薬物過量投与による罹患率や死亡率は、この30年間減少している。これは、より安全性の高い薬剤が開発されたことで、過量投与のアウトカムが改善したことが背景にある。オーストラリア・Calvary Mater NewcastleのIngrid Berling氏らは、26年間における抗精神病薬の処方変更と過量投与の変化との関連を検討した。British journal of clinical pharmacology誌オンライン版2016年3月6日号の報告。　1987～2012年のすべての抗精神病薬中毒に関する発表を検討した。人口統計、摂取情報、臨床効果、合併症、治療のデータをプロスペクティブに収集した。オーストラリアにおける抗精神病薬の使用率は、1990～2011年の政府からの出版物から抽出し、ポストコードから過量投与情報とリンクした。　主な結果は以下のとおり。・過量投与は抗精神病薬3,180件、第1世代抗精神病薬1,235件、第2世代抗精神病薬1,695件、リチウム250件であった。・26年間で抗精神病薬の過量投与は1.8倍に増加し、第1世代抗精神病薬はピーク時の5分の1に減少したが（80件/年～/16件/年）、第2世代抗精神病薬は倍増しており（160件/年）、そのうちオランザピンとクエチアピンが78％を構成していた。・すべての抗精神病薬過量投与は、ICU平均在室時間18.6時間、ICU入院15.7％、人工呼吸10.4％、院内死亡0.13％であった。これは、第2世代抗精神病薬と比較し、第1世代抗精神病薬でも同様であった。・同期間において、抗精神病薬の処方は2.3倍増加していた。第1世代抗精神病薬の処方が減少している一方で、第2世代抗精神病薬は急激に上昇していた。主にオランザピン、クエチアピン、リスペリドン（79％）が上昇していた。　結果を踏まえ、著者らは「26年間にわたり、抗精神病薬処方の増加は抗精神病薬の過量投与の増加と関連していた。抗精神病薬の種類は変化しているが、罹患率や死亡率に変化はなく、抗精神病薬の過量投与による入院の割合は増加していた」とまとめている。関連医療ニュース 抗精神病薬のアジア実態調査：高用量投与は36％ 統合失調症、維持期では用量調節すべきか：慶應義塾大 抗精神病薬の高用量投与で心血管イベントリスク上昇：横浜市立大

　ドネペジルは、軽度、中等度、高度のアルツハイマー病（AD）に対する治療薬として確立している。国際的研究では、認知機能において、ドネペジル徐放性製剤（SR）23mg/日はドネペジル即放性製剤（IR）10mg/日を上回る優れた有効性が実証されているが、中等度から高度ADにおける全般的機能についてはわかっていない。認知症介護研究・研修東京センターの本間 昭氏らは、日本人高度ADにおいて、ドネペジルSR23mg/日の効果が、同IR10mg/日を上回るかの検討を行った。Journal of Alzheimer's disease誌オンライン版2016年3月11日号の報告。　本研究は、多施設無作為化二重盲検並行群間試験にて実施された。日本人高度AD外来患者を対象に、IR10mg/日継続群とSR23mg/日切り替え群とに無作為に割り付け、24週投与した。評価項目は、Severe Impairment Battery（SIB）、臨床面接による認知症変化印象尺度（Clinician's Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input：CIBIC-plus）と安全性とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、IR10mg/日継続群（166例）とSR23mg/日切り替え群（185例）に割り付けられた。・SR23mg/日切り替え群は、IR10mg/日継続群と比較し、SIB（LSMD：0.0、95%CI：－1.7～1.8、p＝0.981）またはCIBIC-plus（LSMD：0.2、95%CI：0.0～0.4、p＝0.080）において有意な差は認められなかった。・SR23mg/日切り替え群における一般的な有害事象は、食欲不振、嘔吐、下痢、挫傷であった。安全性所見については、ドネペジルにおける既知の安全性プロファイルと共通だった。　著者らは「日本人高度AD患者において、SR23mg/日への切り替えは、IR10mg/日継続と比較し、有効性評価項目で優れているとは言えなかった。日本では、高度AD患者に対し、10mg/日が承認されていることを考慮すると、現在の知見は、日本人の同患者に対しては10mg/日が最適な用量であることを示唆している」としている。関連医療ニュース 高度アルツハイマー病へのドネペジル投与は続けたほうがよいのか ドネペジル＋メマンチン、アルツハイマー病への効果はどの程度？ 中等度～高度のアルツハイマー型認知症に対するドネペジル＋メマンチンの有効性/安全性の検討

　3月12日都内において、第6回医療法学シンポジウム（主催：医療法学研究会）が「少子高齢化社会を乗り越える医療制度の実現に向けて」をテーマに開催された。シンポジウムでは、さまざまな分野のエキスパートが、将来の医療制度の在り方について議論した。これからの医療制度、健康政策の在り方　「2035のビジョンがなぜ必要か」をテーマに渋谷 健司氏（東京大学大学院医学系研究科国際保健政策学教室教授）が、先ごろ提言書としてまとめられた「保健医療2035」の概要を説明した。　「保健医療2035」は、わが国の社会保障制度を長期的な視点で見直し、現行制度の持続、維持を超えて、社会システムとしての保健医療を再構築することを目的に、研究者、臨床医、民間など多彩な委員が集まり、まとめあげられたものである。　最終目標は「世界最高水準の健康、医療が享受でき、安心、満足、納得を得ることができる持続可能な保健医療システムを構築することで、世界の繁栄にも貢献する」としている。この基本理念として、「公正・公平、自律連帯、日本と世界の繁栄と共生をはかる」を定め、施策実現のために厚生労働省内にプロジェクト推進本部が設置された。「今後、この提言書をベースにさらに社会的な議論を深め、実行性のあるものとしていく」と語った。健康日本21で目指す社会　「健康日本21　エビデンスに基づいた医療政策決定」をテーマに、羽鳥 裕氏（日本医師会常任理事、稲門医師会会長）が、日本医師会の推進するこれからの健康社会へ取り組みについて説明した。　厚生労働省が実施した「（第1次）健康日本21」は、目標到達度約6割で終了した。現在、第2次（2013年開始）が進行中である。そして、10年後に目指す姿として子供も成人も希望が持てる社会、高齢者が生きがいを持てる社会、健康格差の縮小する社会などが謳われている。現在、65歳以上の高齢者が国民総医療費の55.5％を享受する中で、持続可能な制度を探るため、どのような負担配分がよいか議論が必要だと問題を提起した。　健康面では国民の3大リスクとして、喫煙、高血圧、運動不足が示されている。これらは、国民各自で改善できるリスクであり、今後これらリスクを減らす取り組みが必要であるという。　そうした環境の中で医師会では、（1）かかりつけ医機能の推進（地域の医師が地域医療を底上げするシステム）と（2）日医健診標準フォーマットの導入（蓄積されたデータを地域医療などで役立てるもの）で地域・職域への支援を行うことにより、超少子高齢化社会の日本の医療システムモデルを作っていくと説明した。高齢化社会を悩ます認知症　「認知症患者ケアと終末期の実際」をテーマに、灰田 宗孝氏（東海大学理事、東海大学医療技術短期大学学長、稲門医師会副会長）が講演を行った。　講演では、主に「高齢者の認知症」を取り上げ、その診療のポイントから家族、社会に与える問題を概説した。　認知症は、日常使わなくなった機能から病的に衰える疾患であり、進展すると日常の機能も障害される。そのため1日でも早く進展を止めることが重要である。現在、アルツハイマー型認知症とレビー小体型認知症の2疾患の治療薬に保険適用が認められている。認知症では、病中期から患者の看護や介護で多大な負担が生じるため、早期に診断し治療を開始することにより、進行を遅らせ少しでも良い状態を持続させることで、患者のみならず患者家族、社会的負担をいかに軽減させるかが重要だと語る。「今では成年後見制度などの種々のサポート制度もあるため、積極的な診療とともに活用してほしい」とレクチャーを終えた。社会保障と医療について議論の整理を　「医療経済学と向き合う」をテーマに、中田 善規氏（帝京大学大学院公衆衛生学研究科 教授）が、経済的な側面から医療について講演を行った。　はじめに医療保険・年金は福祉（公的扶助）ではないという結論を示し、論点を整理した。医療保険や年金は、必ず出資者がいて、その集めた出資金（掛け金）に応じて、適正配分されるものであるため、社会的に騒がれているような財政に関する諸問題と混同してはいけないという。　（民間も含めて）医療保険は、将来起こるかもしれない不安へのリスクヘッジであり、これは国民健康保険も同様である。相互扶助や隣人愛、救貧ではないため保険料を納めていない人は何も享受できない（これは年金制度も同様）。そのため、掛け金が出資される限り、本来的に制度は維持できると説明した。ただ、保険・年金に公的扶助の機能を持たせると非効率的になる。社会保障と社会保険はきちんと分けて議論されるべきであり、貧困者には保険・年金ではなく、公的扶助の面を充実させるべきであると問題を提起した。高齢者をめぐる法的問題　「医療法学における視点」として大磯 義一郎氏（浜松医科大学法学教授、日本医科大学 医療管理学客員教授、帝京大学医療情報システム研究センター客員教授、稲門医師会理事）が、高齢者にまつわる法的問題をレクチャーした。　終末期に関連する問題として「安楽死」と「尊厳死」がある。とくに尊厳死については、現在拠るべき法律がないため、司法も判断に苦慮している。これは司法ではなく、立法論の問題であり、現在も模索されているという。また、最近増加している高齢者虐待をはじめとする「高齢者（とくに認知症患者）を取り巻く諸問題」にも言及し、高齢者への虐待は年々報告数が増加し、介護疲れなどの理由が多く介護側の疲弊がみられると述べ、その防止の対策も待たれると指摘した。　次に高齢者の徘徊などにより起こった事件・事故の責任について、本年3月1日に最高裁判所で出された認知症患者の事故に関する損賠賠償請求事件の判例を例に挙げ説明を行った。民法上、認知症患者は責任無能力者とみなされ、事件・事故の賠償責任は負わないとされているが、その法定監督義務者は賠償責任を負う可能性があることを指摘。最高裁判所の見解では、「日常の看護などの態様を公平の見地から判断して決める」としているが、この判断が、今後介護などの萎縮につながらないよう制度や仕組み作りをする必要があると語った。また、個人レベルでは、徘徊保険などに任意加入することで、個人の賠償責任を回避することができる（これは認知症患者を預かる施設なども同様）と対応策を提案した。今後、個人や特定施設だけに過度な責任が押し付けられないよう、責任負担の公平化、手続きの明確化や任意保険加入の推進、未加入者へのサポートなど総合的な施策が求められると問題点を指摘した。終末期の現場から　「アドバンス・ケア・プランニング（ACP）の実践 静岡県西部の現在と未来」をテーマに井上 真智子氏（浜松医科大学地域家庭医療学講座特任教授）が、終末期の話題を提供した。　ACPとは、「いかに慢性期の高齢者の看取りを行うか」というもので、現在静岡県西部地域で行われている。あるアンケートによれば、「死」について考えることは約7割が賛成している一方で、準備をしている人は少なく、半数が終末期ケアの希望を配偶者に話していないという（英国 Dying Matters調べ）。そのため、家族、友人、主治医などに終末期の医療や介護ケアについて事前に話し合っておくことは重要である。　実際、自宅での看取り事例を示しつつ、「死の直前に病院から在宅に移行する患者も多い。できれば患者の事前指示書を家族に伝え知らせておくことが大事で、指示書は患者と定期的に見直すことも相互理解につながる」と運用のポイントを語った。　ACPの活動が、人生の最終段階における医療の在り方に与える影響は、これから検証が必要となるが、明らかに看取り後の患者家族の満足度は高くなっているという。「今後は、ACPの実践をチームスタッフと地域住民が共同して、さらに推進することを目指す」とレクチャーを結んだ。　最後に演者全員が登壇し、これからの高齢者医療と医療制度をテーマにパネルディスカッションが行われ、「保健医療2035」、「健康日本21」を基に、高齢化社会で必要な論点の整理（終末期の在り方、認知症への対応、医療者の労働環境、医療経済）などが話し合われた。

