英国・ニューカッスル大学のEmma Vardy氏らは、せん妄と認知症各タイプとの関連について調べた結果、レビー小体型認知症との結びつきが高い可能性があることを報告した。せん妄は、認知症においては共通してみられ、認知症リスクの増大との関連が知られる。しかし、特定タイプの認知症リスクを増大するのかについては不明であった。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2013年5月31日号の掲載報告。　研究グループは、せん妄疑いエピソードが、アルツハイマー病（AD）とレビー小体型認知症（DLB）いずれのタイプの認知症診断前に発現頻度が高いのかを調べることを目的とする後ろ向き研究を行った。検討は、認知症診断が行われた第3次医療施設単位で行われた。初診からの医療記録をもとに、これまでのあらゆるせん妄疑いエピソードの記述をレビューして行われた。　主な結果は以下のとおり。・レビューはDLB患者85例、AD患者95例について行われた。・少なくとも1回のせん妄疑いエピソードが報告されていたのは、DLB患者は25％であったのに対し、AD患者は7％であった（p＝0.001）。・せん妄既往患者で1回以上のエピソードを有した患者の割合は、DLB患者23％に対し、AD患者14％であった。・最後に報告されたせん妄疑いエピソードから認知症診断までの期間中央値は、両群ともに1年以内であった。・以上のように、DLB患者はAD患者と比べて、せん妄疑いエピソードの記録を有している患者の割合が有意に高率であった。・せん妄は、その他の認知症タイプと比較してDLBリスクと強く結びついている可能性が高かった。また、少なくともいくつかの症例では、DLBの初期を示唆する可能性があった。・今回の研究により、せん妄がみられる患者では、とくにDLBの診断を念頭に置くべきであることが示唆された。関連医療ニュース 認知症、アルツハイマー型とレビー小体型の見分け方：金沢大学 抗精神病薬は“せん妄”の予防に有用か？ アルツハイマー病とレビー小体型認知症、共通のバイオマーカー

　男性型脱毛症（AGA）は遺伝性で年齢に強く依存し、男性ホルモンのアンドロゲンがその発症に重要な役割を担っていると考えられている。米国・クリーブランドクリニックのAline Amoretti氏らは、AGAと前立腺がんは類似のリスク因子を有しており関連性があると考えられるとして、そのエビデンスを調べるシステマティックレビューとメタ解析を行った。Journal of the American Academy of Dermatology誌2013年6月号（オンライン版2013年2月8日号）の掲載報告。　研究グループはMEDLINEとCochraneをソースに文献検索を行い、AGAと前立腺がんリスクとの関連について検証した。　プールオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出し、個々人の脱毛パターン（ハミルトンスケールで定義）のORも分析した。　主な結果は以下のとおり。・7件のケースコントール試験、被験者8,994例（患者4,078例、対照4,916例）がレビューに組み込まれた。その他に1コホート試験があったが、包含基準を満たしておらず除外された。・頭頂部AGAと前立腺がんには統計的に有意な関連が認められた（OR：1.25、95％CI：1.09～1.44、z＝3.13、p＝0.002）。・一方で、AGA（あらゆる脱毛パターン）と前立腺がんには統計的に有意な関連はみられなかった（OR：1.03、95％CI：0.93～1.13、z＝0.55、p＝0.58）。・本解析は、ケースコントロール試験のみを対象としており、バイアスを受けている可能性があるという点で限界があった。・以上を踏まえて著者は「頭頂パターンAGAは、前立腺がんリスクの有意な増大と関連していた。全パターンAGAでは有意な増大はみられなかった」と結論している。

　職業性ストレスはうつ症状と関連し、うつ病は低骨密度に関連しているが、骨密度と職業性ストレスとの関連性は検討されていない。トゥルク大学（フィンランド）のM.Oikonen氏らが、フィンランドの若年成人において、骨密度、職業性ストレス、うつ症状との関係を検討した結果、職業性ストレスにより、うつ症状と骨密度との関連性が変化することが示唆された。著者らは、高い職業性ストレスのあるうつ状態の人は低骨密度のリスクが増加する可能性があるとしている。International Journal of Behavioral Medicine誌オンライン版2013年6月19日号に掲載。　著者らは、若年フィンランド人の心血管リスク研究の参加者のうち777人（男性比率：45%、年齢：30～45歳）に踵骨での超音波骨密度測定を行った。職業性ストレスは自己管理質問票により仕事の要求度と裁量度の組み合わせによって、また、うつ症状はベック抑うつ質問票修正版で評価した。職業性ストレスによる骨密度への影響を、年齢、性別、BMI、ビタミンD摂取、カルシウム摂取、身体活動、喫煙、飲酒、うつ症状を共変量とし、多変量解析で検討した。　主な結果は以下のとおり。・職業性ストレスが高いグループにおいて、うつ症状が低骨密度Tスコアと独立して関連していた（β=－0.241、p=0.02）。・職業性ストレスが低いグループ（β=－0.160、p=0.26）と中間のグループ（β=－0.042、p=0.66）では、うつ症状と骨密度との有意な関連性はみられなかった。

　シンガポールには、日本と似たような国民に公的医療の提供を保障する、強制加入と補助金で運営する国民皆保険制度がある。一方で、公立病院であっても、外科医の選択や個室など保険対象外のオプションを選択することも可能となっている。シンガポール総合病院のHamid Rahmatullah Bin Abd Razak氏らは、これまで同制度に関連した検討がなかった、人工膝関節全置換術（TKA）の予後に対する医療費補助の影響についてレトロスペクティブに検討した。Orthopedics誌2013年6月1日号の掲載報告。　本研究の目的は、従来法のTKAの予後について、医療費補助の利用者と非利用者とを比較することであった。　対象は2006～2010年にTKAを受けた369例で、医療費補助利用者群（274例）と非利用者群（95例）に分けて、術後6ヵ月および2年後の関節可動域、膝関節学会スコア（knee society score：KSS）より膝関節スコアおよび機能スコア、オックスフォード膝スコアおよびSF-36スコアについて比較した。　主な結果は以下のとおり。・6ヵ月後および2年後の関節可動域およびその他の評価項目は、KSS機能スコアを除き医療費補助利用者群と非利用者群で有意差は認められなかった。・KSS機能スコアは6ヵ月後および2年後共、利用者群より非利用者群が有意に高かった（p＝0.019）。・以上から、KSS機能スコアを除けば従来法TKAを医療費補助の下で受けた患者の予後は良好であり、非利用者よりも状態が悪いということはなかった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・「天気痛」とは？低気圧が来ると痛くなる…それ、患者さんの思い込みではないかも！？・腰椎圧迫骨折3ヵ月経過後も持続痛が拡大…オピオイド使用は本当に適切だったのか？　　治療経過を解説・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」痛みと大脳メカニズムをさぐる

