米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国・ニューヨーク/CEO：ランベルト・アンドレオッティ）は2015年4月20日、未治療の進行期悪性黒色腫患者を対象としたニボルマブ（商品名：オプジーボ）・イピリムマブ併用療法とイピリムマブ単剤療法を比較する第II相試験（CheckMate-069試験）の結果を発表した。　CheckMate-069試験は、未治療で切除不能のステージIIIまたはIVの悪性黒色腫患者に対してニボルマブ・イピリムマブ併用療法（以下、併用群）を評価した第II相二重盲検無作為化試験で、BRAF野生型とBRAF変異陽性の双方の悪性黒色腫患者を対象としている。142例の登録患者は、併用群95例とイピリムマブ単剤投与群（以下、単剤群）47例に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はBRAF野生型患者の奏効率（ORR）。副次的評価項目はBRAF野生型患者における無増悪生存期間（PFS）、BRAF変異陽性患者におけるORRとPFS、EORTC-QLQ-C30/QoL composite scaleのベースラインからの変化であった。　その結果、主要評価項目であるBRAF野生型のORRは、併用群61%（72例中44例）に対し、単剤群11%（37例中4例）であった（p＜0.001）。BRAF野生型患者のPFS中央値は未達。BRAF変異陽性患者のPFS中央値は併用群8.5ヵ月、単独群2.7ヵ月であった。　治療関連有害事象の発現率は併用群（91%）、単独群（93%）であった。重度（グレード3または4）有害事象は併用群で54%、単独群で24%であった。併用群で最も多く報告された重度有害事象は大腸炎17%、下痢11%、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇11%であった。　ニボルマブは米国において、2014年12月にイピリムマブで治療されたBRAF V600変異陽性の切除不能・転移性悪性黒色腫における、BRAF阻害薬でPDとなった後の治療薬として迅速承認された。さらに2015年3月、プラチナ製剤による化学療法の治療中または治療後に進行・再発が認められた進行期肺扁平上皮がん患者の治療の適応が追加承認されている。ブリストル・マイヤーズ株式会社のプレスリリースはこちら。

　本年（2015年）4月、第79回日本循環器学会学術集会において、「日本における心臓移植の歴史と今後の課題」と題したシンポジウムが開催された。当シンポジウムの中で、国立循環器病研究センターの福嶌 教偉氏と中谷 武嗣氏は、移植ドナーおよびレシピエントの現状について講演した。　国立循環器病研究センター 移植部門移植医療部長 福嶌 教偉氏はドナー側の視点から講演。わが国のドナー基準は厳しくドナー評価も複雑である。そのような状況の中、心臓外科医が脳死判定の間に各種臓器の機能評価を行い、心臓が摘出できなくとも他の臓器について移植可能かを評価することで、提供臓器数を増やしている。その結果、心臓、肺、膵臓の提供率は米国に比べて格段に多い。このように、心臓移植医が提供病院まで出向き、提供の質を上げているのは本邦のみだという。臓器提供数は2010年の臓器移植法改正後から著しく増加し、昨年は50例であった。脳死原因については頭部外傷、クモ膜下出血、脳梗塞、心原性ショックからの蘇生後脳症が多くを占める。ドナー年齢は上がり、半数以上は50歳以上である。　　小児の心臓移植においては、18歳未満のドナーからの臓器は18歳未満のレシピエントに優先して提供している。しかし、移植申請数の増加により、最近は2年半待ちの状態であり、多くの児童が移植を受けられず命を落としている現状がある。また、児童からの臓器提供について、今後は被虐待児の評価（本邦では被虐待児からの臓器提供は認められていない）やドナーの家族に対するケアの構築が必要となっていくと、福嶌氏は述べた。　国立循環器病研究センター 移植部長 中谷 武嗣氏はレシピエントからの視点で講演。わが国の心臓移植件数は臓器移植法改正後から著しく増加し、2014年は37例となっている。レシピエントの原疾患は拡張型心筋症が半数以上を占め、次いで拡張相肥大型心筋症である。移植前のレシピエントの状態は埋込み型LVADが増加し、2014年の移植37例中30例を占める。わが国の心臓移植後の累積生存率は78.7％であり、国際移植学会統計の値を大きく上回る。心臓移植患者の最大フォローアップ症例は15年8ヵ月、200例中122例が社会復帰しており、良好な予後をもたらしている。　一方、移植申請者は前述の移植法改正に加え、埋込み型VADのBTT使用（bridge to transplantation：移植までの間の橋渡し治療）保険承認、60歳から65歳への移植適応年齢の引き上げにより著しく増加している。移植件数は増加しているものの、待機患者数はその10倍に達し、現在の待機期間は2年半前後である。中谷氏は、今後この傾向はさらに増していくであろうと述べた。

　新規の選択的な代謝性グルタミン酸5（mGlu5）受容体ネガティブアロステリックモジュレータであるDSR-98776について、齧歯目モデル試験の結果、有効な経口抗うつ薬および抗躁薬として作用することが示され、躁うつ病態を呈する幅広い気分障害の治療オプションと成りうることが示された。大日本住友製薬のTaro Kato氏らが報告した。European Journal of Pharmacology誌オンライン版2015年3月28日号の掲載報告。　モノアミン・モジュレーション・システムは、気分障害治療の主流である。しかし、最近のエビデンスとして、グルタミン酸システムが、この障害の病理生体において重要な役割を担うことが示唆されている。そこで研究グループは、mGlu5受容体ネガティブアロステリックモジュレータのDSR-98776の薬理学的な特徴および躁うつマウスモデルにおける効果を評価した。はじめに、in vitroのDSR-98776プロファイルを細胞内カルシウムと放射性リガンド結合アッセイを用いて評価した。次に、in vivoでDSR-98776の治療ベネフィットについて、一般的な躁うつ齧歯目モデルで評価した。　主な結果は以下のとおり。・DSR-98776は、mGlu5受容体に対し用量依存の阻害活性を示した。同活性は、mGlu5インヒビターとして知られる同一アロステリック部位の2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine（MPEP）との結合によるものであった。・ラットの強制水泳試験において、DSR-98776（1～3mg/kg）は7日間の治療後、無動時間を有意に短縮した。一方でパロキセチン（3または10mg/kg）は2週間の連続治療後に、無動時間が短縮した。・マウスの強制水泳試験では、DSR-98776（10～30mg/kg）の急速投与が、無動時間を有意に短縮した。この効果は、4-chloro-DL-phenylalanineメチルエステル塩酸塩誘発5HTの減少には影響しなかった。・最後に、DSR-98776（30mg/kg）は、マウスにおいてメタンフェタミン/クロルジアゼポキシド誘発の機能亢進を有意に減少させ、この複雑な抗躁病様薬の効果を反映する結果が示された。関連医療ニュース 精神疾患におけるグルタミン酸受容体の役割が明らかに：理化学研究所 精神疾患のグルタミン酸仮説は支持されるか セロトニン3受容体、統合失調症の陰性症状改善に期待：藤田保健衛生大学  担当者へのご意見箱はこちら

　うつ病および抗うつ薬の使用がそれぞれ乳がんのリスクを高めるという仮説2005年に発表した、片頭痛および緊張型頭痛の予防のためのSSRIに関するコクランレビューを、イタリア・Laboratory of Regulatory PoliciesのRita Banzi氏らはアップデートした。今回のレビューでは、SSRIやセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるベンラファキシン（国内未承認）を片頭痛の予防として用いることを支持するエビデンスは得られなかった。また、2～3ヵ月超の治療でSSRIやベンラファキシンがプラセボやアミトリプチリンより片頭痛の頻度、重症度および持続期間を減少させるというエビデンスも示されなかった。これらの結果を踏まえて著者は、「片頭痛の予防にSSRIやSNRIの使用は支持されない」とまとめている。Cochrane Database Systematic Reviewオンライン版2015年4月1日号の掲載報告。　今回研究グループは、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）（2014年第10号）、MEDLINE（1946年～2014年11月）、EMBASE（1980年～2014年11月）、PsycINFO（1987年～2014年11月）を用い、18歳以上の片頭痛を有する男女を対象としたSSRI/SNRIとあらゆるタイプの介入との無作為化比較試験を検索するとともに、検索した論文の参照文献リストや進行中の臨床試験も調査した。2人の研究者が独立してデータ（片頭痛の頻度、インデックス、重症度、持続期間、対症療法あるいは鎮痛薬の使用、休業日数、QOL、気分の改善、費用対効果、有害事象）を抽出し、試験のバイアスリスクを評価した。なお、本レビューでの主要アウトカムは片頭痛の頻度とした。　結果は以下のとおり。・本レビューには、5種類のSSRIおよび1種類のSNRIを用いた11件（被験者合計585例）の試験が含まれた（プラセボ対照試験6件、SSRIまたはSNRIとアミトリプチリンとの比較試験4件、エスシタロプラムとベンラファキシンの比較試験1件）。・大半の試験は、方法論や報告（もしくはその両方）が不十分であった。すなわち、すべての試験が選択および報告バイアスのリスクがはっきりしておらず、また、追跡調査が3ヵ月を超える試験はまれであった。・大半の試験は十分な検出力もなく、片頭痛の頻度を主要評価項目としてSSRIまたはSNRIの効果を検討した試験は、ほとんどなかった。・プラセボ対照試験のうち2件の試験は、SSRIおよびSNRIとプラセボとの差についてエビデンスがないことを示唆する曖昧な報告であった。・アミトリプチリンとの比較試験のうち2件の研究では、SSRIやSNRIとアミトリプチリンとの間で片頭痛の頻度に差があるというエビデンスは見出されず（標準化平均差：0.04、95％信頼区間[CI]：－0.72～0.80、I2＝72％）、片頭痛の重症度や持続期間などの副次的評価項目にも差はなかった。・SSRIやSNRIは、三環系抗うつ薬よりも全般的に忍容性が良好であった。しかし、有害事象または他の理由のために試験を中止した患者数に差はなかった（1件の研究で、オッズ比[OR]：0.39、95％CI：0.10～1.50、およびOR：0.42、95％CI：0.13～1.34）。・SSRIまたはSNRIと抗うつ薬以外の薬物治療（たとえば抗てんかん薬や降圧薬）とを比較した研究はなかった。関連医療ニュース 片頭痛の予防に抗てんかん薬、どの程度有用か なぜSSRIの投与量は増えてしまうのか SSRI中止は離脱症状に注意を  担当者へのご意見箱はこちら

