ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年1月20日、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするCAR-T細胞療法イデカブタゲン ビクルユーセル（製品名：アベクマ）について、再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とした再生医療等製品製造販売承認を取得した。再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象にしたCAR-T療法の承認取得は今回が国内初。　今回の承認取得は、国際共同第II相試験（実施地域：日本・米国・欧州・カナダ）、ならびに海外第I相試験（実施地域：米国）で得られた有効性および安全性の結果に基づいている。　国際共同第II相試験（外国人コホート128例、日本人コホート9例）では、主要評価項目とした全奏効割合は、外国人コホート128例において73.4%であり、統計的に有意であった。日本人コホート9例の全奏効割合は88.9%であった。　　海外第I相試験において、全奏効割合は全体（62例）で74.2%、承認用量範囲である目標用量450×106個（38例）では84.2%であった。　国際共同第II相試験において、イデカブタゲン ビクルユーセルが投与された137例（日本人患者9例を含む）中134例（97.8%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（84.7%）、好中球減少症（59.9%）、血小板減少症（45.3%）、貧血（38.0%）、白血球減少症（27.7%）、疲労（16.1%）、リンパ球減少症（14.6%）、低γグロブリン血症（11.7%）、発熱（10.2%）等であった。　また海外第I相試験においては、62例中55例（88.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（75.8%）、好中球減少症（41.9%）、血小板減少症（40.3%）、貧血（38.7%）、疲労（32.3%）、白血球減少症（27.4%）、リンパ球減少症（16.1%）、悪心（14.5%）、頭痛（14.5%）、低リン酸血症（12.9%）、上気道感染（11.3%）等であった。

　ブリストルマイヤーズスクイブは、2021年12月11日、成人の再発・難治大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の2次治療において、CD19を標的としたCAR-T細胞療法リソカブタゲン マラルユーセル（liso-cel）と標準療法（サルベージ化学療法とその後の大量化学療法と自家造血幹細胞移植からなる）を比較した、国際無作為化多施設第III相試験TRANSFORM試験の中間分析の結果を初めて開示した。　主要評価項目であるイベントフリー生存期間（EFS）中央値は追跡期間中央値6.2ヵ月の時点で、liso-cel群10.1ヵ月、標準治療群は2.3ヵ月で、liso-cel群で有意に改善した（HR：0.349、p＜0.0001）。結果としてliso-celは、20年以上主流であった現在の標準療法の成績を上回ったことになる。データは第63回米国血液学会（ASH2021）で発表されている。　TRANSFORM試験では、自家幹細胞移植の対象となる再発・難治LBCL184例が、liso-cel（n＝92）または標準治療（n＝92）に無作為化された。50例の患者が標準治療群からliso-celにクロスオーバーした。　liso-celi群では、66％がCRを達成、PRを合わせた割合は86％であった。標準治療群では、CR39％、PRを合わせた割合は48％で、liso-celi群で有意な改善を示した（p ＜0.0001）。無増悪生存期間中央値は、liso-celi群14.8ヵ月、標準療法群5.7ヵ月と、liso-celi群で優れていた（HR：0.406、p＝0.0001）。　この2次治療の設定でのliso-celiの新たな安全性シグナルは観察されなかった。この試験でのサイトカイン放出症候群（CRS）発現は全Gradeで49％、Grade3は1例で報告された。

2021年8月12日、脊髄性筋萎縮症（SMA）治療薬としては初の経口治療薬となるエブリスディドライシロップ60mg（一般名：リスジプラム）の販売が開始された。SMAとは？SMAは、脊髄の運動神経細胞が選択的に障害されることによって起こる神経原性の筋萎縮症を表す。SMAは運動神経細胞生存（Survival Motor Neuron：SMN）タンパクの欠損につながる5番染色体の変異によって起こる。SMA患者では、SMN1遺伝子の機能不全により、結果として十分な量・機能性のSMNタンパクが作られず、体幹や手足の近位部優位の筋力低下や筋萎縮などの症状が現れる。日本におけるSMA罹患率は、乳児期～小児期に発症するSMAで10万人あたり1～2人、推定患者数は1,000人前後と報告されている1)。SMAは発症年齢と最高到達運動機能により下記の通り0～IV型に分類される。0型胎児期に発症し、運動機能は獲得しない。I型新生児～乳児期（生後0～6カ月）に発症する重症型で、一人で坐位を保つことができない。II型幼児期（～1歳6カ月）の発症で、首がすわり、一人で坐位を保つことができるが、支えなしでは歩くことができない。III型1歳6カ月以降の発症で、歩くことはできるが、転びやすい、歩けない、立てないなどの症状が次第にあらわれる。IV型20歳以降の発症であり、運動機能を正常に獲得するが、徐々に筋力低下や筋萎縮がみられ、その進行はI～III型に比べ緩徐である。I型は無治療の場合、1歳までに呼吸筋の筋力低下による呼吸不全の症状をきたす。薬物治療をせず、人工呼吸器の管理を行わない状態では、90％以上が2歳までに死亡する。II型は呼吸器感染、無気肺を繰り返す例もあり、その際の呼吸不全が予後を左右することとなる。III型、IV型は生命的な予後は良好である、とされている。このように、SMAでは発症年齢の早いI型、II型の予後は良好とはいえないため、早期診断が求められる。また、治療開始が早ければ早いほど有効性が高いため、早期診断に加えて早期に治療を開始することも重要である。SMAの治療SMAはつい最近まで薬物治療という選択肢が存在していなかった。しかし、2017年に核酸医薬品であるヌシネルセン（商品名：スピンラザ髄注12mg）が発売され、SMA治療が大きく変わった。2020年にはアデノ随伴ウイルスベクターを用いた静脈投与による遺伝子治療であるオナセムノゲンアベパルボベク（商品名：ゾルゲンスマ点滴静注）が2歳未満の患者を適応として薬価収載された。オナセムノゲンアベパルボベクは1回1時間かけて点滴する静脈注射あり、発症前または発症後のできるだけ早期に1回投与し、再投与は行わない。一方、ヌシネルセンによる髄注治療は、定期的な投与が必要であり、投与のたびに入院が必須となる。そのため、髄注による治療は患者本人だけでなく、家族などの介助者や医療従事者の負担も大きいことが課題となっていた。エブリスディ投与によりSMNタンパク質の産生量が増加そこに2021年、SMA治療薬として初の経口薬であるエブリスディが登場した。エブリスディは経口投与によって、SMN2 pre-mRNAの選択的スプライシングを修飾することで、機能性SMNタンパク質の産生量を増加させる。エブリスディは経口薬のため在宅治療が可能であり、患者本人、患者家族の負担を減らすことが期待される。エブリスディの有効性及び安全性はI型SMA患者を対象としたFIREFISH試験とII型/III型SMA患者を対象としたSUNFISH試験で検討された。FIREFISH試験では1～7ヵ月齢のI型SMA患者にエブリスディを投与した結果、投与12ヵ月に人工呼吸管理を受けずに生存していた患者の割合は85.4％であり、自然歴に基づいて設定された達成基準、42％と比較して有意に高いことが示された。さらに、投与12ヵ月後における経口摂取能力を有する患者割合が82.9％であったことも報告されている。一方、SUNFISH試験は2～25歳のII型/III型SMA患者を対象としており、小児に限らず幅広い年齢の患者を対象とした臨床試験となっている。いずれの試験においてもSMNタンパク質量はエブリスディ投与によりベースラインから約2倍高くなっていた。それぞれの試験での副作用発現率は17.1％、13.3％であった。両試験とも投与中止に至った副作用は認められなかった。エブリスディが変えるSMA治療：未来への展望初の経口治療薬であるエブリスディの登場により、既存治療に伴う通院や入院による患者や患者家族の負担軽減が期待できる。さらに、器質的に髄注が困難など、さまざまな事情で治療を受けることができていない患者においても、薬物治療を受けられる可能性が出てきた。注目の新薬、エブリスディの登場により、今後のSMA治療が大きく変わっていくことが期待される。1）難病情報センター．脊髄性筋萎縮症（指定難病3）.（2021年11月24日参照）