グラルギンを用いたRCT・ATLASサブ解析[MT Pro 2013年6月25日記事を転載]ロンドン大学のNick Freemantle氏らは，持効型インスリン製剤インスリングラルギン（以下，グラルギン）の用量調節に関するランダム化比較試験（RCT）ATLASの結果から，患者主導のインスリン投与量調節が，健康関連QOL（HRQOL）と患者満足度を低下させずに実施可能であることを，第73回米国糖尿病学会年次学術集会（ADA 2013；6月21～25日，シカゴ）で発表した。同試験はアジア人2型糖尿病患者を対象にしたもので，主解析である患者主導の投与量調節の有効性と安全性についても，同学会で報告されている。患者主導，医師主導ともに開始前に比べ患者満足度が高まるATLASはアジア人2型糖尿病患者552例を対象に，グラルギンの用量調節を患者主導群と医師主導群で比較したもので，主解析では，患者主導の調節でも医師主導と同様にHbA1cを良好に改善し，重症低血糖を増加させないことが示された。Freemantle氏らが発表したのは，HRQOLと患者満足度の観点からのサブ解析である。患者満足度は，糖尿病治療満足度質問票（DTSQ）のstatus version（DTSQs：範囲0～36）およびchange version（DTSQc：範囲－18～18)により評価した。その結果，24週後のDTSQs合計値の最小二乗平均は，両群とも治療開始時と比べ有意に上昇した（図1）。DTSQcに関しても同様の上昇が認められた（最小二乗平均の変化は患者主導群12.92，医師主導群13.19；いずれもP＜0.001 vs. 治療開始時）。これらの結果は，治療開始時と比べ両群とも治療満足度が高まったことを示している。健康関連QOLの評価には国による差異，日本は総じて良好一方，HRQOLは，EuroQol（EQ-5D）※で評価された。治療開始時の健康状態は，インスリン導入が必要にもかかわらず総じて良好で，EQ-5Dスコアは両群とも治療開始時と24週後で有意差が認められなかった（最小二乗平均の変化は患者主導群0.021，医師主導群0.018）。これらのことから，インスリン導入は臨床的に重要なHRQOL低下を来さないことが示唆された。また，両群間でも差はなかった。興味深いのは，EQ-5Dスコアに，インスリンの用量調節法ではなく国による差異が認められたことである。治療開始時の値はロシア（平均0.73）で最も低く，日本（平均0.94）で最も高かった。24週後，ロシアとインド，パキスタンでは，両用量調節法間で差が認められたが，いずれも有意ではなかった。一方，日本と中国では，両用量調節法のEQ-5Dスコアは同等であった（図2）。24週後も最も高いのは日本であった（患者主導群平均0.95，医師主導群平均0.97）。Freemantle氏らは「今回の知見は，多様な文化的背景を有するアジアの国々で，HRQOLや治療満足度を損なうことなく，患者主導による基礎インスリン投与量調節が実施可能であることを示している」と指摘した。（ADA 2013取材班）※現在の健康状態を移動，身の回りの管理，普段の活動，痛み・不快感，不安・ふさぎ込みの5項目で評価（範囲－0.594～1.00）この記事に対するご意見・お問い合わせは，mtpro-info@medical-tribune.co.jpまでお願いします。関連リンク

ADA 2013でATLASの結果発表[MT Pro 2013年6月24日記事を転載]米コロラド大学のSatish Garg氏は，持効型インスリン製剤インスリングラルギン（以下，グラルギン）の用量調節に関するランダム化比較試験（RCT）ATLASの結果について，1次評価項目であるHbA1cの変化を中心に，第73回米国糖尿病学会年次学術集会（ADA 2013；6月21～25日，シカゴ）で発表。患者主導のインスリン用量調節法が，アジアの2型糖尿病患者でも血糖値改善に有用であることを示した。アジア・太平洋地域の6カ国で500例以上をランダム化世界の糖尿病人口の60％を占めるアジアの患者には若齢者が多く，長期の合併症リスクを有している。患者主導によるグラルギン用量調節が，目標血糖値の達成・維持に効果的であることはAT.LANTUS試験（Diabetes Care 2005; 28: 1282-1288）で示されているが，同試験は，対象がインスリン初回治療患者ではなく，アジアでの患者登録が少なかった。そこで，今回のATLASでは，一定用量の経口血糖降下薬2剤を使用しても血糖コントロールが目標（HbA1c 7.0%以上11％以下※）に達しない，インスリン未使用で40～75歳の2型糖尿病患者552例を日本，中国，インド，パキスタン，フィリピン，ロシアの6カ国で登録し，グラルギン新規導入時の用量調整を医師主導で行う群（277例）と，医師による厳格な管理の下に患者主導で行う群（275例）にランダム化し，有効性と安全性を評価した。患者主導の用量調節で安全かつ効果的に血糖コントロール達成HbA1cの最小二乗平均は，両群とも12週後には治療前と比べ有意（P＜0.001）に低下し，24週後もその効果は維持され，患者主導群では－1.40％，医師主導群では－1.25％であった。両群間のHbA1c平均変化の差は0.15％（95％CI －0.29～－0.00，P＝0.04）で，1次評価項目である患者主導による用量調節法の非劣性が示されただけでなく，むしろ患者主導群で有意に良好であった。24週後の平均HbA1cとHbA1c 7.0％未満達成率も両群で同等であった（患者主導群が7.32％と32.0％，医師主導群が7.49％と26.0％）。24週後のグラルギン1日平均投与量は，患者主導群で有意に多かった（図1）。重篤な有害事象はわずかで，夜間低血糖と症候性低血糖の発生率は患者主導群で有意に高かったが，重症低血糖の発生率は両群間で同等であった（図2）。今回の結果から，Garg氏らは「アジアの2型糖尿病患者も，適切な指導を受ければ，欧米の患者と同様に効果的かつ安全に持効型インスリンの用量調節を行えることが示された」と結論付けている。（ADA 2013取材班）※MT Proでは2013年4月からHbA1cのNGSP値単独表記を実施していますこの記事に対するご意見・お問い合わせは，mtpro-info@medical-tribune.co.jpまでお願いします。関連リンク

　マクロライド系抗菌薬の予防的投与はCOPD増悪を抑制する有効なアプローチであることがマイアミ大学のElie Donath氏らにより報告された。Respiratory Medicine誌オンライン版2013年6月11日号の掲載報告。　マクロライド系抗菌薬は抗菌作用、抗ウイルス作用、抗炎症作用など、さまざまな特性を有しており、COPDの増悪抑制に対して独特な利点を有している。近年、マクロライド系抗菌薬の予防的投与がCOPD増悪のリスクを低減させるかに関する研究が注目を集めているが、これら最近の知見が先行研究の知見にどの程度当てはまるかについてはほとんどわかっていない。　本研究の目的は、呼吸器関連のメタアナリシスから、COPD増悪の抑制に対するマクロライド系抗菌薬の予防的投与がコンセンサスのとれるものかを評価することである。　EMBASE、コクラン、Medlineのデータベースから関連のあるランダム化比較試験を検索し、6件のランダム化試験を同定した。プライマリエンドポイントはCOPDの増悪発生率であり、セカンダリーエンドポイントは全死亡、入院率、有害事象、少なくとも1回以上のCOPD増悪を経験する可能性であった。　主な結果は以下のとおり。・プラセボと比較してマクロライド系抗生物質を投与した群では、COPD増悪の相対リスクが37%減少していた（RR：0.63、95%信頼区間［CI］: 0.45～0.87、p＝0.005）。・入院の相対リスクは21%減少していた（RR： 0.79、95%信頼区間［CI］: 0.69～0.90、p＝0.01）。・少なくとも1回以上の増悪を起こす相対リスクは68%減少していた（RR ：0.34、95%信頼区間［CI］: 0.21～0.54、p＝0.001）。・マクロライド系抗生物質を投与した群では、全死亡の減少傾向や有害事象の増加傾向が認められたが、統計学的な有意差はみられなかった。　なお、今回の研究において、有害事象報告に一貫性が欠けていた点やメタアナリシス間で臨床的、統計学的に不均一性があった点についても著者は言及している。■「COPD増悪」関連記事COPD増悪抑制、3剤併用と2剤併用を比較／Lancet