　オーストリア・ウィーン大学のErika Jensen-Jarolim氏らは、ヒト、イヌ、ネコおよびウマのアレルギーに関する論文についてレビューし、これらにおけるトランスレーショナル研究が動物のアレルギーの治療に役立つと同時に、ヒトに関連する知識の収集にも役立つことを報告した。著者は、「自然発症アレルギーを有するイヌ、ネコおよびウマはトランスレーショナル研究の魅力的なモデル患者であることが示唆された」とまとめている。Clinical and Translational Allergy誌オンライン版2015年4月7日号の掲載報告。　研究グループは、ヒト、イヌ、ネコ、ウマの花粉症について、相違点と類似点を検討した。　主な概要は以下のとおり。・ヒトおよびヒトの大切なペットや家畜はともに、IgEおよび類似IgE受容体のレパートリーと発現パターンを保有している。・また同じ細胞型がアレルギーの誘発または調節（たとえば肥満細胞、好酸球または制御性T細胞）に関係している。・イヌ、ネコおよびウマは、花粉アレルゲンへの即時型症状を自発的かつ異なる程度で発症する可能性がある。・これらにおける花粉による皮膚、鼻および気管支症状、ならびに慢性皮膚病変は、ヒトとおおむね類似している。・さまざまな種の花粉は、ヒトにおいては多くの場合アレルギー性鼻炎を引き起こすが、イヌにおいては主に湿疹様病変（イヌのアトピー性皮膚炎）を、ウマにおいては再発性気道閉塞、蕁麻疹、そう痒性皮膚炎を、ネコにおいては気管支喘息と皮膚症状（好酸球性肉芽腫症候群、頭頸部そう痒症、対称性の自己誘発性脱毛症）を誘発する。・ヒトにおいて、アレルギー特異的IgE検出、皮膚テストまたは他のアレルゲン誘発試験はすべて行われる。・対照的に動物において、IgE検出と皮膚テストの重要性は同等と考えられており、それぞれが他方にとって代わることがある。しかしながら、実用的および経済的な理由で、皮内テストが最も一般的に行われている。・ヒトと同様、イヌ、ネコおよびウマにおいても、アレルゲン免疫療法は臨床症状を有意に改善する。

　国立精神・神経医療研究センターの松尾 淳子氏らは、成人発症精神障害患者における自閉症的特性/症状の存在について検討を行った。その結果、成人発症精神障害患者（大うつ病性障害[MDD]寛解例を除く）の約半数で高レベルの自閉症様特性/症状を有する割合が認められること、双極性障害および統合失調症患者では重症度と関係なく自閉症様特性/症状を認める割合が高かったこと、MDD患者ではうつ症状の重症度と自閉症様特性/症状の発生に関連を認めることなどを報告した。結果を踏まえて著者は、「最適な治療のためには、成人発症精神障害の背景にある自閉症様特性/症状を評価することの重要性が示された。前向きデザインの大規模集団によるさらなる研究が必要である」と述べている。PLoS One誌オンライン版2015年4月2日号の掲載報告。　自閉スペクトラム症は、しばしば他の精神疾患との同時発症がみられる。正常知能の小児精神疾患集団において自閉症様特性/症状が高頻度に発現することが確認されているが、成人精神疾患集団における報告はない。本研究では、成人発症のMDD、双極性障害、統合失調症等の精神障害患者において自閉症的特性/症状が高頻度に認められるか否か、そしてこうした関連が症状の重症度と独立してみられるのか否かを検討した。　対象は、25～59歳の正常知能の成人290例である（MDD125例、双極性障害56例、統合失調症44例、健常対照65例）。自閉症様特性/症状は成人用対人応答性尺度（Social Responsiveness Scale：SRS）を用いて評価した。症状の重症度は陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative Symptoms Scale）、ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）やヤング躁病評価尺度（Young Mania Rating Scale）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・MDD寛解患者を除いた被験者の約半数は、自閉スペクトラム症の診断閾または診断閾下レベルの自閉症様特性/症状を示した。・さらに、精神疾患患者において自閉症様特性が高レベルを示した者の割合は健常対照と比べ有意に多く、双極性障害あるいは統合失調症の寛解または非寛解であるかによる差異はなかった。・一方、MDD寛解患者において、自閉症様特性が高レベルを示した者の発生率または程度において、健常対照と差はなかった。・双極性障害および統合失調症成人患者ではかなりの割合で、重症度と関係なく自閉症様特性/症状が認められたが、これは自閉スペクトラム症とこれら精神疾患との間に共通の病態生理が存在することを示唆するものである。・これに対し、MDD患者における自閉症様特性は、うつ症状の重症度と関連がみられた。関連医療ニュース 成人ADHDをどう見極める 自閉症スペクトラム障害への薬物治療、国による違いが明らかに 日本人若年性認知症で最も多い原因疾患は：筑波大学

　ベーチェット症候群の特徴的な病変である口腔潰瘍の治療に、アプレミラスト（apremilast、国内未承認）が有効であることが、トルコ・イスタンブール大学のGulen Hatemi氏らの検討で明らかとなった。ベーチェット症候群の他の粘膜病変には、陰部潰瘍や丘疹膿疱性、結節性の病変などがあるが、再発を繰り返す口腔潰瘍は身体機能を損ない、QOLに多大な影響を及ぼす。従来薬の効果は十分ではないため新規薬剤の開発が求められており、口腔潰瘍に有効な薬剤は他の病変への効果も有する可能性が示唆されている。アプレミラストはホスホジエステラーゼ4を特異的に阻害する低分子量の経口薬で、とくに免疫細胞内のサイクリックAMPを上昇させることでさまざまな炎症経路に作用するという。NEJM誌2015年4月16日号掲載の報告。口腔潰瘍の抑制効果を検討する無作為化第II相試験　研究グループは、ベーチェット症候群の口腔潰瘍に対するアプレミラストの有効性と安全性の評価を目的に、二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験を実施した（Celgene社の助成による）。対象は、国際ベーチェット病研究グループの診断基準を満たし、年齢18歳以上、口腔に2ヵ所以上の潰瘍を有する患者であった。　被験者は、アプレミラスト30mgを1日2回投与する群またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、12週の治療が行われた。引き続き、プラセボ群をアプレミラストに切り替え、両群ともさらに12週の延長治療を行った。その後28日間、経過を観察した。　主要評価項目は12週時の口腔潰瘍の数とし、副次的評価項目は口腔潰瘍による痛み（100mm視覚アナログスケール[VAS]で評価、スコアが高いほど痛みが強い）、陰部潰瘍数、疾患活動性、QOLなどであった。　2009年10月～2011年10月の間に111例が登録され、アプレミラスト群に55例（年齢中央値34.0歳、女性71％、罹病期間中央値4.44年、平均口腔潰瘍数3.2±2.0ヵ所、VASスコア 54.3±26.2点）、プラセボ群には56例（34.0歳、68％、2.97年、3.1±1.3ヵ所、51.7±22.6点）が割り付けられた。それぞれ50例（91％）、45例（80％）が最初の12週の治療を完遂した。良好な有用性を確認、長期効果や他の症状は評価できず　12週時の平均口腔潰瘍数は、アプレミラスト群が0.5±1.0ヵ所であり、プラセボ群の2.1±2.6ヵ所に比べ有意に少なく（p＜0.001）、中央値はそれぞれ0（0～6）ヵ所、2（0～13）ヵ所であった。　ベースラインから12週時までに、口腔潰瘍の平均疼痛スコアは、アプレミラスト群で44.7±24.3点減少したのに対し、プラセボ群では16.0±32.5点の減少であった（p＜0.001）。また、24週時までの平均疼痛スコアの低下は、プラセボからアプレミラストへの切り替え群が42.2.±32.2点、アプレミラスト群は44.8±29.8点であり、24週時の平均スコアはそれぞれ9.6±21.1点、9.7±20.3点だった。　ベースライン時にアプレミラスト群の10例、プラセボ群の6例に陰部潰瘍がみられたが、12週時にはアプレミラスト群が0例となったのに対し、プラセボ群は3例に認められた（p＝0.04）。　疾患活動性は、Behcet’s Disease Current Activity Form（0～12点、スコアが高いほど活動性が高い）のベースラインから12週時の平均変化は、アプレミラスト群が－1.5点、プラセボ群は－0.1点（p＜0.001）、Behcet’s Syndrome Activity Score（0～100点、スコアが高いほど活動性が高い）の平均変化はそれぞれ－21.2点、－6.0点（p＜0.001）であり、いずれもアプレミラスト群で有意に抑制されていた。　Behcet’s Disease Quality of Life Measure（0～30点、スコアが高いほどQOLの低下が大きい）によるQOL評価では、ベースラインから12週時の平均変化は、アプレミラスト群が−4.5点、プラセボ群は−1.6点（p＝0.04）、SF-36（0～100点、スコアが低いほどQOLの低下が大きい）の身体機能の平均変化はそれぞれ4.7点、−1.7点（p＝0.001）であり、いずれもアプレミラスト群で有意に良好だった。　12週までにみられた最も頻度の高い有害事象は両群とも頭痛であった（アプレミラスト群：47％、プラセボ群：45％）。アプレミラスト群で頻度の高い有害事象として、悪心（40 vs. 18％）、嘔吐（16 vs. 2％）、下痢（22 vs. 4％）が認められた。重篤な有害事象は、アプレミラスト群で2例、プラセボ群では1例にみられた。また、12週までに、ベースライン時にはみられなかったベーチェット症候群の症状を新たに発現した患者は、それぞれ22％、48％であった。　著者は、「この予備試験は、長期的な効果やベーチェット症候群の他の症状に対する効果、低頻度の重篤な有害事象のリスクを評価するには症例数および試験期間が十分でなかった」と指摘している。