新しい抗がん剤が続々と臨床に登場しています。厚生労働大臣によって承認された新医薬品のうち、抗悪性腫瘍用薬の数はこの3年で36もありました1)。効能追加は85もあり、新しい治療薬が増え、それらの適応も拡大しています。しかし、そのほとんどの薬剤は循環器疾患に注意して使う必要があり、そのうえで拠り所になるのが添付文書です。医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページの医療用医薬品情報検索画面2)から誰でもダウンロードできます。警告、禁忌、使用上の注意…と読み進めます。さらに、作用機序や警告、禁忌の理由を詳しく知りたいときは、インタビューフォーム（IF）を開きます。循環器医ががん診療に参加する際には、患者背景や治療薬のことをサッと頭に入れる必要がありますが、そんな時に便利です。前置きが長くなりましたが、今回は時間のない皆さまのために、添付文書の『警告』『禁忌』『重要な基本的注意』に循環器疾患を含んでいる抗がん剤をピックアップしてみました。『警告』に書かれていること（表1）の薬剤では重篤例や死亡例が報告されていることから、投与前に既往や危険因子の有無を確認のうえ、投与の可否を慎重に判断することを警告しています。infusion reaction、静脈血栓症、心不全、心筋梗塞や脳梗塞などの動脈血栓症、QT延長、高血圧性クリーゼなどが記載されています。副作用に備え観察し、副作用が起きたら適切な処置をし、重篤な場合は投与を中止するように警告しています。（表1）画像を拡大するこうした副作用でがん治療が中止になれば予後に影響するので、予防に努めます。『警告』で最も多かったのはinfusion reactionですが、主にモノクローナル抗体薬の投与中や投与後24時間以内に発症します。時に心筋梗塞様の心電図や血行動態を呈することもあり、循環器医へ鑑別診断を求めることもあります。これらの中には用法上、予防策が講じられているものもあり、推奨投与速度を遵守し、抗ヒスタミン薬やアセトアミノフェン、副腎皮質ステロイドをあらかじめ投与して予防します。過敏症とは似て非なる病態であり、発症しても『禁忌』にはならず、適切な処置により症状が治まったら、点滴速度を遅くするなどして再開します。学会によってはガイドラインで副作用の予防を推奨してるところもあります。日本血液学会の場合、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドを含む免疫調節薬（iMiDs：immunomodulatory drugs）による治療では、深部静脈血栓症の予防のために低用量アスピリンの内服を推奨しています3)。欧州臨床腫瘍学会（ESMO）では、アントラサイクリンやトラスツズマブを含む治療では、心不全の進行予防に心保護薬（ACE阻害薬、ARB、および/またはβ遮断薬）を推奨しています。スニチニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブなどの抗VEGF薬を含む治療では、血圧の管理を推奨しています4)。『禁忌』に書かれていること『禁忌』には、「本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者」が必ず記されています。禁忌に「心機能異常又はその既往歴のある患者」が記されているのは、アントラサイクリン系の抗がん剤です。QT延長や、血栓症が禁忌になるものもあります。（表2）画像を拡大するここで少し注意したいのは、それぞれの副作用の定義です。たとえば「心機能異常」とは何か？ということです。しばしば、がん医療の現場では、左室駆出率（LVEF）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値だけが、一人歩きをはじめ、患者の実態とかけ離れた判断が行われることがあります。循環器医ががん患者の心機能を検討する場合、LVEFやBNPだけではなく、症状や心電図・心エコー所見や運動耐容能などを多角的に捉えています5)。心機能は単独で評価できる指標はないので、LVEFやBNP値だけで判断せず、心機能を厳密かつ多面的に測定して総合的に評価することをお勧めします。添付文書によく記載されている「心機能異常」。漠然としていますが、これの意味するところを「心不全入院や死亡のリスクが高い状態」と、私は理解しています。そこで、「心機能異常」診断の乱発を減らし、患者ががん治療から不必要に疎外されないよう努めます。その一方で、心保護薬でがん治療による心不全のリスクを最小限に抑えるチャンスを逃さないようにもします。上述の定義のことは「血栓症」にも当てはまります。血栓症では下腿静脈の小血栓と肺動脈本管の血栓を一様には扱いません。また、下肢エコーで見つかる米粒ほどの小血栓をもって血栓症とは診断しません。そこそこの大きさの血栓がDOACなどで制御されていれば、血栓症と言えるのかもしれませんが、それでも抗がん剤を継続することもあります。QT延長は次項で触れます。『重要な基本的注意』に書かれていることー意外に多いQT延長『重要な基本的注意』で多かったのは、心機能低下・心不全でした。アントラサイクリン系薬剤、チロシンキナーゼ阻害薬、抗HER2薬など25の抗がん剤で記載がありました。これらの対応策については既に本連載企画の第1～4回で取り上げられていますので割愛します。（表3）その1画像を拡大する（表3）その2画像を拡大する意外に多かったのは、QT延長です。21種類もありました。QT間隔（QTc）は男性で450ms、女性で460ms以上をQT延長と診断します。添付文書では「投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査 （カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、 患者の状態を十分に観察する」などと明記され、血清の電解質の補正が求められます。とくに分子標的薬で治療中の患者の心電図でたびたび遭遇します。それでも重度の延長（QTc＞500ms）は稀ですし、torsade de pointes（TdP）や心臓突然死はもっと稀です。高頻度にQT延長が認められる薬剤でも、新薬を待ち望むがん患者は多いため、臨床試験で有効性が確認されれば、QT延長による心臓突然死の回避策が講じられた上で承認されています。測定法はQTcF（Fridericia法）だったりQTcB（Bazett法）だったり、薬剤によって異なりますが、FMS様チロシンキナーゼ3-遺伝子内縦列重複（FLT3-ITD）変異陽性の急性骨髄性白血病治療薬のキザルチニブのように、QTcFで480msを超えると減量、500msを超えると中止、450ms以下に正常化すると再開など、QT時間次第で用量・用法が変わる薬剤があるので、測定する側の責任も重大です。詳細は添付文書で確認してみてください。抗がん剤による心臓突然死のリスクを予測するスコアは残念ながら存在しません。添付文書に指示は無くても、循環器医はQTが延長した心電図ではT波の面構えも見ます。QT dispersion（12誘導心電図での最大QT間隔と最小QT間隔の差）は心室筋の再分極時間の不均一性を、T peak-end時間（T波頂点から終末点までの時間）は、その誘導が反映する心室筋の貫壁性（心内膜から心外膜）の再分極時間のバラツキ（TDR：transmural dispersion of repolarization）を反映しています。電気的不均一性がTdP/心室細動の発生源になるので注意しています。詳細については、本編の参考文献6）～8）をぜひ読んでみてください。3つ目に多かったのはinfusion reactionで、該当する抗がん剤は17もありました。抗体薬の中には用法及び用量の項でinfusion reaction対策を明記しているものの、『重要な基本注的意』に記載がないものがあるので、実際にはもっと多くの抗がん剤でinfusion reactionに注意喚起がなされているのではないでしょうか。血圧上昇/高血圧もかなりありますが、適正使用ガイドの中に対処法が示されているので、各薬剤のものを参考にしてみてください。そのほかの心臓病についても同様です。なお、適正使用ガイドとは、医薬品リスク管理計画（RPM：Risk Management Plan）に基づいて専門医の監修のもとに製薬会社が作成している資料のことです。抗がん剤だけではない、注目の新薬にもある循環器疾患についての『禁忌』今年1月、経口グレリン様作用薬アナモレリン（商品名：エドルミズ）が初の「がん悪液質」治療薬としてわが国で承認されました。がん悪液質は「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無を問わない）を特徴とする多因子性の症候群」と定義されています。その本質はタンパク質の異常な異化亢進であり、“病的なるい痩”が、がん患者のQOLやがん薬物療法への忍容性を低下させ、予後を悪化させます。アナモレリンは内服によりグレリン様作用を発揮し、がん悪液質患者の食欲を亢進させ、消耗に対抗します。切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がんのがん悪液質患者のうち、いくつかの基準をクリアすると使用できるので、対象となる患者が多いのが特徴です。一方、添付文書やインタビューフォームを見ると、『禁忌』には以下のように心不全・虚血・不整脈に関する注意事項が明記されています。「アナモレリンはナトリウムチャネル阻害作用を有しており、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症又は高度の刺激伝導系障害（完全房室ブロック等）のある患者では、重篤な副作用を起こすおそれがあることから、これらの患者を禁忌に設定した」9)。また、『重要な基本的注意』には、「心電図異常（顕著なPR間隔又はQRS幅の延長、QT間隔の延長等）があらわれることがあるので注意すること」とあります。ピルシカイニド投与時のように心電図に注意が必要です。実際、当院では「アナモレリン投与中」と書かれた心電図の依頼が最近増えています。薬だけではない!?注目の新治療にもある循環器疾患につながる『警告』免疫の知識が今日ほど国民に浸透した時代はありません。私たちの体は、病原体やがん細胞など、本来、体の中にあるべきでないものを見つけると、攻撃して排除する免疫によって守られていることを日常から学んでいます。昨今のパンデミックにおいては、遺伝子工学の技術を用いてワクチンを作り、免疫力で災禍に対抗しています。がん医療でも遺伝子工学の技術を用いて創薬された抗体薬を使って、目覚ましい効果を挙げる一方で、アナフィラキシーやinfusion reaction、サイトカイン放出症候群（CRS：cytokine release syndrome）などの副作用への対応に迫られています。免疫チェックポイント阻害薬の適応拡大に伴い、自己免疫性心筋炎など重篤な副作用も報告されており、循環器医も対応に駆り出されることが増えてきました（第5回参照）。チサゲンレクルユーセル（商品名：キムリア）は、採取した患者さんのT細胞を遺伝子操作によって、がん細胞を攻撃する腫瘍特異的T細胞（CAR-T細胞）に改変して再投与する「ヒト体細胞加工製品」です。PMDAホームページからの検索では、医療用「医薬品」とは別に設けてある再生医療等「製品」のバナーから入ると見つかります。「再発又は難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病」と「再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫」の一部に効果があります。ノバルティスファーマ株式会社のホームページで分かりやすく説明されています10)。この添付文書で警告しているのはCRSです。高頻度に現れ、頻脈、心房細動、心不全が発症することがあります。緊急時に備えて管理アルゴリズムがあらかじめ決められており、トシリズマブ（ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体、商品名：アクテムラ）を用意しておきます。AlviらはCAR-T細胞治療を受けた137例において、81名（59％）にCRSを認め、そのうち54例（39％）がグレード2以上で、56例（41％）にトシリズマブが投与されたと報告しています11)（図）。（図）画像を拡大するトロポニンの上昇は、測定患者53例中29例（54％）で発生し、LVEFの低下は29例中8例（28％）で発生しました。いずれもグレード2以上の患者でのみ発生しました。17例（12％）に心血管イベントが発生し、すべてがグレード2以上の患者で発生しました。その内訳は、心血管死が6例、非代償性心不全が6例、および不整脈が5例でした。CRSの発症から、トシリズマブ投与までの時間が短いほど、心血管イベントの発生率が低く抑えられました。これらの結果は、炎症が心血管イベントのトリガーになることを改めて世に知らしめました。おわりに本来であれば添付文書の『重大な副作用』なども参考にする必要がありますが、紙面の都合で割愛しました。腫瘍循環器診療ハンドブックにコンパクトにまとめてありますので、そちらをご覧ください12)13)。さまざまな新薬が登場しているがん医療の現場ですが、心電図は最も手軽に行える検査であるため、腫瘍科と循環器科の出会いの場になっています。QT延長等の心電図異常に遭遇した時、循環器医はさまざまな医療情報から適切な判断を試みます。しかし、新薬の使用経験は浅く、根拠となるのは臨床試験の数百人のデータだけです。そこへ来て私は自分の薄っぺらな知識と経験で患者さんを守れるのか不安になります。患者さんの一路平安を祈る時、腫瘍科医と循環器医の思いは一つになります。1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）新医薬品の承認品目一覧2）PMDA医療用医薬品 添付文書等情報検索3）日本血液学会編.造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版. 金原出版.2018.p.366.4）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190. 5）日本循環器学会編. 急性･慢性心不全診療ガイドライン2017年改訂版（班長：筒井裕之）.6）Porta-Sanchez A, et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e007724.7）日本循環器学会編. 遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン2017 年改訂版（班長：青沼和隆）8）呼吸と循環. 医学書院. 2016;64.（庄司 正昭. がん診療における不整脈－心房細動、QT時間延長を中心に）9）医薬品インタビューフォーム：エドルミズ®錠50mg（2021年4月 第2版）10）ノバルティスファーマ：CAR-T細胞療法11）Alvi RM, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;74:3099-3108. 12）腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社. 2020.p.207-210.（森本 竜太. がん治療薬による心血管合併症一覧）13）腫瘍循環器診療ハンドブック.メジカルビュー社. 2020.p.18-20.（岩佐 健史. 心機能障害/心不全 その他［アルキル化薬、微小管阻害薬、代謝拮抗薬など］）講師紹介

　中外製薬株式会社は、8月12日に乳幼児では最も頻度の高い致死的な遺伝性疾患である脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療薬であるリスジプラム（商品名：エブリスディ）のドライシロップ60mgの販売を開始した。本製品はSMAで初の経口の治療薬であり、患者・患児の治療での利便性の向上が期待される。　SMAは、脊髄の運動神経細胞の変性により筋萎縮や筋力低下を示す遺伝性の神経筋疾患。乳幼児では最も頻度の高い致死的な遺伝性疾患で、乳児期から小児期に発症するSMAの患者数は10万人あたり1～2人とされる。SMAの原因遺伝子はSMN遺伝子で、SMN1遺伝子の機能不全に加え、SMN2遺伝子のみでは十分量の機能性のSMNタンパクが産生されないため発症する疾患。　リスジプラムは、SMN（survival motor neuron）タンパクの欠損につながる5番染色体の変異によって引き起こされる、SMAを治療するためにデザインされたSMN2スプライシング修飾剤。SMNタンパクレベルを増加させ、維持することでSMAを治療するよう設計されている。SMNタンパクは全身にみられ、運動神経と運動機能の維持に重要な働きをする。リスジプラムは、2020年8月に米国で、2021年3月に欧州で承認を取得し、わが国では同年6月23日に製造販売承認を取得している。　同社では、「本治療薬は、乳児から成人までの広い年齢層で有効性を示し、経口剤のため在宅治療が可能となる。SMAの患者とその家族の皆様に、新たな治療選択肢によるこれまでにない価値を届けられるように、適正使用の推進に努めていきたい」と抱負を語っている。製品概要販売名：エブリスディ ドライシロップ 60mg一般名：リスジプラム効能・効果：脊髄性筋萎縮症用法・用量：通常、生後2ヵ月以上2歳未満の患者にはリスジプラムとして、0.2mg/kgを1日1回食後に経口投与する。通常、2歳以上の患者にはリスジプラムとして、体重20kg未満では0.25mg/kgを、体重20kg以上では5mgを1日1回食後に経口投与する。薬価：エブリスディ ドライシロップ60mg 97万4,463.70円/1瓶承認日：2021年6月23日薬価基準収載日：2021年8月12日販売開始日：2021年8月12日