　ドイツ・シャリテ・ベルリン医科大学のF. Pankewitz氏らは、目標遺伝子とDNA抽出法を至適化し、迅速にT.rubrum（紅色白癬菌）爪真菌症を特定できる新たな診断法を開発した。爪真菌症の有病率は過去10年間で、着実に増加したという。爪真菌症では最初の正確な診断が治療の成功および費用対効果に重要だが、現状の診断法は、迅速なものではなく、感度、特異度も低いとして、著者らは新たなPCR酵素結合免疫吸着検査法（enzyme-linked immunosorbent assay：ELISA）を開発した。The British Journal of Dermatology誌2013年6月号の掲載報告。　Pankewitz氏らが開発したのは、マイクロサテライトベースのPCR-ELISA（MS-ELISA）で、爪真菌症で最も多いT.rubrumを検出するためのものであった。　本研究では検出について、MS-ELISAと顕微鏡、先行発表されているトポイソメラーゼPCR-ELISA（TI-ELISA）法（MS-ELISAとは異なる方法で抽出した鋳型DNAが用いられている）、および培養法と比較した。　主な結果は以下のとおり。・本試験で用いられたサンプルは、患者217人から集められた爪および皮膚標本434件であった。・陽性サンプルの検出件数はMS-ELISAが最も高く69％であった。次いで直接顕微鏡56％、TI-ELISA法は44％であり、培養法は30％であった。・同一のDNA抽出法を120件の標本に適用した場合、MS-ELISAの感度はTI-ELISAと比べて2倍高いことが証明された。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪の指標として、炎症性バイオマーカー（C反応性蛋白[CRP]、フィブリノゲン、白血球数）が有用な可能性があることが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMette Thomsen氏らの検討で示された。COPDにおける呼吸器症状の増悪は、長期に持続する重篤な有害作用をもたらし、増悪が気道感染症の原因となることも多い。急性発作時は循環血中の急性期蛋白質や炎症細胞が増加するとの報告の一方で、安定期COPDでは全身性の炎症反応は低いものの炎症性バイオマーカーの上昇がみられる場合があるとのエビデンスや、炎症性バイオマーカーの上昇が不良な転帰と関連するとの研究結果もあるという。JAMA誌2013年6月12日号掲載の報告。マーカー上昇とリスク増大との関連を前向きコホート試験で検証　研究グループは、安定期COPD患者における炎症性バイオマーカーの上昇が増悪のリスク増大と関連するとの仮説を立て、これを検証するためにプロスペクティブなコホート試験を実施した。　解析の対象は、Copenhagen City Heart Study（2001～2003年）およびCopenhagen General Population Study（2003～2008年）の参加者のうち、スパイロメトリー検査（6万1,650例）でCOPDと判定された6,574例［年齢中央値67歳、男性47％、2回以上の増悪歴あり127人、GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）のGrade A/B 6,016例、C/D 558例、GOLDのGrade 1/2 6,109例、3/4 465例］であった。　増悪症状の未発現時に、ベースラインのCRP、フィブリノゲン、白血球数の測定を行った。増悪は、経口コルチコステロイド薬の単剤または抗菌薬との併用による短期的治療が行われた場合、およびCOPDで入院となった場合と定義した。CRPは3mg/L、フィブリノゲンは14μmol/L、白血球数は9×109/Lをカットオフ値として高値と低値に分類した。軽度、増悪歴なしでも有意な増悪リスク因子に　フォローアップ期間中に3,083回のCOPD増悪が認められた（1人当たり平均0.5回）。　フォローアップ1年目のバイオマーカー上昇なし（9/1,000人・年）との比較における増悪の多変量調整済みオッズ比[OR]は、1つのバイオマーカー上昇の場合は1.2（95％信頼区間[CI]：0.7～2.2、17回/1,000人・年）、2つ上昇の場合は1.7（95％CI：0.9～3.2、32回/1,000人・年）、3つでは3.7（95％CI：1.9～7.4、81回/1,000人・年）であり、上昇マーカー数が増えるに従って増悪リスクが増大した（傾向性検定：p＝2×10-5）。　全フォローアップ期間を通じてのORは、1つのバイオマーカー上昇の場合が1.4（95％CI：1.1～1.8）、2つ上昇で1.6（95％CI：1.3～2.2）、3つでは2.5（95％CI：1.8～3.4）であった（傾向性検定：p＝1×10-8）。　基本モデルに炎症性バイオマーカーを加えることで、C統計量が0.71から0.73へ改善された（p＝9×10-5）。また、軽度COPDや増悪歴のないCOPD患者においても、全体的な相対リスクとの一致が認められた。　3つのバイオマーカー上昇を認める場合の増悪の5年絶対リスクは、GOLD Grade C/Dの患者が62％（バイオマーカー上昇なしでは24％）、増悪歴ありの患者は98％（同：64％）、GOLD Grade 3/4の患者は52％（同：15％）であった。　著者は、「CRP、フィブリノゲン、白血球数の上昇はCOPDの増悪リスクの増大と相関を示し、この関連は軽度COPDや増悪歴のないCOPD患者にも認められた」とまとめ、「リスクを層別化するには、今後、これらのバイオマーカーの臨床的な価値についてさらに検討を進める必要がある」としている。

　ニュージーランド・オークランド大学のJane Marjoribanks氏らは、月経前症候群（PMS）に対する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の有効性と安全性を評価するため、これまでに実施された臨床試験をもとにレビューを行った。その結果、SSRIは服用方法にかかわらずPMSの症状軽減に有効であるが、用量依存的に有害事象が比較的高頻度に発現することを報告した。Cochrane database of systematic reviewsオンライン版2013年6月7日掲載の報告。　月経前症候群（PMS）は、出産可能年齢の女性においてしばしば身体的、精神的および社会的問題をもたらす一般的な要因となる。PMSの主な特徴は症状がみられるタイミングで、それは月経前2週間すなわち黄体期においてのみ生ずることである。　PMS治療のファーストラインとしてSSRIの使用機会が増えており、黄体期のみもしくは継続的（連日）に使用される。SSRIは一般に月経前症状の軽減に有効だと考えられているが、有害事象を惹起しうる。そこで、PMSの治療としてSSRIの有効性と安全性を評価することを目的にレビューを行った。Cochrane Library、MEDLINE、EMBASEなどをデータソースに、2013年2月時点において関連する無作為化比較試験（RCT）の検索を行った。報告内に不十分なデータがみられた際、詳細を確認するため原著者との連絡を試みた。プロスペクティブにPMSと診断され月経前不快気分障害（PMDD）または後期黄体期不快気分障害（LPDD）を呈する被験者が、SSRIまたはプラセボ群に無作為化された試験を選択した。　2名のレビュワーが自由に試験を選び、バイアスのリスクが適格とされる試験について評価を行い、月経前症状と有害事象のデータを抽出した。ランダム効果モデルを用いて試験を集積した。連続データ（最終スコアおよびスコアの変化）に対する別の解析により、月経前症状スコアにおける標準化平均差（SMD）と95％信頼区間（CI）を算出した。2つのアウトカムについてオッズ比（OR）と95％CIを算出した。薬剤の服用方法（黄体期のみまたは連日）、投与量（低、中、高）により層別解析を行った。何人に中用量のSSRIを投与すれば1件の有害事象が発現するのか、その人数を算出した（number needed to harm：NNH）。主要な知見に対する全体的なエビデンスの質は、GRADE working group methodsにより評価した。　主な結果は以下のとおり。・31件のRCTについてレビューを行った。それらRCTでは、フルオキセチン（本邦未承認）、パロキセチン（商品名：パキシル）、セルトラリン（同：ジェイゾロフト）、エスシタロプラム（同：レクサプロ）、シタロプラム（国内未承認）などとプラセボとの比較が行われていた。・SSRIはプラセボに比べ、自己評価による症状を有意に軽減させた。・最終スコアを報告している試験集団において、エフェクトサイズは中程度であった［中用量のSSRI、SMD：－0.65、95％CI：－0.46～－0.84、9試験、女性1,276例、不均質性は中（I2＝58％）、エビデンスの質は低］。・スコア変化について報告している試験集団において、エフェクトサイズは小さかった［中用量のSSRI、SMD：－0.36、95％CI：－0.20～－0.51、4試験、女性657例、不均質性は低（I2＝29％）、エビデンスの質は中］。・SSRIは、黄体期のみの使用あるいは連日使用のいずれにおいても症状の軽減に効果的で、これら服用方法による明らかな有効性の相違はみられなかった。しかし、黄体期のみの使用と連日使用のレジメンを直接比較した試験はほとんどないため、これに関する結論を得るにはさらなるエビデンスが必要である。・有害事象による脱落は、SSRI群で有意に多い傾向にあった［中用量、OR：2.55、95％CI：1.84～3.53、15試験、女性2,447例、不均質性なし（I2＝0％）、エビデンスの質は中］。・中用量のSSRIに関連する主な副作用は、悪心（NNH＝7）、無力症または活力減退（NNH＝9）、傾眠（NNH＝13）、疲労（NNH＝14）、性欲減退（NNH＝14）および発汗（NNH＝14）であった。・二次解析において、SSRIは、精神的、身体的および機能的症状ならびにイライラ感などの特別な症状に有効であった。なお、有害な影響は用量依存性にみられた。・全体的に、各種試験の方法論に関する報告が不十分であったことを主因に、エビデンスの質は低～中程度であった。また、不均質性は初回解析の一つは中程度であったが、大半のアウトカムについては低い、あるいは認められなかった。・以上より、SSRIは服用方法にかかわらずPMSの症状軽減に有効であることが明らかとなった。ただし、用量依存性に有害事象が発現し、比較的高頻度であることに注意が必要である。関連医療ニュース 日本語版・産後うつ病予測尺度「PDPI-R-J」を開発 統合失調症患者に対するフルボキサミン併用療法は有用か？：藤田保健衛生大学 抗精神病薬によるプロラクチン濃度上昇と関連する鉄欠乏状態