　巨大児出産が疑われる場合には、自然分娩よりも分娩誘発を行うほうが肩甲難産や関連疾患のリスクを低下することが、スイス・ジュネーブ大学のMichel Boulvain氏による無作為化試験の結果、示された。分娩誘発は、帝王切開となるリスクを増大することなく自然経腟分娩の尤度を改善することも示されたという。結果を踏まえて著者は、「早期分娩誘発の影響とバランスをみながら検討すべきである」とまとめている。巨大児については、肩甲難産のリスクが高いことが知られている。Lancet誌オンライン版2015年4月8日号掲載の報告より。フランス、スイス、ベルギーの19施設で無作為化試験　研究グループは、妊娠期間に比して大きい過体重児（large-for-date fetuses）の出産について、肩甲難産およびその他の新生児および母体疾患の予防に関して、分娩誘発と自然分娩を比較した。　検討は2002年10月1日～2009年1月1日に、フランス、スイス、ベルギーの19ヵ所の3次医療機能センターで行われた。　対象は、単体児を妊娠しており、在胎児の体重が95パーセンタイル値（36週時3,500g、37週時3,700g、38週時3,900g）超と推定される妊婦を適格とし、妊娠期間37～38週目に3日以内に、分娩誘発を行う群または自然分娩とする群に、無作為に割り付けた。無作為化は施設単位で行われ、被験者と看護者には割り付け情報はマスクされなかった。　主要アウトカムは、臨床的に顕著であった肩甲難産、鎖骨骨折、腕神経叢損傷、頭蓋内出血、死亡の複合とした。分娩誘発群、肩甲難産発生が有意に低下、自然経腟分娩の可能性上昇　分娩誘発群に409例、自然分娩群に413例が割り付けられ、それぞれ、最終解析には407例、411例が組み込まれた。出生児の平均体重は、分娩誘発群3,831（SD 324）g、自然分娩群4,118（SD 392）gであった。　分析の結果、肩甲難産または関連疾患の発生は、分娩誘発群8例、自然分娩群25例で、前者の有意なリスク低下が認められた（相対リスク[RR]：0.32、95％信頼区間[CI]：0.15～0.71、p＝0.004）。　腕神経叢損傷、頭蓋内出血、死亡については両群で発生がみられなかった。　自然経腟分娩の尤度は、分娩誘発群のほうが自然分娩群よりも高かった（59％ vs. 52％、RR：1.14、95％CI：1.01～1.29）。なお、帝王切開（28％ vs. 32％）や新生児罹患について、両群間で有意な差はみられなかった。

　遺伝的に低身長であることと冠動脈疾患（CAD）リスク増大との関連が、英国・レスター大学のChristopher P Nelson氏らによる大規模な調査の結果、明らかにされた。これまで、身長とCADリスクに負の相関があることは知られていたが、メカニズムについては不明であった。なお、関連の一部は低身長と脂質プロファイル異常との関連で説明されることも示され、著者は、成人身長と動脈硬化の進展プロセスを調べることで、関連の一部を説明できるのではないかと述べている。NEJM誌オンライン版2015年4月8日号掲載の報告より。身長6.5cm変化とCADリスクとの関連などを調査　身長とCADの関連を調べる研究は遺伝的アプローチにて、180の身長に関連する遺伝子型を用いて行われた。　まず、CAD症例6万5,066例と対照12万8,383例で、遺伝的身長1SD（6.5cm）変化ごとのCADリスクとの関連を調べた。また1万8,249人の遺伝子データを用いて、CADリスクと複数の身長関連変異型との関連についても調べた。　考えられるメカニズムを特定するために、遺伝的に確定されている身長と既知の心血管リスク因子との関連を調べ、身長関連遺伝子の経路分析（pathway analysis）を行った。6.5cm低下で13.5％リスク増大　結果、1-SD減少につきCADリスクが13.5％（95％信頼区間[CI]：5.4～22.1、p＜0.001）増大することが明らかになった。　また、高身長遺伝子変異が多いほど、CADリスクは減少する段階的関連性があることも判明した（四分位範囲第4位群vs. 第1位群のオッズ比[OR]：0.74、95％CI：0.68～0.84、p＜0.001）。　検討した12の心血管リスク因子のうち、LDLコレステロール値とトリグリセリド値のみで有意な関連（関連のうち約30％を占める）が観察された。　また、発育と動脈硬化の両者と関連する遺伝子を含む複数のオーバーラップする経路の特定に至った。

　疫学や遺伝学研究から、MTHFR（メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素）遺伝子多型や高ホモシステイン血症が、心血管疾患の発症リスクになることが知られていたが、葉酸やビタミンB12を使った介入試験によって、予後の改善やnutrientの有効性が証明されることはなかった1)。　探索的（exploratory）・記述的（descriptive）な研究から、あるリスクが、ある疾病に因果関係があるとされたとしても、それは仮説提示にとどまる。検証的（confirmatory）な試験によって、リスクに対する介入による、リスクの修正や是正が予後を改善することで、初めて因果関係が証明される。したがって、これまで高ホモシステイン血症やMTHFR遺伝子多型が、心血管疾患の真のリスクであることには懐疑的な考えが支配的であった。　本研究に先行する、2011年のHolmes氏らの研究2)ならびに、2013年の著者らのメタ解析3)から、高ホモシステイン血症やMTHFR遺伝子多型による脳卒中リスクは、血中葉酸濃度に影響を受けることが明らかになっていた。　本研究は、こうした先行研究を基に、従来の試験になかったデザインでランダム化二重盲検試験を計画し、葉酸摂取による脳卒中抑制効果を証明し、葉酸、高ホモシステイン血症、MTHFR遺伝子多型の関係を明らかにすることに成功した4)。本研究は、研究途中でデータ安全性モニタリング委員会が、介入群と非介入群との間に、統計学上看過することのできない有意差を認めたことから、予定された試験期間の終了を待たずに中止されるほどであった。画像を拡大する　このグラフからは、低リスクとされるCC/CT遺伝子型で、血中葉酸濃度に依存した脳卒中リスクがあること、高リスクとされるTT遺伝子型では葉酸濃度の閾値が上昇することが示されている。本試験の結果から、心血管リスクとされたMTHFR遺伝子多型、高ホモシステイン血症は、葉酸欠乏が本態であり、部分的には葉酸補充により解消できるといえる。先天性ホモシステイン尿症と、MTHFR遺伝子多型による高ホモシステイン血症は、必ずしも同一の病態ではなかった。nutrientである葉酸の効果は、葉酸欠乏と遺伝子多型の影響を受けており、ベースラインでの葉酸の血中濃度測定と遺伝子型判定が重要になる。　本研究の限界としては、プロトコル遵守率がやや低いこと（両群とも69％）、脱落例が14％であることが挙げられるが、ITT解析、per-protocol解析でも、有意差の傾向は変わらなかった。平均年齢60歳という、比較的若年集団でありながら、エナラプリル群で年間約1％の脳卒中発生率をどう考えるか、著者らの主張では、脂質異常改善薬、抗血小板薬の併用が少ないことで、この差が出やすくなったとしている点は興味深い。

　成人市中肺炎疑い患者へのβラクタム系抗菌薬単独療法は、マクロライド系抗菌薬との併用療法やフルオロキノロン系抗菌薬単独療法に比べ、90日死亡率に関して非劣性であることが示された。オランダ・ユトレヒト大学メディカルセンターのDouwe F. Postma氏らが、3群で約2,300例の患者を対象に行った試験の結果、報告した。NEJM誌2015年4月2日号掲載の報告より。90日死亡率を非劣性マージン3％で検証　市中肺炎が疑われ入院した患者（ICU以外）に対する経験的抗菌薬治療の選択について、エビデンスが少ない。Postma氏らは、3つの経験的治療戦略について、クラスター無作為化クロスオーバー試験を行った。　βラクタム系抗菌薬単独療法、βラクタム系抗菌薬・マクロライド系抗菌薬併用療法、フルオロキノロン系抗菌薬単独療法を、それぞれ4ヵ月ごとに交代で実施し、90日死亡率を比較。両側90％信頼区間を用いて、非劣性マージンは3％としてβラクタム系抗菌薬単独療法の非劣性について検証した。90日死亡リスク、併用療法＋1.9ポイント、フルオロキノロン単独療法は－0.6ポイント　被験者は、βラクタム戦略期間656例、βラクタム・マクロライド戦略期間739例、フルオロキノロン戦略期間888例で、各戦略の順守率はそれぞれ93.0％、88.0％、92.7％だった。被験者の年齢中央値は70歳だった。　結果、補正前90日死亡率は、それぞれ9.0％、11.1％、8.8％だった。　intention-to-treat分析の結果、死亡リスクはβラクタム戦略よりも、βラクタム・マクロライド戦略が1.9ポイント高く（90％信頼区間：－0.6～4.4％）、一方フルオロキノロン戦略は0.6ポイント低く（同：－2.8～1.9）、βラクタム戦略の非劣性が示された。　なお、入院期間の中央値はいずれの戦略でも6日で、経口投与開始までの期間の中央値は、フルオロキノロン戦略で3日、それ以外の戦略では4日だった。

