イタリア・ミラノ大学のF. Turati氏らは、塗るだけでセルライトを減らす（cellulite reduction）効果をうたうコスメ製品について、システマティックレビューとメタ解析を行った。同製品の有効性を調べたオリジナル研究論文は、過去10年間で急速に増加したが、これまでシステマティックレビューとメタ解析は行われていなかった。検討の結果、有効性は大腿囲減少についてわずかに認められるとする知見が得られたことを報告した。Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology誌2014年1月号の掲載報告。　研究グループは、PRISMAガイドラインを適用しているヒトに対するin vivo のシステマティックレビューを行った。また、メタ解析的アプローチを用いて、1アーム10例以上の被験者を組み込み、転帰尺度として大腿囲減少を用いていた対照試験から痩身クリームの全体的な有効性を推算した。　主な結果は以下のとおり。・Medline、Embaseにより2012年8月までに発表された論文から適格試験を検索した。・結果、オリジナル試験は21件であった。全試験が臨床試験であり、大半は女性だけを対象としており、67％は患者内試験として設計されたものであった。・検証されていた痩身クリーム製品の約半数は、キサンテン、ハーブあるいはレチノイドのうち1種類の活性成分を含むだけのものであった。・その他の試験では、痩身クリームをより複雑な手法で検証していたが、試験対象の大部分がキサンテンを含むものであった。・メタ解析の適格基準を満たした対照試験は計7件であった。・治療群と対照群間の大腿囲減少のプール平均差は、－0.46cm（95％信頼区間[CI]：－0.85～－0.08）であった。試験間の不均一性は有意であった（p＜0.001）。・以上を踏まえて著者は、「本稿は、セルライトを減らすというコスメ製品の有効性について、科学的エビデンスの系統的な評価を示すとともに、大腿囲減少の効果がわずかにあることを支持するものである」とまとめている。

　成人気管支喘息患者を対象とした52週間長期投与試験の結果、1日1回投与タイプの新規吸入薬フルチカゾンフランカルボン酸エステル／ビランテロール配合剤（FF/VI、商品名：レルベア）およびFF（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）単剤は、いずれも忍容性が良好であり、朝・夜のピークフロー値（PEF）および喘息症状の改善・維持が認められた。近畿大学医学部奈良病院 呼吸器・アレルギー内科教授の村木 正人氏らが、日本人の患者243例について行った多施設共同・非対照・非盲検試験の結果を報告した。アレルギー・免疫誌2013年10月号掲載の報告より。日本人243例にFF/VI 100/25μg、同200/25μg、FF 100μgを52週投与し検討　試験は、喘息治療薬を定期使用している18歳以上患者を対象とし、30施設で被験者を登録して行われた。既存の治療薬に応じて被験者を、（1）FF/VI 100/25μg（2）同200/25μg、（3）FF 100μgを、1回1吸入、1日1回夜投与のいずれかに切り替え52週間投与し、安全性と有効性を評価した。　安全性は、有害事象（試験薬との因果関係問わず）と副作用（試験薬との因果関係あり）を評価。有効性は、観察期間開始日（試験薬投与開始の2週間前）に配布した患者日誌に基づき、PEF（朝と夜の試験薬投与前に測定）、喘息症状関連項目（喘息症状スコア、24時間無症状日数の割合、24時間救済薬未使用日数の割合）を評価した。解析はintent-to-treat（試験薬を1回以上投与した全患者と定義）にて行われ、中止例も含む243例を組み込み評価した。全投与群で朝・夜PEFが有意に改善、喘息症状も改善　被験者243例の内訳は、FF/VI 100/25μg群60例（女性63％、51.3歳、スクリーニング時％FEV1 93.00％）、同200/25μg群93例（同53％、52.6歳、88.42％）、FF 100μg群90例（同60％、46.8歳、90.78％）であった。試験完了例は220例（それぞれ55例、79例、86例）であった。　結果、いずれの治療群も52週間投与時の忍容性は良好であった（36週超投与はそれぞれ95％、85％、96％）。服薬コンプライアンスは全投与群とも98％以上と良好であった。　有害事象の発現頻度は12週あるいは24週ごとにみても同程度で、長期投与による増加の傾向は認められなかった。副作用（それぞれ23％、28％、18％）は、多くが口腔カンジダ症や発声障害などICSやβ2刺激薬で知られている事象であった。重篤な副作用はFF/VI 100/25μg群の肺炎1例（2％）のみで、同症例は抗菌薬治療にて回復している。　有効性については、全投与群において、朝および夜のPEF共に有意な改善が認められた。ベースライン時からの変化量の平均値（SD）は、FF/VI 100/25μg群朝18.29（36.30％）・夜20.23（35.27％）、同200/25μg群朝23.98（38.67％）・夜26.29（40.51％）、FF 100μg朝12.38（32.30％）・夜15.64（30.77％）であった。また、すべての評価時点（12、24、36、52週）で全投与群共有意な改善が認められた。　喘息症状関連項目も有意ではないが数値的に改善が認められている。有意な改善が認められたのは、FF 100μg群の24週後の喘息症状スコア（ベースライン時からの変化量の平均値[SD]：－0.20[0.85％]）および24時間無症状日数の割合（同：8.60[27.70％]）と、FF/VI 200/25μg群の52週後の24時間救済薬未使用日数の割合（同：4.57[15.42％]）であった。　以上を踏まえて著者は、「日本人成人気管支喘息患者に対するFF/VI100/25μg、同200/25μgまたはFF100μgの1回1吸入、1日1回夜投与の長期投与時の忍容性は良好であった。また、PEFおよび喘息症状にも改善がみられ、52週間を通して維持された」と結論している。

　システマティックレビューの有害事象報告の質は不十分であると、カナダ・アルバータ大学のLiliane Zorzela氏らが報告した。309本の有害事象を評価していたシステマティックレビューまたはメタ解析論文をシステマティックレビューした結果、その多くで有害事象の定義が不明瞭であったり、介入の有害事象を評価する際にリスク因子や追跡期間を考慮していないものがみられ、良好と呼べるレビュー論文は約半数であったという。BMJ誌オンライン版2014年1月8日号掲載の報告より。主要アウトカムに有害事象を含むシステマティックレビュー論文を評価　研究グループは本検討において、システマティックレビューにおける有害事象報告の質を調べ、有害性レビュー報告に関するガイドラインの必要性を確定することを目的とした。　Cochrane Database of Systematic Reviews（CDSR）、Database of Abstracts of Reviews of Effects （DARE）をソースに、2008年1月～2011年4月に発表された、主要アウトカムに有害事象を含むシステマティックレビュー論文を検索した。　有害事象の定義は、あらゆる医療介入と関連した有害反応、危害、または合併症などとした。なお、介入の安全性プロファイルの調査を主要目的に含んでいた論文も検討対象とした。　各レビュー論文の有害事象報告の質を測定するために、37項目のリストを開発して評価を行った。良質なレビュー論文の割合は0.56　4,644本のレビュー論文が検索され、そのうち309本のシステマティックレビューまたはメタ解析論文が有害事象を主要評価に含んでいた。CDSRから選定された論文が13本、DAREからの論文が296本だった。　2008年から2010-11年の間の報告の質の差は、短期間の評価であるが有意な差はみられなかった（p＝0.079）。　タイトルで有害事象に言及しているレビュー論文は半数に満たなかった（言及レビュー論文が占める割合：0.46、95％信頼区間[CI]：0.40～0.52）。　DAREからの選定レビュー論文のうち、約3分の1（0.26、95％CI：0.22～0.31）は有害事象の定義が明確でなく、方法論を含む試験デザイン選択の指定がなされていなかった。　約半数のレビュー論文（170本）が、介入の有害事象を評価する際に、患者のリスク因子や追跡期間を考慮していなかった。手術・手技などに関連した合併症のレビュー論文は67本あったが、介入者の有資格を報告していたのは4本のみであった。　全体として、良質なレビュー論文の割合は0.56（95％CI：0.55～0.57）であった。各年でみると、2008年0.55（同：0.53～0.57）、2009年0.55（0.54～0.57）、2010-11年0.57（0.55～0.58）だった。　これらの結果を踏まえて著者は、「システマティックレビューの有害事象報告を改善することは、介入をバランスよく評価するためのステップとして重要である」と述べている。