第1回「トリアージのABC」第2回「どうする？夜間の急な発熱」第3回「あわてない！熱性けいれん」 小児科医でなくても、日常診療や夜間救急・輪番で「こどもを診る」機会のある一般内科医や看護師も多いのではないでしょうか。そんな時、慌てずに対応できていますか？本ＤＶＤは、診療所に緊急度の高い小児救急患者が訪れた場面のシミュレーションをふまえ、適切なトリアージ、処置、診断、家族への病状説明、小児専門医への搬送などを身に付ける、小児救急の実践的プログラムです。 ポケットサイズでいつでも使える、T&A特製・小児救急オリジナルマニュアル付きです！！第1回「トリアージのABC」小児救急において、症候にかかわらず最初に必要となるのがトリアージ。「トリアージ」というと身構えてしまう方もいるかもしれませんが慌てる必要はありません。トリアージでは、「ABC」即ちAppearance(外見)、Breathing（呼吸）、Circulation to Skin（皮膚）の３点に注目すれば良いのです。呼吸に特徴がある患者やCapillary refill timeに特徴ある患者の実際の動画を見ながら臨床現場で意識せずに実行できるノウハウを学んでいきます。第2回「どうする？夜間の急な発熱」子どもの外来や救急外来で多いといえば「発熱」ではないでしょうか？しかし熱があるからといって単なる「カゼ」と診断してばかりもいられません。時には発熱の裏に致命的な病気が隠れていることがあるからです。今回は「発熱」の裏に隠れた髄膜炎、Occult bacteremia、尿路感染症を見極めるための発齢期、病歴、身体所見をロールプレイを交えながら学んでいきます。番組の終わりには、恒例のおさらいクイズもあり、学習度を確認できます。第3回「あわてない！熱性けいれん」小児救急外来でよくみかける熱性けいれん。子どもの10～20人に1人が経験すると言われている熱性けいれんの知識は小児救急診療には必須です。目の前の子どもがけいれんを起こしたら…パニックに陥っている親御さんを安心させながら適切に対応していきたいものです。まず優先すべきはけいれんを止めること。とはいっても、けいれんしている子どものルート確保は簡単ではありません。そんな時あなたならどう対応しますか？さらに、けいれんの原因を考える上で、救急外来で見逃してはならないのは脳炎・脳症や髄膜炎。では、その鑑別のポイントは何でしょうか？第３回は熱性けいれんの病態と対応をロールプレイ、質疑を通しながら学んでいきます。そして最後に恒例のおさらいクイズで学習度をチェックしましょう。

　メトトレキサート（MTX）単剤療法の効果が十分でない関節リウマチ（RA）患者に対し、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）の3剤併用療法（MTX＋サラゾスルファピリジン＋ヒドロキシクロロキン）の効果は、MTX＋エタネルセプトの2剤併用療法に対し非劣性であることが、米国・ネブラスカ大学医療センターのJames R. O’Dell氏らが実施したCSP 551 RACAT試験で示された。本試験は、欧州リウマチ学会（EULAR、スペイン・マドリード市）で報告され、NEJM誌オンライン版2013年6月11日号に掲載された。RAの治療はMTXで開始されることが多いが、MTX単剤で疾患活動性が低下する患者は約30％にすぎない。MTXの効果が不十分な場合に使用可能な生物学的製剤やDMARDsはいくつかあるが、RAは現在、糖尿病よりも治療コストの高い疾患となっており、その費用の大部分を生物学的製剤が占めるという。（※ヒドロキシクロロキンは国内未承認）非劣性を二重盲検無作為化試験で検証　CSP 551 RACAT試験は、MTX単剤療法が無効なRAの治療における、MTXへのサラゾスルファピリジン＋ヒドロキシクロロキン追加3剤併用療法の、MTXへのエタネルセプト追加2剤併用療法に対する非劣性を検証する二重盲検無作為化試験。　MTX単剤療法の効果が不十分であったRA患者が3剤併用群または2剤併用群に無作為に割り付けられ、48週の治療が行われた。治療24週の時点で効果が得られなかった患者は、二重盲検下にもう一方の治療群へ切り替えられた。　主要評価項目は、48週後の疾患活動性スコア（DAS28）の変化とした。3剤から2剤併用への切り替えが費用対効果に優れる可能性　2007年7月～2010年12月までに353例が登録され、3剤併用群に178例（平均年齢：57.8歳、女性：43.3％、平均DAS28スコア：5.8）、2剤併用群には175例（56.0歳、48.6％、5.9）が割り付けられた。　両群ともに、治療24週時にDAS28の有意な改善効果が認められ（いずれもベースラインとの比較でp＝0.001）、治療の切り替えを要した患者はいずれの群も27％であった。　両群ともに、治療切り替え例は切り替え後にDAS28が有意に改善し（いずれもp＜0.001）、切り替え後の効果に群間差はみられなかった（p＝0.08）。　ベースラインから治療48週までに、DAS28は3剤併用群で2.1低下し、2剤併用群では2.3低下した（p＝0.26）。DAS28の変化の差の95％信頼区間[CI]上限値は0.41であり、非劣性のマージンである0.60よりも低かったことから、3剤併用群は2剤併用群に対し非劣性であることが示された（非劣性検定：p＝0.002）。　X線画像上の疾患進行、疼痛、健康関連QOLなどの副次的評価項目や、主な治療関連有害事象の発現頻度に群間差は認めなかった。　著者は、「3剤併用療法の臨床的ベネフィットは2剤併用療法に対し非劣性であることが示された」と結論し、「MTXが無効なRAでは、まずMTXに従来のDMARDs 2剤を追加した3剤併用療法を施行し、効果が十分でない場合にMTX＋エタネルセプトによる2剤併用療法に切り替える戦略が、費用対効果に優れる治療法となる可能性がある」と指摘している。

　オーストラリア・メルボルン大学のKit Yee Chan氏らGlobal Health Epidemiology Reference Group（GHERG）は、中国の認知症患者研究に関する直近20年間（1990～2010年）の発表論文をシステマティックレビュー解析した結果、同患者数は1990年時点では368万人であったが、2010年現在919万人と推定されることを発表した。WHOの2012認知症報告に収載されているのは1984～2004年のデータを踏まえたものであることから、研究グループは今回の結果を踏まえて「中国の認知症疾患負荷について過小評価されている可能性がある。認知症疾患負荷は、国際的な保健共同体が考えているより急速に増大しているようだ」と指摘。そのうえで「政府は速やかに効果的な低・中間所得層への認知症対策に取り組まなければならない」とメッセージを発している。Lancet誌2013年6月8日号掲載の報告より。1990、2000、2010年の認知症有病率、罹患率、標準化死亡比についてレビュー解析　GHERGには、オーストラリア、中国、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団が資金提供をしており、本研究は、「中国では拡大する非伝染性疾患負荷の難題に徐々に取り組んでいるが、疾患負荷の疫学を最新のものとし、経時的傾向を解析して、急速に拡大する高齢者集団に適切な保健政策を知らせる」ことを目的に行ったとしている。背景には、低・中所得国で非伝染性疾患が急増しており、今後10年で、とくに中国、インド、ブラジル、南アフリカなどで拡大が懸念され、予防・コントロール対策が講じられないとこれらの国の経済発展が妨げられる可能性があることへの懸念があるとしている。　レビューは、1990～2010年に発表された中国の認知症に関する中国語と英語論文を適格として行われた。検索ツールは、PubMedほか、中国のアカデミックなデータベースChina National Knowledge Infrastructure（CNKI）、また中国国営企業の科学データベースWanfangが用いられた。　研究者2人が別々に、アルツハイマー型認知症（AD）とその他認知症の症例定義を行った。国際的な症例定義に見合わないものは除外され、また症例数を未推定のもの、中国以外で行われた研究は除外された。　ポアソン回帰分析と国連人口統計学的データを用いて、1990、2000、2010年の認知症およびそのサブタイプの有病率（55～99歳の9つの年齢群別）、罹患率、標準化死亡比を推定算出した。アルツハイマー型は569万人　1万2,642件の論文のうち89件（有病率評価75件、罹患率評価13件、死亡率評価9件）が適格基準を満たした。全被験者数は34万247例で、うちAD症例の記録は6,357件、その他認知症患者は25万4,367例（うち3,543例が、血管性、前頭側頭型、レビー小体型）だった。　1990年の有病率（全認知症）は65－69歳群1.8％、95－99歳群42.1％だったが、2010年にはそれぞれ2.6％、60.5％であった。　認知症患者数は、1990年368万人（95％信頼区間[CI]：222～514万人）、2000年562万人（同：442～682万人）、2010年919万人（同：592～1,248万人）だった。　同一期間のAD患者数はそれぞれ193万人（同：115～271万人）、371万人（同：284～458万人）、569万人（同：385～753万人）だった。　認知症罹患率は、1,000人・年当たり9.87で、ADは同6.25、同じく血管性2.42、その他タイプ0.46だった。　死亡率については、認知症患者1,032人と健常対照2万157人を3～7年追跡したデータの解析において、標準化死亡比中央値1.94対1（IQR：1.74～2.45）だった。