　3枝冠動脈病変患者において、冠動脈バイパス術（CABG）に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の相対死亡リスクは、年齢との間に有意な関連が認められ、74歳以上では超過、74歳未満ではニュートラルであったことを小倉記念病院の山地 杏平氏らが報告した。実臨床では、PCIとCABGの選択において性別も考慮すべき重要事項であるが、本検討では相対死亡リスクに性特異的な差は認められなかったという。Circulation誌オンライン版2016年3月23日号に掲載。　今回の研究集団は、多施設CREDO-Kyotoレジストリの登録患者2万5,816例（コホート1：9,877例、コホート2：1万5,939例）のうち、3枝病変患者5,651例（男性3,998例/女性1,653例、PCI 3,165例/CABG 2,486例）。年齢の三分位数に応じて、65歳以下（1,972例）、66～73歳（1,820例）、74歳以上（1,859例）の3群に分けた。　主な結果は以下のとおり。・CABGに対するPCIの調整過剰相対死亡リスクは、74歳以上で有意であった（HR：1.40、95％CI：1.10～1.79、p＝0.006）。一方、65歳以下（HR：1.05、95％CI：0.73～1.53、p＝0.78）および66～73歳（HR：1.03、95％CI：0.78～1.36、p＝0.85）ではニュートラルであった（交互作用のp＝0.003）。・CABGに対するPCIの過剰相対死亡リスクは、男性で有意であり（HR：1.24、95％CI：1.03～1.50、p＝0.02）、女性では有意傾向がみられた（HR：1.34、95％CI：0.98～1.84、p＝0.07）。・CABGに対するPCIの相対的死亡リスクと性別との間に、有意な交互作用は認められなかった（交互作用のp＝0.40）。