　I型脊髄性筋萎縮症（SMA）の乳児において、リスジプラムは歴史的対照と比較して、運動マイルストーンの達成割合が高く、運動機能が改善した乳児の割合も優れることが、米国・ハーバード大学医学大学院のBasil T. Darras氏らが行った「FIREFISH試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年7月29日号に掲載された。I型SMAは進行性の神経筋疾患で、生後6ヵ月までに発症し、特徴として、支えなしで座位を保持できない、運動神経細胞生存（SMN）蛋白の不足が認められる。リスジプラムは経口投与が可能な低分子薬で、SMN2のメッセンジャーRNA前駆体スプライシングを修飾し、血中の機能性SMN蛋白の増加をもたらすとされる。2部構成の非盲検試験の第2部の結果　本研究は、I型SMA乳児におけるリスジプラムの安全性と有効性の評価を目的とする2部構成の非盲検臨床試験で、第1部は用量設定試験（既報）であり、第2部では第1部で決定された用量の臨床効果と安全性が歴史的対照と比較された（スイスF. Hoffmann-La Rocheの助成による）。この試験には10ヵ国14施設が参加し、今回は第2部の結果が報告された。　対象は、生後28日～3ヵ月に症状が発現し、登録時に生後1～7ヵ月のI型SMAの患児であった。リスジプラムは、生後5ヵ月以上の乳児には0.2mg/kg/日が投与され、5ヵ月未満の乳児は初回用量0.04または0.08mg/kg/日で投与が開始され、1～3ヵ月で0.2mg/kg/日となるように調節された。嚥下が可能な乳児には経口投与が行われ、不可能な乳児には栄養チューブを用いてボーラス投与された。　主要エンドポイントは、投与開始から12ヵ月後に、支えなしで座位を5秒以上保持できることとした。主な副次エンドポイントは、フィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査スコア（CHOP-INTEND：0～64点、点数が高いほど運動機能が良好）が40点以上、CHOP-INTENDスコアのベースラインから4点以上の増加、Hammersmith乳児神経学的検査のセクション2（HINE-2、0～26点、点数が高いほど運動機能が良好）で評価した運動マイルストーン（蹴る、頭部の制御、転がる、座る、這う、立つ、歩く）の改善、恒久的人工呼吸管理のない生存とした。副次エンドポイントは、I型SMA乳児40例の自然経過データの90％信頼区間（CI）の上限値との比較を行った。主要および主な副次エンドポイントがすべて改善　主解析の臨床的カットオフ日（全患児が、12ヵ月の投与期間を終了、試験中止、死亡のいずれかに達する）は2019年11月14日であり、41例が登録された。登録時の年齢中央値は5.3ヵ月（範囲：2.2～6.9）で、54％が女児であった。ベースラインのCHOP-INTENDスコア中央値は22.0点（範囲：8.0～37.0）、HINE-2スコア中央値は1.0点（範囲：0.0～5.0）であった。39例（95％）が嚥下可能だった。　投与開始から12ヵ月後の時点で、支えなしで座位を5秒以上保持できた患児は12例（29％、95％CI：16～46、自然歴データ［5％］との比較でp＜0.001）であり、これは本疾患では達成されていないマイルストーン（画期的出来事）であった。　12ヵ月後に、主な副次エンドポイントを達成した乳児の割合を、歴史的対照のCI上限値と比較したところ、CHOP-INTENDスコア40点以上は、56％（23/41例）および17％、CHOP-INTENDスコアのベースラインから4点以上の増加は90％（37/41例）および17％、HINE-2による運動マイルストーンの奏効は78％（32/41例）および12％、恒久的人工呼吸管理のない生存は85％（35/41例）および42％であった（いずれの比較とも、p＜0.001）。　48件の重篤な有害事象が報告された。最も頻度の高い重篤な有害事象は、肺炎（13例［32％］）、細気管支炎（2例［5％］）、筋緊張低下（2例［5％］）、呼吸不全（2例［5％］）であった。　著者は、「I型SMA乳児におけるリスジプラムの長期的な安全性と有効性を明らかにするには、より長期で大規模な試験が求められる」としている。

　多くの前治療歴のある再発・難治性の多発性骨髄腫に対し、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的としたCAR-T細胞療法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）の単回投与は、速やかに深くそして持続的な奏効をもたらすことが示された。全奏効率は97％、12ヵ月無増悪生存は77％だった。米国・Sarah Cannon Research InstituteのJesus G. Berdeja氏らが、97例の患者を対象に行った第Ib/II相の単群非盲検試験「CARTITUDE-1試験」の結果で、著者は「cilta-celは、再発・難治性の多発性骨髄腫の実行可能な治療選択肢となりうるだろう」と述べるとともに、今回の試験データは基礎資料の1つとして規制当局へ提出したことを明らかにしている。Lancet誌オンライン版2021年6月24日号掲載の報告。リンパ球除去療法の5～7日後に、cilta-celを単回投与　CARTITUDE-1試験はcilta-celの安全性と臨床的活性を評価することを目的に、2018年7月16日～2019年10月7日に、米国16ヵ所の医療センターで患者を登録して行われた。適格被験者は、多発性骨髄腫でECOG（米国東海岸がん臨床試験グループ）PSが0/1で、3レジメン以上の前治療歴またはプロテアソーム阻害薬と免疫調節薬の両方に抵抗性を示し、プロテアソーム阻害薬と免疫調節薬、抗CD38抗体の服用歴のある18歳以上とした。　被験者は、リンパ球除去療法の5～7日後に、cilta-cel（標的用量：CAR-T細胞0.75×106個/kg）を単回投与した。　主要評価項目は、安全性および第II相試験での推奨用量の確認（第Ib相試験）、全奏効率（第II相試験）だった。副次評価項目は、奏効期間および無増悪生存だった。CAR-T細胞神経毒性は21％で発生、Grade3/4は9％　被験者113例が登録され、97例（第Ib相で29例、第II相で68例）が第II相推奨用量を投与された。　2020年9月1日（臨床的カットオフ日）時点における追跡期間中央値は12.4ヵ月（IQR：10.6～15.2）、97例の前治療歴レジメン数中央値は6だった。　全奏効率は97％（95％信頼区間[CI]：91.2～99.4、94/97例）で、厳格な完全奏効を達成したのは65例（67％）だった。最初の奏効までの期間中央値は1ヵ月（IQR：0.9～1.0）で、奏効は時間の経過とともに深まった。　12ヵ月無増悪生存は77％（95％CI：66.0～84.3）、全生存率は89％（80.2～93.5）だった。　血液学的有害事象の発現頻度は高く、Grade3/4の同イベントとして好中球減少症（95％）、貧血（68％）、白血球減少症（61％）、血小板減少症（60％）、リンパ球減少症（50％）が報告された。　サイトカイン放出症候群の発生率は95％（うちGrade3/4は4％）、発症までの期間中央値は7.0日（IQR：5～8）、発症期間中央値は4.0日（3～6）だった。同発症者のうち1例はGrade5で血球貪食性リンパ組織球症を発症したが、それ以外は全員軽快した。CAR-T細胞神経毒性の発生は21％だった（うちGrade3/4は9％）。本試験における死亡は14例で、うち6例が治療関連有害事象によるもの、5例が病勢進行によるもの、3例が治療とは関連しない有害事象によるものだった。

　複数回治療を受けた再発/難治性濾胞性リンパ腫（r/r FL）における抗CD19 CAR-T細胞療法薬tisagenlecleucel（tisa-cel）の有効性と安全性を評価した国際単群第II相試験「ELARA試験」の主要解析の結果を、米国・ペンシルベニア大学のStephen J. Schuster氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。高い奏効率と良好な安全性プロフィールが示され、r/r FL患者にとって有望な治療であることを報告した。　FL患者の約20％は初回治療後2年以内に再発し、治療ラインが増えるに従いアウトカムは不良となっていくことから、新たな治療が切望されている。tisa-celは、難治性大細胞型B細胞リンパ腫の成人患者において持続的奏効や良好な安全性プロファイルが示されていた。・対象：18歳以上r/r FL（Grade1-3A）、2レジメン以上の前治療に抵抗性または自家幹細胞移植後再発患者98例・介入： tisa-cel（0.6-6×108 CAR+ viable T細胞）投与、ブリッジング治療可・評価項目：［主要評価項目］Lugano分類（2014）による完全奏効率（CRR）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性、細胞動態　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ日（2020年9月28日）での投与例は97例（年齢中央値57.0歳）。前治療回数中央値は4で、5回以上が27.8％（27例）を占めた。・追跡期間中央値は10.6ヵ月であった。・安全性評価（97例）において、治療関連有害事象疑いは75例（77.3％）、Grade3/4は44例（45.4％）であった。死亡は3例であった。・投与後8週以内のとくに注目すべき有害事象（AESI）において、神経毒性の発生は全Gradeで9.3％であり、重篤な神経毒性症候群（ICANS）は1例のみであった。・同様にサイトカイン放出症候群（CRS）の発生は、全Gradeで48.5％、Grade3以上は報告されなかった。・有効性の評価（94例）において、主要評価項目のCRRは66％（95％信頼区間[CI]：56～75）、ORRは86％（95％CI：78～92）だった。・PFS、OSはいずれも未到達であった。6ヵ月時点のPFSは76％（95％CI：65～84）であった。　Schuster氏は、「tisa-celは、r/r FL患者の2レジメン以降の治療としてメリットがあると思われる」と報告した。

　再発/難治性前駆B細胞急性リンパ性白血病（ALL）の患者に対する、自家抗CD19 CAR-T細胞療法「KTE-X19」の有効性と安全性を検討した第II相国際多施設共同非盲検単群試験「ZUMA-3試験」の結果を、米国・モーフィットがんセンターのBijal D. Shah氏らが報告した。完全寛解率または血液学的回復が不十分な完全寛解率は高率で、奏効した患者における全生存（OS）期間中央値は未到達であり、安全性プロファイルは管理可能であったという。新たな治療法や自家造血幹細胞移植（allo-SCT）の治療にもかかわらず、再発/難治性前駆B細胞ALL患者の転帰は依然として不良であり、より効果的な治療の開発が求められている。著者は、「今回の試験結果は、KTE-X19はそれらの患者に長期的な臨床的ベネフィットをもたらす可能性があることを示すものであった」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年6月3日号掲載の報告。米国・カナダ・欧州25施設で行われたZUMA-3試験　ZUMA-3試験の被験者は、米国、カナダおよび欧州の25施設で登録され、18歳以上、ECOG 0/1、骨髄芽球5％超の再発/難治性前駆B細胞ALL患者が適格とされた。被験者は白血球除去療法および前処置化学療法を受けた後、KTE-X19の単回注入（1×106 CAR-T細胞/kg体重）を受けた。　主要評価項目は、中央評価による完全寛解（CR）率および血液学的回復が不十分な完全寛解（Cri）率であった。副次評価項目は、寛解期間（DOR）、無再発生存（RFS）期間、OS、微小残存病変（MRD）陰性率、allo-SCTを受けた患者の割合などであった。　有効性および安全性の解析は、治療を受けた患者集団を対象に行われた。主要評価項目達成は71％、奏効患者のOSは未到達　2018年10月1日～2019年10月9日の期間に、71例が登録され、白血球除去療法を受けた。KTE-X19の作製に成功したのは65例（92％）で、55例（77％）が投与を受けた。治療を受けた患者の年齢中央値は40歳（IQR：28～52）、追跡期間中央値は16.4ヵ月（13.8～19.6）であった。　CRまたは血液学的回復が不十分なCriを達成した患者は39例（71％、95％信頼区間[CI]：57～82、p＜0.0001）であった。うちCR達成患者は31例（56％）であった。　DOR中央値は、12.8ヵ月（95％CI：8.7～評価不能［NE］）であり、RFSは11.6ヵ月（2.7～15.5）、OS期間は18.2ヵ月（15.9～NE）であった。　奏効した患者において、OS中央値は未到達であり、38例（97％）がMRD陰性であった。KTE-X19投与後にallo-SCTを受けた患者は10例（18％）だった。　Grade3以上で最も頻度の高い有害事象は、貧血27例（49％）、発熱20例（36％）であった。Grade3以上の感染症を呈した患者は14例（25％）報告された。Grade5のKTE-X19関連事象は2例（脳ヘルニア、敗血性ショック）報告された。Grade3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）は13例（24％）、Grade3以上の神経学的イベントは14例（25％）報告された。