　進行期悪性黒色腫患者に対する抗PD-1抗体ラムブロリズマブ（MK3475、国内未承認）投与により、持続的な腫瘍縮小効果が高率に認められ、治療薬関連の有害事象は主にグレード1または2であったことを、米国・Angeles Clinic and Research InstituteのOmid Hamid氏らが同薬の有効性と安全性を検討した臨床試験の結果、報告した。本検討は、免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブ（国内未承認）による治療歴にかかわらず、疾患進行が認められている患者を被験者として行われた。その結果、イピリムマブ治療既往の有無による奏功率に有意差はなかったことも示されている。NEJM誌オンライン版2013年6月2日号より。ラムブロリズマブ静注10mg/kg（体重）または2mg/kg（体重）を投与し12週ごとに評価　研究グループは、進行期悪性黒色腫の患者に対し、2週または3週ごとにラムブロリズマブ静注10mg/kg（体重）を投与、または3週ごとに2mg/kg（体重）を投与し、腫瘍縮小効果について12週ごとに評価した。両投与群の被験者には、それまでにイピリムマブの未治療・既治療の両者が含まれていた。　2011年12月1日～2012年9月6日の間に、合計135例の進行期黒色腫患者が投与を受けた。そのうち79％が治療薬関連の有害事象を報告した。共通した有害事象は、疲労感、発疹、かゆみ、下痢であり、大部分の有害事象は重篤なものではなかった（グレード3、4は13％）。最も高い確定奏効率は2週ごと10mg/kg投与で52％　全投与コホートにおける確定奏効率（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors[RECIST] version 1.1に基づく画像診断による）は38％（95％信頼区間[CI]：25～44）だった。　最も高い確定奏効率は2週ごとに10mg/kgを投与したコホートでみられた（52％、95％CI：38～66）。　奏効率は、イピリムマブ治療歴のある患者とないの患者の間で有意差はみられなかった。それぞれの確定奏効率は既治療患者38％（95％CI：23～55）、未治療患者37％（同：26～49）だった。　腫瘍縮小効果は大半の患者で持続的で（同患者の追跡期間中央値11ヵ月）、奏効が認められた患者の81％（52例中42例）は、2013年3月の分析時点で治療を継続していた。135例の患者全体の無増悪生存期間の中央値は7ヵ月以上に及んだ。

CareNet.comでは『内科で診る皮膚疾患特集』を配信するにあたり、事前に会員の先生より質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、三橋善比古先生にご回答いただきましたので、全2回でお届けします。患者さんから黒色の色素斑が良性か悪性か聞かれ、判断が難しいことがあります。すべてを皮膚科専門医に紹介するわけにもいかず困ります。どのように対処したらよいでしょうか？黒色の悪性皮膚疾患の代表は悪性黒色腫と考えます。臨床診断の目安としてABCDE基準を紹介します。Aはasymmetry、非対称性かどうかです。鑑別対象になる良性の色素細胞性母斑は、同じ速度でゆっくりと拡大するので円型が基本です。悪性黒色腫は拡大する速度が方向によって異なるので非対称性になることが多いのです。Bはborder、境界が明瞭でないことです。一方、母斑は明瞭であることが多いのです。Cはcolor、色調です。母斑は均一ですが、悪性黒色腫は黒色調にムラがあるほか、脱色素を生じて白い部分や、炎症のため赤いところなど、多彩な色調になるのです。Dはdiameter、直径です。母斑は先天性のものを除けば小さいものが多く、手掌と足底では4mm以下、それ以外では6mm以下がほとんどです。この大きさを超えたものは悪性黒色腫の可能性があります。最後のEはElevation、隆起に注意します。ただ、母斑も真皮内の母斑細胞が増加するとドーム状に隆起しています。平坦だった色素性病変が隆起してきたら、急速に細胞増殖が生じていると考えられます。悪性黒色腫の徴候です。基底細胞癌も黒色の悪性腫瘍です。中高年者の顔面や体の正中部に好発します。角化がみられず、表面がつるっとしています。良性で、中高齢者に好発する脂漏性角化症（老人性疣贅）と区別する必要があります。脂漏性角化症は角化していて、表面がくすんだ感じがあります。悪性黒色腫と色素細胞性母斑、基底細胞癌と脂漏性角化症は、ダーモスコピー検査で区別できることが多いです。慣れてくれば、基底細胞癌は直径1～2mm程度でも疑うことができるようになります。2種の塗り薬の重ね塗りはどんな場合に意味があるのでしょうか？外用薬の重ね塗りは、外用薬の相乗効果を期待して行われます。保湿薬とステロイド薬、ステロイド薬と亜鉛化軟膏などの組み合わせがあります。前者は乾燥皮膚で湿疹もみられるときに、乾燥した面に保湿薬を塗り、その後、湿疹性変化が見られる部分にステロイド薬を塗ってもらいます。相乗効果のほか、ステロイド薬の塗り過ぎを防ぐ効果も期待できます。後者は湿潤した湿疹性病変に、まずステロイド薬を塗り、その上に亜鉛化軟膏をかぶせて滲出液を軽減する効果を期待します。一方、2回塗ることは、患者には時間や労力の負担になり、コンプライアンスを下げる欠点があります。そのため、初めから２種類の外用薬を混合して処方することがあります。こちらの欠点は、組み合わせによってはpHや組成に変化を来して、期待した効果が得られなくなる可能性があることです。食物アレルギーと皮膚疾患にはどのような関連があるのでしょうか？食物アレルギーはI型アレルギーです。I型アレルギーの皮膚症状は蕁麻疹です。したがって、食物アレルギーでは蕁麻疹を生じ、重篤な場合はショックを引き起こします。一方、アトピー性皮膚炎でも食物の関連が指摘されています。しかし、アトピー性皮膚炎の皮膚病変は湿疹です。湿疹はIV型アレルギーで生じます。したがって、アトピー性皮膚炎における食物の関与は、単純なI型アレルギーとしてではないと考えられます。ただし、アトピー性皮膚炎患者が純粋な食物アレルギーを合併していることがあります。そのような、合併ではないアトピー性皮膚炎に対する食物の関与は、I型アレルギーの特殊型である遅延相反応や、IV型アレルギーの特殊型であるTh2型反応などで生じている可能性があります。これらの反応では、純粋なI型アレルギーのように蕁麻疹やショックを生じることはありません。分子標的薬の副作用対策とその予防法について教えてください薬剤がいったん体内に入った後で全身に生じる副作用は、従来は薬疹と呼ばれ、その対応は当該薬剤を中止することでした。中止する理由は、皮膚に生じた症状はアレルギーや中毒によるもので、そのまま薬剤摂取を続けると、いずれ障害は体内の全臓器に波及する可能性があると考えられるためでした。ところが、分子標的薬登場後、この考えを修正する必要が出てきました。分子標的薬は特定の分子を標的にしているため、アレルギーや中毒ではなく、作用の一つとして皮膚に症状が現れることが多いのです。ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ塩酸塩（同：タルセバ）などのEGFR阻害薬の場合は、EGFRが毛嚢細胞に大量に発現しているため、薬の作用として毛嚢を破壊し、その結果、毛嚢炎、ざ瘡、ざ瘡様発疹などと表現される皮膚病変を生じます。この場合、皮膚病変は薬の効果の一つと考えることもできます。そのため、中止する必要はないことになります。薬疹ではなく、皮膚障害と呼んで区別しているのはこのためです。皮膚病変を対症的に治療して、我慢できる程度であれば原疾患の治療を続けることになります。ところが、ここで大きな問題があります。このような分子標的薬も、従来通りのアレルギー性の薬疹を起こすことがあることです。中毒性表皮壊死症（TEN）やStevens-Johnson症候群などの重篤な病型も報告されています。発疹出現時、各分子標的薬に特有の皮膚障害か従来の薬疹かを区別することが大事です。これは、時に皮膚科専門医にも難しいことがあります。生検してはいけない皮膚病変にはどのようなものがあるのでしょうか？生検してはいけない皮膚病変はないと思います。生検のデメリットと生検で得る可能性がある情報のどちらが大きいかで決定するべきです。たとえば悪性黒色腫は生検すべきではない、とする考えがあります。しかし、生検しなければ診断できないことがあります。また、治療を決定するための深さを知るためには生検が必要です。悪性黒色腫が考えられるときの生検は、できる限り、病変内を切開するincisional biopsyではなく、病変全体を切除するexcisional biopsyを行います。また、生検の結果、悪性黒色腫の診断が確定することを考えて、1ヵ月以内に拡大切除ができることを確認しておきます。血管肉腫も必要最小限の生検にとどめるべき疾患です。生検によって転移を促進する可能性があります。しかし、診断確定のための生検は必要です。治療する環境を整えてから生検するのがよいでしょう。爪の生検は悪性疾患が考えられるときや、炎症性疾患でも、診断確定することで大きな利益がある場合にとどめるべきです。爪に不可逆的な変形を残す可能性があることをよく説明して、患者の同意を得て行うことが必須です。前胸部の生検は大きな瘢痕を残したり、ケロイド発生の危険性があります。組織検査のメリットがあるかどうか考え、患者に説明してから行うべきでしょう。