1 疾患概要■ 概念・定義膵・胆管合流異常（合流異常）は、解剖学的に膵管と胆管が十二指腸壁外で合流する先天性の形成異常と定義される。東洋人種で頻度が高く、女性に多い。合流異常の発生論には諸説があり合意は得られていないが、胎生早期における胆管下部と腹側膵の導管系の合流の異常が大きな影響を及ぼすと考えられている。合流異常は、総胆管の拡張を伴う拡張型（多くは先天性胆道拡張症）と、総胆管の拡張を伴わない胆管非拡張型合流異常に二分される。先天性胆道拡張症は、胆道系が限局性に拡張した先天性の胆道形成異常で、戸谷分類では5つの型に分類されてきた（図1）。しかし、狭義の先天性胆道拡張症として、先天性胆道拡張症は総胆管を含む肝外胆管が限局性に拡張する先天性の形成異常で、膵・胆管合流異常を合併するものと2015年に定義された。戸谷分類では、肝外胆管の嚢腫状拡張を呈するIa型、円筒状拡張を呈するIc型と肝内・肝外胆管とも拡張を認めるIV-A型で表現される。画像を拡大する■ 病態と合併症1）病態正常の十二指腸主乳頭部には、乳頭部括約筋（oddi括約筋）が存在し、胆管末端部から膵胆管の合流部を取り囲んで胆汁の流れを調節し、同時に膵液の逆流を防止している。これに対し、合流異常ではその括約筋が膵管と胆管合流後の共通管を取り囲むため、括約筋の作用が合流部に及ばないので、膵液と胆汁の相互混入（逆流）が起こり、膵胆道系に胆道がんや膵炎などの合併症を生じる。通常、膵管内圧は胆管内圧より高いので、合流異常では膵液が胆道系に容易に逆流する（膵液胆道逆流現象）。ただし、胆道内圧上昇時などでは、胆汁の膵管内への逆流も起こりうる（胆汁膵管逆流現象）（図2）。画像を拡大する2）合併症：胆道がん合流異常では高率に胆道がんを合併する。圧勾配により長い共通管を介して胆道内に逆流した膵液と胆汁の混和液がうっ滞して、慢性炎症に伴う胆道の粘膜上皮障害と修復が繰り返され最終的にがん化する。全国集計では、成人の先天性胆道拡張症で22％、胆管非拡張型合流異常で42％に胆道がんの合併が認められた。その局在の割合は先天性胆道拡張症において胆嚢がん62％、胆管がん32％で、胆管非拡張型合流異常においては胆嚢がんが88％と高率であった。胆管非拡張型合流異常の肝外胆管は、胆汁うっ滞がないため、傷害作用を受けにくいと考えられている。合流異常に合併した胆嚢がん例を、合流異常を合併しない通常の胆嚢がん例と比較検討すると、ともに女性に好発するが、合流異常合併例では診断時の年齢が約15歳若く、重複がんが多く、胆石の保有率が低率である。3）合併症：膵炎先天性胆道拡張症では、高率に急性膵炎を合併する。臨床的に一過性のものや、軽症で再発性のものが多い。合流異常の慢性膵炎合併率は、全国集計では3％である。合流異常に合併する慢性膵炎は若年症例が多く、カルシウムを主成分とする膵石ではなくX線透過性のタンパク質を主成分とする非陽性結石を認めることが多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）膵・胆管合流異常の診断基準2013（表）によって診断する。表　膵・胆管合流異常の診断基準2013日本膵・胆管合流異常研究会日本膵・胆管合流異常研究会診断基準検討委員会（定義）膵・胆管合流異常とは、解剖学的に膵管と胆管が十二指腸壁外で合流する先天性の形成異常をいう。（病態）膵・胆管合流異常では、機能的に十二指腸乳頭部括約筋（Oddi筋）の作用が膵胆管合流部に及ばないため、膵液と胆汁の相互逆流が起こり、胆汁や膵液の流出障害や胆道癌など胆道ないし膵にいろいろな病態を引き起こす。（診断基準）膵・胆管合流異常の診断は、画像または解剖学的検索によって行われ、以下のいずれかを満たせばよい。1. 画像診断1）直接胆道造影（ERCP、経皮経肝胆道造影、術中胆道造影など）またはMRCPや3D-DIC-CT像などで、膵管と胆管が異常に長い共通管をもって合流するか、異常な形で合流することを確認する。ただし、共通管が比較的短い例では、直接胆道造影で乳頭部括約筋作用が膵胆管合流部に及ばないことを確認する必要がある。2）EUSまたはmultidetector-row CT（MD-CT）のmulti-planar reconstruction（MPR）像などで、膵管と胆管が十二指腸壁外で合流することを確認する。2. 解剖学的診断手術または剖検などで、膵胆管合流部が十二指腸壁外に存在するか、または膵管と胆管が異常な形で合流することを確認する。（補助診断）つぎのような所見は、膵・胆管合流異常の存在を強く示唆しており、有力な補助診断となる。1. 高アミラーゼ胆汁開腹直後または内視鏡的あるいは経皮的に採取した胆管内または胆嚢内の胆汁中膵酵素が異常高値を示す。しかし、膵・胆管合流異常例でも血清濃度に近い例や、それ以下の低値例も少なからずある。また、膵胆管合流部に乳頭部括約筋作用が及ぶ例でも、胆汁中膵酵素が異常高値を呈し、膵・胆管合流異常と類似する病態を呈する例もある。2. 肝外胆管拡張膵・胆管合流異常には、胆管に拡張を認める例（先天性胆道拡張症）と胆管に拡張を認めない例（胆管非拡張型）がある。肝外胆管に嚢胞状、紡錘状、円筒状などの拡張がみられるときには、膵・胆管合流異常の詳細な検索が必要である。なお、胆管拡張の診断は、年齢に相当する総胆管径の基準値を参考にする。日本膵・胆管合流異常研究会診断基準検討委員会神澤 輝実（東京都立駒込病院内科、委員長）、安藤 久實（愛知県心身障害者コロニー）、濵田 吉則（関西医科大学附属枚方病院小児外科）、藤井 秀樹（山梨大学第一外科）、越永 従道（日本大学小児外科）、漆原 直人（静岡県立こども病院小児外科）、糸井 隆夫（東京医科大学消化器内科）■ 画像診断1）直接胆道造影［内視鏡的逆行性膵胆管造影：ERCP（図3、4）、経皮経肝胆道造影、術中胆道造影など］またはMR胆管膵管撮影（MRCP）や3D-DIC-CT像（図5）などで、膵管と胆管が異常に長い共通管をもって合流するか、異常な形で合流することを確認することより合流異常と診断できる。MRCPは、小児例の診断や拾い上げ診断に有用であるが、共通管の短い例や複雑な合流様式を示す例では直接胆道造影による確定診断が必要となる。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する2）超音波内視鏡（EUS）またはmultidetector-row CT（MD-CT）のmulti-planar reconstruction（MPR）像などで、膵管と胆管が十二指腸壁外で合流することを確認できた場合、合流異常と診断できる。しかし、非典型例ではやはりERCPによる確定診断が必要である。■ 解剖学的診断手術または剖検などで、膵胆管合流部が十二指腸壁外に存在するか、または膵管と胆管が異常な形で合流することを確認する。■ 補助診断次のような所見は、膵・胆管合流異常の存在を強く示唆しており、有力な補助診断となる。1）高アミラーゼ胆汁膵管内圧は通常胆管内圧より高いので、合流異常では膵液が胆管内へ容易に逆流する。したがって胆汁中のアミラーゼ値の上昇は、膵液胆道逆流現象の有力な診断証拠となる。合流異常では胆汁中アミラーゼ値が10,000IU/L以上の異常高値を示すことが多い。しかし、合流異常でも胆汁中アミラーゼ値が高値を示さない例もある。一方、乳頭部括約筋作用が膵胆管合流部まで及んでいても、比較的長い共通管を有する症例（膵胆管高位合流）では、胆汁中膵酵素が異常高値を呈し、合流異常と類似する病態を呈することがある。胆汁中アミラーゼ値の上昇だけで合流異常とは診断できないが、その異常高値は合流異常を強く示唆する所見である。2）肝外胆管拡張肝外胆管に嚢胞状、紡錘状、円筒状などの拡張がみられるときには、先天性胆道拡張症の存在が疑われ、合流異常の詳細な検索が必要である。従来、胆管拡張の診断においては、総胆管径の基準値を15歳以上で10mmにすることが多かったが、小児・成人とも胆管径は年齢とともに大きくなるので、年齢に相当する総胆管径の基準値を参考にすることが推奨される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）合流異常では高率に胆道がんを合併することより、合流異常と診断されれば、胆道がんの合併がなくても、予防的に胆道切除術の適応となる。先天性胆道拡張症では、膵液と胆汁の相互逆流を遮断する分流術（肝外胆道切除術と胆道再建）が基本術式として行われている。しかし、胆管非拡張型合流異常では、高率に胆嚢がんを合併するが胆管がんの合併はきわめてまれであるので、胆嚢摘出術のみでよいとする施設と、先天性胆道拡張例と同様に肝外胆道切除術と胆道再建が必要であると考える施設があり、意見の一致をみていない。4 今後の展望胆管非拡張型合流異常では、予防的胆嚢摘出のみで経過を観察するのか、肝外胆管切除も行うべきなのか議論の最中であり、長期経過を調べて結論を出していく必要がある。そのためには、胆管非拡張型合流異常の診断をより明確にする必要がある。肝外胆管の拡張基準として、年齢別の総胆管径の基準値の策定が行われたが、胆管非拡張型合流異常の診断には単に総胆管径のみでなく形態も考慮するべきだとの意見も少なくない。また、症状の出にくい胆管非拡張型合流異常は、合併した胆嚢がんによる黄疸などの症状を契機に診断されることが多い。合流異常では胆嚢粘膜の過形成を呈することが多いので、検診の超音波（US）で胆嚢粘膜（胆嚢壁内側の低エコー層）の肥厚を認めた場合にMRCPなどを行って、発がん前に胆管非拡張型合流異常を拾い上げることができる。胆管非拡張型合流異常の早期診断の体系を確立し、普及させる必要がある。先天性胆道拡張症の分流術後の長期経過において、重篤な合併症が出現する例があるので、長期予後を明らかにして治療法の妥当性について検証する必要がある。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本膵・胆管合流異常研究会（医療従事者向けのまとまった情報）1）日本膵・胆道合流異常研究会、日本膵・胆管合流異常研究会診断基準検討委員会. 胆道.2013;27:785-787.2）日本膵・胆管合流異常研究会、日本胆道学会編. 膵・胆管合流異常診療ガイドライン. 医学図書出版;2012.3）日本膵・胆道合流異常研究会、日本膵・胆管合流異常研究会診断基準検討委員会. 胆道.2015;29:870-873.公開履歴初回2014年04月22日更新2016年04月05日