　パーキンソン病は専門医による診断が不可欠であるが、これまで専門医の診断をサポートする遠隔非侵襲的客観テストはほとんどなかった。そこで英国・アストン大学のS Arora氏らは、スマートフォンを用いたパーキンソン病診断の有用性についてパイロットスタディを行った。その結果、スマートフォンを用いてパーキンソン病の症状を評価することは可能であり、診断サポートツールとして潜在的な価値があることがわかった。Parkinsonism & Related Disorders誌オンライン版2015年3月7日号の掲載報告。　本試験の対象者は、パーキンソン病患者10例と対照群10例。被験者は統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）を含めたベースライン評価をクリニックで行い、声・姿勢・歩行・指タッピング・反応時間を測定するためのスマートフォンアプリが入ったアンドロイド携帯を支給された。　被験者はスマートフォンを自宅に持ち帰り、1日4回5つのタスクを1ヵ月間実施した。試験期間中、週に1回パーキンソン病の専門医による遠隔医療が行われ、固縮とバランス評価を除いたUPDRSが評価された。5つのタスクの記録について統計的分析を行い、1）パーキンソン病の有無が判別可能か、2）UPDRSの運動領域の変化を予測できるか、を検討した。　主な結果は以下のとおり。・20例の参加者は試験期間中（平均34.4日）、自宅や地域で1日平均2.7回テストを行った（遵守率68.9%）。・5つのタスクの解析結果は、パーキンソン病患者と対照群とで異なっていた。・パーキンソン病の検出感度は96.2%（標準偏差[SD]：2%）、特異度は96.9%（SD：1.9%）であった。・UPDRS（範囲：11～34）の運動領域の変化予測における平均誤差は1.26（SD：0.16）であった。

　本論文は、以前に行われた多施設、前向き、オープンラベル、無作為化比較対照試験のThrombus Aspiration in ST-Elevation Myocardial Infarction in Scandinavia （TASTE）trialの後に行われた、新たな多施設、前向き、オープンラベル、無作為化比較対照試験であるThe Trial of Routine Aspiration Thrombectomy with PCI versus PCI Alone in Patients with STEMI（TOTAL）trialの結果を報告したものである。　対象症例は発症12時間以内のST上昇型急性心筋梗塞であり、マニュアルによる血栓吸引療法の有効性を主要エンドポイントとして、180日以内の心血管死、心筋梗塞再発、心原性ショック、あるいはNYHA IV心不全の出現・増悪で評価し、安全性エンドポイントを30日以内の脳卒中で評価している。有効性の2次エンドポイントとして、ステント血栓症や標的血管血行再建を加えて評価しているが、いずれの有効性評価項目においても有意な差を認めなかった。しかし、脳卒中の発生が血栓吸引群で有意に多く、その差は6ヵ月後にさらに広がっていた。手技に関連したものとは考えられない長期にわたる脳卒中発生頻度の差が生じた理由については不明としている。有意差がついた項目として、70％未満の不完全ST-resolutionの頻度とDistal embolizationの頻度は、血栓吸引群で有意に低値となっていたが、これについて著者らは、臨床的な利益につながっていないとして、重要視することに否定的な意見を述べている。まず、血栓吸引療法にどのような効果を期待するかという点で、この試験には大きな問題があると考える。以前にも同様のコメントを記載したことがあるが「もともと血栓吸引療法をしない場合に、血栓の末梢塞栓やslow flow/ no flowが生じてSTの再上昇や梗塞サイズの増大を生じたと思われる症例はまれであり、さらにそれらを生じた症例中にはプラーク内容物の末梢塞栓が原因で、血栓吸引療法では予防できない症例も含まれていることを考慮すると、血栓吸引療法が単独で心機能保護に役立つ症例は非常にまれと思われ、死亡率低下にまで役立つ症例はさらにまれと思われる。ただし、末梢の血管構築がみえるようになることで、その後のPCI手技が容易になるために合併症が減るといった効果も、とくに未熟な術者に対しては期待される。さらに、特定のサブ集団では血栓吸引療法に有用性が示される可能性も残されていると考える。」。　ただし、特定の高リスク集団を対象としても、6ヵ月以内の死亡率を変えるような効果は期待できないだろう。実際、血栓の末梢塞栓やslow flow/ no flowが生じて、心エコー上明らかに心機能が低下する症例は認められるが、その影響としては、その後長期の間に心不全を生じる頻度が多くなることが想定される。もし、重度の労働に従事することが不可避な人であれば、心不全入院を繰り返して最終的には生命予後が短くなることが想定される。しかし、労作を制限して十分な薬物療法を受ければ一生日常生活には困らないかもしれない。 　その程度の差を意味がないといえば、血栓吸引療法は不要といえるかもしれないが、左室駆出率で10～30％程度の差でも「よい方がいい」と考えれば、その効果を示すことは可能なように思われる。　残念ながら本試験では、心機能の指標に対する影響は示されていない。さらに、本試験では血栓吸引療法に起因するとは考えられない長期にわたる脳卒中発生頻度に有意な群間差を認めたことから、症例選択に何らかのバイアスが存在した可能性が大きく、その点においても結果をそのまま受け入れることはできない。

第19回：アルツハイマー病の治療監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 認知症は世界的に増加しており、2010年の時点で3,560万人の患者数と推定され4秒に1人発症しています1)。 全国平均とほぼ同じ年齢・職業分布の母集団を対象にした久山町研究での病理学的評価では認知症の内訳は増加傾向2)で、医療機関を受診しアルツハイマー病と診断される方も増加傾向3)です。アルツハイマー病は進行性疾患で個人のADLを著しく損ないます。また介護負担/経済的負担などから、その影響は罹患個人に留まらず急速に高齢化が進むわが国にとっては重要な社会的問題でもあります。認知症治療薬として1999年ドネペジルが日本/米国のFDA（食品医薬品局）で認可され、2011年に日本でメマンチンが認可され日本で認知症の治療に大きな影響を与えました。 しかし上記薬物治療はアルツハイマー病の進行を抑制できず症状改善もわずかです。10年の慢性経過に患者/家族/医療者が付き合っていくことが必要な疾患だと考えられます。薬剤治療以外の自然経過に関する教育、終末期ケア計画の相談などが大変重要です。また薬剤使用開始検討時は家族/介護者を交えて、そのわずかな効果や副作用の情報提供を行い、患者希望を聞いたうえで決断をすることが望ましいです。臨床的に改善がなければ薬剤中止を検討することも必要だと考えられます。 以下、American Family Physician 2011年6月15日号4)よりアルツハイマー病は最も多いタイプの認知症で、アメリカでは85歳以上の人の半数程度が罹患している。進行性の記憶障害と認知機能低下がその特徴である。病態生理は複雑で複数の要因が関与している。病理学的特徴として、アミロイド斑の蓄積、軸索の不溶性異常タウ蛋白出現、コリン作動性ニューロンのシナプスでのアセチルコリンの減少が認められる。アルツハイマー病に証明された予防法はない。ささやかな将来性があると考えられる予防法として高血圧治療、ω-3脂肪酸補充、運動、思考/分析を必要とする作業への参加が挙げられる。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が治療薬の第1選択である。軽症から中等症の患者さんに対してわずかな認知機能改善が証明され、多くのガイドラインで軽症から中等度の患者さんで処方が推奨されている。Cochrane reviewでは、軽～重症の患者に対してプラセボと比較して、ドネペジル/ガランタミン/リバスチグミンを6ヵ月～1年間使用し、軽度の認知機能/臨床尺度の改善（ADAS-cog：認知機能評価方法で－2.7点）が認められたが、臨床的に著明な認知機能の改善が認められたと判断するにはADAS-cogで7点の差が必要であり、その効果は疑問の余地がある。より長期使用における効果はさらなる研究が待たれる。各製品では効果に大きな差は認められていない。副作用は、多いものとして嘔気/嘔吐/下痢で、めまい/混乱/不整脈は比較的よくみられる。NMDA受容体拮抗薬は耐用性良好で、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬とあわせてよく処方されている。多くのガイドラインでも中等症から重症の患者さんで単独使用/アセチルコリンエステラーゼ阻害薬との併用が推奨されている。Cochrane reviewで中等度～重症患者に対して、6ヵ月以上のメマンチン20mg/日使用でわずかな認知機能改善（SIB：認知機能評価で3点）/わずかなADL改善（ADCS-ADLで1.3点）が認められた。また、軽度～中等度患者で認知機能はADAS-cogで1点改善で統計的に有意であった。臨床的に著明な認知機能の改善が認められたと判断するには、SIBで10点の差、ADCS-ADLでは5点の差が必要であり、こちらも効果は疑問が残る。メタアナリシスでは軽度患者に対しては無効であり、中等度患者には効果に一貫性がないと結論付けられた。軽度～中等度患者ですでにドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンを使用中の人にメマンチン20mg/日で24週間追加投与した群とプラセボを投与した群では、統計学的に有意な改善を認めなかった。高齢の認知症患者さんで非定型抗精神病薬の使用は行動上の症状を改善するが、死亡率増加と関連性がある。セレギリン、テストステロン、イチョウの治療効果に関しては相反するエビデンスが混在する結果となっている。ビタミンE、エストロゲン、NSAIDSは治療の利益に関するエビデンスはない。ケア方針で大事なことは、認知症に関する複数のガイドラインで共通して強調されているように、臨床経過の患者教育と家族への教育、早期の地域支援団体への紹介（地域包括支援センターなど）である。また、自動車運転や終末期ケアなどの法的問題を取り扱うことも大事である。薬物治療開始の相談時は、患者と介護者を含めた話し合いとすべきで、薬物使用によるわずかな利益、副作用、費用を相談すべきである。Mini Mental State Examinationなどで認知機能をモニタリングし最大限の薬物治療を行っても顕著な改善が認められないときは、医師は患者さん/家族との薬物治療継続中止の相談を検討すべきである。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Marc wartmann. Alzheimer’s Research & Therapy. 2012;4:40. 2） 本田 祐之, 岩城 徹. 病理学から見た認知症の原因疾患と疫学－久山町研究から－. 最新医学. 2013;68:754-760. 3） 厚生労働省. 精神疾患のデータ. 知ることから始めようみんなのメンタルヘルス総合サイト.(参照 2015.4.15) 4） Winslow BT, et.al. Am Fam Physician. 2011;83:1403-1412.

