門として、年間数百万円の薬剤費という現実に多くの患者が直面する。たとえ高額療養費制度を使ったとしても、かなりの経済的な負担になることは確実で、その金額に尻込みをする患者・家族が少なからず発生することになるだろう。そして最後の関門は、投与を始めたものの効果を“実感”できない患者・家族から不満が出る可能性である。第III相試験「Clarity AD」で示されたlecanemabの有効性とは、臨床的認知症尺度（CDR：Clinical Dementia Rating）の合計点数（CDR-SB、18点満点）から見ると、プラセボに比べ、進行が27％抑制されていたというもの。一般人からすれば、数字だけを聞くと、劇的な効果と思う人もいるだろうが、この効果は患者・家族はおろか医療従事者ですら見た目で実感できるものではない。そもそも一般人の多くが「薬＝病気を治すもの」と考えている中では、投与前に入念な説明をしても、この薬でADによる物忘れが以前よりも少なくなるのではないかなどの誤解交じりの期待を抱く人は残るはずだ。もしかしたら、医療従事者が患者・家族とのコミュニケーションで最も疲弊させられるのはこの点かもしれない。そして何より、実はこれらとは別の非常に大きな問題が浮上してくる可能性がある。それはlecanemabの投与対象のうちMCIは本人や周囲も気付かないことも多いため、後々に「もう少し早くlecanemabを使えていれば…」という事態が生じることだ。lecanemabというイノベーションは、これ以外にも予想もしなかった新たな課題を生むかもしれない。今回の承認にやや興奮しながらも、それと同じくらい不安も感じている。

第58回　米国の病院から学んだ急性期緩和ケア先日、米国・ロサンゼルスにあるCedars-Sinai Medical Center（CSMC）を見学する機会がありました。日本と米国の医療制度は健康保険、職種ごとの権限、運営資源など異なる点も多いものの、共通の課題や参考になる点も多くありました。今日の質問先日、人工呼吸器装着や延命治療の中止に関するニュースを見ました。長く議論されている話題ですが、法整備や現場での運用はどうなっていくのでしょうか？今回は生命維持治療の中止についての質問をいただきました。緩和ケアには「急性期医療」の分野があります。緩和ケアというと「がん患者の終末期ケア」というイメージが根強いですが、急性期医療の分野でも症状緩和や意思決定支援、倫理的な問題を緩和ケアの一環として議論する機会が増えてきました。米国で見学したCSMCは急性期病院で、緩和ケアの対象は非がん疾患の方が多く、集中治療領域における緩和ケアのコンサルテーションにしばしば対応している、とのことでした。今回の質問にある生命維持治療の中止については、米国でもしばしば議論になるそうです。CSMCの緩和ケア医と議論した際、治療中止の際の苦痛緩和や家族へのケアを標準化していることが印象的でした。たとえば、人工呼吸器の装着を終了する際には呼吸困難を和らげる薬剤を準備し、家族に対して状況や見通しを共有する、などに多職種で取り組んでいるそうです。ケースや医療者ごとに対応がバラつきがちな日本と大きく異なる点だと感じました。治癒の見込みのなくなった患者に対する治療の中止は、医学的にはもちろん、倫理的にも難しい判断です。米国では本人の自立性を尊重し、本人の希望に沿って治療の中止を決断できるのでしょうか？ 実はここはさまざまで、日本と同様に家族間で意見が異なる場合や、遠方の親族の意見を聞くために時間を要することがあるそうです。ここからは私の意見ですが、日本においても回復の見込みのなくなった患者の生命維持治療の中止をどのように考えるか、というのは今後避けては通れない議論でしょう。無益で患者の望まない治療を適切な時期に中止するため、必要な法的整備や現場での実践についてさらに議論していく必要があるでしょう。米国の病院の急性期緩和ケアを見学し、こんなことを感じました。いろいろな意見がある分野だと思います。皆さんの意見も聞かせてください。今回のTips今回のTips急性期の緩和ケア、延命治療中止に関する議論が求められています。

認知症専門クリニックの当院を訪れる患者さんの平均年齢は75歳、偏差は10歳くらいかと思う。だから40～65歳の患者さんが来られると、「若年性認知症か？」とまずは疑う。実際にはそれもあるが、複雑部分発作のようなてんかん性疾患や、睡眠時無呼吸症候群だと診断される人も少なくない。ところがここ数年、認知機能についても脳画像などの生物学的な診断指標についても問題なく、最終的に正常と診断する例が増えてきた印象がある。そこでこうした患者さんには、何か共通する背景があるのではないかと思うようになった。理系の学校卒、技術職で働いてきた人で、いわゆる理屈屋さんの傾向があるか？とまず思い当たった。そこで「そもそもどうして来院されたのですか？」