　統合失調症患者でも抗精神病薬の効果が続く長時間作用型治療（LAT）による治療を行っているにもかかわらず、再発することが少なくない。米国・セントルイス大学のLarry Alphs氏らは、LATによりアドヒアランスが確保されているにもかかわらず再発する要因を検討した。International clinical psychopharmacology誌オンライン版2016年3月11日号の報告。　著者らは、安定期統合失調症または統合失調感情障害患者323例に対し、リスペリドン長時間作用型注射剤を1年間使用した研究の事後分析を行った。対象患者は、抗精神病薬の経口剤を中止し、52週間のリスペリドン長時間作用型注射剤50mg（163例）または25mg（161例）の隔週投与に割り付けられた。再発の要因の推定にはCox比例ハザード回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・323例中59例（18.3％）は、持続的なLATにもかかわらず12ヵ月間で再発が認められた。・再発リスクと関連した要因は、罹病期間（年6％増加、p＝0.0003）と調査国（カナダ対米国で4.7倍リスク増加、p＝0.0008）であった。・罹病期間を、5年以下、6～10年、10年超で分類した場合、10年超対5年以下で再発リスクが最も高かった（4.4倍リスク増加、p＝0.0181）。　著者らは「罹病期間が長い慢性化した患者では、アドヒアランスを維持したにもかかわらず再発リスクが高いため、早期の介入が必要である」としている。関連医療ニュース 統合失調症の再発予防プログラムを日本人で検証：千葉大学 統合失調症“再発”の危険因子は 統合失調症再発予防、遠隔医療に改善の余地あり

　勃起不全（ED）患者において、「血管年齢と実年齢の差」は、心血管疾患発症リスクが低い群（若年齢、メタボリックシンドロームなし、心血管疾患の家族歴なし）において主要な心血管イベントの発症と関連することが、フィレンツェ大学のGiulia Rastrelli氏らによる研究で明らかになった。血管年齢と実年齢の差による心血管イベントの予測は、超音波カラードップラー検査のパラメータを含む他の危険因子と独立しており、費用もかからないため、陰茎の血管損傷の安全な代理マーカーとして有用性が高いと考えられる。The journal of sexual medicine誌2016年2月号の報告。　EDは、心血管疾患のリスク因子の1つである。また、EDは現在、内皮機能不全やアテローム性動脈硬化症によって複合的に発現する症状のうちの1つと考えられている。　超音波カラードップラー検査は、とくに低リスクでの男性において主要心血管イベントを予測することができるが、日常的な臨床健診では推奨されていない。そのため、本研究では、ED患者において、欧州の冠動脈疾患リスク層別化チャート「SCORE※」のアルゴリズムに従って評価した「血管年齢と実年齢の差」が、超音波カラードップラー検査のパラメータを含む他の危険因子から独立した主要心血管イベントリスクの予測因子となるかを検討した。　EDを主訴に初めて外来受診した連続1,687例のうち、SCOREアルゴリズムに従って各種パラメータを算出し、心血管イベントの既往がない739例について、レトロスペクティブに検討した。　血管年齢と実年齢の差は、SCOREアルゴリズムから算出した。主要心血管イベントの情報は、the City of Florence Registry Officeより得た。主要心血管イベントは、国際疾病分類に基づき、虚血性心疾患（コード：410-414）、その他の心疾患（コード：420-429）、心疾患による突然死（コード：798-799）、脳血管疾患（コード：430-434 、436-438）、末梢動脈疾患（コード：440）と定義された。　主な結果は以下のとおり。・血管年齢は、主要心血管イベント発症との関連が認められた。・年齢中央値（56歳）、心血管疾患の家族歴、メタボリックシンドロームの有無に応じて対象を層別化すると、「血管年齢と実年齢の差」と主要心血管イベントとの関連は、低リスク群のみで認められた。超音波カラードップラー検査のパラメータを含む交絡因子を調整した後でも、56歳未満：HR＝1.09（1.03～1.16）、心血管疾患の家族歴なし：HR＝1.05（1.01～1.10）、メタボリックシンドロームなし：HR＝1.08（1.01～1.16）と同様の結果が得られた（それぞれp＜0.05）。※SCORE：Systematic Coronary Risk Evaluation欧州の各国で実施されたコホート研究データをプールし、欧州の実情に合うよう作成された冠動脈疾患リスク評価チャート。ベルギー、デンマーク、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリア、ノルウェー、ロシア、スコットランド、スペイン、スウェーデン、英国の総計21万6527人分のデータに基づいて作成された。

第28回：子供の発疹の見分け方監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 小児科医、皮膚科医でなくとも、子供の風邪やワクチン接種の時などに、保護者から皮膚トラブルの相談をされることがあると思います。1回の診察で診断・治療まで至らないことがあっても、助言ぐらいはしてあげたいと思うのは私だけではないと思います。文章だけでははっきりしないことも多いため、一度、皮膚科のアトラスなどで写真を見ていただくことをお勧めします。 以下、American Family Physician 2015年8月1日号1) より子供の発疹は見た目だけでは鑑別することが難しいので、臨床経過を考慮することが大切である。発疹の外観と部位、臨床経過、症状を含め考慮する。発熱は、突発性発疹、伝染性紅斑、猩紅熱に起こりやすい。掻痒はアトピー性皮膚炎やばら色粃糠疹、伝染性紅斑、伝染性軟属腫、白癬菌により起こりやすい。突発性発疹のキーポイントは高熱が引いた後の発疹の出現である。体幹から末梢へと広がり1～2日で発疹は消える。ばら色粃糠疹における鑑別は、Herald Patch（2～10cmの環状に鱗屑を伴った境界明瞭な楕円形で長軸が皮膚割線に沿った紅斑）やクリスマスツリー様の両側対称的な発疹であり、比較的若い成人にも起こる。大抵は積極的な治療をしなくても2～12週間のうちに自然治癒するが、白癬菌との鑑別を要する場合もある。上気道症状が先行することが多く、HSV6.7が関与しているとも言われている。猩紅熱の発疹は大抵、上半身体幹から全身へ広がるが、手掌や足底には広がらない。膿痂疹は表皮の細菌感染であり、子供では顔や四肢に出やすい。自然治癒する疾患でもあるが、合併症や広がりを防ぐために抗菌薬使用が一般的である。伝染性紅斑は、微熱や倦怠感、咽頭痛、頭痛の数日後にSlapped Cheekという顔の発疹が特徴的である（筆者注：この皮疹の形状から、日本ではりんご病と呼ばれる）。中心臍窩のある肌色、もしくは真珠のようなつやのある白色の丘疹は伝染性軟属腫に起こる。接触による感染力が強いが、治療せずに大抵は治癒する。白癬菌は一般的な真菌皮膚感染症で、頭皮や体、足の付け根や足元、手、爪に出る。アトピー性皮膚炎は慢性で再燃しやすい炎症状態にある皮膚で、いろいろな状態を呈する。皮膚が乾燥することを防ぐエモリエント剤（白色ワセリンなど）が推奨される。もし一般的治療に反応がなく、感染が考えられるのであれば組織診や細菌培養もすべきであるが、感染の証拠なしに抗菌薬内服は勧められない。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Allmon A, et al. Am Fam Physician. 2015;92:211-216.

　南アフリカ共和国・ステレンボッシュ大学のRobin Emsley氏らは、抗精神病薬による維持療法の長所と短所に関する最近の文献をレビューし、推奨事項をまとめた。Current opinion in psychiatry誌2016年5月号の報告。　最近の主な知見は以下のとおり。・単一エピソード後でさえ、抗精神病薬治療を中止した場合の再発率はきわめて高い。再発の確実な予測因子はなく、再発は重篤な心理社会的および生物学的結果に結び付く。・一方で、よく認識されている抗精神病薬の副作用の負担に加えて、最近の文献では、抗精神病薬治療の曝露の多さと長期転帰の不良との関連性が示唆されている。・抗精神病薬を中止した患者と比較し、維持した患者のほうが有効であるというエビデンスの報告は多い。・統合失調症単一エピソード後の維持療法に関して確実な回答を得るために、より多くの、より良い研究が緊急に必要である。・現状では、臨床医はとくに初期段階では、抗精神病薬治療の継続するよう促すことで、再発防止を優先する必要がある。そのうえで、可能な限り低用量かつ最も適した忍容性の高い抗精神病薬を選択することで、副作用を回避する必要がある。関連医療ニュース 統合失調症に対し抗精神病薬を中止することは可能か ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は 統合失調症患者の抗コリン薬中止、その影響は