　大うつ病と診断された高齢患者に対し、プライマリ・ケア医による治療に加え、うつ病治療専門員が重点的な患者支援を行うことで、通常治療に比べ死亡リスクが長期的に低下することが、米国・ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院のJoseph J Gallo氏らが実施したPROSPECT試験で示された。これまで、高齢者におけるうつ病と死亡率上昇の関連が前向き試験で確認されている。一方、うつ病の管理プログラムによる死亡リスクの抑制効果を確証した無作為化試験は報告がなかったという。BMJ誌オンライン版2013年6月5日号掲載の報告。うつ病治療専門員による介入の効果をクラスター無作為化試験で評価　PROSPECT試験は、プライマリ・ケアにおけるうつ病高齢患者に対する専門員による重点的な介入が、うつ病関連死のリスクに及ぼす影響の評価を目的とするクラスター無作為化対照比較試験。1999年5月～2001年8月までに、米国のニューヨーク市、フィラデルフィア市、ピッツバーグ市の20のプライマリ・ケア施設が、介入群（10施設）または通常治療群（10施設）に無作為に割り付けられた。　受診予約者の中から、60歳以上、MMSE（Mini-Mental State Examination）スコア＞17、英語で会話が可能な者を年齢層別（60～74歳、75歳以上）に無作為に抽出し、うつ病自己評価尺度（Centers for Epidemiologic Studies depression scale：CES-D）のスコアが20点以上の者に試験への参加を呼びかけた。参加者は、DSM-IVの診断基準を用いて、大うつ病（major depression）、小うつ病（minor depression）、非うつ病に分けられた。　介入群では、2年間、うつ病治療専門員（ソーシャルワーカー、看護師、心理学者）がプライマリ・ケア医による治療に立ち会い、精神科医の監督の下で精神医学的な患者支援を行うとともに、症状、薬剤による有害事象、治療遵守状況のモニタリングを実施した。今回の報告は、1999～2008年までの、フォローアップ期間中央値98ヵ月（0.8～116.4ヵ月）という長期のデータに基づくもの。大うつ病高齢患者の死亡率が24％低下　登録された1,226人のうち、大うつ病が396人［介入群214人（平均年齢70歳、女性70％）、通常治療群182人（69歳、75％）］、小うつ病が203人［106人（71歳、68％）、97人（72歳、74％）］、非うつ病は627人［289人（72歳、67％）、338人（72歳、69％）］であった。フォローアップ期間中に405人が死亡した。　通常治療群では、大うつ病患者は非うつ病者よりも死亡率が高かった（ハザード比[HR]：1.90、95％信頼区間[CI]：1.57～2.31）。これに対し、介入群の大うつ病患者の死亡率は非うつ病者と同等だった（HR：1.09、95％CI：0.83～1.44）。　大うつ病患者の死亡率は、介入群が通常治療群よりも有意に24％低かった（HR：0.76、95％CI：0.57～1.00、p＝0.05）。小うつ病患者では、介入による死亡率への影響は認めなかった。　著者は、「大うつ病の高齢患者に対し、うつ病を重点的に管理する付加的な支援を行うことで、通常治療に比べ死亡リスクが低下し、非うつ病の高齢者と同等の死亡率が達成された」とまとめ、「これらの知見は、無作為化試験により大うつ病の治療が寿命を延長する可能性を示した初めてのエビデンスである」としている。

　非がん性慢性疼痛へのオピオイド使用に対する考えは徐々に変化してきており、オピオイド処方の増加に伴い長期有効性および安全性が大きな問題となっている。米国・United BioSource CorporationのHilary D. Wilson氏らによるアンケート調査の結果、慢性疼痛患者に対するオピオイド使用に関する考え方は、医師の専門分野によって違いがあることが明らかとなった。本研究は、慢性疼痛に対するオピオイド使用に関して臨床医の考えの心理測定法的特性を示しており、20年前に実施された類似の調査における知見を更新するものだという。The Journal of Pain誌2013年6月号（オンライン版2013年3月26日号）の掲載報告。　Wilson氏らは、オピオイドに対する考えや、慢性疼痛患者に対するオピオイド使用に関する信頼性および妥当性のある評価方法（Clinicians' Attitudes about Opioids Scale［CAOS］）を開発し、調査した。　質問票は、まずフォーカスグループとコンテンツを開発して予備調査を行った後、修正した。その後、全米から抽出した医師を対象に正式調査（1,535例）と安定性評価（251例）を行った。　主な結果は以下のとおり。・結果に関して、地域間での有意な差はみられなかった。・一方で、医師の専門分野によっていくつかの違いがみられた。・整形外科医は、長期オピオイド使用に対する障壁や懸念が高く、オピオイドの有効性に対する確信が最も低かった。・疼痛専門医および理学療法／リハビリテーション専門医は、オピオイドの有効性に対する確信が最も高かった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・「天気痛」とは？低気圧が来ると痛くなる…それ、患者さんの思い込みではないかも！？・腰椎圧迫骨折3ヵ月経過後も持続痛が拡大…オピオイド使用は本当に適切だったのか？　　治療経過を解説・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」痛みと大脳メカニズムをさぐる