　従来抗精神病薬（CAP）と非定型抗精神病薬（AAP）で、虚血性脳卒中のリスクに違いがあるのか。韓国医薬品安全性・リスク管理研究所のJu-Young Shin氏らは、高齢者を対象にCAPとAAPの虚血性脳卒中リスクを比較した。その結果、CAPであるクロルプロマジンおよびハロペリドールの虚血性脳卒中リスクが高いことが示された。CAPとAAPにおける虚血性脳卒中リスクの差に対する関心が高まっているが、今回示された結果を受けて著者は、「所見は、AAPに伴う重篤な有害事象を考慮してCAPを高齢者に処方する場合、とくに注意を払う必要性があることを示すものであった」とまとめている。PLoS Oneオンライン版2015年3月19日号の掲載報告。　本研究では、CAPまたはAAPを投与した高齢患者の虚血性脳卒中リスクを比較した。新規にCAP（ハロペリドールまたはクロルプロマジン）およびAAP（リスペリドン、クエチアピン、オランザピンのいずれか）を処方した高齢患者7万1,584例を対象とした後ろ向きコホート研究を実施した。健康保険審査評価院（HIRA）によるNational Claims Databaseにおいて2006年1月1日から2009年12月31日までのデータを使用した。虚血性脳卒中発症例を特定し（ICD-10, I63）、AAP、CAPそして各抗精神病薬のハザード比（HR）を、多変量Cox回帰モデルを用い、リスペリドンを基準として算出した。　主な結果は以下のとおり。・合計7万1,584例のうち、リスペリドンが2万4,668例、クエチアピンが1万5,860例、オランザピンが3,888例、ハロペリドールが1万9,564例、クロルプロマジンが7,604例に処方されていた。・クロルプロマジン処方例のリスクがかなり高く（HR：3.47、95％信頼区間[CI]：1.97～5.38）、次いで、ハロペリドール（同：2.43、1.18～3.14）、クエチアピン（1.23、0.78～2.12）、オランザピン（1.12、0.59～2.75）の順であった。・クロルプロマジンの150日以上の長期処方は、それ以下の短期間投与に比べリスクが高かった（HR：3.60、95％CI：1.83～6.02）。・クロルプロマジンおよびハロペリドール使用例は、リスペリドン使用例に比べ、虚血性脳卒中のリスクが大きかった。関連医療ニュース 認知症への抗精神病薬、用量依存的に死亡リスクが増加 認知症への抗精神病薬使用は心臓突然死リスクに影響するか 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか  担当者へのご意見箱はこちら