　化学放射線療法が適応の頭頸部がん患者の頸部リンパ節転移の治療において、PET-CTによる注意深い監視（PET-CT-guided surveillance：PET-CT監視）は、事前に予定された頸部郭清術（planned neck dissection：planned ND）に比べ予後は劣らないことが、英国・バーミンガム大学のHisham Mehanna氏らPET-NECK Trial Management Groupの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年3月23日号に掲載された。頸部リンパ節転移の管理では、前向き無作為化試験が行われていないため、種々の対処法が採られているという。planned NDは、予後の改善効果が示唆されているが、不要な手術や合併症のリスクを伴う。PET-CTは、メタ解析で良好な陰性予測値（94.5～96.0％）が報告されており、不要な手術の適応を抑制し、合併症を回避できる可能性がある。PET-CT監視の有用性を無作為化非劣性試験で評価　研究グループは、化学放射線療法適応の頭頸部がんの頸部リンパ節転移に対する治療において、PET-CT監視とplanned NDを比較する前向き無作為化非劣性試験を行った（英国国立健康研究機構［NIHR］医療技術評価プログラムなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、Stage N2/N3のリンパ節転移を有する中咽頭、下咽頭、喉頭、口腔、原発巣不明の頭頸部の扁平上皮がんで、化学放射線療法の適応と判定された患者であった。　被験者は、化学放射線療法施行後にPET-CT監視を12週行う群、またはplanned NDの前後のいずれかに化学放射線療法を実施する群に無作為に割り付けられた。PET-CT監視群のうち、PET-CTで完全奏効が確証されないか、境界的と判定された患者には4週以内にplanned NDが行われた。　主要評価項目は、全生存期間（OS）であった。　2007年10月～12年8月までに、英国の37施設に564例が登録され、PET-CT監視群に282例、planned ND群にも282例が割り付けられた。約80％で頸部郭清術が不要に、費用対効果も優れる　平均年齢はPET-CT監視群が57.6±7.5歳、planned ND群は58.2±8.1歳で、男性がそれぞれ79.1％、84.0％を占めた。全体の84％が中咽頭がんで、79％がN2a/N2bであり、74％が喫煙者/元喫煙者であった。また、75％が、がんの原因がヒトパピローマウイルス（HPV）であることの指標であるp16蛋白が陽性であった。　頸部郭清術は、PET-CT監視群が54例に行われたのに対し、planned ND群は221例に施行された。合併症の発生率は、それぞれ42％、38％とほぼ同等であった。　2年OSは、PET-CT監視群が84.9％（95％信頼区間[CI]：80.7～89.1）、planned ND群は81.5％（同：76.9～86.3）であった。死亡のハザード比（HR）は0.92（同：0.65～1.32）とPET-CT監視群でわずかに良好であり、planned ND群に対する非劣性が示された（95％CIの上限値＜1.50、p＝0.004）。　疾患特異的死亡率や他の原因による死亡率も両群間に有意な差はみられなかった（それぞれ、p＝0.80、p＝0.41）。また、p16陽性例（HR：0.74、95％CI：0.40～1.37）および陰性例（同：0.98、0.58～1.66）のいずれにおいても、両群間にOSの差は認めなかった。　重篤な有害事象は、PET-CT監視群が113例、planned ND群は169例に発現した。また、EORTC QLQ-C30による全般的健康状態（global health status）スコアは、6ヵ月時はPET-CT監視群のほうが良好であった（p＝0.03）が、この差は12ヵ月時には小さくなり（p＝0.09）、24ヵ月時には消失した（p＝0.85）。　試験期間中の1例当たりの医療費は、PET-CT監視群がplanned ND群よりも1,492ポンド（約2,190米ドル）安価であった。　著者は、「両群のOSはほぼ同等であったが、PET-CT監視群では約80％の患者で頸部郭清術が不要となり、郭清術の遅延による不利益もなく、費用対効果が優れていた。HPV陽性例と陰性例の効果は同じであった」としている。

　2016年3月28日、バイエル薬品株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：カーステン・ブルン）は、骨転移のある去勢抵抗性前立腺癌の効能・効果で、塩化ラジウム223（商品名：ゾーフィゴ静注、以下、ゾーフィゴ）の製造販売承認を取得したと発表。ゾーフィゴは、日本で初めてのアルファ線を放出する放射性医薬品。　今回の承認は、国際共同第III相試験ALSYMPCA（ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer）試験のデータ、および日本人の患者を対象に塩化ラジウム223の安全性と有効性を評価した試験のデータに基づいている。ALSYMPCA試験は、症候性の骨転移を有する去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の患者を、標準的治療下で、塩化ラジウム223投与群とプラセボを投与群に無作為に割り付けた二重盲検プラセボ対照国際共同第III相臨床試験。中間解析では、塩化ラジウム223投与群のOS中央値14.0ヵ月に対し、プラセボ投与群11.1ヵ月と、塩化ラジウム223投与群が有意に延長した（HR：0.681、95%CI：0.542-0.857、p=0.00096）。盲検解除後に実施した2回目の解析では、塩化ラジウム223群14.9ヵ月と、プラセボ群の11.3ヵ月に比べ、OS中央値のさらなる延長が認められた（HR：0.691、95% CI：0.578-0.827）。　ALSYMPCA試験において、塩化ラジウム223群で発現頻度の高かった有害事象（25%以上で発現）は、骨痛（塩化ラジウム群 51.7%、プラセボ群 63.5%）、悪心（35.5% vs. 33.9%）、貧血(31.2% vs. 30.6%)、疲労（26.5% vs. 25.9%）、下痢（25.7% vs. 15.0%）であった。発現頻度の高かった血液学的事象は、貧血（31.2% vs. 30.6%）、好中球減少症（5.0% vs. 1.0%）、汎血球減少症（2.0% vs. 0%）、血小板減少症（11.5%vs. 5.6%）、白血球減少症(4.2% vs. 0.3%)、リンパ球減少症（0.8% vs. 0.3%）であった。　ゾーフィゴは、2013年にEUおよび米国で発売以来、世界40カ国以上で使用されている。有効成分であるラジウム223は、アルファ線を放出する放射性同位元素。骨塩（ヒドロキシアパタイト）複合体を形成することにより、骨、とくに骨転移巣を選択的に標的とする。高LET（線エネルギー付与）放射線であるアルファ線は、腫瘍細胞に対して高頻度でDNA二本鎖切断を誘発し、強力な殺細胞効果をもたらす。また、アルファ線の飛程は 100 µm未満であるため、周辺正常組織へのダメージを最小限に抑えるという。バイエル薬品株式会社のプレスリリースはこちら

　周産期（産褥性）心筋症は、「心疾患既往のない女性が、妊娠中から産後5ないし6ヵ月以内に、原因不明の心機能低下と心不全を発症する」と定義される、2次性心筋症の1つである。周産期心筋症患者の4割が、妊娠高血圧症候群を発症した後に心筋症を診断されているため、妊娠高血圧症候群は周産期心筋症の最大危険因子といえる。しかしながら、妊娠高血圧症候群が、周産期を過ぎた後にも心筋症の危険因子となりうるかについては、これまでまったく知られていなかった。今回Behrens氏らは、デンマークの全国コホート研究から、妊娠高血圧症候群が周産期を過ぎても心筋症の発症リスクであると、JAMA誌2016年3月8日号に初めて報告した。　対象は、デンマークで1978～2012年に最低1回は分娩した107万5,763人（既存の心疾患や糖尿病、母体死亡症例や周産期心筋症の患者などを除外）、206万7,633妊娠である。The National Patient Register、the Medical Birth Register、Causes of Death Register with cardiomyopathyから対象者・病名などを抽出し、妊娠高血圧症候群の有無と産後6ヵ月以降の心筋症診断率を検討した。　206万7,633妊娠中、7万6,108妊娠が妊娠高血圧症候群を合併しており、その内訳は、重症妊娠高血圧腎症1万2,974妊娠、軽症妊娠高血圧腎症4万4,711妊娠、妊娠高血圧症1万8,423妊娠であった。妊娠高血圧症候群のなかった女性における産後6ヵ月以降の心筋症診断率は7.7/10万person-yearsであったのに対し、重症妊娠高血圧腎症では15.6/10万person-years、軽症妊娠高血圧腎症では14.6/10万person-years、妊娠高血圧症では17.3/10万person-yearsの診断率であった。妊娠高血圧症候群のない群をreferenceにし、母体年齢・母体出生年・経産回数・多胎妊娠や死産の有無で補正した後のハザード比はそれぞれ2.20、1.89、2.06倍であった。　また、産後5年以降に限定した心筋症診断率の検討において、妊娠高血圧症候群のなかった女性では10.9/10万person-years、重症妊娠高血圧腎症では22.5/10万person-years、軽症妊娠高血圧腎症では19.9/10万person-years、妊娠高血圧症では26.1/10万person-yearsの診断率（各ハザード比2.22、1.86、2.25倍）であり、妊娠高血圧症候群は産後5年以降も心筋症の発症リスクであった。　心筋症の中でも拡張型心筋症に限定した診断率や、虚血性心疾患を合併した女性を除外し、糖尿病で補正した心筋症診断率においても、同様に妊娠高血圧症候群は発症リスクであった。　以上から、妊娠高血圧症候群を発症した女性において、周産期以降に心筋症を発症する率は、決して高くはないが、有意差をもって非発症女性よりも増加していることが判明した。妊娠高血圧症候群と周産期心筋症においては、血管新生障害や血管内皮障害や炎症、循環動態変動の関与が示唆されている。今回明らかになった、妊娠高血圧症候群と周産期以降の心筋症の関連については、今後さらなる研究が期待される。