横井 宏佳 氏小倉記念病院循環器内科はじめに糖尿病患者の心血管イベント（CV）予防とは、最終的には心筋梗塞、脳梗塞、下肢閉塞性動脈硬化症といったアテローム性動脈硬化症（ATS）の発症をいかに予防するか、ということになる。そのためには、糖尿病患者の動脈硬化の発生機序を理解して治療戦略を立てることが必要となる。糖尿病において見られるアテローム血栓性動脈硬化症の促進には慢性的高血糖、食後高血糖、脂質異常症、インスリン抵抗性を含むいくつかの代謝異常が関連しており、通常状態や血管再生の状態でのCVを起こすような脆弱性を与える。また、代謝異常に加えて、糖尿病は内皮細胞・平滑筋細胞・血小板といった複数の細胞の配列を変える。糖尿病が関連するATSのいくつかの特徴の記述があるにもかかわらず、ATS形成過程の始まりと進行の確定的なメカニズムはわからないままであるが、実臨床における治療戦略としてはATSに関わる複数の因子に対して薬物治療を行うことが必要になる。インスリン抵抗性脂質代謝異常、高血圧、肥満、インスリン抵抗性はすべて、メタボリックシンドロームのカギとなる特徴であり、引き続いて2型糖尿病に進行する危険性の高い患者の最初の測定可能な代謝異常でもある。インスリン抵抗性は、インスリンの作用に対する体の組織の感度が低下することであり、これは筋肉や脂肪でのグルコース処理や肝臓でのグルコース産出でのインスリン抑制に影響する。結果的に、より高濃度のインスリンが、末梢でのグルコース処理を刺激したり、2型糖尿病患者では糖尿病でない患者よりも肝臓でのグルコース産出を抑制したりするのに必要である。生物学的なレベルでは、インスリン抵抗性は凝固、炎症促進状態、内皮細胞機能障害、その他の病態の促進に関連している。インスリン抵抗性の患者では、内皮細胞依存性血管拡張は減少しており、機能障害の重症度はインスリン抵抗性の程度と相互に関係している。インスリン抵抗性状態での内皮細胞依存性血管拡張異常は、一酸化窒素（NO）の産生を減少させる細胞内シグナルの変化によって説明できる。つまり、インスリン抵抗性は、遊離脂肪酸値の上昇と関連しており、それがNO合成酵素の活性を減少させ、インスリン抵抗性状態においてNOの産生を減らす。臨床的には、インスリン抵抗性はCVリスクを増加させることに関連している。当院の2006年の急性心筋梗塞患者連続137例の検討では、本邦のメタボリックシンドロームの診断基準を満たす患者は49％を占めており、久山町研究の男性29％、女性21％よりも高率であった。この傾向は1990年前半に行われた米国の全国国民栄養調査の成績と同様であった。また、当院で施行した糖尿病と診断されていない患者への糖負荷試験と冠動脈CTの臨床研究でも、インスリン抵抗性と冠動脈CT上の不安定プラークの存在（代償性拡大、低CT値、限局性石灰化）との間に有意な相関を認めた。インスリン抵抗性を改善する薬物にはビグアナイド薬（BIG）とチアゾリジン薬（TZD）が存在するが、ATSの進展抑制の観点からはTZDがより効果的である。TZD（PPARγアゴニスト）は、血中インスリン濃度を高めることなく血糖を低下させる効果を有し、インスリン抵抗性改善作用はBIGよりも強力である。また、糖代謝のみならず、BIGにはないTG低下、HDL増加といった脂質改善作用、内皮機能改善による血圧降下作用、アディポネクチンを直接増加させる作用を有し、抗動脈硬化作用が期待される。さらに、造影剤使用時の乳酸アシドーシスのリスクはなく、PCIを施行する患者には安心して使用できる利点がある。このほかに、血管壁やマクロファージに直接作用して抗炎症、抗増殖、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（ PAI-1）減少作用を有することが知られている。この血管壁に対する直接作用はATS進展抑制作用が期待され、CVイベント抑制に繋がる可能性が示唆される。実際、臨床のエビデンスとしては、PROactive試験のサブ解析における心筋梗塞既往患者2,445例を抽出した検討で、ピオグリタゾン内服患者が非内服患者に比較して、心筋梗塞、急性冠症候群（ACS）などの不安定プラーク破裂により生じる心血管イベントは有意に低率であることが示されている。またPERISCOPE試験では、糖尿病を有する狭心症患者におけるIVUSを用いた検討において、SU剤に比較してピオグリタゾンは18か月間の冠動脈プラークの進行を抑制し、退縮の方向に転換させたことが明らかとなり、CV抑制の病態機序が明らかとなった。また、ロシグリタゾンではLDL上昇作用によりCVイベントを増加させるが、ピオグリタゾンのメタ解析ではCVイベントを有意に抑制することが報告されている。ピオグリタゾンは、腎臓におけるNa吸収促進による循環血液量の増大による浮腫、体重増加、心不全の悪化、骨折、膀胱癌などの副作用が指摘されているが、CVイベント発症時の致死率を考えるとrisk/benefitのバランスからは、高リスク糖尿病患者には血糖管理とは別に少なくとも15mgは投与することが望ましいと思われる。内皮細胞機能障害糖尿病血管疾患は内皮細胞機能障害によって特徴づけられ、それは、高血糖、遊離脂肪酸産生の増加、内皮細胞由来のNOの生物学的利用率の減少、終末糖化産物（AGE）の形成、リポ蛋白質の変化、そして前述のインスリン抵抗性と関係する生物学的異常である。内皮細胞由来のNOの生物学的利用率の減少は、後に内皮細胞依存性の血管拡張障害を伴うが、検出可能なATS形成が進行するよりもずっと前に糖尿病患者において観察される。NOは潜在的な血管拡張因子であり、内皮細胞が介在して制御する血管弛緩のメカニズムのカギとなる物質である。加えて、NOは血小板の活性を抑え、白血球が内皮細胞と接着したり血管壁に移動したりするのを減少することによって炎症を制限し、血管平滑筋細胞の増殖と移動を減らす。結果として、正常な場合、血管壁におけるNO代謝は、ATS形成阻害という保護効果を持つ。AGEの形成は、グルコースについているアミノ基の酸化の結果である。増大するAGE生成物によって誘発される追加の過程は、内皮下細胞の増殖、マトリックス発現、サイトカイン放出、マクロファージ活性化、接着分子の発現を含んでいる。慢性的高血糖、食後高血糖による酸化ストレスが、糖尿病合併症の病因として重要な役割を果たしているのだろうと推測されている。高血糖は、グルコース代謝を通して直接的にも、AGEの形成とAGE受容体の結合という間接的な形でも、ミトコンドリア中の活性酸素種の産生を誘発する。臨床的には内皮細胞機能障害がATSの進行を助長するのみならず、冠動脈プラーク破裂の外的要因である冠スパスムも助長することになる。急性心筋梗塞患者の20％は冠動脈に有意狭窄はなく、薬物負荷試験で冠スパスムが誘発される。高血圧患者に対して施行されたVALUE試験では、スパスムを予防できるカルシウム拮抗薬（CCB）が有意にアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）よりも心筋梗塞の発症を予防すること、またBPLTTCのメタ解析では、NO産生を促すACE阻害薬がARBよりも冠動脈疾患の発生が少ないことなどが明らかにされ、これらの結果は、心筋梗塞の発生に内皮細胞機能障害によるスパスムが関与していることを示唆している。従って糖尿病患者においては内皮細胞機能障害を念頭に、特にスパスムの多いわが国においては、降圧薬としてはHOPE試験でエビデンスのあるRA系阻害薬に追加してCCBの投与を考慮すべきではないかと思われる。また、グルコーススパイクが内皮細胞のアポトーシスを促進させることが知られている。自験例の検討でも、食後高血糖がPCI施行後のCVイベント発症を増加させることが判明しており、STOP-NIDDM試験、MeRIA-7試験のエビデンスと合わせて、内皮機能障害改善のためにα-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）の投与も考慮すべきであると思われる。血栓形成促進性状態糖尿病患者が凝固性亢進状態にあるという知見は、血栓形成イベントのリスク増加と凝固系検査値の異常が基となっている。ACS患者の血管内視鏡による検討では、プラーク潰瘍および冠内血栓は、糖尿病患者においてそうでない患者よりも頻繁に見られることが明らかにされている。同様に、血栓の発生率は、糖尿病患者から取った粥腫切除標本の方が、そうでない患者から取ったそれよりも高いこともわかった。糖尿病患者では、ずり応力（シェアストレス）に対して、血小板の作用と凝集が亢進し、血小板を刺激する。加えて、血小板表面上の糖タンパク質GP-Ib受容体やGPⅡb/Ⅲaの発現が増加するといわれている。その上、抗凝集作用を持つNOやプロスタサイクリンの内皮細胞からの産生が減少するのに加え、フィブリノゲン、組織因子、von Willebrand因子、血小板因子4、因子Ⅶなどの凝血原の値が増加し、プロテインC、抗トロンビンⅢなどの内因性抗凝血物質の濃度が低下することが報告されている。さらにPAI-1が内在性組織のプラスミノーゲンアクチベーター仲介性線溶を障害する。つまり、糖尿病は、内因性血小板作用亢進、血小板作用の内在性阻害機構の抑制、内在性線溶の障害による血液凝固の亢進によって特徴づけられる。臨床的には、CVイベント予防のために高リスク糖尿病患者へのアスピリン単剤投与がADAのガイドラインでも推奨されている。クロピドグレルの併用は、出血のリスクとのバランスの中で症例個々に検討していく必要があると思われる。GPⅡb/Ⅲa受容体拮抗薬は、糖尿病患者のPCIの予後を改善することが報告されているが、本邦では未承認である。炎症状態炎症は、急性CVイベントだけでなくATS形成の開始と進行にも関係がある。糖尿病を含むいくつかのCVリスクファクターは炎症状態の引き金となるだろう。白血球は一般的には炎症の主要なメディエーターと考えられているが、近年では、炎症における血小板がカギとなる役割を果たすことが報告されている。この病態と関連する代謝障害が血管炎症の引き金となるということはもっともなことだが、その逆もまた正しいのかもしれない。従って、C反応性タンパク質（CRP）が進行する2型糖尿病のリスクを非依存的に予測するものとして示されてきた。糖尿病や明らかな糖尿病が見られない状態でのインスリン抵抗性状態において上昇する炎症パラメーターには、高感度C反応性タンパク質（hsCRP）、インターロイキン6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、循環性（可溶性）CD40リガンド（sCD40L）がある。さらに内皮細胞（E）-セレクチン、血管細胞接着分子1（VCAM-1）、細胞内接着分子1（ICAM-1）などの接着分子の発現が増加することもわかっている。血管炎症作用亢進状態での形態学的な基質は、ACS患者の粥腫切除標本の分析から得たものである。糖尿病患者の組織は、非糖尿病患者の組織と比較して、脂質優位の粥腫がより大部分を占めており、より明らかなマクロファージ浸潤が見られる。特に糖尿病患者においては、冠血管のATS形成過程を促進することでAGE受容体（RAGE）が炎症過程や内皮細胞作用に重要な役割を果たすかもしれない。近年では、ATS形成が見られる患者における炎症促進のカギとなるサイトカインであるCRPが、内皮細胞でのRAGE発現をアップレギュレートすることが報告されている。これらの知見は、炎症、内皮細胞機能障害、ATS形成における糖尿病の機構的な関連を強化している。臨床的にCVイベントの発生に炎症が関与しており、その介入治療としてスタチンが効果的であることがJUPITER試験より明らかとなった。CARDS試験ではストロングスタチンが糖尿病患者のCVイベント抑制に効果的であることが報告されたが、この効果はLDL低下作用とCRP低下作用の強力な群でより顕著であった。2010年、ADAでは糖尿病患者のLDL管理目標値は1次予防で100mg/dL、2次予防で70mg/dLとより厳格な脂質管理を求めているが、脂質改善のみならず、抗炎症効果を期待したものでもあると思われる。プラーク不安定性と血管修復障害ATS形成の促進に加えて、糖尿病ではプラーク不安定性も起きる。糖尿病患者での粥状動脈硬化症病変は、非糖尿病患者に比して、血管平滑筋細胞が少ないことが示されている。コラーゲン源として血管平滑筋細胞は粥腫を強化し、それを壊れにくくする。加えて、糖尿病の内皮細胞は、血管平滑筋細胞によるコラーゲンの新たな合成を減少させる過剰量のサイトカインを産生する。そして最後に、糖尿病はコラーゲンの分解につながるマトリックスのメタロプロテイナーゼの産生を高め、プラークの線維性キャップの機械的安定性を減少させる。つまり、糖尿病はATS病変の形成、プラーク不安定性、臨床的イベントによって血管平滑筋細胞の機能を変える。糖尿病患者では非糖尿病患者より、壊れやすい脂質優位のプラークの量が多いことが報告されてきた。その上、糖尿病患者では、血管修復に重要な制御因子であると考えられているヒト内皮前駆細胞の増殖、接着、血管構造への取り込みが障害されていることが近年の知見で示唆されている。前述の機能障害に加えて、年齢と性をマッチさせ調整した対照群と比較して、培養液中の糖尿病患者から取った内皮前駆細胞の数が減っていることがわかり、その減少は逆にHbA1c値と関係していた。別の調査では、末梢動脈疾患を持つ糖尿病患者では、内皮前駆細胞値が特に低いことが報告されており、この株化細胞の枯渇が、末梢血管の糖尿病合併症の病変形成に関わっているのではないかと推測されている。ピオグリタゾンは糖尿病患者の内皮前駆細胞を増加させることが知られている。まとめ以上のごとく、糖尿病患者のCVイベント予防のためにはHbA1cの管理に加えて、ATS発症に影響を及ぼす多様な因子に対して集学的アプローチが重要となる。Steno-2試験では糖尿病患者に対して血糖のみならず、脂質、高血圧管理を同時に厳格に行うことでCVイベントを抑制した。血糖管理に加えて、スタチン、アスピリン、RA系阻害薬、CCB、TZD、α-GIによる血管管理がCVイベント抑制に効果的であると思われる。また、今後EPA製剤による脂肪酸バランスの是正、DPP-4やGLP-1などのインクレチン製剤による心血管保護も、糖尿病患者のCVイベント抑制に寄与することが期待される。今後は、糖尿病患者ごとにCVイベントリスクを評価し、薬物介入のベネフィットとリスクとコストのバランスを考慮して最適な薬物治療を検討していくことが重要になると思われる。このような観点から、今後登場する各種合剤は、この治療戦略を実行する上で患者服薬コンプライアンスを高め、助けになると思われる。