と改めて尋ねると、「実は自分でも悪いとは思っていない。上司（あるいは女房）が認知症かどうか専門医に調べてもらうように言ったから」という回答が多いことがわかった。たまたまこの頃、「60歳以上の注意欠如・多動症ADHD（Attention Deficit Hyperactivity Disorder）にご注意を」という主旨の英文記事1）を読んだ。「60歳以上のADHD」という言葉に、「ほーっ」と感心した。実は20年ほど前に「大人になったADHD」という言葉を知ったとき、まず驚いたものだ。というのは、子供の頃の同級生や知友を思い浮かべても、ADHDは児童期には目立っても成長とともに改善し、多くの場合、成人になると治るものとずっと私は思っていたからである。ADHDは大人になってから表面化することもその専門家である岩波 明氏によると、「ADHDは、成人の3〜4％が持っているといわれており、診断を受ける大人が増えている。とくに症状が軽い場合、また周囲の環境によっては見過ごされることもある。しかし大人になると、就職や結婚などによって行動の範囲や人間関係が複雑になるため、それに対処しきれなくなったときに問題が表面化し、症状に気付くことがある」と述べられている。そして注意に関わる特徴として、「注意を持続するのが難しい」、「ケアレスミスが多い」、「片付けが苦手・忘れ物が多い」などを指摘されている2）。それを思い出した上で、60歳以上のADHDの特徴を丁寧に読み返してみた。（1）スイスチーズ記憶：覚えているものもあるが、スコンと抜けるものもある、いわゆる斑ぼけ。（2）気を逸らされるとやりかけの仕事を忘れてしまう。（3）物を定位置に戻さない。（4）くり返し、真っ白になる。（5）家計などの金銭収支を合わせられない。（6）周りに配慮せずしゃべり過ぎる。（7）他者を遮る。（8）他者と安定した関係が保てない。とあった。こうした目で認知症疑いの受診者を見直してみると、先ほどは最終的に知的正常とした中にも、ADHDと考え直すケースが少なくないと考えた。だから最近では、テストが正常であっても、ADHDでは？と思い直して、そのチェックのためにAQ（自閉症スペクトラム指数）3）を施行している。上記の症状のうち、とくに（1）～（5）は認知機能がらみである。一方で（6）～（8）は、従来からのいわゆる「キャラ」関連であろう。そもそもどうして初老期以降になってADHDが顕在化するのか？ 答えはわからないのだが、やはり加齢化による機能低下は重要だろう。認知症は、以前は「痴呆症」と呼ばれたように、知性や知識の病である。ところで精神現象を包括する語に「知情意」がある。「情」とは心、「意」とは意欲である。ADHD の素因がある人は、年齢を重ねた時に、ミニメンタルステート検査（MMSE）、改訂長谷川式簡易知能評価スケール（HDSR）などで定量化しやすい知のみならず、情意についても、ほころびを生じやすいのではなかろうか。（6）～（8）は、本来の傾向が、この情意のほころびによって強められた現れなのかもしれない。こうしたことで、当事者の周囲が見て取る「知情意」の変化が認知症の初期症状と捉えられ、認知症専門外来という話になるのかもしれない。初老期のADHD治療さて治療においては、まず自分にはどんな問題があるかを、初老期になった当事者に自覚してもらう必要がある。上記報告1）はこれを簡潔に述べている。（1）先送りにしがちだ。（2）苛つきやすい自分をコントロールする必要がある。（3）制限時間を意識した段取りと進行が求められる。（4）落ち着かなさ、雑念が頭の中を駆け巡る、しゃべり過ぎ。などは過活動の残骸と考えよう。またADHDに適応がある薬物には、メチルフェニデート（商品名：コンサータ）、アトモキセチン（ストラテラ）、グアンファシン（インチュニブ）、リスデキサンフェタミン（ビバンセ）の4剤がある。いずれも副作用など危険性も高く、その処方にはADHDに精通した医師の関わりが求められているだけに、医師なら誰でもとはいかないだろう。終わりに、初老期以降のADHDと思しき人の病識、あるいは自覚について。それがある人と、まったくといっていいほどない人にきれいに二分されるという印象がある。筆者がADHD疑いと思っても本人が否定する場合は、本人と近しい人にもAQをやってもらう。それと本人の回答が明らかに乖離することが、こうしたケースの特徴のようだ。参考1）Nadeau K. A Critical Need Ignored: Inadequate Diagnosis and Treatment of ADHD After Age 60. ADDITUDE. 2022 July 14.2）NHK健康チャンネル　大人の「注意欠如・多動症（ADHD）」とは？特徴や治療を解説！（2023年7月21日）3）若林明雄ほか. 自閉症スペクトラム指数(AQ)日本語版の標準化. 心理学研究. 2004;75:78-84.