テレビに殺された子供 >FREEIMAGESより使用 「この子を殺した犯人は、そのテレビだ！」なんて指をビシっと差す名探偵がいたら、アタマ大丈夫ですか？ と言われそうなもの。しかし、医学論文の世界には、テレビに殺されたと思われる子供の症例報告が存在します。 Kodikara S, et al. Fatal pediatric head injury due to toppled television: does the injury pattern overlap with abusive head trauma? Leg Med (Tokyo). 2012;14:197-200. 小児における頭部外傷は、事故であったり虐待であったり、いろいろな理由があるとされています。昔ながらのブラウン管テレビは、その重さゆえ致死的な頭部外傷を起こす可能性が示唆されています。この症例報告の主人公は、2歳の女児です。彼女は、自宅で心肺停止の状態で倒れているところを発見されました。迅速な心肺蘇生が行われましたが、残念ながら心拍が戻ることはありませんでした。状況から考えて、27インチのブラウン管テレビが原因であることは明白だったようです。彼女の兄弟は、事故の現場を目撃していました。テレビスタンドの上にある大きなテレビの上に乗ろうとしたところ、テレビもろとも床に落ちたというのです。その際、致死的な頭部外傷を呈し、くも膜下出血を起こしました。今回のように目撃情報があるケースは別として、小児の頭部外傷は、法医学的に虐待なのか事故死なのか、判断が難しいとされています。隠された虐待を見逃さないようにしたいものですが、まれな事故死の可能性も考えておかねばならないのですね。なお、テレビ外傷は1～3歳児に最も多いとされています。軽い液晶テレビが普及してきた近年では、ブラウン管テレビよりも落下しやすいという側面から、液晶テレビによる外傷の頻度が増えているそうです1)。参考文献1）De Roo AC, et al. Pediatrics. 2013;132:267-274.インデックスページへ戻る

　インクレチン関連薬は、一般的な経口糖尿病治療薬の併用療法と比較して、心不全による入院リスクを増大しないことが示された。カナダ・ジューイッシュ総合病院のKristian B. Filion氏らが、国際多施設共同コホート研究Canadian Network for Observational Drug Effect Studies（CNODES）の一環としてデータを解析し明らかにした。インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受動体作動薬など）は、安全性に関して心不全リスクが増大する可能性が示唆されているが、現在進行中の臨床試験でこの問題を検証するには規模が不十分とされていた。NEJM誌2016年3月24日号掲載の報告。カナダ・米国・英国の約150万例でコホート内症例対照研究を実施　研究グループは、カナダ（アルバータ州、マニトバ州、オンタリオ州、サスカチワン州）、米国、英国の6施設からの糖尿病患者の医療データを用い、コホート内症例対照研究を行った（2014年6月30日まで）。コホート全体で149万9,650例が解析対象となった。　心不全により入院した患者1例に対し、同一コホートから性別、年齢、コホート登録日、糖尿病の治療期間、追跡調査期間をマッチさせた最大20例の対照を設定。条件付きロジスティック回帰分析により、経口糖尿病治療薬併用療法と比較したインクレチン関連薬の、心不全入院リスクのハザード比をコホートごとに推算し、ランダム効果モデルを用いてコホート全体を統合した。インクレチン関連薬の使用で心不全入院リスクは増大しない　全体で心不全による入院が2万9,741件認められた（発生率：9.2件/1,000人年）。経口糖尿病治療薬併用療法と比較したインクレチン関連薬の心不全入院リスクは、心不全の既往歴がある患者（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.62～1.19）、心不全の既往歴がない患者（同：0.82、0.67～1.00）いずれにおいても増加はみられなかった。　DPP-4阻害薬（HR：0.84、95％CI：0.69～1.02）、GLP-1受容体作動薬（HR：0.95、95％CI：0.83～1.10）の別にみても結果は同様であった。　著者は、「これまでの臨床試験の対象集団と比較して、本コホートの糖尿病患者の多くは罹病期間が短く（心不全既往歴なし：0.7年、心不全既往歴あり：1.8年）、そのため心不全リスクが低くなった可能性があるが、一方で2次解析により、インクレチン関連薬による心不全リスクは、糖尿病治療期間による違いはないことが示された」と述べている。

　2016年3月10日、都内にて「気をつけたい 乾癬の併存疾患とその臨床」をテーマにセミナーが開催された（主催：日本イーライリリー株式会社）。演者は多田 弥生氏（帝京大学医学部 皮膚科 准教授）。　乾癬は、皮膚に生じる厚い銀白色の鱗屑を伴った紅斑が特徴の、慢性・再発性の炎症性角化症である。青年～中年期に好発し、皮膚症状だけでなく何らかの疾患を併発することが多い。とくに頻度の高い併存疾患として、メタボリックシンドローム、高尿酸血症、心血管障害、脂肪肝、関節炎、ぶどう膜炎がある。今回は、乾癬とメタボリックシンドロームの関係を中心に、セミナーの概要を紹介する。乾癬とメタボを結び付ける鍵は「アディポカイン」　乾癬はメタボリックシンドロームが加わることで、慢性的な全身の炎症が促進され、インスリンの抵抗性が増す。この結果、血管内皮細胞障害を経て動脈硬化が進行し、心筋梗塞のリスクが増加する。これら一連の現象は「乾癬マーチ1）」と呼ばれ、広く知られている。それに加えて、近年、脂肪細胞が分泌している「アディポカイン」が乾癬の炎症に関わると注目されている。　アディポカイン（アディポサイトカイン）は、脂肪細胞から分泌される生理活性タンパク質の総称である。肥満が亢進すると、TNF-αに代表される炎症性アディポカインの生産が過剰になり、アディポネクチンなどの抗炎症性アディポカインの生産が減少する。肥満によって、このアディポカインの分泌異常により体内のインスリン抵抗性が増加することで、メタボリックシンドロームをはじめ、さまざまな併存疾患が生じる。乾癬は炎症性アディポカインによって症状が悪化するため、メタボリックシンドロームは、それ自体が乾癬をより悪化させる方向に働く。減量すると、乾癬症状が軽快する　乾癬の病勢が強いほど高血圧、高トリグリセライド血症、高血糖、肥満などメタボリックシンドロームの各要素との併存率が高い2）。そのため、肥満は乾癬を悪化させ、乾癬の悪化がメタボリックシンドロームにつながるという悪循環に陥る。　しかし、減量して、脂肪細胞を健常時に近い状態に戻せば、乾癬の症状が改善することもあるという。実際に、多田氏は体重の大幅な減量を達成することで、乾癬が改善した例を数例経験している。また、減量による治療効果の出やすさも実感している。よって、乾癬の患者はメタボリックシンドロームの改善を行う必要がある。とりわけ肥満患者については、治療開始に当たって、まず体重の減量を指導することが大切である。　また、痩せ型患者であっても、隠れメタボの存在を考慮し、患者の状態に合った適切な指導を行う必要がある。併存疾患の早期治療には、他科との連携が必要　メタボリックシンドロームをはじめとした併存疾患を放置していると、乾癬患者は非常に重篤な状態に陥ることがある。そのため、多田氏は、皮膚科医が具体的な問診を行うことで早期に併存疾患を発見し、時には他科と相談しながら早期治療を行うことが重要である、と主張した。「皮膚科医が、適切な問診で乾癬患者の併存疾患を早期に発見し、適切な診療科に早期に紹介し、専門的な治療につなげていくことで患者のリスクを軽減できる」と強調した。　また、乾癬の重篤化が併存疾患のリスクを高めることを述べたうえで、重症例では生物学的製剤導入による炎症抑制が併存疾患の予後改善につながる可能性がある、と治療強化の重要性も訴え、セミナーを結んだ。参考文献1）Boehncke WH,et al. Exp Dermatol. 2011;20:303 -307.2)Langan SM,et al. J Invest Dermatol. 2012;132:556-562.