　抗うつ薬は禁煙を助ける可能性があるといわれている。米国・バーモント大学のJohn R Hughes氏らは、抗うつ薬が禁煙を補助するかどうかを検討するため、Cochrane Tobacco Addiction Group Specialised Registerを用いてレビューを行った。その結果、ブプロピオン（国内未承認）とノルトリプチリンは長期的に禁煙を補助する可能性があること、一方でSSRIやモノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬は禁煙を助けないことを報告した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2014年1月8日号の掲載報告。ブプロピオンほか抗うつ薬治療による長期禁煙を助ける効果の安全性を評価　抗うつ薬が禁煙を助ける可能性があるとされる背景には、少なくとも3つの理由がある。第1に、ニコチン離脱によりうつ症状が引き起こされる、あるいは大うつ病エピソードが促される可能性があるため、抗うつ薬がこれらを軽減する可能性がある。第2に、ニコチンは抗うつ作用を有している可能性があり、それが喫煙の継続につながっていると考えられる。このため、抗うつ薬がニコチンの作用を代替しうるという理由である。3つ目の理由として、いくつかの抗うつ薬は、ニコチン依存の背景に存在する神経経路に対するMAO阻害や、受容体に対するニコチン性アセチルコリン受容体阻害など、特異的な作用を示す可能性が挙げられる。　本レビューでは、長期禁煙を助けるための抗うつ薬治療の効果と安全性を評価した。Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、MEDLINE、EMBASE、PsycINFOにおける試験の報告、および2013年7月におけるその他のレビュー、会議録を含むCochrane Tobacco Addiction Group Specialised Registerを検索した。禁煙について抗うつ薬とプラセボまたは代替の薬物療法を比較した無作為化試験を適格とし、再発予防、禁煙再開または喫煙量の軽減を図る薬物療法の用量比較試験も含めた。追跡期間が6ヵ月未満の試験は除外した。検討した抗うつ薬はブプロピオン、イミプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セレギリン、セルトラリン、ドキセピン（以下、国内未承認）、フルオキセチン、ラザベミド、モクロベミド、S-アデノシル-L-メチオニン [SAMe]、セントジョーンズワート、トリプトファン、ベンラファキシン、ジメリジンであった。データを抽出し、Cochrane Collaborationによる標準的手法でバイアスを評価した。主要アウトカムは、ベースライン時における喫煙者の追跡6ヵ月以降の禁煙とし、リスク比（RR）を算出した。禁煙については各試験で適用可能な最も厳格な定義を用い、可能であれば生化学的妥当性の割合を算出した。適切と考えられる場合は固定効果モデルを用いてメタ解析を行った。ブプロピオンとノルトリプチリンの作用機序はニコチン置換において有効　ブプロピオンほか抗うつ薬治療による長期禁煙を助ける効果の主な評価結果は以下のとおり。・2009年以降にアップデートされた24件の新しい試験が特定され、計90件の試験を検索した。このうちブプロピオンに関する試験が65件、ノルトリプチリンに関する試験が10件あり、大半はバイアスリスクが低いか不明であった。・単剤療法で質の高いエビデンスが認められた。ブプロピオンは長期禁煙を有意に延長させた（44試験、1万3,728例、RR：1.62、95％信頼区間[CI]：1.49～1.76）。・試験の数と被験者数が少ないため、中等度の質のエビデンスは限られていた。ノルトリプチリンは単剤療法において、長期禁煙を有意に延長した（6試験、975例、RR：2.03、95％CI：1.48～2.78）。・ニコチン置換療法（NRT）へのブプロピオン追加（12試験、3,487例、RR：1.9、95％CI：0.94～1.51）またはノルトリプチリン追加（4試験、1,644例、RR：1.21、95％CI：0.94～1.55）による長期的ベネフィットの追加について、十分なエビデンスは示されなかった。・直接比較のデータは限られていたが、ブプロピオンとノルトリプチリンの効果は同等で、NRTへの影響は同程度であった（ブプロピオン対ノルトリプチリン　3試験、417例、RR：1.30、95％CI：0.93～1.82/ ブプロピオン対NRT　8試験、4,096例、RR：0.96、95％CI：0.85～1.09/ ノルトリプチリンとNRTの直接比較試験はなし）。・ブプロピオンとバレニクリンを比較した4試験のプール分析から、ブプロピオンはバレニクリンと比較して有意に中断が少なかった（1,810例、RR：0.68、95％CI：0.56～0.83）。・メタ解析により、ブプロピオン服用者における重篤な有害事象の発現率について、有意な増加は検出されなかった。信頼区間が狭く有意差は出ていなかった（33試験、9,631例、RR：1.30、95％CI：1.00～1.69）。・ブプロピオン使用に際し、約1,000人に1人で痙攣のリスクがあることが示唆されていた。また、ブプロピオンには自殺のリスクもあるが、因果関係は明らかではない。・ノルトリプチリンは重篤な副作用を示す可能性があるが、禁煙に関する少数の小規模試験では重篤な副作用はみられなかった。・SSRIそのものによる有意な影響はみられなかった［RR：0.93、95％CI：0.71～1.22、1,594例、2試験はフルオキセチン、1試験はパロキセチン、1試験はセルトラリン］。また、NRTへの追加に関しても有意な影響はみられなかった （3試験フルオキセチン、466例、RR：0.70、95％CI：0.64～1.82）。・MAO阻害薬［RR：1.29、95％CI：0.93～1.79、827例、1試験はモクロベミド、5試験はセレギリン］、非定型抗うつ薬ベンラファキシン（1試験、147例、RR：1.22、95％CI：0.64～2.32）、セントジョーンズワートによるハーブ療法（ヒペリカム）（2試験、261例、RR：0.81、95％CI：0.26～2.53）、または栄養サプリメントSAMe（1試験、120例、RR：0.70、95％CI：0.24～2.07）において、有意な影響はみられなかった。・以上のように、抗うつ薬のブプロピオンとノルトリプチリンは長期禁煙を助け、両薬剤とも治療中断に至る重篤な有害事象はほとんどないことが判明した。ブプロピオンとノルトリプチリンの作用機序はその抗うつ作用に依存せず、ニコチン置換において同程度の有効性を示すことが示唆された。なお、ブプロピオンはバレニクリンと比較して有効性が低かったが、この知見を確認するためにはさらなる研究が求められる。

　若年精神障害者の多くは、思春期に症状の発現がみられるが、発現が短期間であったり、とくに10代に限られている場合は、概して20代後半には症状の寛解がみられることが示された。オーストラリア・メルボルン大学のGeorge C Patton氏らが、ランダム抽出した中学生1,943例を14年間前向きに追跡したコホート試験の結果、明らかにした。Lancet誌オンライン版2014年1月15日号掲載の報告より。1,943例を15.5歳～29.1歳の期間追跡　一般的な精神障害を有する成人の多くが、24歳前に最初の症状発現を報告する。思春期の不安やうつ症状は頻度が高いが、症状が成人期に継続するのか、あるいはそれより前に消失するのかは明らかになっていない。研究グループは、継続パターンや予測因子を明らかにするため、前向きコホート試験を行った。　オーストラリア・ビクトリア州の中学校44校から1,943例をランダムに抽出して層別化登録した。1992年8月～2008年1月（15.5歳～29.1歳）に、思春期に5回、若年成人期に3回、一般的な精神障害について評価した。思春期の評価はRevised Clinical Interview Schedule（CIS-R）を用いて行い、かかりつけ医（family doctor）の判断でスコアが12以上の場合を症状発現と定義した。また、18以上は重篤な精神障害と評価した。思春期症状が6ヵ月未満1エピソードの場合は、若年成人期への継続は半減　解析には1,750例（男性821例、女性929例）が組み込まれた。思春期に1回以上、CSI-Rで高スコア（12以上）が報告されたのは、男性236例・29％（95％信頼区間[CI]：25～32％）、女性498例・54％（同：51～57％）だった。　それら症状発現を報告した男女のうち約60％（434/734例）が、若年成人期にもエピソードを報告した。一方で、思春期に報告された症状が、6ヵ月未満の1エピソードである場合は、若年成人期に一般的な精神障害を呈する人は半数でしかなかった。　思春期の一般的な精神障害が長期であることは、若年成人期の精神障害の明確で強力な予測因子であった（noneと比較したオッズ比[OR]：3.16、95％CI：1.86～5.37）。　同様に若年成人期への精神障害継続の傾向は、女子（OR：2.12、95％CI：1.29～3.48）、両親が死別・離婚した背景をもつ若者（同：1.62、1.03～2.53）で高かった。　思春期発症の精神障害の割合は、20代後半までに激減し（OR：0.57、95％CI：0.45～0.73）、多くが20代前半の早い時期まで持続していた症状が消失していた。　著者は、「思春期の精神障害の大半が消失したことは、エピソードを短期に終わらせる介入が将来的な罹患回避を可能にするという楽観的な見方を与えるものだ」とコメントしている。