今回のキーワード非行(素行障害)安全基地承認進化心理学あまのじゃく(受動攻撃性)ヤンキー「あの人はなんでいつもあまのじゃくなの？」皆さんは、職場で「あの人はなんであの人はいつもあまのじゃくなの？」と困ったことはありませんか？　世の中には、むやみに反対する人が必ずいます。本来は、このような反抗の心理は、特に思春期(反抗期)に高まり、成人すると目立たなくなります。小児科や小児精神科では、両親からの思春期相談として、その接し方の相談がなされることもよくあります。なぜ反抗するのか？　そもそもなぜ反抗は「ある」のか？　今回は、反抗の心理の過剰な状態である非行(素行障害)をテーマに、反抗を進化心理学な視点からとらえ直します。また、反抗の文化としての「ヤンキー」も掘り下げます。そして、反抗的な人への接し方を探っていきます。今回、取り上げるのは、2005年に放映されたドラマ「積木くずし真相」です。これは1980年代に放映された「積木くずし」のその後の真相を盛り込んだリバイバルです。当時、社会問題になっていた「家庭内暴力」や「シンナー中毒」によって、家族という「積木」が音を立てて崩れていくさまが生々しく描かれています。そして、登場人物たちが再び家族の「積木」を積み上げていこうとする姿勢に私たちは心を動かされます。原作は娘との実体験を父親が書いたもので、ドラマはその原作に脚色を加えたフィクションになっています。「積木」はどう崩れたのか？―「うっせんだよ！」主人公の朋美は中学1年生。それまで母親の言うことをよく聞く素直で明るい良い子でした。しかし、不良グループから暴行を受けたことをきっかけに、彼女は様子が変わっていくのです。朋美の初めての朝帰りのシーン。「眠い、私もう寝るよ」と言い部屋にこもろうとする朋美に、母親はあわてて「第一、あなた学校じゃない！」「ママ、怒ってるんですからね。(部屋のドアを)開けなさい！」と強く言い続けます。すると、朋美は「うっせんだよ！」と叫びます。通常の思春期の反抗は、挨拶や返事をしないなど親を無視するレベルです。しかし、朋美はそのレベルを遥かに超えてしまいました。その後に、威圧的な風貌、不登校、家出、家庭内暴力、暴走族への参加、万引き、シンナー乱用などあらゆる非行にのめり込んでいきます(素行障害)。そんな朋美の豹変ぶりに、両親は訳が分からず、うろたえ怖じ気付くばかりです。「積木」はなぜ崩れ続けたのか？―「いじり過ぎましたね」朋美の非行はなぜエスカレートしたのでしょうか？　いくつかのシーンから読み解いていきましょう。夜遊びをして繁華街にいる朋美を父親は無理やり家に連れ帰ります。朋美は「近藤(友人)、1人で家に帰れたかなあ」「あの子、一銭も持ってないんだよ」と友達を気遣います。しかし、父親は「夜にあんなとこをふらついているようなやつは友達でも何でもない」「おまえにはね、もっとふさわしい友達がいるはずだろう？」「おまえはね、あんな子とは違うんだよ」と説教をします。実際に、父親はその直前にその友達宅まで行って、その友達の母親に「お宅の娘がうちの朋美をたぶらかしている」と抗議していました。母親は「パパはね、(役者業で)テレビにも出てるし、みんなに知られている有名人なの」「あなたが変なことしたら、パパは仕事を続けられなくなるのよ」「そしたら私たちだって生活できなくなるじゃない」「それぐらい分かるでしょ？」とたしなめます。しかし、言い合いになり、最後に父親は朋美に平手打ちをします。ここから読み取れるのは、子どもが選んだ友人が認められていない、親が体裁や都合ばかり気にしている、親が暴力で子どもをコントロールしようとしていることです。つまり、親が先回りして子どもの考えや行動を認めないことです(過干渉による承認の欠如)。思春期になって、親が子どもの自己(アイデンティティ)を認めないと、子どもは精神的に不安定になりやすくなります。その1つの反応として、反抗がほどほどではなく、過剰になるのです。最終的に、警視庁の専門家に全てを打ち明けますが、その時、専門家から最初に一言「いじり過ぎましたね」と言われてしまいます。「積木」はそもそもなぜ崩れたのか？―「産みたくないのに産んだんですから」朋美の幼少期のシーンを見てみましょう。朋美は体が弱く、入退院を繰り返していたため、両親と離れていた時間がかなりありました。朋美は、何本も爪楊枝が刺されたぬいぐるみを持って、「点滴ごっこ」と主治医の先生に言います。親との愛着形成の不足(反応性愛着障害)から共感性がうまく育まれていない可能性がほのめかされています。父親は、仕事の役者業に打ち込み、巡業で家を空けていることが多く、子育てへの介入はあまりありません。一方、母親は、自分自身が病弱なのに加えて、子育ての負担から気持ちに余裕がなくなり、夫に「あなたはものだけ与えて、たまにいい顔すればいいから楽よね」と当たり散らしています。そして、「産みたくないのに産んだんですから」と幼い朋美の前で言い放ってしまいます。また、先ほどの夜遊び後のシーンで、朋美が友達の家族を擁護すると、父親は「そんなに近藤(友達)がいいんなら、あのうちの子になりゃいいだろ！」と突き放しています。これらから読み取れるのは、幼少期の入退院の繰り返しによる情緒の不安定さ(ホスピタリズム)のリスク、父親の不在による母親の心理的な負担、両親が言い争いをして子どもが板挟みになっている(ダブルバインド)、自分は大切にされていない感覚(自己否定)、従わなければ愛されないという恐怖(条件付きの愛情)です。つまり、子どもに家族という心のよりどころがないことです(安全基地の欠如)。幼少期は、そんな親の気を引くために、必死で「良い子」を演じます。しかし、思春期は、親から心理的距離を取り、自分の考えで自分の行動を決める心理が高まります。この時期に、この心のよりどころがないと、子どもは精神的に不安定になりやすくなります。「良い子」の反動として、反抗がほどほどではなく過剰になる、つまりあえて「悪い子」になるのです。非行の心理とは？―(1)「今が良ければ良い」朋美の非行のきっかけとなった不良グループから暴行を受けた直後のシーンを見てみましょう。身も心もボロボロになって帰ると、家には誰もいません。もともと父親は巡業でほとんど家にいないのですが、その時、母親も「たまにはママも息抜きに出かけてきます」という書き置きを残していなかったのです。この時、朋美は「(暴行を受けたことを)言わない。絶対言わない」と心に誓います。後に、朋美は唯一心を開ける主治医の先生に「私が一番いてほしい時にいつもいなかった」と打ち明け、暴行の真相を告白します。さらに、「(暴行の真相を)パパとママが知ったらまたケンカになって、私のせいで離婚しちゃうかもしれない」「全部私のせいだ」「だからこのことは絶対に言っちゃいけないと思った」「一生誰にも言わずにいようって心に決めたの」「私はこのままでもいいと思った」「世間にもパパやママにも誤解されたままでもいいと思った」と打ち明けます。そして、笑顔で「大丈夫だよ先生。私は大丈夫」と言うのです。ここから読み取れるのは、常に緊張状態にある両親を離婚させない「良い子」として、自分がスケープゴート(生け贄)となっていることです。もともと自分は大切にされていないと思う心理(自己否定)から、「自分を大切にしない」(自己評価の低下)つまり「自分はどうなっても良い」「失うものは何もない」という心理(自己破壊性)や「今が良ければ良い」という心理(刹那主義)が高まっています。これが、非行の心理の根っこにあるものです。非行の心理は、よりどころがない満たされない心を手っ取り早く何かで満たすことです。朋美は、暴走族のような悪い仲間との絆やシンナーによる酔いで心を満たそうとしています。一般的な非行でも、特に女子は、心を満たすために、自分を安売りする援助交際や、気晴らしのための自傷行為(過量服薬・リストカットなど)をあまりためらわずにやってしまいます。非行の心理とは？―(2)「一人前(大人)に早くなりたい」朋美は、家出を繰り返し、派手な特攻服を着て暴走族に参加します。朋美の部屋は、たまり場となり、仲間たちとシンナーを吸い、我が物顔でやりたい放題をしています。原作では「ハンパ(中途半端)はしたくない」と言っています。ここから読み取れるのは、心のよりどころとして当てにできない家族に早く見切りを付けて、「ハンパ」ではない自分、つまり「一人前(大人)に早くなりたい」という心理が高まっています。その手段として、普通の子にはマネできない「すごいこと」をやってのけようとします。望ましいのは、学業やスポーツに打ち込むことです。しかし、それには努力と時間が相当にかかります。ですので、手っ取り早い「すごいこと」に飛び付きやすくなります。例えば、それは、派手な格好、飲酒、喫煙、セックスなどの大人の真似事です(逸脱行動)。さらには、薬物の乱用、バイクや車での暴走、万引きなどやってはいけないことです(反社会的行動)。彼らにとっては、悪いこと(非行)をあえてできる自分を周りに示すこと、そして見捨てられても大丈夫な自分を演出ことに意味があるのです。つまり、彼らは「普通の子」という型にはめられようとされればされるほど反発(反抗)するというわけです。家族の力とは？　―家族機能―表1これまで、朋美がなぜ非行に走ったのかを読み解いてきました。ここで、非行(素行障害)を防ぐためには何が大事なのかを大きく2つに分けて整理してみましょう。それは、「母性」と「父性」という家族の力です(家族機能)「母性」とは、無償の愛を注ぎ(無条件の愛情)、心のよりどころ(安全基地)となることです。この「母性」による見守りよって、子どもの「愛されたい」という心理(愛情欲求)が満たされ、そこから「自分は大切にされている」という共感性や信頼感が育まれ、「自分を大切にする」という自尊心が高まります。そして、相手を信じ頼ろうとする信頼感や相手を大切にしようという他者への尊敬が高まります。逆に言えば、心のよりどころ(安全基地)がないと、共感性や信頼感が充分に育まれず(反応性愛着障害)、人間不信に陥りやすくなります。朋美にも、幼少期の入退院から情緒の不安定さ(ホスピタリズム)による共感性の危うさがありました。「父性」とは、社会の一員として認めていくことです(承認)。この「父性」による幼少期のしつけ(ほめ叱り)によって、子どもの「期待に応えたい」という心理(承認欲求)が満たされ、ルールの学習や攻撃性のコントロールが高まります(規範意識)。こうして、自分は期待に応えているという自信や自尊心が高まります。しかし、親が叱ってばかり(厳格)の場合、子どもは叱られる不安におびえて、自信や自尊心は高まりません。逆に親がほめてばかり(溺愛)やほめも叱りもしない(放任)という場合、ルールの学習や攻撃性のコントロールができにくくなります(規範意識の欠如)。表1　家族機能 「母性」「父性」特徴安全基地(見守り)しつけ(ほめる＋叱る)子ども愛されたい(愛情欲求)→自分は大切にされている(共感性、信頼感)→自分を大切にする(自尊心)期待に応えたい(承認欲求)→ルールの学習や攻撃性のコントロール(規範意識)→自分は期待に応えている(自信、自尊心)→相手を信じ頼る(信頼感)、相手に期待する→相手を大切にする(他者尊敬)非行(素行障害)の危険因子―表2一般的な非行(素行障害)の原因をまとめましたが、ここでさらに広げて、非行の危険因子を、個体因子(生物学的因子)と環境因子に整理してみましょう。個体因子(生物学的因子)としては、衝動性(ADHD) 、共感性の欠如(広汎性発達障害)、知的能力の制限(知的障害)などが挙げられます。特に、これらの個体因子は、これだけでは非行(素行障害)を引き起こしにくく、環境因子と絡み合うことで非行のリスクを高めます。環境因子としては、非行の原因でもすでに触れました。それは、心のよりどころ(安全基地)がないこと、子どもの考えや行動が尊重(承認)されないこと、つまり家族の力がうまく発揮されていない状況と言えます(機能不全家族)。また、原作では、「殴られるくらいなら、殴る方の仲間に入ってやれと思って先輩の仲間に近づいた」と朋美が友達に話しています。ここからも分かりますが、不良グループに繰り返し暴行を受けるという体験や親から虐げられる体験(虐待)は、不適切なモデルを学習しやすくなります(モデリング)。さらに、父親が「積木くずし」を出版したことで、朋美は「積木の子」というレッテルを張られ、普通の就労が難しくなり、悪の道から抜けられなくなっていきます(ラベリング)。表2　非行の危険因子個体因子(生物学的因子)環境因子衝動性(ADHD)共感性の欠如(広汎性発達障害)知的能力の制限(知的障害)機能不全家族承認の欠如→規範意識の欠如安全基地の欠如(反応性愛着障害)モデリングラベリング「積木」はどうやって元に戻すのか？　―家族機能の回復絶望的になった両親は、ついに警視庁の専門家に相談をします。そこで、専門家の先生から5つの約束事とシンナーを現場で見つけた時の対応が提案されます。親の方から話し合いをしない。子どもから話してきたら愛情を持って、相づちを打つだけ。親の意見は言わない。交換条件を出さない。相手の条件も受け入れない。他人を巻き込まない。どんなに悪い友達でも、その友達や親に抗議をしたり電話をかけない。日常の挨拶は、子どもがするしないにかかわらず、「おはよう」「おかえり」「おやすみなさい」などは親の方からきちんとする。子どもが応じなくても、叱ったり小言を言ったりしない。友達からの電話連絡は、内容のいかんにかかわらず、事務的に正確に本人に伝える。シンナーを吸っている現場を見つけたら取り上げる。ただし絶対に怒らない。その提案は自分たちがやってきたこととは真逆であることに両親は気付き、打ちのめされます。両親が戸惑っていると、専門家の先生はさらに付け加えます。「親が怒ってシンナー止められるんだったら、シンナー吸ってる子なんかいません」「あれは本人が止めようと思わない限り、絶対に止められないんです」「もし万が一のことがあればそれがお子さんの寿命です」と。これらの提案から読み取れることは、2つです。1つは、本人を叱ったり小言を言ったりせずにそばで見守ることで、本人が大切にされていること、家族が一番安心で安全な場所であることを示すことです(安全基地)。例えば、朋美の初めての朝帰りのシーンを振り返ってみましょう。母親は学校に行けと焦って連呼していました。しかし、そうではなく、一呼吸入れてどっしり構えて「とても心配しているよ」「あなたは大事なんだから」と伝えることです。実際に母親は、朋美の成人後に「ママの子どもに産まれてきてくれてありがとう」と言っています。もう1つは、本人を一人の大人、個人として認め、本人の生活スタイルを本人の自由にさせ、責任感を持たせることです(承認)。本人の世界(自己)を尊重(承認)すると同時に、シンナー乱用、暴力、万引きなどの絶対にやってはならないことについては、感情的にならず、社会のルールにのっとって接することです。警察への通報もためらわないことです。こうして、本人がルールを守ることで本人をさらに認めていくことです(承認)。もちろん死んでしまったらそれがその子の寿命とする割り切り方は、そんなに簡単にはできるものではないでしょう。しかし、そうしなければならないくらいに、この家族の関係(家族機能)は追い詰められていたのです。さらに、ストーリーの後半で描かれていることとして、親が何かに一生懸命に取り組んで生き生きと楽しんでいる背中を見せることです(モデリング)。朋美は、成人後に「積木くずしの娘なんてどこも雇ってくれないわよ」「積木くずしを逆手に取って恥さらして生きていくしかしょうがない」と父親に言います。父親も、世間のバッシングから職を失いかけていました。しかし、父親の幼馴染みから「稲ちゃん(父親)が立ち直れば朋美ちゃんも絶対に立ち直れる」と励まされたことで、父親は立ち直り、役者業に励みます。そして、朋美もその姿を見て立ち直るのです。親が言葉であれこれ言うのではなく、実際に良いお手本(モデル)をやって見せ続けていることが、悪いお手本に子どもの目を向けさせにくくなるのです。表3　非行の心理の特徴とその対応 刹那主義逸脱行動の演出特徴もともと自分は大切にされていない(自己否定)→自分を大切にしない(自己評価の低下)→自分はどうなっても良い(自己破壊性)→今が良ければ良い(刹那主義)家族が心のよりどころとして当てにできない(信頼感の欠如)→家族に見切りを付ける→一人前(大人)に早くなりたい→その手段として普通の子にはできないすごいことをやる→見捨てられても大丈夫な自分を演出する対応見守ることで、本人が大切にされていること、家族が一番安心で安全な場所であることを示す(安全基地)本人を一人の大人、個人として認め、自由と責任感を持たせる(承認)親が何かに一生懸命に取り組んで生き生きと楽しんでいる背中を見せる(モデリング)反抗はなぜ「ある」のか？これまで、「なぜ反抗するのか？」という反抗のメカニズムを解き明かしてきました。それでは、そもそもなぜ反抗は「ある」のでしょうか？その答えを進化心理学的に考えれば、反抗は、親から独り立ちするために必要な心理だからです。反抗は大人になるための証とも言えます。本来、多くの動物は、生まれ出たらすぐに独りで生きていきます。ところが、人間は、養育の期間(幼少期)が圧倒的に長く、その期間に親に従順であることで生存率が高まります。そして、脳の発達が90%を超える8～10歳頃から少しずつ親に反抗していくことで、独り立ちして繁殖率を高めます。逆に言えば、反抗の心理がなければ、いつまでも親から離れていかなくなり、子孫を残せないということになります。子孫を残せない種は存在しないです。思春期の反抗とは、もともとあるものです。視点を変えれば、反抗とは、子どもが親の言う通りにならなくなったことを好ましく思わない親側の発想と言えます。本来は、ほどほどの反抗で収まるはずです。しかし、これまで触れてきた原因や危険因子によって反抗の心理が過剰になると、親だけでなく学校を含む世の中(社会)に対してまで反抗的になり、非行に走るのです(素行障害)。反抗的な人とは？―二面性―表4本来は、実際に大人(20歳)になったら、反抗の心理は低まります。なぜなら、社会的な責任がもう反抗して自分が大人であることをアピールしなくても大人になってしまっているからです。しかし、大人になっても反抗の心理が残り、行動パターンとなっている場合があります。それは、不平不満を言い続けるあまのじゃくように消極的(受動的)な反抗(攻撃)を繰り返す性格です(受動攻撃性)。これは、さきほど触れた安心感(安全基地)や自尊心(承認)が充分に満たされていないため、相手(社会)への敬意が払えず、自分が損をすることに敏感になっているためです。ただ、あまのじゃくは裏を返せば、問題意識が高いとも言えます。つまり、反抗の心理には、マイナス面だけでなく、プラス面として見ることもできるということです。特に、プラス面として、旧来の価値観(安全基地)では満たされないために、見切りを付け、新しい価値観(安全基地)を探索しようとする心理とも言えます。また、反抗の行動パターンが、法律に触れるレベルで固定化する場合もあります。それは、反社会的行動を繰り返す犯罪者の性格です(反社会性パーソナリティ障害)。彼らは、不良グループ→暴走族→暴力団や犯罪集団などの反社会的勢力というアウトローな道を歩み続けます。これも、さきほど触れた共感性や信頼感が充分に育まれていないため、相手(社会)を大切に思えず、自分が損をしないために相手(社会)を利用しようとするためです(搾取性)。表4　反抗の心理の二面性マイナス面プラス面あまのじゃく、へそ曲がり、ひねくれクレーマー、言いがかり、揚げ足取り斜に構え、皮肉屋、辛辣、毒舌反逆児高い問題意識、観察眼反骨精神、革新、改革、革命パラダイムメーカー、パイオニアハングリー精神ヤンキーとは？　―文化としての反抗さきほど反抗の心理で触れました一人前に見せるために「すごいこと」をする文化があります。それが、ヤンキー文化です。ヤンキーとは、もともとはアメリカ人(yankee)の金髪などの格好を真似た不良に由来するという説があります。さらに遡れば、伝統的な農村にあった年齢階梯制の「若い衆」に由来します。それが、戦後の都市化によってヤンキー文化として形を変えていったのです。それでは、このヤンキー文化を、彼らが好きな言葉である「舐めんな」「気合い」「絆」の3つから解き明かしてみましょう。そして、その二面性を考えてみましょう(表5)。(1)「舐めんな」―強さへの葛藤1 つ目は「舐めんな」です。これは、相手に舐められない、つまり「すごい」と思われるために、周りを威嚇する強そうな格好や行動をすることです。そのためには、普通の人とは違ったことをする必要があります。それが、彼らの独特のファッションやキャラクターを生み出しています。例えば、ファッションとしてはリーゼント、サングラス、改造学生服、特攻服、革ジャン、改造車(いわゆるヤン車)などです。これらの光るもの(発光性)や尖っているもの(屹立性)は、とにかく目立ち、人目を引くことに意味があります。その一方で、やり過ぎにより、悪趣味(バッドセンス)になっているとも言えます。また、キャラクターとしては、オラオラ系、ちょいワル、ツヨメなどです。日頃から周りに威圧的な態度を取り、トラブルになった時は、睨んで威嚇して「かかって来いよ」と挑発します。ただし、彼らは、実際に相手がかかって来て殴り合いになることを望んではいません。あくまで彼らの目的(心理)は、法に触れないぎりぎりを渡り歩いて「ワルっぽさ」や「ヤバそうな雰囲気」を「武勇伝」として周りに誇示することです。なぜなら、本当のワル(犯罪者)になることは周りから蔑まれるのを彼らは知っているからです。そもそもなぜ彼らはそこまで強がるのでしょうか？　それは、彼らに強さへの憧れ(葛藤)があるからです。そして、この心理は、さきほど述べた非行の危険因子によって強まります。進化心理学的に考えれば、野性的な強さの誇示は、彼らの本能的な生存戦略であり繁殖戦略であると言えます。これは、ちょうどクジャクの羽がきれいな理由に通じるものがあります。他の同性よりも目立って強そうに見えることは、同性への牽制と異性へのセックスアピールとなり、生存率や繁殖率を高めるからです。(2)「気合い」―承認への葛藤2つ目は「気合い」です。これは、「すごいこと」をしようとするための意気込みです。例えば、「ビッグになる」「グレートになる」「成り上がり」「パナイ(半端じゃない)」という言い回しです。ただし、これらの言葉には、意気込みはとても感じられるのですが、具体的ではなく、中身が見えません。実は、彼らにとって中身や結果はそれほど重要ではないのです。その裏付けとして、彼らが「すごいこと」を意気込みつつ、同時に「ありのまま」「本音でぶつかる」という言葉も好きだと言うことです。彼らは現状肯定的で迎合的でもあるということが読み取れます。そもそも本当にビッグになる人は、揺るがないビジョン(中身)を持って、本音と建て前をうまく使い分けて出世して、世の中を変えていく人です。つまり、ヤンキーの彼らにとっては、「何を(what)やっているか」ではなく「どう(how)やっているか」、つまり普通ではない生き方という美学が大切なのです。そもそもなぜ彼らはそこまで意気込むのでしょうか？　ほどほどではだめなんでしょうか？　それは、彼らに「すごいこと」をして認められること(承認)への憧れ(葛藤)があるからです。さきほどの非行の心理でも触れましたが、期待に応えたいという心理(承認欲求)が幼少期に十分に満たされてこなかったという現実があります。そこから、「すごいこと」をして周りを見返したい、つまり期待に応えたいという心理(承認欲求)が人一倍強いのです。(3)「絆」―安全基地への葛藤3つ目は、「絆」です。これは、家族や仲間との結び付きを過剰に意識することです。本来、思春期は、親から離れて、同性同年代の仲間(ギャング)をつくる時期(ギャングエイジ)です。そこで、自分と相手(社会)との距離感を探っていきます(アイデンティティの確立)。そして、成人期には、反抗の心理が低まり、親とほどほどの良い関係が再び築かれていきます。ところが、反抗の心理が強い場合、思春期に親や世の中(社会)に過剰に反抗します。その間、仲間との結び付きを強めます。そして、成人期になると、親との関係は両極端のパターンに分かれます。一方はそのまま親と絶縁するパターン。もう一方は、過剰に親思いになるパターンです。そのまま絶縁するパターンは分かりやすいですが、逆になぜ彼らは過剰に親思いになるのでしょうか？　なぜほどほどに親思いにならないのでしょうか？　それは、彼らに心のよりどころ(安全基地)への憧れ(葛藤)があるからです。さきほどの非行の心理でも触れましたが、愛されたいという心理(愛情欲求)が幼少期に十分に満たされてこなかったという現実があります。自分の味方がほしいという心理が人一倍強いのです。その憧れ(葛藤)が、反抗の心理が低まる成人期には、大きな揺り戻しとなり高まるのです。また、この揺り戻しにより、世の中(社会)に対しては、逆に伝統的な保守派になります。実際に、成人したヤンキーの彼らは、地元愛や愛国心が強い人が多いです。これは、さきほど触れた彼らの現状肯定的で迎合的な態度につながります。心のよりどころへの執着が、親から地元、国家へと広がっていることが分かります。さらに、心のよりどころは、動物や子どもに向けられやすいです。例えば、ヤンキーは猫に優しくします。その姿を見ると私たちはそのギャップに驚き、心温まるかもしれません。しかし、よくよく考えると、ヤンキーだからこそ猫に優しいという可能性も考えられます。その理由は、複雑な家庭環境で生き抜いてきた彼らの心の底には大人の人間への不信感があるからです。一方、子どもや動物は、無邪気で純粋なため、安心して接することができるからです。ヤンキーは、人間関係に葛藤があるからこそ、人が好きです。人助け(絆)が好きです。ヤンキー文化は、モノ(二次元)が好きないわゆる「オタク文化」とは対照的であると言えます。オタクが頭でっかちなのに対して、ヤンキーは「心でっかち」と言えそうです。ヤンキー上がりの人が、一見意外な介護士や看護師などの対人援助職に就くことが多いのも納得がいきます。進化心理学的に考えれば、心のよりどころへの憧れから、早く結婚し早く子どもをつくり新しい自分の家族をつくることは彼らの繁殖戦略と言えます。実際には、結婚が長続きしないカップルが多いのも現実ですが、その機能不全家族で育つ彼らの子どもが再び同じ心理を持つことで、世代間連鎖していくことも考えられます。さらに、仲間(集団)を大切にして仲間(集団)のために一生懸命になる心理は、保守派として世の中(社会)の安定に大きく貢献している点で集団の文化として生存戦略が高いとも言えます。表5　ヤンキー文化の二面性 マイナス面プラス面強さへの葛藤悪趣味目立つ承認への葛藤中身が薄い美学安全基地への葛藤親との葛藤家族愛、地元愛反抗的な人にどう接するか？以上の反抗の心理を踏まえて、反抗的な人、例えばあまのじゃく(受動攻撃性)やヤンキーにどう接するかを考えてみましょう。私たちは、ついその人の言動そのものに目が行きがちです。しかし、そもそも反抗的な人がなぜあまのじゃくやヤンキーなのかを理解していると、より良いコミュニケーションが見えてきます。例えば、その人が部下なら、単純にその人の反抗的な態度を叱って力で抑えてもその人はあまり変わらないでしょう。むしろ、逆です。まずは、叱る前に、些細なことでも何でも良いので、その人をほめ続け、部下として信頼して認めていることを伝えることです。もちろんその人は表面的には素直には受け取らないかもしれませんが、確実にその人の職場での安心感や自尊心は満たされるでしょう。すると、以前よりも不平不満を言うことが減り、改善点を指摘された時の受け入れが良くなることが期待されます。極端な言い方をすれば、コミュニケーションのコツとしては、ほめたいからほめるのではなく、叱る(のを受け入れてもらう)ためにほめるのです。例えて言うなら、叱るという高い買い物をするために、ほめるという貯金をコツコツするということです。このように、反抗の心理をより良く知ることで、私たちが苦手としがちなあまのじゃくやヤンキーな人ともより良いコミュニケーションができるのではないでしょうか？　さらには、私たちの中のあまのじゃくっぽさやヤンキーっぽさに気付き、自分を俯瞰(ふかん)して見ることでより良いコミュニケーションができるのではないでしょうか？1）穂積隆信：積木くずし、角川文庫、19822）小栗正幸：行為障害と非行のことがわかる本、講談社、20113）五十嵐太郎：ヤンキー文化論序説、河出書房新書、20094）斎藤環：世界が土曜の夜の夢なら、角川書店、20125）斎藤環：ヤンキー化する日本、角川書店、2014