基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の併用　米国糖尿病学会（American Diabetes Association：ADA）の推奨する2型糖尿病の治療アルゴリズムでは、第1選択薬はメトホルミンであり、単剤→2剤併用（注射薬であるインスリン、GLP-1受容体作動薬との併用も可）→3剤併用とステップアップして、最終的な注射薬との併用療法として、メトホルミンをベースに基礎インスリンと食事の際の（超）速効型インスリン製剤の併用（強化インスリン療法）、または、基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の併用が勧められている。肥満が多い欧米の糖尿病患者においては、肥満を助長せず、食欲を亢進させないGLP-1受容体作動薬が広く使用されている。基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤の有用性を検討　現在、Novo Nordisk社では持効型溶解インスリンアナログ製剤であるインスリンデグルデク（商品名：トレシーバ）とGLP-1受容体作動薬であるリラグルチド（同：ビクトーザ）の固定用量配合剤（3ml中に300単位のインスリンデグルデク、10.8mgのリラグルチドを含むプレフィルドタイプのペン製剤；one dose stepにインスリンデグルデク1単位、リラグルチド0.036mgを含有）に関する臨床試験を行っており、本論文は、配合剤と持効型溶解インスリン製剤であるグラルギン（同：ランタス）を使用してタイトレーションを行った際の有用性を比較検討した試験である。　10ヵ国、75施設から患者をリクルートした多施設国際共同試験であり、ランダム化、オープンラベルの第III相試験である。グラルギン20～50Uと1,500mg以上のメトホルミンの併用でも血糖コントロールが不十分（HbA1c＞7.0～10.0％）な2型糖尿病患者557例（平均年齢58.8歳、男性が51,3％、平均BMI：31.7kg/m2）を対象として、空腹時血糖値72～90mg/dLをターゲットに、週に2回、デグルデク/リラグルチドないしはグラルギンでタイトレーションを行う2群に分け、26週にわたって経過を観察した試験である。デグルデク/リラグルチド群（278例）では、16 dose steps（デグルデク16単位、リラグルチド0.6mg）から開始し、50 dose steps（デグルデク50単位、リラグルチド1.8mg）まで増量し、グラルギン群（279例）では最大投与量に上限値を設けずに増量するというプロトコルを採用している。デグルデク/リラグルチド群ではHbA1c、体重が有意に低下、低血糖の頻度も減少　その結果、デグルデク/リラグルチド群ではHbA1cが－1.81％（8.4→6.6％）、グラルギン群－1.13％（8.2→7.1％）となり、推定治療差（ETD）は－0.59％（95％信頼区間：－0.74～－0.45）と非劣性基準を満たし、統計的な優越性基準も満たした（p＜0.001）。また、体重についてもデグルデク/リラグルチド群では1.4kg減少し（グラルギン群では1.8kg増加）、低血糖はデグルデク/リラグルチド群で2.23件/患者年（ランタス群では5.05件/患者年）と有意に少なかった。非重篤な胃腸障害はデグルデク/リラグルチド群で79件、グラルギン群で18件とデグルデク/リラグルチド群で多かったが、重篤な有害事象の頻度に差はなかった。日本におけるデグルデク/リラグルチド配合剤の有用性は…　日本ではリラグルチド（商品名：ビクトーザ）、エキセナチド（同：バイエッタ）、エキセナチド持続性注射剤（ビデュリオン）、リキシセナチド（リキスミア）、デュラグルチド（トルリシティ・アテオス）の5種類のGLP-1受容体作動薬が発売されている。インスリンや経口糖尿病治療薬との併用についての保険適用で、薬剤間に若干の差はあるものの、副作用としての嘔気などの消化管機能障害のため、適正な用量までの増量が難しい患者が少なくない。また、発売当初に期待されていた膵β細胞の保護機能に関する臨床データは得られておらず、体重減少や血糖管理が長期間にわたり持続する症例は期待されたほど多くはなく、薬剤の有用性を実感しにくいことも事実である。しかし、週1回製剤のデュラグルチドは注射の操作も簡単であり、認知機能が低下した高齢者などに対して、患者や家族ではなく訪問看護師や地域の一般医が週に1回の注射を行うことで安定した血糖管理が得られる症例もあり、今後幅広く医療の現場で使用される可能性も示唆されている。　いずれにしても、欧米人ほどは大量のインスリンを必要とせず、BMI30kg/m2を超える肥満2型糖尿病患者がさほど多くない日本において、インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤がどの程度の価格で発売され、どのようなタイプの患者にとって福音となるのか、慎重な検討が必要であろう。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第19回となる今回は、前回のジカウイルス感染症との蚊つながりで、マラリアについてご紹介いたします。マラリアは古典？「おいおい、マラリアなんて超古典的な感染症じゃねえかよ、どこが新興再興感染症なんだよ」と思われる方もいらっしゃるかと思いますが、今回取り上げるのはそのマラリア原虫の中でも、最近注目を集めているサルマラリアの1つPlasmodium knowlesiというものです（このP.knowlesi以外にもサルに感染するマラリアはたくさんあり、それらをひっくるめていわゆる「サルマラリア」と呼びます）。マラリアは、結核とHIVに並ぶ世界3大感染症の1つであり、今もアフリカを中心に2億人を越える感染者を出しています1)。その大半が熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum）または三日熱マラリア（Plasmodium vivax）によるものであり、残りの数％が四日熱マラリア（Plasmodium malariae）と卵形マラリア（Plasmodium ovale）によるものです。しかし、これまで4種類とされてきたヒトに感染するマラリア原虫に第5の刺客が登場したのですッ！　それがP.knowlesiなのですッ！　ちなみに“knowlesi”の発音ですが、「ノウレジ」と言う人もいますが、通は「ノウザイ」と発音するようです。“Dengue”を「デング」と呼ぶか、「デンギー」と呼ぶかと同じで、まあどっちでもいいかと思いますが。知っておきたいP.knowlesiの発生地域P.knowlesiは、アカゲザルやカニクイザルなどのサルを固有の宿主とするマラリア原虫の1種で、1965年にマレーシアでヒトへの自然感染例が初めて報告されましたが、ヒトに感染するのはきわめてまれな感染症であると考えられていました。しかし、マレーシアでこれまで四日熱マラリアと診断されていた症例の大部分が、実はどうやらP.knowlesi感染症であったことが近年明らかとなり、現在ではP.knowlesiはマレーシアの他、タイ、ベトナム、カンボジア、ミャンマー、インドネシア、シンガポールなど東南アジアの森林地帯に分布していることがわかっています（図1）2)。すでに日本でも1例の輸入例が報告されています。これは国立国際医療研究センターで診断された症例で、私も診療に加わらせていただいた症例です3)。画像を拡大するP.knowlesiの症状と診断P.knowlesiの臨床症状は、他のマラリアと同じく非特異的な発熱であり、発熱以外には頭痛、関節痛、筋肉痛、下痢などの症状を呈することがあります。卵形マラリアや三日熱マラリアは48時間、四日熱マラリアは72時間周期の発熱を呈することがありますが、P.knowlesiは24時間周期といわれています。これはマラリア原虫の体内での分裂周期が、この時間だから周期的な発熱になるわけですが、発症してしばらくは原虫の周期がそろわず、かならずしも周期的な発熱にならないこともしばしばです。周期性が出てくるのはだいたい発症から5～7日くらいとされています4)。マラリア原虫種の鑑別には、ギムザ染色による顕微鏡検査がゴールドスタンダードです。たとえば図2がP.knowlesiのギムザ染色での所見です。画像を拡大する感染赤血球の大きさが変化していないので熱帯熱マラリアか四日熱マラリアかP.knowlesiかということがわかりますし、環状体が少し変形しているので後期栄養体かな？　とかまではわかりますが、P.knowlesiは後期栄養体の帯状体が四日熱マラリア原虫と類似していたり、早期栄養体の環状体が熱帯熱マラリア原虫との鑑別を要することもあるため、なかなかギムザ染色だけでは原虫種まではわかりません。確定診断のためにはPCR検査を依頼することが、望ましいとされます（マラリア原虫のPCR検査は、国立国際医療研究センター研究所 マラリア研究部で行うことができます）。P.knowlesiの治療と発熱渡航者に気を付けろP.knowlesi感染症はほとんどが軽症～中等症ですが、まれに重症化する症例が報告されており、注意が必要です。P.knowlesi感染症の治療としては、海外ではクロロキンが第1選択薬として使用されていますが、わが国ではクロロキンは使用できないため、本症例ではメフロキン（商品名：メファキン）またはアトバコン・プログアニル（同：マラロン）を使用することになります。ただし、重症例では他のマラリア原虫種同様、アーテミシニン併用療法による治療が推奨されます。幸いなことにアーテメーター・ルメファントリン合剤（同：リアメット）が国内でも承認されましたので、もうすぐ使用できるようになります。また、P.knowlesiは休眠体をつくらないため、プリマキンによる根治療法を行う必要はありません。P.knowlesi常在地から帰国後の発熱患者に血液塗抹標本で、四日熱マラリア原虫に似た原虫を認めたら、P.knowlesi感染症を疑うようにしましょう！次回は最近あまり注目されていないけれど、地味に感染者を出している「H7N9インフルエンザ」についてご紹介いたしますッ！1）World Health Organization. World Malaria Report 2015.(参照 2016.3.23).2）Singh B, et al. Clin Microbiol Rev. 2013;26:165-184.3）Tanizaki R, et al. Malar J. 2013;12:128.4）Taylor T, et al. Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 9th ed. Philadelphia:Saunders Elsevier;2012. p.696-717.