　多発性硬化症（MS）患者では認知機能障害がQOLに影響を及ぼしていること、また認知機能は抑うつや疲労感などと相関している可能性が示唆されていた。国立病院機構北海道医療センター臨床部長の新野 正明氏らは、日本人MS患者の認知機能障害について調べ、認知機能と無気力、疲労感、抑うつとの関連について評価を行った。その結果、同患者ではとくに情報処理速度の障害がみられ、認知機能障害が無気力や抑うつと関連していることなどを明らかにした。BMC Neurology誌2014年1月6日号の掲載報告。　患者184例と健康対照（年齢、性、教育レベルで適合）163例について、Brief Repeatable Battery of Neuropsychological（BRB-N）テストを行い、また、Apathy Scale（AS）、Fatigue Questionnaire（FQ）、ベックうつ病評価尺度第2版（BDI-II）を用いて評価を行った。両群の比較にはt検定を用いた。ピアソン相関分析にて2因子間の相関性を検討し、重回帰分析にて各因子がBRB-Nスコアに及ぼす影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・患者184例（うち女性135例）は、全国18施設から登録され、平均年齢は39.3歳（SD 10.1歳）、罹病期間は平均9.3年（SD 7.2年）、神経症状評価尺度（EDSS）は2.38（SD 2.04）であった。・BRB-Nテストは9項目について行ったが、そのすべてにおいて、MS患者群のほうが対照群よりも得点が有意に低く認知機能障害が大きかった。9項目の中では、Symbol Digit Modalities Test（SDMT）の得点差が最も大きかった。・AS（p＜0.001）、FQ（p＜0.0001）、BDI-II（p＜0.0001）のスコアは、いずれもMS患者群で有意に高かった。・MS患者では、BRB-Nテストの大半のスコアと、ASおよびBDI-IIのスコアに相関が認められた。一方でFQのスコアとは相関がみられなかった。・以上のように、日本人MS患者では、認知機能の障害、とくに情報処理速度の障害がみられ、認知機能の低下と無気力、抑うつとが関連していた。ただし認知機能は、無気力/抑うつによる影響以上の低下がみられた。一方で、主観的疲労感と認知障害には関連がみられなかった。・これらの結果を踏まえて著者は、「MS患者の主観的疲労感や認知機能を改善しQOL向上を図るためには、それぞれ異なる治療アプローチが必要であることが示唆された」とまとめている。関連医療ニュース てんかん合併アルツハイマー病患者、より若年で認知機能が低下 多発性硬化症とてんかんの併発は偶然ではない！？ −大規模人口ベースの記録照合研究より 統合失調症の寛解に認知機能はどの程度影響するか：大阪大学

　ファーストラインとして施行されたアモキシシリンとクラリスロマイシンの併用療法によるヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）の年間累積除菌率は65.3％で、徐々にではあるが、10年にわたり除菌率は有意に低下したことが、順天堂大学の佐々木 仁氏らによる研究で明らかになった。また、セカンドラインとして施行されたアモキシシリンとメトロニダゾールの併用療法の年間累積H.pylori除菌率は84.0％で、年ごとの除菌率に変化は認めなかった。著者は、「ファーストラインの除菌率は徐々に低下したものの、“日本の根絶戦略”は十分H.pylori除菌に貢献した」と結論づけた。Digestion誌オンライン版2013年12月12日号の報告。　日本では、H.pyloriの体系的な根絶戦略が構築されており、ファーストラインとして、プロトンポンプ阻害薬（PPI）のアモキシシリンとクラリスロマイシンの併用療法、セカンドラインとして、アモキシシリンとメトロニダゾールの併用療法が施行されている。しかし、H.pyloriの累積除菌率は、いまだ報告されていない。そのため、本研究では“日本のH.pylori撲滅戦略”の有効性を検証するために、年間および累積除菌率を調査した。　2000～2009年に、ファーストラインとしてアモキシシリンとクラリスロマイシンの併用療法を受けた患者（必要に応じてセカンドラインのアモキシシリンとメトロニダゾールの併用療法を施行）をレトロスペクティブに分析し、年間累積除菌率を算出した。データは、intention–to-treat（ITT）解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・ファーストラインとしてアモキシシリンとクラリスロマイシンの併用療法を施行されたのは、1,973例［男性1,162例、女性811例；平均55.8歳（15～87歳）］であった。・セカンドラインとしてアモキシシリンとメトロニダゾールの併用療法を施行されたのは、250例であった。・アモキシシリンとクラリスロマイシンの併用療法による除菌率は65.3％で、徐々にではあるが、10年にわたり除菌率は有意に低下していた（p＜0.05）。・アモキシシリンとメトロニダゾールの併用療法による除菌率は84.0％で、年ごとの除菌率に変化は認めなかった。・ITT解析による累積除菌率は76.0％、per protocol解析による累積除菌率は98.4％であり、有効性を損なうことなく、毎年一定の除菌率を保っていた。

　抗うつ薬を服用する小児の自殺企図リスク増大について、SSRI、SNRIの服用者間で差異があるとのエビデンスはないことが示された。米国・ヴァンダービルト大学のWilliam O. Cooper氏らが、自殺企図の医療記録のあった3万6,842例の小児コホートを後ろ向きに検討した結果、報告した。最近のデータで、SSRIやSNRIの治療を受ける小児および青少年患者で自殺行動のリスクが増大していることが示されていた。そのため、保護者、家族、医療提供者に著しい懸念が生じており、各抗うつ薬のリスクに対する関心が高まっていた。Pediatrics誌オンライン版2014年1月6日号の掲載報告。　本検討は、抗うつ薬治療を受ける小児患者の自殺企図リスクについて検討するため、フルオキセチン（国内未承認）の新規服用者のリスクと、セルトラリン、パロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム（国内未承認）、ベンラファキシン（国内未承認）のリスクを比較するようデザインされた。対象者は、1995～2006年にテネシー州のメディケイドに登録された6～18歳の小児3万6,842例で、1種以上の抗うつ薬新規服用者（過去365日間に抗うつ薬処方を受けていなかったと定義）であった。自殺企図については、メディケイドファイルから特定し、医療記録レビューにて確認した。　主な結果は以下のとおり。・コホートのうち、419例に自殺企図が確認された。4例は死亡に至っていた。・検討した試験薬の自殺企図率は、24.0/1,000人年から29.1/1,000人年にわたった。・補正後自殺企図率は、フルオキセチン服用者との比較で、SSRIおよびSNRI服用者で有意な差は認められなかった。・複数抗うつ薬の服用者では、自殺企図のリスク増大がみられた。関連医療ニュース 大うつ病性障害の若者へのSSRI、本当に投与すべきでないのか？ 小児および思春期うつ病に対し三環系抗うつ薬の有用性は示されるか 境界性パーソナリティ障害患者の自殺行為を減少させるには