＜先週の動き＞1.コロナワクチンの最新版手引き、1瓶から6回接種が前提に2.医師の働き方改革が衆議院通過、日医の見解は？3.接触確認アプリの杜撰な運用実態、業者が1,200万円を返納4.初の費用対効果評価で薬価引き下げ、類似品目も適用5.健康保険証の交付廃止、マイナンバーカード一体化を提案／財務省1.コロナワクチンの最新版手引き、1瓶から6回接種が前提に厚生労働省は、16日に新型コロナウイルス感染症にかかわる予防接種について、医療機関向け手引きの改訂版（2.1版）を公開した。今後、医療従事者の優先接種用として、1バイアルから6回分接種可能な注射針およびシリンジを配布する。また高齢者の優先接種についても、調整が順調に進めば、5月中には同注射器の配布が可能になることが明記された。優先接種順位については、居宅・訪問サービス事業所等の従事者も、高齢者以外で基礎疾患を有する患者と同じ優先対象とされた。なお、医療機関がワクチンを入手するためには、V-SYS（ワクチン接種円滑化システム）を導入しなければならない。（参考）資料 新型コロナウイルス感染症に係る予防接種の実施に関する医療機関向け手引き（2.1版）（厚労省）新型コロナワクチンの供給の見通し（同）「1瓶6回」の注射器、5月10日から供給　河野氏（日経新聞）2.医師の働き方改革が衆議院通過、日医の見解は？現在開催されている通常国会で、医師の働き方改革を含む医療法等の改正案が衆議院を通過し、参議院での法案審議が始まる。これを踏まえ、日本医師会は14日に記者会見を行った。大学病院・基幹病院における地域医療支援については、地方への医師派遣は「地域医療提供体制の観点からは必須である」とするとともに、「全国医学部長病院長会議とも連携し、継続されている大学病院からの医師派遣が妨げられることのないよう取り組んでいく」との考えを表明。医師の労働時間短縮計画については、各医療機関に対して「労働時間の把握など、36協定の締結、健康診断の実施などの基本的事項からしっかりと取り組んで欲しい」としたほか、評価機能の仕組みについては、医療機関を取り締まったり、罰則を与えたりするものではなく、体制が整備されていない医療機関に対し、取り組みの支援を行っていくものであることに理解を求めた。なお、4月14日の参議院本会議では医療法改正案について趣旨説明と質疑が行われ、その様子が川田 龍平参議院議員のブログに掲載されている。（参考）医師の働き方改革の進捗状況について（全国医学部長病院長会議との連携）（日本医師会）川田 龍平参議院議員ブログ3.接触確認アプリの杜撰な運用実態、業者が1,200万円を返納厚労省は、新型コロナウイルス感染者と濃厚接触した可能性を知らせるアプリ（COCOA）について、不具合の発生要因や再発防止策について、報告書を公開した。陽性者との接触通知が届かない状態のまま放置されたのは、アプリを管理する事業者と厚労省の間で認識が共有できていなかったと説明。また、短期スケジュールの中、アプリの開発ならびに保守運用を受託していたパーソルプロセス＆テクノロジーが他社に再委託、再々委託することを容認し、事業者間の役割分担が不明確になったことや、厚労省の人員体制も不十分だったことが今回の不具合につながったと考えられる。厚労大臣は事務次官らを厳重注意処分しており、再発防止が求められる。また、パーソルプロセス＆テクノロジーは、昨年8月以降の業務対価の1,200万円を自主返納することを発表した。（参考）接触確認アプリ「COCOA」の不具合の発生経緯の調査と再発防止の検討について（報告書）（厚労省）厚労省、COCOA不具合の検証結果を公表　業者任せ、多重下請けなどの課題が浮き彫りに（ITmedia）コロナ接触アプリ業者が対価返納　1200万円、COCOA不具合（共同通信）4.初の費用対効果評価で薬価引き下げ、類似品目も適用14日に行われた中央社会保険医療協議会総会において、費用対効果評価専門組織からの報告をもとに、CAR-T細胞療法（患者由来T細胞の遺伝子組み換えを行い、がん細胞を攻撃しやすくして患者の体内に戻す免疫細胞療法）に使われるチサゲンレクルユーセル（商品名：キムリア点滴静注）の価格調整が行われた。現行薬価3,411万3,655円から約146万円（約4.3％）引き下げられ、3,264万7,761円となる。なお、医療機関における在庫への影響などを踏まえ、調整後価格は7月1日付で適用。同日に、CAR-T細胞製品2番手のアキシカブタゲン シロルユーセル（商品名：イエスカルタ点滴静注）が薬価3,411万3,655円で承認されたが、21日の収載と同時に価格調整が適用され、保険償還価格は1番手と同じ3,264万7,761円となることが報告された。同様に、フルチカゾン/ウメクリジニウム/ビランテロール（商品名：テリルジー）の価格調整を受けて、類似品目のブデソニド/グリコピロニウム/ホルモテロール（同：ビレーズトリ）、インダカテロール/グリコピロニウム/モメタゾン（同：エナジア）も引き下げを受けた。（参考）中医協総会　イエスカルタの保険償還価格は3264万円　収載日に費用対効果評価結果を反映（ミクスonline）中医協総会　キムリアとテリルジーの薬価引下げを了承　初の費用対効果評価で7月1日から（同）資料 キムリアの費用対効果評価結果に基づく価格調整について（厚労省）資料 テリルジーの費用対効果評価結果に基づく価格調整について（同）5.健康保険証の交付廃止、マイナンバーカード一体化を提案／財務省13日に、首相が議長を務める経済財政諮問会議が総理大臣官邸で開催された。参加した民間議員からは、マイナンバーカードを健康保険証として使えるようにするため、単独交付を取りやめ、マイナンバーカードへの完全な一体化を実現すべきとの提案が示された。ほかにも、企業が希望する従業員に対して「選択的週休3日制」の導入を求める提言が出された。従業員のスキルアップや多様な働き方を支援し、育児や介護との両立を後押しするのが目的で、これらを「骨太の方針」に盛り込む見込み。ただし、マイナンバーカードとの一体化により、従来の健康保険証と異なり、受領には顔写真付きの身分証明書の提示が必須になるため、認知症や身体障害者などにも対応できる自治体の体制整備が必須となる。（参考）健康保険証の交付廃止を　マイナンバーカードと一体化―民間議員が提言へ・諮問会議（時事通信）経済財政諮問会議　健康保険証の単独交付取りやめ　マイナンバーカードへの一体化を民間議員が提案（ミクスonline）週休3日制、環境整備議論　諮問会議（日経新聞）資料 令和3年第4回経済財政諮問会議（内閣府）

　ブリストル・マイヤーズ スクイブとその関連会社セルジーンは、2021年3月22日、CD19を標的とするCAR-T細胞療法リソカブタゲン マラルユーセル（liso-cel、商品名：ブレヤンジ）について、再発又は難治性の大細胞型B細胞リンパ腫と再発又は難治性の濾胞性リンパ腫を対象とした再生医療等製品製造販売承認を取得した。liso-celの全奏効割合（ORR）は日本人集団10例では70.0%　今回のliso-celの承認取得は、再発または難治性のB細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした海外第I相臨床試験および再発または難治性のアグレッシブB細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした国際共同第II相臨床試験で得られた有効性および安全性の結果に基づいたもの。　海外第I相試験の主たる有効性評価集団133例における主要評価項目の全奏効割合（ORR）は74.4%（95%CI：66.2～81.6）であり、95%CIの下限が事前に規定された閾値全奏効割合40%を上回った。有効性解析対象集団256例における全奏効割合は72.7%（95%CI：66.8～78.0）であった。また、国際共同II相試験におけるORRは、全体集団34例で58.8%（95%CI：40.7～75.4）であり、閾値40%に対して統計的に有意であった。日本人集団10例では70.0%であった。　海外第I相試験においては、269例中201例（74.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（42.0%）、疲労（17.8%）、好中球減少症（16.4%）、貧血（13.8%）、頭痛（13.4%）、血小板減少症（11.5%）、錯乱状態（11.5%）、振戦（11.2%）、低血圧（10.4%）など。国際共同第II相試験においては、46例（日本人患者10例を含む）中42例（91.3%）に副作用が認められた。主な副作用は好中球減少症（52.2%）、サイトカイン放出症候群（41.3%）、貧血（39.1%）、血小板減少症（39.1%）、発熱（39.1%）、白血球減少症（23.9%）、錯乱状態（15.2%）、疲労（13.0%）、発熱性好中球減少症（13.0%）などであった。　大細胞型B細胞リンパ腫には、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）をはじめとする複数の病型が含まれる。DLBCLは国内のB細胞非ホジキンリンパ腫の30～40%を占めるもっとも発生頻度の高い病型で、60歳代を中心に高齢者に多くみられる。再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫に対する標準的な治療法は確立しておらず、新たな治療法の開発が期待されている。濾胞性リンパ腫はB細胞非ホジキンリンパ腫全体の10～20%を占め、一般的に経過が緩徐で、かつ当初は化学療法感受性が良好だが、とくに進行期の患者は再発を繰り返すのが一般的である。また、グレード3Bの濾胞性リンパ腫は通常アグレッシブ（中・高悪性度）リンパ腫として治療されるが、大細胞型B細胞リンパ腫と同様に確立した治療法はない。