　男性型脱毛症に対してフィナステリドによる治療は安全であることが2件のメタ解析において示されたが、安全性に関する報告の質は評価されていなかった。米国・ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部のSteven M. Belknap氏らはレビューを行い、男性型脱毛症に関するフィナステリドの臨床成績から得られた安全性に関する情報は非常に限られており、質が低く、系統的な偏りがみられることを報告した。著者は、「男性型脱毛症の日常診療でフィナステリドを処方された男性の多くは、FDAが男性型脱毛症の適応症を承認する根拠となったピボタル試験では除外基準に該当すると思われる。発表された臨床試験成績では、男性型脱毛症の治療におけるフィナステリドの安全性プロファイルを確立するには情報が不十分である」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2015年4月1日号の掲載報告。　研究グループは、MEDLINE、ClinicalTrials.govおよび大学病院の臨床データリポジトリをデータソースとして、男性型脱毛症に対するフィナステリドの臨床試験について安全性に関する報告を評価した。　試験ごとに、有害事象に関する報告の質を評価するとともに、治療群およびプラセボ群における有害事象の発現例数と種類、安全性評価期間および盲検化の適切性を評価した。　データの抽出は2人の研究者が独立して行ったうえでコンセンサスを取った。安全性に関する報告の質は、「十分」「部分的」「不十分」「有害事象に関する記載なし」で判定し、バイアスはハザード比のファンネルプロットを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・34試験が解析に組み込まれた。安全性に関する報告が「十分」と判定されたものはなく、19試験が「部分的」、12試験が「不十分」、3試験は「有害事象に関する記載なし」だった。・ファンネルプロットは非対称性で、性機能/生殖有害事象に関するオッズ比が低い試験が多かった。このことは、性機能/生殖有害事象の発現が過小評価されていることを示唆している。・盲検化の適切性を評価した報告はなかった。18試験（53％）が利害関係を開示しており、19試験（56％）は製薬メーカーから資金の提供を受けていた。・34試験中26試験（76％）は、安全性の評価期間が1年以下であった。・臨床データリポジトリにおいて、男性型脱毛症の治療にフィナステリド（1.25mg/日以下）が用いられていた5,704例中、ピボタル試験の選択基準を満たすのはわずか31％で、33％はフィナステリドを1年以上服用していた。