CareNet.comではうつ病特集を配信するにあたって、事前に会員の先生方からうつ病診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、産業医科大学 杉田篤子先生にご回答いただきました。今回は、うつ病患者に対する生活指導、うつ病患者の自殺企図のサインを見落とさないポイント、仕事に復帰させるまでの手順・ポイント、認知症に伴ううつ症状の治療法、リチウム（適応外）による抗うつ効果増強療法の効果についての質問です。うつ病患者に対する生活指導について具体的に教えてください。生活習慣の改善といった患者自身ができる治療的対処行動を指導することは非常に有用です。とくに、睡眠・覚醒リズムを整えることは重要です。具体的には、毎日同じ時刻に起床し、朝、日光を浴びること、規則正しく3回食事摂取をすること、昼寝をするのは15時までに20～30分以内にすること、不眠のため飲酒するのは治療上逆効果であることを伝えます。また、医師の指示通りきちんと服薬するよう、指導することも大切です。うつ病の症状が軽快したからといって、自己判断で内服を中止する患者さんもいますが、再燃の危険性があることをあらかじめ説明しておきます。症状が悪化した際や副作用の心配が生じた際は、主治医にきちんと相談するように伝えます。軽症のうつ病の場合は、定期的な運動もうつ症状の改善の効果を期待できるため、負担のかからない範囲での運動を勧めます1)。1)National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression: management of depression in primary and secondary care: NICE guidance. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2007.うつ病患者の自殺企図のサインを見落とさないポイントを教えてください。自殺の危険率が高いうつ病患者の基本的特徴として、男性（5～10倍）、65歳以上、単身者（とくに子供がいない）、病歴・家族歴として、自殺企図歴あり、精神科入院歴あり、自殺の家族歴あり、合併疾患として、アルコール・薬物依存の併発、パニック障害の併存・不安の強さ、がんなどの重症身体疾患の併発などが挙げられます1)。自殺企図のサインを見落とさないため、とくに注意すべき点は、希死念慮を何らかの形で表明する際に注意を払うことです。希死念慮は、言語的に表出されるだけでなく、非言語的に伝えられることもあります。“死にたい”、“自殺する”と直接的に言葉にするだけでなく、“生きている意味がない”、“どこか遠くへ行きたい”などと言ったり、不自然な感謝の念を表したり、大切にしていた持ち物を人にあげてしまうこともあります。具体的な自殺の方法を考え、自殺に用いる手段を準備し、自殺の場所を下見に行く場合は自殺のリスクが切迫していると考えるべきです。さらに、自傷行為や過量服薬を行う患者さんも、長期的には自殺既遂のリスクが高い状態です2)。1)Whooley MA, et al. N Engl J Med. 2000;343:1942-1950.2)Skegg K. Lancet. 2005;366:1471-1583.仕事に復帰させるまでの手順、ポイントについて教えてください。職場復帰までの手順は、厚生労働省が「心の健康問題により休業した労働者の職場復帰支援の手引き」 に示しており、第1から第5のステップに沿った支援を行います。第1ステップは、病気休業開始および休業中のケアを行う段階です。主治医による治療はもちろん、家族のサポートや管理監督者や産業医・産業保健スタッフによる病気休業期間中の労働者に安心を与えるような対応が必要です。うつ病が軽快し、家庭での日常生活ができる状態となれば、職場復帰に向けて、生活リズムの立て直し、コミュニケーションスキルの習得、職場ストレスへの対処法の獲得などを目的としたリワークプログラムを行うことがあります。これは、都道府県の障害者職業センターで行われていますが、ほかに、精神保健福祉センター、精神科病院や診療所でも復職デイケアとして行われているところもあります。第2ステップは、休業している労働者本人の職場復帰の意思表示と職場復帰可能の主治医の判断が記された診断書を提出する段階です。この際、主治医が的確に判断を下せるように、産業医が主治医へ会社の職場復帰の制度や本人の置かれている職場環境について情報提供を行います。第3ステップは、職場復帰の可否の判断および職場復帰支援プランの作成を行います。職場復帰支援プランとは、職場復帰を支援するための具体的なプラン（職場復帰日、管理監督者による業務上の配慮、配置転換や異動の必要性など）であり、主治医からの意見を参考に、産業医、管理監督者、人事労務担当者らが協力して作成します。第4ステップは、最終的な職場復帰の決定の段階で、労働者の状態の最終確認が行われ、就業上の配慮に関する意見書が作られ、事業者によって職場復帰の決定がなされます。第5ステップは、職場復帰後のフォローアップで、病気が再燃、再発したり、新たな問題が生じたりしていないかを注意深く見守る段階です。管理監督者や人事担当者が勤務状況や業務遂行能力の評価を行ったり、産業医、産業保健スタッフが病状、治療状況の確認を行ったりし、職場復帰支援プランの実施状況の確認を行います。さらに必要に応じて、見直しを行い、職場環境の改善や就業上の配慮を行っていきます。これらの5つのステップに従い、本人を取り巻く家族、主治医、産業医、産業保健スタッフ、管理監督者、人事担当者などがしっかり連携してサポートすることが大切です。認知症に伴う、うつ症状の治療法を教えてください。認知症の抑うつに対して、抗うつ薬とプラセボを使用した19本のランダム化比較試験（RCT）のうち、11本でシタロプラム（国内未承認）、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドンなどの抗うつ薬の有用性が報告されています1)。さらに、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチンなどの抗うつ薬を継続して使用することで抑うつ症状の再燃を予防するといったデータもあります2)。しかし、認知症の抑うつに対するセルトラリンまたはミルタザピンの効果を検証した大規模RCTでは、有効性がプラセボに対して差が出ず、有害作用は有意に増加したというデータがあります3)。三環系抗うつ薬に比して有害事象が少ないため、新規抗うつ薬が使用されることが多いですが、常にリスクとベネフィットを常に慎重に勘案しながら、慎重に治療する必要があります。薬物療法以外の治療として、日常生活において活動性を向上させるようなデイサービスなどの枠組みを提供したり、介護者が目標指向的な行動を促したりすることも選択肢に挙がります。1)Henry G, et al. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2011;26:169-183.2)Bergh S, et al. BMJ. 2012;344:e1566.3)Banerjee S, et al. Lancet. 2011;378:403-411.リチウム（適応外）による抗うつ効果増強療法はどの程度の効果があるのでしょうか？リチウムと抗うつ薬の併用による抗うつ効果増強作用は、10本中8本のRCTで支持されています1)。リチウムによる増強療法の有効率は44～83%とされています2)。11本のRCTを用いたメタ解析3)では、リチウムが有効となるには、0.5mEq/Lに達する血中濃度が必要であり、最低1週間の併用を要すると報告されています。通常、効果発現には抗うつ薬より時間がかかり、最低6週間以上の投与を推奨する見解もあります4)。リチウム併用による再発予防効果を示すメタ解析もあります5)。リチウムの増強効果は三環系抗うつ薬で発揮され、エビデンスも確立されています。SSRIでは、シタロプラムをリチウムで増強したRCTも報告されており、プラセボと比較して有害作用は認めなかったという報告もあります6)。パロキセチンとアミトリプチリンをリチウムで増強したRCTによると、有害作用や血中リチウム濃度に差は認めず、パロキセチン＋リチウム群ではアミトリプチリン＋リチウム群に比べて抗うつ効果発現が早かったとされています7)。2013年のEdwardsらの系統的レビューでは、SSRI単独とSSRI＋リチウムの比較では有効性に有意差はなく、SSRI単独とSSRI＋抗精神病薬の比較では、SSRI＋抗精神病薬の有効性が高く、SSRI＋リチウムとSSRI＋抗精神病薬の比較では有意差は認めなかったとされています8)。1)Crossley NA, et al. J Clin Psychiatry. 2007;68:935-940.2)Thase ME, et al. Treatment-resistant depression. In: Bloom FE et al, eds. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press;1995. p.1081-1097.3)Bauer M, et al. J Clin Psychopharmacol. 1999;19:427-434.4)井上　猛ほか. 臨床精神医学. 2000;29:1057-1062.5)Kim HR, et al. Can J Psychiatry. 1990;35:107-114.6)Baumann P, et al. J Clin Psychopharmacol. 1996;16:307-314.7)Bauer M, et al. J Clin Psychopharmacol. 1999;19:164-171.8)Edwards S, et al. Health Technol Assess. 2013;17:1-190.※エキスパートに聞く！「うつ病診療」Q&A　Part1はこちら

　高齢の乾癬患者は、非乾癬患者と比べて非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）を有する割合が1.7倍高いことが、オランダ・エラスムス大学医療センターのElla A.M. van der Voort氏らによる住民ベースのコホート研究の結果、明らかにされた。最近のケースコントロール試験で、乾癬患者でNAFLDの有病率が上昇していることが観察されていた。研究グループは、NAFLDを伴うことは乾癬の至適治療の選択に関連することから、住民ベースコホートで、その実態を明らかにする検討を行った。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2013年12月24日号の掲載報告。　本検討は、大規模前向き住民ベースコホート研究「Rotterdam Study」の参加者である、55歳超の高齢者を登録して行われた。　NAFLDは、ほかの肝疾患を有しておらず、超音波検査で脂肪肝と診断された場合と定義し、規定アルゴリズムを用いて乾癬を有する被験者を特定した。　多変量ロジスティック回帰モデルを用いて、人口統計学的因子、ライフスタイルの特徴および検査所見で補正後、乾癬とNAFLDに関連が認められるかどうかを調べた。　主な結果は以下のとおり。・合計2,292例の被験者が分析に組み込まれた。平均年齢は76.2±6.0歳、女性58.7％、BMI：27.4±4.2であった。・被験者のうち、乾癬を有していた人は118例（5.1％）であった。・NAFLDの有病率は、乾癬患者46.2％に対し、乾癬を有していなかった参照群は33.3％であった（p＝0.005）。・乾癬は、NAFLDと有意に関連していた。アルコール消費量、喫煙量（パック／年）、喫煙状態、メタボリック症候群の有無、アラニンアミノ基転移酵素（ALT）値で補正後も、乾癬はNAFLD発症の有意な予測因子のままであった（補正後オッズ比：1.7、95％CI：1.1～2.6）。・今回の調査は、断面調査であった点において限界があるが、以上のように、高齢の乾癬患者でNAFLDを有している人は、非乾癬患者と比べて70％多いとみられた。そのリスクは、一般的なNAFLDリスクとは独立していた。