　3種のクラスの薬剤による前治療歴のある再発・難治性多発性骨髄腫の治療において、イデカブタジェン ビクルユーセル（ide-cel、bb2121）は高い全奏効割合をもたらし、微小残存病変（MRD）の陰性化の割合も良好であるが、多くの患者でGrade3/4の血液毒性やサイトカイン放出症候群などの有害事象が発現することが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のNikhil C. Munshi氏らが実施した「KarMMa試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年2月25日号に掲載された。3種の主要クラスの骨髄腫治療薬（免疫調節薬、プロテアソーム阻害薬、抗CD38抗体製剤）による治療を行っても、病勢が進行した多発性骨髄腫患者では、標準治療が確立されておらず、完全奏効（CR）はまれで、無増悪生存（PFS）期間中央値は3～4ヵ月、全生存（OS）期間中央値は8～9ヵ月と転帰は不良である。ide-celは、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法であり、再発・難治性多発性骨髄腫の第I相試験で有望な有効性が報告されている。3つの用量の単群第II相試験　研究グループは、再発・難治性多発性骨髄腫患者における3つの用量のide-celの有効性と安全性を評価する目的で、単群第II相試験を行った（bluebird bioとCelgeneの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上で、免疫調節薬、プロテアソーム阻害薬、抗CD38抗体製剤を含む少なくとも3レジメンの治療を受け、最終レジメンの最終投与から60日以内に再発した多発性骨髄腫の患者であった。　被験者は、3つのCAR陽性T細胞の目標用量（150×106、300×106、450×106）のうち1つの投与を受け、少なくとも24ヵ月の経過観察が行われた。　主要エンドポイントは、全奏効（部分奏効［PR］以上）とした。重要な副次エンドポイントは、CR以上（CRおよび厳格なCR［sCR］）であった。全奏効割合は73％、MRD陰性化割合は26％　2017年12月～2018年11月の期間に140例が登録され、白血球アフェレーシスを受けた。このうち128例がide-celの投与を受けた。150×106群が4例、300×106群が70例、450×106群は54例であった。全体の年齢中央値は61歳（範囲：33～78）、男性が76例（59％）で、診断からの経過期間中央値は6年（範囲：1～18）、前治療レジメン数中央値は6レジメン（範囲：3～16）だった。　フォローアップ期間中央値13.3ヵ月の時点で、73％（94/128例）でPR以上の奏効が得られ、このうち33％（42例）がCR以上で、最良部分奏効（VGPR）以上は52％（67例）であった。用量別の内訳は、全奏効割合は150×106群が50％（2/4例）、300×106群が69％（48/70例）、450×106群は81％（44/54例）であり、CR以上の割合はそれぞれ25％（1/4例）、29％（20/70例）、39％（21/54例）だった。　MRD陰性（有核細胞＜10－5個）は128例中33例で得られ、陰性化の割合は26％であり、PR以上の42例では79％（33例）で陰性化が達成された。また、初回奏効までの期間中央値は1.0ヵ月（範囲：0.5～8.8）、CR以上達成までの期間中央値は2.8ヵ月（1.0～11.8）で、全体の奏効期間中央値は10.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.0～11.3）、450×106群では11.3ヵ月（10.3～11.4）であった。　全体のPFS期間中央値は8.8ヵ月（95％CI：5.6～11.6）であり、450×106群では12.1ヵ月（8.8～12.3）、CR以上では20.2ヵ月であった。また、OS期間中央値は19.4ヵ月（18.2～評価不能）で、1年OS率は78％だった。　頻度の高い毒性として、好中球減少が117例（91％）、貧血が89例（70％）、血小板減少が81例（63％）認められ、このうちGrade3/4はそれぞれ114例（89％）、77例（60％）、67例（52％）であった。サイトカイン放出症候群は107例（84％）で報告され、このうち7例（5％）でGrade3/4のイベントがみられた。神経毒性は23例（18％）で発現し、4例（3％）はGrade3であったが、Grade3を超える神経毒性はなかった。　また、細胞動態解析では、CAR陽性T細胞は、投与後6ヵ月の時点で49例中29例（59％）で、12ヵ月時には11例中4例（36％）で確認された。　著者は、「これらの知見は、CAR陽性T細胞の目標用量範囲150×106～450×106におけるide-celの実質的な抗腫瘍活性を支持するものであり、450×106は他の用量に比べ有効性がわずかに高かった」としている。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年2月5日、米国食品医薬品局（FDA）が、原発性中枢神経系リンパ腫を除く、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）非特定型（インドレントリンパ腫に起因するものを含む）、高悪性度B細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、およびグレード3B濾胞性リンパ腫を含む、2種類以上の全身療法による治療歴を有する再発または難治性（R/R）の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の成人患者の治療薬として、CD19を標的とするCAR-T細胞療法のliso-cel（lisocabtagene maraleucel、海外商品名：Breyanji）を承認したと発表。　liso-celは、あらかじめ定められた成分と4-1BB共刺激ドメインを有するCD19を標的とするCAR T細胞療法。3次治療以降のLBCLリンパ腫を対象とした最大のピボタル試験であるTRANSCEND NHL 001試験において、73%の奏効割合率および54%の完全奏効（CR）割合を示した。

より感染しやすい新型コロナウイルス変異株が英国で急増英国ケント州やロンドンでの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）の増加を受けて同国の保健行政組織Public Health England（PHE）がいっそうの注意を傾けて調べたところ新たなSARS-CoV-2変異体が急速に広まっていることが判明し、VUI - 202012/01と名付けられたその変異体の感染例1,108人が先週13日までに確認されました1）。その1週間後のこの週末19日の記者会見でBoris Johnson（ボリス・ジョンソン）英国首相はロンドンやイングランド南部/東部でのCOVID-19急増は13日発表の新たな変異株のせいらしいとの見解を示しました2）。変異株感染は重病や死に至りやすいという謂われはいまのところないが、他のSARS-CoV-2感染よりも次から次にどうやら感染しやすいらしいと示唆されています。PHEが他と協力しての調査は進行中ですが、いまのところ重症度、抗体反応、ワクチン効果へのVUI - 202012/01の影響は示唆されていません3）。今年2月の遅くに南欧で見つかって今や世界で最も幅を利かせる先着のSARS-CoV-2変異株4）がスパイクタンパク質に614Gという変異を有するのに似て新参のVUI - 202012/01もスパイクタンパク質にN501Yという変異を有します。世界を席巻しているその614G変異ウイルスもVUI - 202012/01と同様に感染を広めやすいらしいことがNatureに最近発表された培養実験やハムスター実験で裏付けられています5）。その実験で614G変異ウイルスは培養気道上皮細胞や気道を模す3次元組織でより増えて居座ることができ、より感染力が高いと示唆されました。続いて614G変異株をハムスターに感染させたところ鼻の拭い液や気管で盛んに増えており、その結果は614G変異ウイルスが上気道により集まるという感染者所見に見合うものであり、どうやらより感染しやすいことを示唆しています。目下のCOVID-19予防ワクチンは614G変異ウイルスに先立つウイルス（614Dウイルス）を起源としており、614Dウイルス感染で生じる抗体が614G変異ウイルスも中和できるならワクチンは614G変異ウイルスにも通用しそうです。そこで研究者は614Dウイルスを感染させたハムスターの血清が614G変異ウイルスの細胞感染を防げるかどうかを調べました5）。その結果、血清は幸いにも614G変異ウイルスの細胞侵入や複製を防ぐ中和活性を発揮し、614G変異は目下のCOVID-19ワクチンの守備範囲にあると示唆されました4,5）。 英国で広まる新たな変異株VUI - 202012/01のCOVID-19ワクチン等の効果への影響はいまのところ示唆されていませんが、確実な答えを得る研究が進行中であると英国の最高医学責任者（CMO）・Chris Whitty氏は14日の声明で述べています6）。COVID-19の幹細胞治療remestemcel-Lの試験は残念な結果になった本連載の第6回で紹介した急性呼吸窮迫症候群（ARDS）合併COVID-19患者へのMesoblast社の間葉系幹細胞（MSC）薬remestemcel-L（レメステムセル-L）の第III相試験が途中解析され、残念ながら主要評価項目・30日間の死亡減少の達成は不可能と判断されました7）。すでに組み入れ済みの233人全員の計画に沿った検討が済むまで試験は続けられ、追跡期間最終の60日時点での人工呼吸器なしでの生存日数・生存率・集中治療日数・入院期間・心臓/神経/肺損傷の結果が後に判明します。先月の終わりにノバルティス社はCOVID-19やその他の病気に伴うARDS へのremestemcel-Lの用途の権利を得る合意を発表しています。同社は残りの試験結果をMesoblast社と共に解析し、有意義な情報を見つけ出してremestemcel-Lの今後の開発方針に役立てることを目指します。参考1）PHE investigating a novel strain of COVID-19/GOV.UK2）Prime Minister's statement on coronavirus (COVID-19): 19 December 2020 /GOV.UK 3）COVID-19 (SARS-CoV-2): information about the new virus variant/GOV.UK4）Baric RS. N Engl J Med. 2020 Dec 16. [Epub ahead of print] 5）Plante JA,et al . Nature. 2020 Oct 26.[Epub ahead of print]6）Statement from Chief Medical Officer, Professor Chris Whitty about new strain of Covid-19/GOV.UK7）Mesoblast Update on COVID-19 ARDS Trial/ Mesoblast

　CD19を標的とする自家キメラ抗原受容体発現T細胞（CAR-T細胞）製剤lisocabtagene maraleucel（liso-cel）は、さまざまな組織学的サブタイプや高リスクの病型を含む再発・難治性の大細胞型B細胞性リンパ腫患者の治療において、高い客観的奏効率をもたらし、重度のサイトカイン放出症候群や神経学的イベントの発生率は低いことが、米国・マサチューセッツ総合病院のJeremy S. Abramson氏らが行った「TRANSCEND NHL 001試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年9月19日号に掲載された。liso-celは、さまざまなサブタイプの再発・難治性大細胞型B細胞性リンパ腫で高い奏効率と持続的な寛解が報告されているが、高齢者や併存疾患を持つ患者、中枢神経リンパ腫などの高リスク集団のデータは十分でないという。シームレス・デザインの多コホート試験で安全性と有効性を評価　本研究は、米国の14のがんセンターが参加したシームレス・デザイン（seamless design）の多コホート試験であり、2016年1月11日～2019年7月5日の期間に、個々の患者のCAR＋T細胞を作製するための白血球アフェレーシスが実施された（Juno TherapeuticsとBristol-Myers Squibbの助成による）。　対象は、年齢18歳以上の再発・難治性大細胞型B細胞性リンパ腫で、組織学的サブタイプとして、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成を伴う高悪性度B細胞性リンパ腫（double-hitまたはtriple-hitリンパ腫）、インドレントリンパ腫から形質転換したびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性縦隔B細胞性リンパ腫、Grade3Bの濾胞性リンパ腫が含まれた。　liso-celは、2つの組成（CD8＋CAR＋T細胞、CD4＋CAR＋T細胞）として連続的に投与され、被験者は4つの用量（50×106 CAR＋T細胞［レベル1］、50×106 CAR＋T細胞を2回［レベル1D］、100×106 CAR＋T細胞［レベル2］、150×106 CAR＋T細胞［レベル3］）のうち1つを投与する群に割り付けられた。　主要エンドポイントは、有害事象、用量制限毒性、客観的奏効率（Lugano基準で評価）とした。有効性の評価は、PETで確定され1回以上のliso-celの投与を受けたすべての患者を対象に、独立判定委員会によって行われた。客観的奏効率73％、完全奏効率53％　344例がCAR＋T細胞（liso-cel）を作製するための白血球アフェレーシスを受け、このうち269例が少なくとも1回のliso-celの投与を受けた。レベル1に45例、レベル1Dに6例、レベル2に177例、レベル3に41例が割り付けられた。　全体の年齢中央値は63歳（IQR：54～70、範囲：18～86）、112例（42％）が65歳以上で、男性が65％であった。全身療法の前治療レジメン数中央値は3（IQR：2～4、範囲：1～8）で、260例（97％）が2ライン以上を受けていた。また、181例（67％）が化学療法抵抗性で、2次性中枢神経リンパ腫が7例（3％）含まれた。119例（44％）は、前治療で一度も完全奏効を達成していなかった。　白血球アフェレーシスを受けた344例のフォローアップ期間中央値は18.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.0～19.3）であった。全体として、liso-celの安全性と抗腫瘍活性には用量による差はなく、推奨至適用量は100×106 CAR＋T細胞（50×106 CD8＋CAR＋T細胞、50×106 CD4＋CAR＋T細胞）であった。　有効性の評価は256例で行われた。このうち、客観的奏効は186例（73％、95％CI：66.8～78.0）で得られ、136例（53％、46.8～59.4）で完全奏効が達成された。　頻度の高いGrade3以上の有害事象として、好中球減少が161例（60％）、貧血が101例（37％）、血小板減少が72例（27％）に認められた。また、サイトカイン放出症候群は113例（42％）、神経学的イベントは80例（30％）で発現し、このうちGrade3以上はそれぞれ6例（2％）および27例（10％）であった。用量制限毒性は9例（6％）でみられ、このうち1例（50×106 CAR＋T細胞）がびまん性肺胞傷害によって死亡した。最大耐用量は特定されなかった。　著者は、「これらのデータは、65歳以上の高齢者や中等度の併存疾患を有するさまざまなサブタイプの高リスク大細胞型B細胞性リンパ腫患者の治療におけるCAR-T細胞療法の使用を支持するものである。現在、初回再発時の大細胞型B細胞性リンパ腫や他の再発・難治性のB細胞性腫瘍における評価が進められている」としている。