　特定の食品を拒否するなどの子供の好き嫌い行動と親の不安とうつ病との関連を、オランダ・エラスムス大学医療センターのLisanne M de Barse氏らが調査した。Archives of disease in childhood誌オンライン版2016年2月25日号の報告。　本研究は、オランダの胎児期以降の前向きコホート研究Generation Rに組み込まれた。対象は、4,746人の4歳児およびその親。親に内在する不安や抑うつ症状といった問題は、妊娠中と就学前（3歳）の期間にBrief Symptoms Inventoryにて評価した。主要評価の測定は、子供の食行動に関するアンケートによる食品に対する好き嫌いスケールで行った。　主な結果は以下のとおり。・妊娠中および就学前の母親の不安は、子供の食品における好き嫌いの合計スコアの高さと関連していた。・たとえば、交絡因子の調整後、妊娠中の不安スケール1ポイントにつき、子供の好き嫌いスケールの合計スコアは平均1.02点高かった。・同様に、妊娠中および就学前の母親の抑うつ症状は、子供の好き嫌い行動と関連していた。たとえば、出産前のうつ病スケール1ポイントにつき、食品に対する好き嫌いスコアの合計スコアは0.91ポイント高かった（95％CI：0.49～1.33）。・父親に内在する問題と子供の好き嫌いとの間にも、大部分で類似した関連が認められた。しかし、妻の妊娠中における父親の不安との関連は認められなかった。　著者らは「母親や父親に内在する問題は、子供の未就学時期における好き嫌いと関連することが見込まれる。医療従事者は、両親の不安や抑うつの非臨床的な症状が、子供の好き嫌いの危険因子であることを認識する必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 小児ADHD、食事パターンで予防可能か 子供はよく遊ばせておいたほうがよい 9割の成人ADHD、小児期の病歴とは無関係

　遺伝子検査が手軽に広く行われるようになる中、疾患リスクに関するDNAベースの推定情報の提供が、キーとなる保健行動（喫煙、食事、運動）変化の動機づけになるといわれるようになっているが、本当に期待できるのか。英国・ケンブリッジ大学のGareth J Hollands氏らが、同関連についてシステマティックレビューとメタ解析により調べた結果、そのような期待を支持するエビデンスは見つからなかったと報告した。同様の命題を掲げた検討は、2010年にMarteau TM氏らがCochraneレビューにて行い、「支持するエビデンスがない」と報告している1）。今回のHollands氏らの報告は、Marteau TM氏らの報告をアップデートしたもので、既存の7試験に11試験を加えて分析を行った結果であった。BMJ誌オンライン版2016年3月15日号掲載の報告。18試験を包含し、禁煙、食事、運動など7行動について分析　レビューは2015年2月25日時点で、MEDLINE、Embase、PsycINFO、CINAHL、Cochrane Central Register of Controlled Trialsを検索して行われた。引用論文の検索なども行った。　包含試験の適格条件は、無作為化または準無作為化試験で、疾患リスクが行動変容によって減少可能であると、DNAベースの疾患リスクの推定情報を受けていた成人被験者の1群が含まれている試験とした。また、具体的なリスク減少の行動変容を含む試験を適格とした。　主要アウトカムは、行動変容の実行性とし、副次アウトカムは、行動変容への動機づけ、うつや不安の程度とした。　レビューにより、18試験を分析に組み込んだ。これら試験では、7つの行動に関するアウトカムが報告されていた。このうち禁煙は6試験・2,663例、食事については7試験・1,784例、運動は6試験・1,704例であった。DNAベースのリスク推定情報の提供で生活習慣が変化とのエビデンスはない　メタ解析の結果、DNAベースのリスク推定の情報提供は、禁煙（オッズ比[OR]：0.92、95％信頼区間[CI]：0.63～1.35、p＝0.67）、食事（標準化平均差：0.12、95％CI：－0.00～0.24、p＝0.05）、運動（同：－0.03、－0.13～0.08、p＝0.62）に有意な影響を与えていなかった。　また、その他の行動（アルコール摂取、薬物使用、日焼け対策、スクリーニングや行動変容サポートプログラムの受診・受講）に関しても影響はみられなかった。行動の動機づけへの影響もみられず、情報提供により、うつや不安などの有害事象がみられたということもなかった。　サブグループ解析で、リスクをもたらす遺伝子型の情報提供が、提供しなかった場合と比べて、行動に影響を及ぼすという明白なエビデンスは得られなかった。　著者は、包含した試験についてバイアスリスクが高く不透明な点が多く、また、エビデンスの質が概して低かったと指摘したうえで、「DNAベースの推定リスクの情報提供が、行動変容をもたらすという期待を支持するエビデンスはない」と述べ、「今回の検討の結果は、一般的で複合的な疾患リスクを減らす行動変容の動機づけになるということを根拠に遺伝子検査を利用したり、リスクをもたらす遺伝子型の探索を行うことを支持しないものである」とまとめている。参考文献1）Marteau TM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Oct 6: CD007275.

　西洋諸国における片頭痛の有病率は8～13％と言われおり、幾つかの研究が、片頭痛と卵円孔開存（PFO）の関連性を指摘している。今回、前兆を伴う片頭痛患者に対する経皮的PFO閉鎖術の効果を無作為化比較で検討した試験の結果が、European Heart Journal誌オンライン版2016年2月22日号に発表された。スイス、ドイツ、イギリスなどの20施設による共同発表。なお、本試験は、Amplatzer卵円孔開存閉鎖栓の製造元であるSt. Jude Medical社がスポンサーとなっている。卵円孔閉鎖術と薬物治療による無作為化比較試験　PRIMA（The Percutaneous Closure of PFO in Migraine with Aura）試験は、内服治療が無効な片頭痛患者に対するカテーテルを用いた経皮的PFO閉鎖術の有効性の評価を目的とした、多施設共同無作為化試験である。前兆を伴う片頭痛とPFOを有し、かつ片頭痛に対する予防的な内服が無効であった患者をPFO閉鎖術群と内服治療群に無作為化したうえで、片頭痛の頻度を比較した。両群ともアセチルサリチル酸（75～100mg/日、6ヵ月間）とクロピドグレル（75mg/日、3ヵ月間）が投与された。　主要評価項目は、無作為化前の3ヵ月間（ベースライン）と比較して、無作為化後9～12ヵ月の3ヵ月間における片頭痛の頻度の減少とされた。患者がどちらの群に属するかは、頭痛日記を確認するメンバーにはわからないようになっていた。片頭痛の頻度の減少は閉鎖群－2.9日/月、対照群－1.7日/月で有意差なし　107例が、Amplatzer卵円孔開存閉鎖栓での治療群53例、対照群54例に無作為に振り分けられた。患者の組み入れのペースが遅すぎたため、スポンサーが中止を決定し、試験は終了となったが、83例（閉鎖群40例、対照群43例）が12ヵ月のフォローアップを終了した。ベースラインでの1ヵ月当たりの平均片頭痛日数（±SD）は、閉鎖群で8±4.7日、対照群で8.3±2.4日。主要評価項目は、閉鎖群－2.9日/月、対照群－1.7日/月で、有意差は認められなかった（p＝0.17）。閉鎖群で5つの合併症が起きたが、一時的な後遺症にとどまった。試験後の解析では、閉鎖群における前兆を伴う片頭痛の頻度は、対照群に比べて有意に減少した（－2.4日/月 vs.－0.6日/月、p＝0.0141）。　著者らは、当初、対照群に偽の手技を行うことも検討したが、それには、閉鎖術に必ずしも必要のない鎮静や全身麻酔を行わなければならないため、認められなかった。そのため、閉鎖群にプラセボ効果が生じ、結果にバイアスが生じている可能性があるとしている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記