　不眠症に対する行動療法は夜間頻尿の軽減につながる可能性が示唆された。米国・ピッツバーグ大学のShachi Tyagi氏らが、不眠症と夜間頻尿を併発している60歳以上の地域住民を対象に、行動療法を行った場合と情報提供のみを行った場合を比較検討した結果、報告した。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2014年1月2日号の掲載報告。　研究グループは、慢性不眠症を呈する60歳以上の地域住民において、行動療法が夜間頻尿に及ぼす影響を評価することを目的に、睡眠への行動介入の無作為化対照試験の二次解析を行った。対象は、大学病院で登録された79例のうち、不眠症があり夜間に1回以上トイレに起きる30例であった。介入はNurse clinicianにより、簡易行動療法（BBTI）または情報提供（IC）が行われた。BBTI群（14例）では「ベッドにいる時間を少なくする」「規則正しい睡眠スケジュールを立てる」などの指導が行われた。IC群（16例）では印刷物が手渡された。ベースライン時と介入開始4週間後に、自己報告の毎晩（14日間）の夜間覚醒について評価した。ベースライン時に夜間トイレのために少なくとも1回起きた者を解析対象とした。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時に夜間頻尿を示した患者において、14日間の夜間覚醒の回数は、BBTI群で6.5±4.8回の減少が、IC群では1.3±7.3回の増加が認められた（p＝0.04、効果サイズ：0.82）。・ベースライン時の夜間頻尿エピソードで補正後も、その差は有意なままであった（p＝0.05）。・不眠症と夜間頻尿を併発している高齢者において、不眠症に対する行動療法は、自己報告による夜間頻尿を改善させる可能性があった。この点について、さらに検討する必要がある。関連医療ニュース 睡眠薬、長期使用でも効果は持続 長期の睡眠薬服用、依存形成しない？！ 自殺と不眠は関連があるのか

術前化学療法後の腫瘍残存例に対するゾレドロン酸の効果　ほか1題ドイツからの報告である。術前化学療法後、腫瘍が残存した症例に対して、ゾレドロン酸使用群と観察群を無作為化割付し、プライマリーエンドポイントとして無再発生存率をみた。ゾレドロン酸（4mg静注）は最初の6回は4週間毎、次の8回は3ヵ月毎、その後の5回は6ヵ月毎に投与した。サンプルサイズは、無再発率が観察群58.0％、ゾレドロン酸群67.2％、α=0.05、β=0.20、脱落5％と仮定して、654例の患者数と316のイベントが必要とされた。最終的に693例がリクルートされ、ゾレドロン酸群343例、観察群350例であった。それぞれ65例、60例が5年未満の観察であり、まだ試験継続中である。エストロゲン受容体陽性（10％以上）は約79％、HER2陽性は約17％であった。結果として無再発生存率、全生存率ともにまったく有意差はなかった。ただし、閉経後では、ゾレドロン酸群で乳癌による死亡率は改善していた（HR=0.83、SE:0.06）。閉経後の定義の記載がなかったので、おそらく術前化学療法と手術後の割付時での評価だと考えられるが、どのように基準を設けていたかは不明である。最終結果はまだであるが、今後大きな変化はなさそうにみえる。次はビスフォスフォネート治療に関するメタ分析の報告であり、こちらがより重要である。Effect of bisphosphonate treatment on recurrence and cause-specific mortality in women with early breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomized trials -- Coleman R , et al.2012年ASCOでもビスフォスフォネートの術後補助療法に関するメタ分析の結果が2演題報告されていたが、今回はEarly Breast Cancer Clinical Trials Collaborative Group(EBCTCG)'s Bisphosphonate Working Groupから一般演題で採用されていた。現在まで15年にわたり、ビスフォスフォネートの術後補助療法の臨床試験データが蓄積されてきた。これらの臨床試験から、ビスフォスフォネートは局所よりも遠隔転移を主に抑制し、骨転移に対して最大の効果が期待できそうである、女性ホルモン値の低い状況でのみ有効である、閉経前では非骨転移に対しては逆効果である可能性がある、といった仮説が予想される。そこで静注および経口ビスフォスフォネートとプラセボの無作為化比較試験からのデータを収集し、メタ分析を行った。プライマリーアウトカムは再発までの期間と遠隔再発までの期間、そして乳癌関連死である。あらかじめ計画されたサブグループ解析として、再発部位、初発遠隔再発部位（骨とそれ以外）、閉経状態、ビスフォスフォネートの種類、組織学的異型度、ビスフォスフォネートのスケジュール、年齢、エストロゲン受容体、リンパ節転移、ビスフォスフォネートの投与期間、化学療法の有無、各期間毎の再発率が検討された。全36試験（22,982例）のうち、22試験（17,791例、77％）でデータを収集できた。全再発率では有意差はなかったが（p＝0.08）、遠隔転移ではビスフォスフォネート使用群で再発リスクが低かった（p=0.03）。遠隔転移のうち骨転移での再発率は有意差がみられたが（p=0.0009）、非骨転移では差がなかった（p=0.71）。局所再発、対側乳癌発生率も差はなかった。閉経後に限ってみると、遠隔転移による再発率（p=0.0003）と骨転移（p

第4回：小児のいぼのnatural history-約半数が自然治癒する いぼ（wart, 疣贅）は年に何回かはお母さん方から質問/相談を受けます。経過観察でよいのか？皮膚科に紹介したほうがよいのか？それとも診療所でも冷凍凝固を導入して治療したほうがよいのか？対応が悩ましいことも多いですが、Annals of Family Medicine誌の2013年12月15日号にも総説があり、日常的に遭遇する問題ですのでご紹介いたします。 以下、Annals of Family Medicine 2013年12月15日号1）よりいぼ（疣贅）1.背景いぼは自然に軽快することが多く、仮に治療を行った場合でも失敗するケースがある。したがって、家庭医および患者は経過観察という方法も知っておいたほうがよい。この研究では、いぼの自然経過および、どのようなタイミングで治療が行われているかをプライマリ・ケアベースでのコホート研究によって調査した。2.方法オランダの3つの小学校に通う4～12歳の小児を対象に、手掌足底にいぼがないかをベースライン時に調べた。その後平均15ヵ月間追跡調査を行った。また、対象小児の親にいぼがあることによる不便さと治療の有無についてアンケート調査した。3.結果1,134人の小児のうち1,009人（97％）が参加した。そのうち366 (33％)にベースライン時、いぼがあった。いぼを有する小児のうち9％がフォローできなかった。親のアンケートに回答した割合は83％であった。完全に治癒するのは、100人年中52であった。年齢が若い、非コーカサス系の肌は治癒率が高かった。フォローアップの期間中38％がなんらかの治療を受け、そのうち18％が市販薬（over-the-counter）、15％が家庭医の治療、5％がいずれの治療も受けた。1cmを超えるいぼでは、とくに治療を受ける割合が高かった。また、いぼがあることによって不便さを感じている小児も治療を受ける割合が高かった。4.結語約半数のいぼが自然軽快をした。より若年、非コーカサス系の肌は治癒率が高かった。大きくて不便を感じるいぼでは、治療する傾向があった。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Bruggink SC, et al. Ann Fam Med. 2013;11:437-441.