はじめに「がん免疫の基礎を…」ということで始まったこのシリーズは、当初5回くらいで終わる予定でしたが、いろいろ盛り込んで増えてしまい、計7回になりました。まだまだトピックスはありますが、込み入った話はあまりせず、がん免疫療法の将来像を「個人的」な想像（妄想？）も交えてお話しすることで、終わりにしたいと思います（あくまで「個人的」な見解であり、承認されていない薬剤や使用方法についても記載がありますが、ご容赦ください）。ICIはどんどん早い段階で使われるように現在、臨床応用されている免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、抗PD-1/PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体です。ご存じのように、これらは当初の適応がん種であった悪性黒色腫や肺がんだけでなく、さまざまながんで効果が証明され、使用が広がっています。免疫応答ががん細胞に対してしっかり起きていれば（とくにT細胞がしっかり攻撃できれば）、がん種に関係なく効く、というわけなのです。「ネオ抗原を反映する体細胞変異数が重要」という話をバイオマーカーの話題の回で紹介しましたが、体細胞変異数が多いMSI highというくくりや、最近では体細胞変異数が多いがんというくくりにおいても、ICIの効果が証明されつつあります。今まで臓器別で承認されてきた抗がん剤ですが、ここに来てがん種横断的な承認・使用ができるようになってきています。似たようなことはゲノム医療が進む分子標的薬の世界でも広がっていますね。そして、遅いラインでの使用よりもファーストラインでの使用、さらには早期がんでの周術期、というように、ICIはどんどん早い段階で使用する方向に向かっています。患者さんの検体を解析していて感じますが、やはり早期の小さいがんほど「（俗っぽい表現ですが）免疫状態がよく」、がん免疫療法もそういった小さな、早期のものほど効く可能性が高いと感じます。マウスの実験でも、小さい腫瘍のほうが明らかによく効きます（図1）1）。とくに最近の術前補助化学療法としてICIを使う効果は特筆すべきものがあり2）、今後「術前ICI」という治療が、いろいろながん種で臨床に入ってくるかもしれません。画像を拡大する今後を占うのは、ICIの「3つの耐性機序」今までの分子標的薬治療の開発史においても、耐性機序を解明することによって次の治療が登場してきました。たとえば、第1世代EGFR-TKIに耐性を示すEGFR T790M変異が見つかったことで第3世代EGFR-TKIが開発されたわけです。ICIについても今後の治療開発には耐性機序が非常に重要ですので、ここでも少し触れたいと思います。今までのデータを見ると、ICIの耐性機序はEGFRのT790M変異のような特定の機序というよりは、さまざまな耐性機序が複雑に絡み合っていると考えられます。このシリーズでは耳にタコができるくらい繰り返しご紹介してきましたが、ICIはT細胞を活性化させる治療ですので、代表的な耐性機序をT細胞活性化の7つのステップに準じてA～Cの3つにまとめました（図2）3）。画像を拡大する A　がん抗原の認識に関わる耐性：T細胞活性化は抗原の認識から始まります。たとえば、ネオ抗原がない（≒体細胞変異が少ない）とT細胞も強く活性化できず、ICIは耐性となります。ほかにも、がん抗原を乗せるお皿であるMHCに異常があって抗原を提示することができない場合は、T細胞ががん細胞を認識しようがありませんので、耐性化してしまいます4）。 B　T細胞の遊走・浸潤に関わる耐性：活性化したT細胞ががん細胞を攻撃するためには、がん細胞のいる攻撃の場へ遊走・浸潤していく必要があります。しかし、遊走・浸潤に関わるケモカインという物質などが妨害されてしまうと耐性化する、とされます。これはさまざまな機序で起きているとされており、たとえば、がん化に寄与する重要ながん側の因子がケモカイン産生を低下させていることが報告されています5）。 C　細胞傷害に関わる耐性：活性化したT細胞ががん細胞を攻撃する最終段階において、がん細胞を傷害できずに耐性化してしまうこともあります。たとえば、PD-1やCTLA-4以外の免疫チェックポイント分子がT細胞を強く抑制している場合や、免疫を抑制してしまう細胞が関与することなどが報告されています6）。耐性克服のカギはPrecision Medicineこれらの耐性を克服するために抗がん剤や放射線治療との併用や、ほかの免疫チェックポイントに作用する薬剤との併用などが試みられています。とくに、抗がん剤併用は肺がんでは効果が証明され、すでに臨床応用されています7）。また、承認済みのPD-1/PD-L1やCTLA-4を組み合わせるだけでなく、ほかの免疫チェックポイント分子を標的にした抗LAG-3抗体や抗TIGIT抗体などとの併用療法が現在開発されており、その結果が待たれます。しかしながら、開発中のものにはあまり生物学的な根拠がないものもあります。個人的には、もう少し耐性機序を考慮したうえで個々の組み合わせを考えることが必要だと考えています。がん免疫療法もゲノム医療のようにPrecision Medicineに進むべきです。がん細胞に対してT細胞がまったく攻撃している気配がない患者さん（「砂漠」と表現されます）には、どんなに併用をしようともICIの効果は出ないのではないか？ともいわれています。たとえば、MHCの異常で抗原が提示できない場合には、病理学的にもT細胞がまったく見られず（まさに「砂漠」）4）、どんなにT細胞を活性化させようとも、攻撃するT細胞がそこに存在せず、かつ、がん細胞を認識すらできませんので治療効果は期待できません。「砂漠」にも可能性を感じる細胞療法前回は、CAR-T細胞療法の話題を取り上げました8）。まだ血液腫瘍だけではありますが、このような治療が有効というのは非常に興味深く、示唆に富んだ結果だと思っています。「砂漠」に近い患者さんに対しても、外から攻撃するT細胞を入れることで効果が期待できるかもしれません。実際に、前回紹介したTIL療法はICIが効かないような例でも効果が報告されています9）。似たような発想で、がん細胞の表面に出ている分子を認識する抗体と、T細胞を活性化させる刺激抗体をくっつけたBispecific抗体というものがあります。抗体の片方はがん細胞にくっついて、もう片方がT細胞を活性化させます。つまり表現が少し悪いかもしれませんが、「無理やりにでもT細胞をがん細胞に対して攻撃するように仕向ける」ことができるわけです。おわりに2012年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）でのICIの報告から8年が経ち、がん免疫療法はここまで臨床に広がりました。ICI登場まで、（私も含めて）がん免疫を「うさんくさい」と思っていた方が多いかもしれません。ご存じのようにPD-1は日本で見つかり研究が進んだもので10）、こういった基礎研究の成果がここまで臨床応用されていることに非常に感銘を受け、「うさんくさい」と思っていた自分を恥じました。しかしながら、その有効性は不十分で、まだまだ不明な点が多いのも事実です。マウスで進んできた研究ですが、ヒトでの証明が不十分なものも多いのです。今後の新しい治療開発のためにも、実際の患者さんの検体での解析がますます重要になってくるでしょう。こうした成果を積み重ねれば、将来的には進行がんでも「完治」に近い状態を実現できるのではないかと思います。ややこしい内容も多い中、最終回までお付き合いいただき、ありがとうございました。ケアネット編集部の方には理解しにくい部分をいろいろご指摘いただいて、何とか読める内容になったと思います。そして、私にがん免疫の「いろは」をご教授くださった国立がん研究センター／名古屋大学の西川先生にも、併せて深謝申し上げて本シリーズを終わりにしたいと思います。1）Umemoto K,et al.Int Immunol.2020;32:273-281.2）Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018;378:1976-1986.3）冨樫庸介.実験医学増刊.2020;38.4）Inozume T, et al. J Invest Dermatol. 2019;139:1490-1496.5）Sugiyama E, et al. Sci Immunol. 2020;5:eaav3937.6）Togashi Y, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16:356-371.7）Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018;378:2078-2092.8）Singh AK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:e168-e178.9）Zacharakis N, et al. Nat Med. 2018;24:724-730.10）Ishida Y, et al. EMBO J. 1992;11:3887-3895.