　これまでCOPD（慢性閉塞性肺疾患）患者に吸入ステロイドを投与することは市中肺炎発症リスクの増加と関連するとされてきた。しかしながら、その一方で、吸入ステロイドは肺の合併症や肺関連死のリスクを減少させるということも報告されている。　スペインの Jacobo Sellares氏らは過去の吸入ステロイド投与の有無が、異なる呼吸器疾患の背景を有する肺炎随伴性胸水にどのような影響を及ぼすのかを調べた結果、吸入ステロイドによる治療を受けた群で肺炎随伴性胸水が減少していたことを報告した。 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine誌2013年6月1日号の掲載報告。肺炎随伴性胸水が有意に少なかった　市中肺炎と診断された3,612例に対し、臨床的検査、放射線学的検査、胸水生化学検査、微生物学的検査を実施し（単一施設コホート）、過去の吸入ステロイドによる治療の有無で2群に分け、解析した。　過去の吸入ステロイド投与の有無が肺炎随伴性胸水にどのような影響を及ぼすのかの主な結果は以下のとおり。・対象の17％にあたる633例が、肺炎と診断される前に吸入ステロイドによる治療を受けていた（COPD　54％、喘息　13％）。・吸入ステロイドによる治療を受けていた群では、そうでない群に比べ、肺炎随伴性胸水が有意に少なかった（5％ vs12％、p＜0.001）。・傾向スコアによりマッチングさせた640例においても、同様の傾向が認められた（オッズ比： 0.40、95%信頼区間[CI]0.23～0.69、p＝0.001）。・吸入ステロイドによる治療を受けていた群では、胸水中のグルコースとpHが有意に高く（それぞれ、p＝0.003、p＝0.02）、タンパクと乳酸脱水素酵素（LDH）は有意に低かった（それぞれ、p＝0.01、p＝0.007）。

　スウェーデン、イエーテボリで行われた先行研究において、1990年代に水酸化アルミニウムを含む沈降精製の百日咳トキソイドワクチンを接種した小児約7万6,000人のうち745例で、接種部位に持続性のかゆみを伴う硬結の発現がみられたことが報告されている。サールグレンスカ大学病院のAnette Gente Lidholm氏らは、当該小児の、ワクチンによって引き起こされたアルミニウムアレルギーの予後を調査した。Contact Dermatitis誌2013年5月号の掲載報告。　先行研究では硬結の副反応が報告された745例のうち、495例にアルミニウムアレルギーについてのパッチテストが行われた。Lidholm氏らは、それらテストを受けた被験児に対して、同一方法によるパッチテストを5～9歳時に行った。　主な結果は以下のとおり。・先行研究では、アルミニウムアレルギーについてのパッチテストを受けた495例のうち、376例（76％）で陽性反応が認められていた。・今回の5～9歳時の再テストには、初回テストで陽性反応が認められた被験児のうち241例が参加した。・再テストの結果、241例のうち186例（77％）で、アルミニウムに対する接触性アレルギーが明白にはみられなくなっていた。・ワクチン接種部位にかゆみを有していなかった小児の大半で、陰性のテスト結果が共通してみられた。・陰性のテスト結果は、年齢、初回接種からの期間、初回パッチテストでの反応の強さとも関連していた。・以上の結果を踏まえて著者は、「アルミニウムに対するパッチテストの反応性は、消失あるいは減弱するようである」と結論した。