EC→T vs FEC→T：アンスラサイクリンへの5-FUの上乗せ及びタキサンdose denseの意義イタリアからの報告である。4群の無作為化比較試験（2×2要因計画）であり、リンパ節転移陽性の乳癌術後補助療法としてアンスラサイクリンとタキサンを用いる場合、1つは5-FUをアンスラサイクリンに上乗せすることの意義、もう1つはdose denseの意義を確かめるものである。レジメンとしてはEC（90/600）またはFEC（600/75/600）を4サイクル行った後、タキサンとしてパクリタキセル（P 175）を4サイクル行うものである。A群：EC x 4 → P x 4 q. 3 wB群：FEC x 4 → P x 4 q. 3 wC群：EC x 4 → P x 4 q. 2 w + PegfilgrastimD群：FEC x 4 → P x 4 q. 2 w + Pegfilgrastimプライマリエンドポイントは無再発生存率であり、セカンダリーエンドポイントは全生存率と安全性である。再発と第2の腫瘍、あるいは死亡について、20％のリスク低減が検出（OR=0.8）でき、α=0.05，1-β=0.80と仮定して、平均5.5～9年の観察期間で2,000例の必要症例数で、635例のイベントが要求された。最終的に2,091例が登録された（A：545例、B：544例、C：502例、D：500例）。閉経前後がほぼ半数ずつ、リンパ節転移1～3個が約60％、4～9個約25％、10個以上約15％であった。組織学的異型度はグレード1が6～8％、HER2陽性が20％以上に認められた。ホルモン受容体は約80％で陽性であった。治療完遂率はいずれもほぼ同様で、88～89％であった。EC（A+C）とFEC（B+D）を比較したとき、無再発生存率に差はなかった（p=0.526）。2週毎のdose denseと3週毎のstandardと比較したとき、dose denseのほうが有意に無再発生存率が高かった（p=0.002）。全生存率もdose denseで有意に良好であった。グレード3以上の有害事象は、好中球減少がdose denseに比べstandardで有意に多かったが、貧血はdose denseで有意に多かった。その他はほぼ変わりなかった。これらの結果からアンスラサイクリンとタキサンを逐次投与で併用するとき、5-FUによる生存率改善効果はないようにみえる。逆に5-FUが加わることによって、特有の有害事象が上昇する可能性はある。若干解釈を難しくしているのは、各薬剤の投与量の差である。さらに本邦の多くの施設ではFEC（500/100/500）が用いられており、EC（90/600）と比較するとE10、F500の増加および、C100の減少となる。参考になる過去の報告を挙げてみる。転移性乳癌390例におけるFEC3週毎6サイクルで、投与量500/50/500と500/100/500の比較では、奏効率はE100のほうが良いものの、無増悪生存期間、全生存期間にはまったく差がなかった（Brufman G, et al. Ann Oncol. 1997; 8: 155-162.）。このようなデータも加味すると、FEC（600/75/600、500/100/500あるいは500/50/500など）が、EC（90/600）に対して優越性をもっているとはいえない。タキサンが加わると投与量のわずかな差はさらに意味を持たなくなるだろう。またdose denseの意義であるが、本試験でのコントロールがパクリタキセル3週投与であり、これは標準とはいえない。通常臨床では術後補助療法でも転移性乳癌でもパクリタキセルの12回毎週投与が行われており、そのほうが効果も高いことが知られている（Sparano JA, et al. N Engl J Med.2008; 358:1663-1671. / Seidman AD, et al. J Clin Oncol. 2008;26: 1642-1649.）。そのことから本試験におけるdose denseが、効果面で真に現在のスタンダードレジメンより優れているかどうかは、少なくとも本試験からは不明である。後は治療期間、毒性、コスト、QOL評価も加味して今後の臨床での意義を議論していく必要があろう。過去の報告でも投与薬剤、投与量、投与スケジュールが一定していないため、何ら結論的なことを言うことはできない。本試験とは直接関係ないが、AC（60/600）とEC （90/600）ではどうだろうか。過去に治療効果と毒性の両面からしっかりした大規模な試験は残念ながら存在しない。小規模な臨床試験データを解釈するとエピルビシンのほうが毒性面（心毒性）で若干よいようにもみえるのだが、試験によって投与量や投与スケジュールが異なり、エピルビシンの明らかな優越性も証明できていない。エピルビシンはドキソルビシンに比べ高価であるという事実も加味して、日常臨床での使用を考えることが必要であろう。参考にdose denseに関する論文を2つ紹介するので、参考にしてほしい。Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 1431-1439.米国からの報告で、リンパ節転移陽性乳癌に対する4群の無作為化比較試験（2×2要因計画）。1）sequential A(60) x4 → P(175) x4 → C(600) x4 with doses every 3 weeks2）sequential Ax4 → Px4 → Cx4 every 2 weeks with filgrastim3）concurrent ACx4 → Px4 every 3 weeks 4）concurrent ACx4 → Px4 every 2 weeks with filgrastim観察期間中央値36ヵ月，リンパ節転移1～3個59～60％、エストロゲン受容体陽性64～66％。無再発生存期間、全生存期間とも dose-dense＞3週毎（p=0.010、p=0.013）。sequentialかconcurrentかでは差なし。Venturini M, et al. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1724-1733.イタリアからの報告である。FEC（600/60/600） 6サイクルを2週毎（604例、Filgrastim使用）と3週毎（610例）で比較。リンパ節転移陰性36％、腫瘍のグレード15％、エストロゲン受容体陽性52％。観察期間中央値10.4年。死亡222例。10年生存率80％対78％（p=0.35）。無再発生存率63％対57％（p=0.31）。グレード1以上の有害事象はFEC2週群で多かったが、白血球減少は3週群で多かった（G-CSF）。グレード3以上の心毒性は両群とも0.2％。

　破裂性腹部大動脈瘤に対する治療戦略について、血管内治療と外科治療では30日死亡率低下およびコストに差がないことが、無作為化試験の結果、示された。同治療戦略について検討する英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのJanet T Powell氏らのIMPROVE試験研究グループが、30施設・613例について検討した結果、報告した。これまで選択的患者を対象とした英国内単施設の検討では、血管内治療が外科治療よりも30日死亡率が約30％低いことが示されていたが、他の施設や他国の多施設で行われた試験では、いずれも小規模試験だが両者間の違いは示されなかった。BMJ誌オンライン版2014年1月13日号掲載の報告より。30施設・613例を対象に血管内修復術vs.開腹修復術　本検討実施の背景には、先行研究での対象のように破裂性腹部大動脈瘤が常にステントグラフト内挿術（endovascular aneurysm repair；EVAR）適応の形態を有してはいないこと、また同施術を常時提供するには人的・物的整備が必要で、現状では多くの施設がその基準を満たせないことなどがあった。　IMPROVE（Immediate Management of Patients with Rupture: Open Versus Endovascular repair）無作為化試験では、破裂性腹部大動脈瘤が疑われる患者について、血管内治療（形態が適切な場合に施行し、不適な場合は外科治療に切り替える）vs. 外科治療の、術後早期死亡の低下について検討した。　2009～2013年に、30施設（英国29、カナダ1）にて613例（うち男性480例）を対象に行われた。被験者は無作為に、316例が血管内治療を受ける群に（275例が破裂性腹部大動脈瘤と確認、血管内治療適応は174例）、297例が外科治療を受ける群に（261例が確認例）割り付けられた。　主要アウトカムは30日死亡率。また、24時間死亡率、院内死亡率、入院コスト・期間、退院先などを副次アウトカムとした。30日死亡率に有意差なし、医療コストの有意な削減効果もみられず　結果、30日死亡率は、血管内治療群35.4％（112/316例）、外科治療群37.4％（111/297例）であった。オッズ比は、補正前0.92（95％信頼区間[CI]：0.66～1.28、p＝0.62）、補正後（年齢、性、Hardman index）0.94（同：0.67～1.33、p＝0.73）で両群間に有意差はみられなかった。　性別にみたオッズ比は、女性が0.44（同：0.22～0.91）に対し、男性は1.18（0.80～1.75）で、女性のほうが男性よりも血管内治療を受けるベネフィットがみられた（相互作用検定p＝0.02）。　破裂性と確認された患者の30日死亡率は、血管内治療群36.4％（100/275例）、外科治療群40.6％（106/261例）で、有意差はみられなかった（p＝0.31）。　24時間死亡率については補正前オッズ比1.15であり、院内死亡率は30日死亡率と同程度だった（オッッズ比：0.92）。一方で平均期間は血管内治療群で短く（9.8日vs. 12.2日）、退院先について、自宅に直接退院できた人が同群で有意に多かった（94％対77％、p＜0.001）。しかしは医療コストの有意な削減効果はみられなかった。血管内治療群の削減コスト（30日間の平均値）は1,186ポンド（1,939ドル）であった。　著者は、「血管内治療の治療戦略は30日死亡率や医療コストを有意に削減しなかった」とまとめたうえで、「より長期にわたる費用対効果の検討で、同戦略の完全な評価を男女ともに行う必要がある」と指摘している。