はじめに前回までは、がん免疫療法における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の話が多かったのですが、最近登場してきた細胞療法のことにも触れておきたいと思い、全5回の連載予定をオーバーしていますが、もう少しお付き合いください。ICIは間接攻撃、細胞療法は直接攻撃ICIは、元々われわれの身体にある免疫細胞（とくにT細胞）を活性化させる治療であり、抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体がその代表です。つまり、ICIは「元々備わっている免疫を介して間接的にがんを攻撃している治療」だといえます。一方で、細胞療法は、「外からがん細胞を攻撃する細胞を入れる治療」です。利用している細胞が免疫細胞なので、「免疫療法」のくくりに入れる場合が多いです。細胞療法は、間接的なICIに比べて直接的な治療であり、その攻撃の仕方にはいろいろな免疫の要素が含まれます。「外から細胞を入れるなんて」と抵抗を感じる方もいるかもしれませんが、実はこの方法、かなり昔から取り組まれていたんです1）。抗体でT細胞を活性化させる「CAR-T細胞」細胞療法の中で、代表的な成功例がCAR-T細胞療法です2）。CARとは「キメラ抗原受容体：Chimeric Antigen Receptor」の略です。「キメラ」なので何かを「融合」させているのですが、「何を」「何のために」わざわざ融合させているのか、少し詳しく述べてみたいと思います。これまで、「T細胞ががん免疫の主役である!!」と繰り返し、しつこいくらいに述べてきました。少し思い出してほしいのですが、T細胞はその受容体であるTCRを介して、MHCというお皿の上に乗った抗原を認識して活性化し、がん細胞を攻撃していました（図1）。このTCRの替わりに「抗体」を使おう、というのがCARの発想です。画像を拡大する抗体とは、B細胞というリンパ球が産生し血中などに放出しているものです（正確には形質細胞ですが、これは元をたどるとB細胞なので、ややこしいのでここではB細胞とします）。繰り返しになりますが、がん細胞を含む異常細胞を攻撃・排除するための免疫を「細胞性免疫」と呼んでおり、T細胞が主役でした。一方、B細胞から産生され血中などに放出された抗体は、細胞の外にある異物を抗原として認識・結合して免疫反応を起こし、防御機構が働きます。血液で起きるということで、抗体が主につかさどる免疫を「液性免疫」と呼んでいます。抗体の由来はB細胞抗原受容体（BCR）です。BCRはTCRと同じように非常に多くのレパートリーを持つことで、さまざまな抗原を認識できます。治療にも用いられる抗EGFR抗体はEGFRを認識する抗体ですし、これまでにも散々登場した抗PD-1抗体はPD-1を認識する抗体です。抗体がTCRと大きく違うのは「MHCのお皿が必要ない」という点です。MHCは実はかなりの個人差があって、そのタイプに合わないとTCRが認識できないのですが、抗体はMHCとは無関係に抗原を認識することができます。T細胞ががん細胞を攻撃するためには、がん細胞を認識することが重要です。この認識の過程にTCRではなく抗体を使ってあげよう、というのがCARの発想です。人工的に合成した「抗体の抗原を認識する部分」をT細胞に導入することで、がん細胞の表面に出ている抗原であれば、MHCとは関係なくT細胞が認識できるようになります。しかし、単に認識するだけでは、がん細胞を攻撃できません。認識してさらにT細胞を活性化する必要があります。そこでT細胞に活性化シグナルを伝えるためのCD3という分子の一部分を抗体の抗原認識部分とキメラ化し、導入したものがCAR-T細胞です（図2）。画像を拡大するCD3はT細胞マーカーでもあり、同じ部分はT細胞の活性化にも重要です（図1）。単純な表現にすると「TCRの替わりに抗体を使ってT細胞を活性化させているものがCAR-T細胞」なのです。最近では、さらに活性化シグナルが入るように活性化共刺激分子であるCD28や4-1BBもキメラ化して導入したものが、すでに臨床で使われています（図2）。CAR-T細胞療法における成功例は、CD19という分子に対するものです。ある種の血液腫瘍にはCD19が非常に特異的に細胞表面に発現しており、これに対するCAR-T細胞療法は劇的な効果が報告され、臨床にも応用されています3）。ほかにも骨髄腫などで有望なものが報告されています。CAR-T細胞療法、ほかのがんへの応用は？ここまでの話で、「じゃあ、がん細胞表面の抗原とそれに対する抗体さえあれば、どんながんにも応用できるのでは？」と思われた方もおられるかもしれません。その発想は間違っていないのですが、いくつか問題点があります。一番の問題は、その細胞傷害効果が強力過ぎる、という点です。正常細胞にも発現している抗原を認識して傷害すると、大変な副作用が出る可能性が指摘されています。免疫を活性化させる物質であるサイトカインが体中で大量に放出され、ショック状態になってしまう「サイトカイン放出症候群」（これは正しく対処すればそこまで問題はないようです）や、中枢神経系に障害を起こす有害事象も報告されています。したがって、CD19のようにがん細胞表面に非常に特異的でないと開発が難しく、血液腫瘍以外への開発はなかなか進んでいません。そのほかの細胞療法CAR-T細胞療法の成功例を紹介しましたが、「わざわざ面倒なキメラなんて作らなくてもいいのでは？」と思った方もいるかと思います。そうですね、「TCRを直接使ってあげればいいんじゃない？」というのはより単純な発想で、実はこちらも以前から取り組まれており、TCR-T細胞療法と呼ばれています。紆余曲折はあるのですが、特定のがん抗原に対して有望なものも報告され、本邦でも開発が進んでいます。ただし、CARと異なり、TCRはMHCのタイプによっては認識できないため、特定のMHCを持つ患者さんにしか使用できない、という別の問題点もあります。患者さん由来の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を体外で培養・増殖させて、がんを攻撃するT細胞を増やし、体内に戻すTIL療法も効果が報告されています1,4）。本邦ではなかなか手間の問題でできていませんが、海外ではベンチャーもできており、大々的に治験が行われています。TIL療法は悪性黒色腫に対して古くから効果が報告されていましたが、最近ではそれ以外の腫瘍でも効果が報告され、注目を集めています。人工的に細胞を作ることに関して、「えっ」と思う方もおられるかもしれませんが、実は以前から実験室レベルで細胞の遺伝子操作をすることは、比較的簡単にできるようになっています。私も大学院時代の初期に教えてもらいました。CAR-T細胞療法は本邦ではこれから広がる治療ですが、そういった技術面の進歩もあり、今後もこれまでなかったような治療が次々に登場してくるかもしれません。次回はそんな将来像に少し触れ、締めにしたいと思います。1）Rosenberg SA, et al. Science. 2015;348:62-68.2）Singh AK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:e168-e178.3）June CH, et al. N Engl J Med. 2018;379:64-73.4）Zacharakis N,et al. Nat Med. 2018;24:724-730.

痩せてスリムな体になりたいというのは比較的万人に共通した願望ではないだろうか。とりわけ年齢を経れば代謝が低下し、太りやすくなるため、中年太りを解消したいという人は私の周りでも少なくない。ところが食事療法、運動療法は大変だから、なるべく楽に痩せたい。そんな「夢」を逆手に取る行為に日本医師会がご立腹のようである。6月17日の定例会見で、日本医師会（以下、日医）副会長の今村 聡氏が、一部の医療機関においてダイエット向けに糖尿病治療薬のGLP-1受容体作動薬を自由診療で処方していることを問題視し、そのことが報じられた。確かに好ましい話ではない。だが、こうした適応外処方の自由診療、あるいは薬の個人輸入代行業はかなり前から跳梁跋扈（ちょうりょうばっこ）している。実際、私も知人から個人輸入代行で痩せる薬を入手したと見せられたことがある。この時、見せられたのは抗てんかん薬のトピラマート（商品名：トピナ）である。てんかん専門医から肥満傾向のてんかん患者には使いやすいと聞いたことがあるが、こんな難しい薬が医師の管理もなく、ダイエット目的で入手できるのだと改めて驚いたものだ。これ以外にも同じく糖尿病で使われるSGLT2阻害薬も痩せ薬としてアンダーグラウンドで取引されていると聞いたことがある。GLP-1受容体作動薬の場合、既に海外で肥満症治療薬として承認されているのは事実であり、日本国内でも臨床試験中。ちなみにGLP-1受容体作動薬をダイエット目的で処方している自由診療クリニックのホームページを見ると、海外で承認済みであることを強調しながら、「日本では製薬メーカーで治験が行われず、日本では未承認です（原文ママ）」と事実とは異なる記載をしている。記事中ではGLP-1受容体作動薬の副作用として下痢が記述されているが、むしろ私が危惧するのは低血糖発作のほうだ。そもそもダイエットをしている人は、言っちゃ悪いが極端な糖質制限など偏った食事をしている人が通常集団よりも多いと推察される。そんなところにGLP-1受容体作動薬を投与しようものならば、低血糖発作リスクは高いはずである。その辺を会見で今村氏が言及したかどうかは個人的に気になる。というのも、痩せたい願望が強い人にとっては、下痢レベルの副作用を無視することは十分に考えられる。結果として、逆にこの記事が「寝た子を起こす」がごとく、痩せたい願望を持つ人への誘因になってしまう可能性すらある。（ちなみに日本医師会の定例記者会見は決まった企業メディアにしか参加が認められていない。企業メディアの場合は新たに参加が認められるケースもあるが、フリーランスは実績にかかわらず参加不可。私も過去に広報部門に参加を希望したが一蹴されている）問題のある自由診療はGLP-1だけじゃないしかし、このニュースに私は割り切れないものを感じてしまう。確かに今回のGLP-1受容体作動薬の自由診療による処方は問題ありだし、警告すべきものとは思う。しかし、従来から自由診療では、問題がある治療が行われていることをまさか日医執行部が知らぬわけはないだろう。代表例ががん患者に対する細胞免疫療法。要は患者から採取したT細胞などを増やし、活性化させて体内に戻してがんと戦わせるという「治療」だ。だが、これらは科学的エビデンスが確立されていないのは周知のこと。近年、血液がんを対象に承認されたキメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T細胞療法）のキムリアなどの成り立ちを見ても分かるように、ヒトのT細胞を抽出してちょっとやそっと増やしたりして体内に戻しても生存期間延長や治癒など得られないことは医師ならばわかるはずだ。しかし、がん終末期の患者が藁をもすがる思いで1回数十万円から百万円超ものこの「治療」に貴重なお金を注ぎ、期待したであろう効果を得られず患者が亡くなっている現実はもう30年以上横行している。むしろ例え事実上「糠に釘」でも日医が警鐘を鳴らし続けることが望ましいのではないだろうか。生活習慣改善指導は教科書的でいいのか？それ以上に割り切れないと思う点もある。それは痩せたい人への事実上の医療不在である。ちなみにここでいう痩せたい人とは、単に美容のために痩せたい人を意味するのではなく、疾患あるいはその予備群、代表例を挙げると生活習慣病で肥満傾向を持つ人などだ。患者の立場ならば、医師からなるべく体重を減らすため、過食を止め、運動するよう「指導」された経験のある人はいるだろう。だが、誤解を恐れずに言えば「そう言われただけ」の人がほとんどのはずだ。具体的にどんな運動をどれだけやればいいか、過食を止めるためにどうすれば良いか、何をどのように食べるべきか、単に教科書的文章の読み上げではなく、自分の生活に合わせてどのようにすればよいかを具体的に指導を受けた経験がある人は稀ではないだろうか？そのことをうかがわせる実例として、日本糖尿病学会の「糖尿病診療ガイドライン2019」を挙げよう。同ガイドラインは書籍として総ページ数は約380ページだが、食事療法、運動療法に関する記述ページはその1割弱。内容はほぼ国内外のエビデンスをさらりと紹介している程度である。多くの経口糖尿病治療薬の添付文書には判で押したように「本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること」という記載がありながら、医師による食事療法、運動療法の指導も判で押したような教科書的なものばかりだ。もちろん個々の患者に合った運動療法、食事療法を指導することも、それを患者が継続することも容易でないことは分かるが、現状はあまりに受け皿がなさすぎるなかで、自由診療だけをとがめるのは穴の開いたバケツで水をくむようなものである。実際、私も経験がある。血液検査の結果、中性脂肪が若干正常上限値を上回っていた時のことだ。医師から次のように言われ、ポカン口状態になった。「肉、魚、卵はできるだけ控えるように」は？ 何食べればいいんですか？ 大豆？ 豆腐？ 納豆？ 肉、魚、卵はできるだけ控えたら外食では食べるものがない。私たちが聞きたいのは、たとえば「お肉は脂身を残して量は少なめにして、その代わりに豆腐などを副菜に取り入れて」などより具体的なことである。幸いこの中性脂肪高値は一時的なものだったが、後に尿酸値の8.1mg/dLという検査結果に飛び上がらんばかりに驚いたことがある。この時の医師も某ジェネリック医薬品メーカーが作った高尿酸血症・痛風患者向けの冊子の内容を棒読みするだけだった。体重を減らす飲酒を控えるプリン体摂取を控える毎日2Lの飲水唯一棒読みではなかったのは、「体重を減らす」と言った後に「フフッ」と笑ったことぐらい。要はみんなできないんだよねという意味だろう。しかし、私はこれにややカチンときた。さらに飲酒は好きだし、控えるのは限界がある。プリン体をとりわけ多く含む食品はそもそも日常的にそれほど摂取機会がない。ということで体重減少と2L飲水に取り組んだ。いわば「おいしく楽しく酒を飲み続けるため」にそうしたのだ。詳細は省くが1年7ヵ月で14kg減。尿酸値も正常化している。だが、この間、運動をどう習慣化すればいいのか、その内容をどう変化させるかなど試行錯誤の連続。ちなみに一見簡単そうな飲水2Lのほうが楽しくもなく、習慣化までに苦労した。今この原稿を執筆中の傍らに1.5Lと600ｍLのペットボトルがある。こうしたことで医師などから工夫の伝授や励ましがあれば、どれだけ助けになっただろうと今も時々思う。こうした医療不在の隙を自由診療の囁きが埋めてしまっているのが現実ではないだろうか。このように書くと、「医師に何でも求めないで欲しい」と言われるかもしれないが、ならば医師から対応可能な職種へ繋ぐシステムが欲しいと思う。もちろんそうした職種への報酬の財源は医科診療報酬のプラス幅をやや抑えて捻出する。まあ、日医執行部が最も反発しそうではあるが。