　武田薬品工業（本社：大阪市中央区）は4月17日、京都大学iPS研究所（以下、CiRA）とiPS細胞技術の臨床応用に向けた共同研究に関する契約を締結したと発表した。同日開催された記者会見には京都大学iPS細胞研究所の山中 伸弥所長、武田薬品のクリストフ・ウェバー社長兼CEOら主要関係者が出席した。　提携はT-CiRA（Takeda-CiRA Joint Program for iPS Cell Applications）と名付けられ、iPS細胞技術を用いた創薬研究や細胞治療に関する複数プロジェクトが実施される。　iPS細胞の発見者でCiRA所長である山中 伸弥氏が本プロジェクトを指揮、武田薬品は同社湘南研究所内の研究施設を提供する。研究人員は武田薬品およびCiRAから計100名以上が従事する見込み。武田薬品は10年間で200億円の提携費用を提供する。　今回の連携についてウェバー氏は、「今回の連携は従来にない初めての試みであり、さまざまな課題があるが、まったく新しい創薬の可能性に向けて努力していく」と述べた。　米国ではベンチャー企業が再生医療など大学発の技術の事業化に大きな役割を果たしているものの、本邦ではベンチャーの参入は容易ではなく大きなギャップが存在していた。山中氏は、「今回の提携は、その障害を飛び越えた大規模なアカデミアと大企業の直接連携である。また、今後はiPS細胞によるヒトでの疾患モデル開発および薬剤の効果・安全性の評価が可能となり、動物実験からヒトでの試験という従来の医薬品開発の手順も変化していく可能性がある」と述べた。

　乳腺疾患の治療方針の決定にあたり、針生検または切除生検の病理組織診断の果たす役割はきわめて大きい。生検で得られた標本には、悪性（浸潤がん、非浸潤がん）から良性病変、ないし正常組織まで含まれ、良性であっても異型を伴うものが存在する。マンモグラフィや検診が普及した今日では、良悪性の鑑別が困難な病変が針生検に提出される機会が増加しており、たとえばlow grade ductal carcinoma in situ（DCIS）とatypical ductal hyperplasia（ADH）では、診断者間での一致率が不良であることはしばしば指摘されている。また、良性病変でも異型を伴う病変の一部は、将来的に乳がん発生のリスクになると考えられるため、適切に診断することが求められている。しかし、これらの診断が、日常の病理診断で現在、どの程度の精度で行われているかは、十分に把握されていなかった。　本号のJAMA誌でElmore氏らは、全米8州の施設規模や病理診断経験年数の異なる病理医の診断と、乳腺病理を専門とする病理医のコンセンサス診断との一致率を調査した。コンセンサス診断は、3人のエキスパートが1枚のHE標本を基に各自診断し、不一致のものは合議して決定された。対象とした240例は最終的にinvasive carcinoma（23例）、DCIS（73例）、atypia（72例）、benign without atypia（72例）の4カテゴリーに分類された。エキスパート同士であっても初回診断完全一致率は75％と必ずしも高くないが、コンセンサス診断と個々の診断との一致率は90.3％であった。　続いてそれらの標本を、無作為に選ばれた115人の病理医が診断した。結果を確定させた延べ6,900件の診断を、コンセンサス診断と比較したところ、一致率は75.3％であった。カテゴリー別の一致率はinvasive carcinomaで96％、DCISで84％、atypiaで48％、benign without atypiaで87％であり、atypiaで一致率が低く、過大診断が17％で、過小診断が35％で認められた。ただし、今回の検討では、atypiaやlow grade DCISなどの診断困難例で一般的に行われる追加の切片作製や免疫染色、エキスパートへのコンサルテーションの機会が与えられていない。よって、Elmore氏らの指摘した一致率の低さは、必ずしも日常臨床の病理組織診断の実情を完全には反映していないことに留意する必要がある。一方、atypia以外の病変では従来の報告と同様、一致率が高いが、DCISの13％でがんとは診断されていない点に着目する必要がある。　診断不一致に関連する因子としては、マンモグラフィでの高濃度乳腺由来の生検、小規模施設勤務ないし診断症例数の少ない病理医の診断が挙げられた。診断困難な標本に関しては、経験のある施設、あるいは病理医へのコンサルテーションにより、診断精度の向上を図る必要がある。　診断の不一致率が高頻度にみられたatypiaのカテゴリーには、ADH、intraductal papilloma with atypia、flat epithelial atypia（FEA）、およびatypical lobular hyperplasia（ALH）が含まれている。FEAは近年、分子生物学的にADH からlow grade DCISに続く一連の病変として再認識されている1)。また、ALHはlobular carcinoma in situ と併せlobular neoplasiaとして包括して扱われる場合が多い2)。本邦では山口氏らが、上記4病型に含まれる組織像のうちintraductal papilloma with atypiaを除いた3病型をatypiaとして扱い、乳腺針生検での頻度を3.65%と報告している3)。Atypiaはそれぞれの病変により程度の差があるが、乳がん発生のリスク因子となり、後の手術検体でさまざまな頻度で浸潤がんが併存していることが知られている。現時点では、atypiaに相当する病変の診断には不確実さが一定頻度で伴うことを認識すると共に、必ず臨床経過や画像診断との整合性を取ることが重要である。

　2013年のAHA/ACCから発表された脂質異常症に関する治療ガイドラインで、LDL-コレステロールの値ではなく、Atherosclerotic Cardiovascular Disease（ASCVD）のリスクのある患者には強力なスタチンを投与せよという、Fire and Forgetの概念が提唱され大きな話題となった。　背景には、エビデンスがすべてスタチンの用量によってランダム化された試験に基づき確立されたもので、LDL-コレステロール値を目標と設定したものではなかったことがある。　昨年発表されたIMPROVE-ITはこれに対して、スタチン以外の薬剤でコレステロール値を低下させれば、イベントを減少させられるというものであったが、その有意差がわずかであったためにスタチンの減少効果からはインパクトが薄かった。その点で、PCSK9に対する抗体であるエボロクマブ（承認申請中）とアリロクマブ（Alirocumab、国内未承認）はスタチンの治療に加えて、さらに強力にLDL-コレステロールを低下させる効果のあることから、イベントを減少させる効果に大きな期待が寄せられている薬剤である。　Open Labelでの試験であったが、スタチンで治療されている患者にこの薬剤を投与することにより、LDL-コレステロール値の減少と共に1年間における心血管イベントの有意な減少が、エボロクマブおよびアリロクマブに認められたことが報告され、大きな話題となった。ただ、対照群のLDL-コレステロール値が平均120mg/dLと両試験で高値であったこと、一方、PCSK9抗体群では平均60～70mg/dL程度であったことから、スタチンの種類や用量が十分に管理された試験であったのか、あるいはオープン試験であることでバイアスがなかったかなどの疑問点が残る試験ではある。　ただ、イベント低下効果のインパクトは、スタチンのみに依存するしかなかった現状を大きく変える可能性を示す試験であり、現在進行形の二重盲検のイベント試験の結果が待たれる。スタチンで成し遂げられなかった、LDL-コレステロール値の平均70mg/dLの壁を、この薬剤が超えてさらなるイベント低下になるのか、大いに期待と興味をかき立てる結果であった。