　双極性障害を正確に診断することは容易ではない。とくに、かかりつけ医においてはうつ病との鑑別が困難な場合も少なくない。スイス・チューリッヒ大学精神科病院のJules Angst氏らは、ICD-10基準で双極性障害（BD）と診断が付いている患者が、プライマリ・ケアの場面でDSM-IV-TRによってBDと診断されるかを検証した。その結果、診断された患者はわずかで、DSM-IV-TRのBD診断基準は限定的であることが示された。過去20年の間に、DSM-IVおよびDSM-IV-TRにおける軽躁病の診断概念が、非常に限定的であるとのエビデンスが蓄積されていた。Journal of Affective Disorders誌2014年1月号の掲載報告。　研究グループは、DSM-IVおよび修正版DSM-IV-TRが、BD治療歴のある患者について双極性を検出できるかを検討するBipolact II試験を実施した。現在、新たに出現した大うつ病エピソード（MDE）について一般開業医（GP）の診療を受けている患者を対象に、観察的な単回受診サーベイ法にて検討した。　主な結果は以下のとおり。・試験は、フランスのGP診療所201ヵ所で、成人患者390例を対象に行われた。・GPは、平均年齢53.3±6.5歳、男性80.1％であり、Bipolact Educational Programによる専門的教育を受けており、うつ病患者の治療に精通していた。・被験者390例のうち、129例（33.1％）は双極性障害（ICD-10基準適格）の既往患者であった。・大半の患者（89.7％）に抗うつ薬による治療歴があった。しかし、それらの患者のうち、DSM-IV-TRのBD診断基準を満たした例は9.3％にとどまった。・対照的に、ICD-10基準BD患者129例では、79.1％が修正版DSM-IV-TRのBD診断基準を満たした。それらの患者は、抗うつ薬治療中に衝動制御障害や躁病/軽躁病を繰り返すことが強く認められた。・本検討は、試験に参加したGPの訓練が限定的である点、患者の思い出しバイアスと、BD未治療患者が関与していない点で限定的であった。・以上を踏まえて著者は、「MDEについてフランスGPを受診したICD-10基準適格BD患者が、DSM-IV-TRのBD診断基準を満たした例はわずかであった。このことは、DSM-IV-TR診断基準はBD診断に不十分であり、非常に限定的なものであることを示唆する。修正版DSM-IV-TRは感度は高かったが、BD患者の20％を検出できなかった」とまとめている。関連医療ニュース うつ病から双極性障害へ転換するリスク因子は うつ病の5人に1人が双極性障害、躁症状どう見つける うつ病診断は、DSM-5＋リスク因子で精度向上

Radiation field design on the ACOSOG Z0011 trial -- Jagsi R, et al.乳房部分切除後の放射線照射野（ACOSOG Z0011）ほか1題ACOSOG Z0011試験は、センチネルリンパ節転移1～2ケ陽性で、乳房部分切除術と放射線治療、全身療法を行う乳癌患者に対して、腋窩郭清は不要であるということを証明してきた（Giuliano AE, et al. Ann Surg. 2010; 252: 426-432，Giuliano AE, et al. JAMA. 2011; 305: 569-575.）。観察期間中央値6.3年で全生存率、局所・所属リンパ節再発とも腋窩郭清（ALND）群とセンチネルリンパ節生検のみ（SLND）群で差がなかった。Z0011プロトコールは標準的な接線照射野を用いた全乳房照射を受けることを必要としていたが、リンパ節の直接的な治療のための鎖骨上リンパ節領域への照射は必須ではなかった。そのため所属リンパ節への照射がどれくらい行われたかについては今まで詳細な記載がなく、とくに放射線腫瘍医はALND群よりもSLND群で腋窩レベル1～2以上を含む照射野を用いたかもしれない、ということが推測されてきたのみである。それ故この情報の真偽が確かめられた。方法：ACOSOG Z0011では、1999年5月から2004年12月までに891例が登録され、856例がintent-to-treat sampleとして構成された。照射データは、登録から18ヵ月後に、再度改めて各症例の報告用紙を記載してもらい収集した。調査はすべての放射線腫瘍医に連絡し、中央判定のためにより詳細な放射線治療の記録を要求した。放射線治療のデータはQuality Assurance Review Center（QARC）に送られ、無作為化された患者の群を伏せて、2名の放射線腫瘍医によって評価された。鎖骨上リンパ節領域への照射が行われたか、Schlembachらによって報告されたように（Schlembach PJ, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51: 671-678.）、内側接線の頭側境界が上腕頭の2cm以内であったかどうか考慮した。結果：605例の患者において症例報告用紙が利用可能であった。過去に報告されているように、89％が全乳房照射を受けていた。そのうち15％（89例）は鎖骨上リンパ節領域への治療も受けていた。228例において詳細な放射線治療の報告が中央判定のために記録された。104例はALND群、124例がSLND群であった。患者背景では、SLND群で乳管癌がより多かった。228例のうち185例（81.1％）は接線照射のみであった。185例のうち142例（76.8％）で接線照射野の高さに関して十分なデータが得られた。ハイタンジェントはALND群の50％（33/66）、SLND群の52.6％（40/76）で用いられていた。228例のうち43例（18.9％）は3門以上の照射野を用いてリンパ節領域の照射が行われていた（ALND群22例、SLND群21例）。より多くのリンパ節転移があるほど、より高頻度にリンパ節領域への照射を受けていた（p

心房細動の脳卒中予防の適応取得を目指した、いわゆる新規経口抗凝固薬の開発試験の結果が出揃った。最後に残っていたのはTIMI groupの主導するENGAGE-TIMI 48試験であった。試験対象となったエドキサバンは、日本の第一三共の薬剤であったが、試験は実績のあるTIMI groupに持って行かれてしまった。ENGAGE TIMI 48試験は2013年11月のAHAにおいて発表された。それまでTIMI group以外のものは試験結果にアクセスすることはできない。最後に残った心房細動の脳卒中予防試験の結果を抱えているTIMI groupは、新規経口抗凝固薬の臨床試験の情報について昨年の11月まで圧倒的に有利な状況にあった。　その有利な地位を利用して「心房細動の脳卒中予防の第三相開発」の結果をメタ解析したのが本論文である。2013年11月には世界の全ての人がENGAGE TIMI 48試験の結果にアクセスできるようになったとはいえ、その前から結果をみて準備をしていたTIMI groupの優位性は明らかである。この論文は「メタ解析」ではあるが、筆者の目にはよいメタ解析には見えない。　イベント発症リスクの低減した現在、数万例の症例を薬剤Aと薬剤Bに割り振って「薬剤Aと薬剤Bには差異がない」という臨床的仮説を検証するランダム化比較試験の困難性は増している。この困難なランダム化比較試験を10年後に行なっても、第三相試験の治験として行なっても、医師主導研究で行なっても、高齢の症例に行なっても、腎障害の症例に行なっても、日本で行なっても、金持ちに行なっても、一貫性があるか否かを検証する「メタ解析」は筆者の目にはよいメタ解析である。　1996年にAntiplatelet Trialistsにより、2002年、2007年にAntithrombotic Trialistsにより施行されたアスピリンの試験のメタ解析は「よいメタ解析」の代表である。Ruffらのメタ解析は、新薬の認可承認を得るために開発企業が必死の修飾を行なった薬剤開発の「第三相」試験のメタ解析である。過去の標準治療（ワルファリン）と新薬の有効性、安全性を比較した各試験は、当局の審査に耐えることを主目的に、各国毎に治験慣れした特殊な施設から登録された症例により構成されている。　「メタ解析」しても対象症例の一般性は広まらない。むしろ、各試験と真実の世界の差異を増幅してしまう。Ruffらは本メタ解析の限界を十分に理解しているので、論文の結論を「Our findings offer clinicians a more comprehensive picture of the new oral anticoagulants as a therapeutic option to reduce the risk of stroke in this patient population」としている。決して、本メタ解析により個別の第三相試験以上のインパクトが生まれたとは主張していない。読者も限界を理解して本メタ解析を読むべきである。Ruffらは、同時期に心房細動を合併したアテローム血栓症のサブ解析を発表しており、臨床家にはこちらの方が参考になる（Ruff CT, et al. Int J Cardiol. 2014; 170 : 413-418）。　Evidence Based Medicineの世界は人工的な世界である。筆者のように20年以上医者をやっている専門家の見解よりも、ランダム化比較試験の結果に科学性があるとする。1つのランダム化比較試験の結果よりも、複数のランダム化比較試験の結果のエビデンスレベルが高いと規定してある。この人工的な世界のルールに基づいて「診療ガイドライン」が作成され、初学者は「診療ガイドライン」に基づいた医療を質の高い医療と判断する。専門家の見解よりも「ランダム化比較試験の結果に基づいた医療」が「質が高い」のは、最初に定義したEvidence Based Medicineの世界に限局される。　実診療の世界では、ランダム化比較試験の集積に基づいて行なう医療と、経験を積んだ臨床医の判断に基づいた医療のアウトカムに差があるか否かは誰も知らない。Evidence Based Medicineの世界は、民主主義の議会で多数派が作る法律により支配される世界に類似している。人間の営む社会であれば、人工的な法律を仮に正しいとしても大きな矛盾はないかも知れないが、医学、医療は詳細、微細な自然現象の観察から真実を見いだす自然科学の領域である。Evidence Based Medicineの世界はそれなりに完結した論理体系ではあるが、その世界の常識は、必ずしも真実の世界の常識ではないことに注意しよう。　本メタ解析はメタ解析ではあるが、Evidence Based Medicineの骨子を決めたときに想定した、独立した多くの研究のメタ解析ではない。同一クラスの薬剤が同時期に開発、認可承認されるケースが増えている。開発品の、開発試験の「メタ解析」をエビデンスレベルの高い「メタ解析」と混同しないようにしよう。