　アルコール摂取は一部のがん発症リスクの増加や減少に関連していると考えられている。今回、英国・オックスフォード大学のSarah Floud氏らが、前向き研究であるUK Million Women Studyで調査したところ、アルコール摂取量が増えると、上部気道・消化管がん、乳がん、大腸がん、膵臓がんのリスクが増加し、甲状腺がん、非ホジキンリンパ腫、腎細胞がん、多発性骨髄腫のリスクが低下する可能性が示された。また、この関連は、上部気道・消化器がんを除いて、喫煙、BMI、更年期ホルモン療法による変化はなかった。BMC Cancer誌2023年8月16日号に掲載。　本研究では、がん既往のない閉経後女性123万3,177人（平均年齢56歳）において、中央値1998年（四分位範囲：1998～99年）での飲酒量の報告をがん発症の記録とリンクさせた。非飲酒と1杯/週未満の女性（43万8,056人）を除外した79万5,121人について、ベースライン時の飲酒量（ワイン1杯、ビール半パイント［284mL］、蒸留酒1メジャー［30mL］を1杯と換算）に応じて4つのカテゴリー（週当たり1～2杯、3～6杯、7～14杯、15杯以上）に分類。Cox比例ハザードモデルで、21種類のがんにおける飲酒量ごとの調整相対リスク（RR）と95％信頼区間（CI）を推定した。喫煙、BMI、更年期ホルモン療法との相互作用の統計学的有意性は多重検定を考慮し評価した。　主な結果は以下のとおり。・調査した79万5,121人の平均飲酒量は週6.7杯（SD：6.4杯）だった。・17年（SD：5年）の追跡調査中に14万203人ががんを発症した。・飲酒と上部気道・消化器がん（食道扁平上皮がん、口腔がん、咽頭がん、喉頭がん）リスクとの間に強い関連がみられた（1杯/日当たりのRR：1.38、95％CI：1.31～1.46）。・乳がん、大腸がん、膵臓がんと飲酒との間に中程度の正相関がみられた（1杯/日当たりの RR：乳がん1.12［95％CI：1.10～1.14］、大腸がん1.10［同：1.07～1.13］、膵臓がん1.08［同：1.02～1.13］）。・甲状腺がん、非ホジキンリンパ腫、腎細胞がん、多発性骨髄腫と飲酒との間に中程度の逆相関がみられた（1杯/日当たりのRR：甲状腺がん0.79［95％CI：0.70～0.89］、非ホジキンリンパ腫0.91［同：0.86～0.95］、腎細胞がん0.88［同：0.83～0.94］、0.90［同：0.84～0.97］）。・上部気道・消化器がんでは、飲酒と喫煙の間に有意な相互作用がみられた（1杯/日当たりのRR：現在喫煙者1.66［95％CI：1.54～1.79］、過去喫煙者1.23［同：1.11～1.36］、非喫煙者1.12［同：1.01～1.25］）。・BMIおよび更年期ホルモン療法は飲酒関連リスクに有意な変化をもたらさなかった。