新型コロナウイルス感染症パンデミックに伴い、新型インフルエンザ等対策特別措置法（特措法）に基づく緊急事態宣言が行われたインパクトは絶大で、その間起きていた現象やニュースはやや吹き飛ばされた感がある。その一つが5月13日の中央社会保険医療協議会（中医協）で薬価収載が了承された脊髄性筋萎縮症治療薬・ゾルゲンスマ（一般名：オナセムノゲン アベパルボベク）の件である。1患者当たりの薬価は1億6,707万7,222円と薬価収載品としては初の億超えを記録。従来の最高薬価はCAR-T細胞療法・キムリアの投与1回当たり3,349万3,407円であり、その5倍超の薬剤が登場したことになる。もっともこの件は、既に2019年5月に米・FDAの承認が先行し、そこで日本円にして2億3,300万円の薬価がついていたために、「ああ、やっぱり」という程度の反応だった医療関係者も少なくないだろう。この薬価収載了承時の新聞各紙の見出しを並べると、次のようになる。ゾルゲンスマ、1回1.7億円　難病治療薬、保険対象に　厚労省（朝日新聞）超高額薬「ゾルゲンスマ」保険適用を了承　国内最高の1億6707万円（毎日新聞）難病治療薬「ゾルゲンスマ」薬価1億6700万円で保険適用（読売新聞）乳幼児難病薬1.6億円　最高額、保険適用へ　脊髄性筋萎縮症（産経新聞）医療保険ゆさぶる高額薬 1億6707万円、20日保険適用（日本経済新聞）メディアの側にいる身として、こういう見出しにならざるを得ないことは重々承知している。そして記事の中身については、医療保険財政への影響に関する言及の仕方で3つに分けられる。影響を懸念：産経新聞、日本経済新聞影響はなし：読売新聞言及はせず：朝日新聞、毎日新聞もっともこれらの記事中にもあるように、ゾルゲンスマの投与対象となる患者は年25人程度で、年間売上高は42億円の見込みであるため、前述の分類で厳格に採点するならば、後二者が○になる。脊髄性筋萎縮症、そしてゾルゲンスマとは？そもそも脊髄性筋萎縮症（SMA：spinal muscular atrophy）は、ざっくり言えば、運動神経細胞生存（SMN：survival motor neuron）遺伝子の欠失あるいは変異により筋力低下、筋萎縮、深部腱反射の減弱・消失を起こす遺伝性疾患だ。小児期に発症するI型（重症型、別名：ウェルドニッヒ・ホフマン病）、II型（中間型、別名：デュボビッツ病）、III型（軽症型、別名：クーゲルベルグ・ウェランダー病）、成人期に発症するIV型に分類される。発症時期が早期であればあるほど重症で、生後6ヵ月ごろまでに発症するⅠ型の場合、ミルクを飲むことすら困難で、支えなしに座ることすらできない。人工呼吸器を用いなければ、ほとんどの患者が1歳半までに死亡するという厳しい予後である。ゾルゲンスマは、アデノ随伴ウイルス（AAV：Adeno Associated Virus）にSMAの原因となるSMN遺伝子を組み込んだもの。これを1回注射することで正常な遺伝子を長期的に補い、症状を改善する。I型SMA患者15例を対象に行われた海外の第Ⅰ相試験・CL-101試験では、投与後24ヵ月のフォローアップ完了時点で全員が人工呼吸器なしで生存。支えなしで座るなど、運動機能も大幅に改善されたことがわかっている。まだまだ長期評価は必要だが、ある種の治癒に近い状態が得られる可能性も指摘されている。高額新薬への財政懸念と命を天秤に掛ける？こうした薬剤が世に出るようになった背景には、製薬業界の変化と技術革新がある。従来、製薬企業各社は生活習慣病領域など、メガマーケットを軸に創薬を行ってきたが、これらの領域では近年、創薬ターゲットが枯渇しつつある。その結果、1ヵ国での患者数は少ないものの、世界的に見れば一定の患者数があり、なおかつ高薬価になる難病・希少疾患に対する創薬が活発化してきた。これを「カネ亡者」と評する向きもあることは承知しているが、結果として患者への恩恵が増えていることからすれば、私個人はどうでもいいことと思っている。むしろそれ以上に、こうした高薬価の希少疾病治療薬が登場する度にむしずが走るのが「知ったかぶりの保険財政懸念派」である。世界最速の少子高齢化が進行する日本では、将来的に医療保険財政の逼迫は確実である。しかし、その陰で飲み忘れや自己中断による残薬の額が年間推定約500億円にものぼるとの試算を代表に、数々の無駄が指摘されている。国民皆保険を維持しながら持続的な社会保障制度を維持していくとするならば、少子高齢化のうち、「高齢化」については、医療とは無縁ではいられない高齢者での医療費適正化・低減化に取り組むのは当然と言えば当然で、そのために国や現場の医療従事者が必死に取り組んでいるのは百も承知している。しかし、少子高齢化のうち「少子化」については、どうにも決定打に欠ける政策ばかりだと常に感じている。今年5月29日に閣議決定された第4次の「少子化社会対策大綱」を見ても溜息が出る。要は働き方改革・IT化による「産めよ増やせよ」でしかない。だが妊娠・出産、さらにその後の育児は男女のパートナーシップの中での価値観に左右されるもので、単に労働時間や子育て関連給付の変更で何とかなるものではないことは明らかである。少子化対策の発想転換を一方、視点を変えて厚生労働省が発表する人口動態統計2018年版を見てみよう。年齢・死因別でみると、今回のSMAに代表されるような「先天奇形、変形及び染色体異常」により亡くなる未成年は758人いる。同じく、がんで380人、心疾患で139人の未成年が命を落とす。周産期にかかわる障害などで500人弱の0歳児の命が失われている。これらは統計上、各年齢で死因トップ10に挙げられているものを集計しただけで、そのほかにも医療の進化・充実次第で失われなくて済む若年者がいる。たぶんその数は10代までで数千人はいるだろうし、これを20代まで拡大するなら万単位になるだろう。「そんな数はたかだか知れている」という御仁もいるかもしれない。しかし、考えてみて欲しい。厚生労働省が2019年12月に発表した人口動態統計の年間推計によると、同年の日本人の国内出生数は86万4,000人である。今後この数は確実に減少していく。ならば、新規出生数の1％程度の若年者数千人の命を医療で救うことができるならばそれも十分意味のあることではないだろうか？そしてもし前述のような若年者が医療のおかげで一定レベルの日常生活を取り戻せるならば、彼らが将来働くことで経済を潤すかもしれないし、直接的にお金には換算できなくとも新たな価値を生む可能性だってある。またその介護などに時間を割かれていた家族も働くことができるようになるかもしれない。さらにはこうした若年者が家庭を持って子供を持つかもしれない。その意味で「少子高齢化」対策として、若年者を死なせない医療・創薬という視点があってもいいのではないかと常に思っている。どうにも大人の世界は引き算ばかりの夢のない世界になりがちだ。実は私は過去のテレビCMで今でも時々思い出すものがある。いつの時期だったか忘れたがNTTドコモのCMだ。CMでは手塚治虫原作のSF漫画「鉄腕アトム」の白黒テレビアニメ時代の映像が登場し、その手には携帯のようなものが握られている。鉄腕アトムのテーマソングをバックに流れたキャッチフレーズは次のようなものだった。「僕たちが夢見た未来がやってきた」これまで、難病で失われていった若年者にも生きていた時に夢見た未来があったはず。それを大人の銭感情だけで汚して良いものかと、ゾルゲンスマの薬価収載に際して思うのだ。今回のSMAについては患者家族による「脊髄性筋萎縮症家族の会」がある。このホームページの背景にはSMA患者の子供たちの写真がモザイクのように配され、その多くが人工呼吸器を装着している。ゾルゲンスマは適応が2歳未満となっているため、世界各地で承認を待ちわびながらも間に合わず、やむなく気管切開して人工呼吸器を装着したSMA患者も少なくないと聞く。私はこのホームページの背景が人工呼吸器なしで笑う子供たちで埋め尽くされ、したり顔で経済性を語っていた大人が黙りこくる未来がやってくることを今期待している。

　5月13日、中央社会保険医療協議会は、オンラインで総会を開催し、脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療用製品としてノバルティス ファーマ株式会社が3月19日に製造販売承認取得したオナセムノゲン アベパルボベク(商品名：ゾルゲンスマ点滴静注)の薬価につき1億6,707万7,222円とすることを了承した。薬価収載は5月20日に行われ、同日に発売された。　ゾルゲンスマは、SMAの根本原因である遺伝子の機能欠損を補う遺伝子補充療法で、1回の点滴静注で治療が完了する。SMAの概要とゾルゲンスマの特性　対象疾患となるSMAとは、脊髄前角細胞の変性・消失によって進行性に筋力低下と筋萎縮を呈する下位運動ニューロン病。常染色体劣性遺伝性の希少疾病であり、発症年齢と最高到達運動機能によってI～IV型の4タイプに分類される。とくにI型（乳児型）SMAは、重症かつ高頻度にみられ、0～6ヵ月で発症し、患児の90％以上が20ヵ月前に死亡または人工呼吸器による永続的な呼吸管理が必要な状態となる。そのほかII、IIIまたはIV型においても、病状の進行により歩行機能の喪失および筋力低下により、社会生活が困難となり、QOLを著しく低下させる。　特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は、平成30年度末、全国で858人（うち0～9歳は30人）と報告され、本症は遺伝性疾患による乳幼児の主な死亡原因となっている。　ゾルゲンスマは、SMAの原因遺伝子であるヒト運動神経細胞生存（Survival Motor Neuron: SMN）タンパク質をコードする遺伝子を組み込んだ、野生型のアデノ随伴ウイルス9型（AAV9）を利用した遺伝子治療用ベクター製品。静脈内に投与され、SMAの根本原因であるSMN1遺伝子の機能欠損を補い、運動ニューロンでSMNタンパク質を発現させ、運動ニューロンの変性・消失を防ぎ、神経および筋肉の機能を高め、筋萎縮を防ぐことで、SMA患者の生命予後および運動機能を改善することが期待されている。また、導入したSMN遺伝子は患者のゲノムDNAに組み込まれることなく、細胞の核内にエピソームとして留まり、運動ニューロンのような非分裂細胞に長期間安定して存在するように設計されている。ゾルゲンスマの概要一般名：オナセムノゲン アベパルボベク製品名：ゾルゲンスマ点滴静注効能・効果：脊髄性筋萎縮症（臨床所見は発現していないが、遺伝子検査により脊髄性筋萎縮症の発症が予測されるものも含む）ただし、抗AAV9抗体が陰性の患者に限る。用法・用量：通常、体重2.6kg以上の患者（2歳未満）には、1.1×1014ベクターゲノム（vg）/kgを60分かけて静脈内に単回投与する。本品の再投与はしないこと。薬価：1億6,707万7,222円承認取得日：2020年3月19日薬価収載日：2020年5月20日発売日：2020年5月20日主な患者数：年間の投与対象患者数は15～20人程度