　急性躁病のファーストライン治療は薬物療法であり、まず初めに興奮、攻撃性、危険な行動を迅速にコントロールすることが目的とされている。非定型抗精神病薬アリピプラゾールは、躁病治療において、単独また他剤との併用いずれもが行われている。また、英国精神薬理学会（British Association of Psychopharmacology）のガイドラインでは、単独療法プラセボ対照試験において、アリピプラゾールを含む非定型抗精神病薬は急性躁病また混合性エピソードに有効であることが示唆されたとしている。そこで、英国・Oxford Health NHS Foundation TrustのRachel Brown氏らは、急性躁病症状または混合性エピソードの軽減について、アリピプラゾールの単独または他の抗躁薬との併用治療の有効性と忍容性を評価するとともに、プラセボまたは他剤との比較を行った。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2013年12月17日号の掲載報告。　研究グループは、急性躁病症状または混合性エピソードの軽減について、アリピプラゾールの単独または他の抗躁薬との併用治療の有効性と忍容性を評価するとともに、プラセボまたは他剤との比較を行った。また、アリピプラゾール治療に対する受容性、有害反応、またアリピプラゾール治療患者における全死亡率なども調べた。　評価は、Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group's Specialised Registerにて2013年7月末以前に発表された文献を検索して行った。また、Bristol-Myers Squibb臨床試験レジスタ、WHO試験ポータル、ClinicalTrials.gov（2013年8月まで）の検索も行った。文献の適格基準は、急性躁病もしくは混合性エピソードの治療において、アリピプラゾールをプラセボあるいは他剤と比較した無作為化試験とした。2人のレビュワーがそれぞれ、有害事象など試験報告データを抽出し、バイアスを評価した。欠落データについては、医薬品製造会社または文献執筆者に問い合わせを行った。　主な結果は以下のとおり。・レビューには、10試験（被験者3,340例）のデータが組み込まれた。・7試験（2,239例）が、アリピプラゾール単独療法とプラセボを比較したものであった。そのうち2試験が3比較アームを含んだ試験で、1試験はリチウムを（485例）、もう1つはハロペリドール（480例）を用いていた。・2試験は、アリピプラゾールを、バルプロ酸またはリチウムもしくはプラセボに追加した場合を比較したものであった（754例）。1試験は、アリピプラゾールとハロペリドールを比較したものであった（347例）。・全体のバイアスリスクは不明であった。また、大半の試験で被験者の脱落率が高く（8試験の各介入において20％超）、相対的な有効性の推定に影響がある可能性があった。・以上を前提とした解析の結果、アリピプラゾールは、プラセボと比べて、成人と小児・若者の躁症状の軽減に有効であることを示すエビデンス（格差はわずか）が認められた。軽減効果は、3週、4週時点でみられ6週時点ではみられなかった（Young Mania Rating Scale[YMRS]の3週時点のランダム効果による平均差[MD]：－3.66、95％信頼区間[CI]：－5.82～－2.05、6試験・1,819例、エビデンスの質：中程度）。・アリピプラゾールと他剤療法との比較は3試験（1試験は、成人対象のリチウム投与、2試験はハロペリドール）であった。躁症状の軽減について、アリピプラゾールと他剤療法との統計的な有意差は、3週時点（3週時点のランダム効果のYMRS MD：0.07、95％CI：－1.24～1.37、3試験・972例、エビデンスの質：中程度）、および12週までのいかなる時点においても示されなかった。・プラセボと比較して、アリピプラゾールは、運動障害をより多く引き起こしていた（Simpson Angus Scale[SAS]、Barnes Akathisia Scale[BAS]の測定と、参加者が報告したアカシジアによる、エビデンスの質：高度）。抗コリン作用性の薬物による治療を必要としていた患者で、より多く認められた（ランダム効果によるリスク比：3.28、95％CI：1.82～5.91、2試験：730例、エビデンスの質：高度）。・また、アリピプラゾール服用群は、胃腸障害（悪心[エビデンスの質：高度]、便秘）が多く、小児・若者でプロラクチン値の正常下限値以下への低下がみられた。・アリピプラゾールとその他治療とを比較した運動障害との関連に関するメタ解析には有意な不均一性があり、多くはリチウムとハロペリドールのさまざまな副作用プロファイルによるものであった。・3週間時点のメタ解析は、データ不足のためできなかった。しかし12週時点の解析において、ハロペリドールはアリピプラゾールよりも、有意に運動障害の発生が多かったことが、SAS、BASとAbnormal Involuntary Movement Scale（AIMS）、被験者報告のアカシジアの測定によって認められた。・一方12週時点までに、アリピプラゾールとリチウムとの差について、被験者報告のアカンジア（RR：2.97、95％CI：1.37～6.43、1試験・313例）を除き、SAS、BAS、AIMSに関しては研究者による報告はなかった。関連医療ニュース バイポーラの躁症状に対するアリピプラゾールの位置付けは？ アリピプラゾールが有用な双極性障害の患者像とは？ うつ病の5人に1人が双極性障害、躁症状どう見つける？

　2004～2011年の間に、精神疾患患者においても喫煙率の低下はみられたが、精神疾患を有さない人の低下と比べるとその割合は有意に少なかったことが示された。一方で精神疾患患者の禁煙率は、精神科治療を受けている人が受けていない人と比べて有意に高率だったという。米国・ハーバード・メディカル・スクール/ケンブリッジ・ヘルスアライアンスのBenjamin Le Cook氏らが報告した。米国では大幅な喫煙率低下が進んできたが、「タバコ規制運動」は精神疾患患者よりも一般集団にフォーカスされてきた。精神疾患患者では喫煙率やニコチン依存の割合が高いという背景がある。JAMA誌2014年1月8日号掲載の報告より。精神疾患患者の喫煙率低下の傾向と治療と禁煙の関連を調査　精神疾患患者における喫煙率の低下傾向と、治療と禁煙との関連を調べる調査は、全米対象で行われた2つの代表的な住民サーベイ「MEPS（Medical Expenditure Panel Survey：2004～2011）」と「NSDUH（National Survey of Drug Use and Health：2009～2011）」を用いて行われた。MEPSは、精神疾患等の患者と非患者の喫煙率の傾向を比較しており、NSDUHは精神疾患治療を受けた人と受けなかった人の喫煙率を比較していた。MEPSには3万2,156例の精神疾患患者（重度の精神的苦痛、うつ病の可能性あるいは治療を受けている）と、非精神疾患の回答者13万3,113例が含まれていた。NSDUHには、精神疾患患者で生涯喫煙者である1万4,057例が含まれていた。　主要評価項目は、現在の喫煙状態（主要解析、MEPS対象）と、過去30日間喫煙しなかった生涯喫煙者の禁煙率（副次解析、NSDUH対象）であった。精神疾患のない人と比べて減少率に2.3％の有意な差　補正後喫煙率は、精神疾患のない人では有意に低下したが（19.2％から16.5％、p＜0.001）、精神疾患患者ではわずかな低下にとどまった（25.3％から24.9％、p＝0.50）。両者間の減少率には有意な差がみられた（2.3％、95％信頼区間[CI]：0.7～3.9％、p＝0.005）。　前年までに精神科治療を受けた人は受けていない人と比べて、禁煙者の割合が多い傾向がみられた（37.2％対33.1％、p＝0.005）。　以上を踏まえて著者は、「2004～2011年に、精神疾患患者の喫煙率低下は、精神疾患を有さない人と比べて有意に少なかった。一方で、喫煙率は、精神科治療を受けている人のほうが高率であった」とまとめ、「この結果は、一般集団をターゲットとするタバコ規制政策と禁煙介入が、精神疾患を有する人には効力を発揮していないことを示唆するものである」と指摘している。