第87回　英語で「コンサルしてもらっていいですか」は？ I think the cardiologist should be on board. Could you make a referral?（循環器医に関わってもらった方がよさそうですね。コンサルトしてもらえますか？）Okay, will do.（了解しました）《例文》医師I will make a referral to an ophthalmologist since your eyesight is worsening.（視力が低下しているので、眼科医に紹介しておきますね）患者Thank you so much.（ありがとうございます）《解説》病院内外において、他科紹介、またはコンサルトすることはしばしばあるかと思います。そんなときに使ってほしい表現が“make a referral”です。たとえば、上司から「〜科に他科紹介しておいてもらえる？」と言われた際には“Okay, I will make a referral to〜”と言うことで、「わかりました。〜科に紹介（コンサルト）しておきますね」と返答します。日本ではあまり大きな違いはないかもしれないのですが、英語ではコンサル“consultation”と他科紹介“referral”のニュアンスが微妙に異なり、“consultation”は一般的に入院患者でのコンサル、“referral”は外来での紹介で使用する場面が多い印象です。入院病棟での場面では“I will consult〜”で使用します。ちなみに、紹介状は“referral letter”といいます。講師紹介

今回は「熱中症」についてです。夏場では熱中症はCommonな疾患で、さまざまな原因によって生じます。地球温暖化も相まって、熱中症は気象の影響による死亡の中で最も多いという報告があり1）、すべてのかかりつけ医にとって必修の疾患と言えるでしょう。私も救命センターで働いていると、熱中症患者の搬送や受診が年々増えていることを実感しています。熱中症の診療を若手医師に教える機会は多いのですが、しばしば「言葉の定義や治療方法があやふやだな」と感じることがあります。これは自分が研修医のときに上級医に言われたことでもありますが、系統立てて熱中症を勉強した経験が少ないことが影響しているのではないかと思います。今回は熱中症の定義や臨床像を整理し、かかりつけ医が熱中症患者を診る際のポイントや対処法をお伝えし、さらに帰宅時に「暑い中で作業する時は水分をしっかり取ってね」と指導する「しっかり」がどの程度かを解説します。熱中症の診断熱中症の診断で重要なのは「病歴の聴取」です。熱中症以外の疾患を見落とさないために、どんな場所で何をしていたか、随伴症状がないか、など聞ける範囲でしっかりと聴取しましょう。私が以前経験した苦い症例を挙げます。公園で遊んでいた母親と2人の子供が救急外来を受診。トリアージには一言「熱中症」と記載があり、体温は3人とも37.5℃程度であった。救急外来が混雑しており、3人ともぐったりしていたため、すぐに冷たい点滴を施行した。子供はすぐに元気になったが、母親はガタガタ震え、体温は39℃になり、嘔吐し始めた。よくよく聞くと、公園に着いたあたりから母親は倦怠感を感じて木陰で休んでいたとのことで、実は胃腸炎であった。この母親は運動性（労作性）熱中症にアンカリング（先に与えられた数字や情報を基に検討を始めることにより、その後の意思決定に影響を及ぼすこと）され、病歴をしっかりと聴取できていませんでした。熱中症診断の難しさを再確認した反省症例です。なお、古典的（非労作性）熱中症では、認知症や意識障害などにより病歴聴取が困難なことが多く、高温の環境から離れられなかった理由（図1）をしっかりと調べる必要があります2）。図1　熱中症と鑑別が必要な疾患例画像を拡大する熱中症の治療古典的熱中症は死亡率が高く、ほとんどの症例が総合病院に搬送されるため、ここからは、一般外来でもよく出会う運動性熱中症を中心にお話しします。目の前に熱中症患者がいた場合、まず現場で対応できるかどうかの判断が求められます。つまり、総合病院に搬送すべきかどうかという判断です。III度熱中症でジャパン・コーマ・スケール（JCS）2以上（見当識障害があり場所、日付、周囲の状況が正確に言えない）であれば、すぐに総合病院に搬送すべきです。JCS２程度であっても急性腎不全や横紋筋融解症など早期加療が必要な疾患を合併する可能性は高くなります。I度熱中症とII度熱中症の違いは、JCS0かJCS1かの違い、つまり意識清明か、見当識障害はないがぼーっとしているかの違いです。両方とも高温の環境から涼しい環境に移し、経口補水液を摂取させることが重要な治療です。ただし、II度熱中症で加療を開始して30分経っても意識が清明にならない場合は総合病院への搬送を検討しましょう3）。I度熱中症でも失神した場合はしっかりと鑑別を行い、病院での検査が必要になることがあるため搬送を検討します。熱痙攣（こむら返り）が収まらない場合は痛みで満足に水分摂取ができないことがあり、その際も搬送を検討します。私は熱痙攣が治まらず満足な水分摂取が困難な場合、生理食塩水の点滴と除痛目的のアセトアミノフェンを投与します。脱水による急性腎不全を合併していることがあるためNSAIDsの使用は控えます。また、報告は限られますが、芍薬甘草湯は熱中症に伴うこむら返りに効果があるという報告があり、頑張って1包（2.5g）を服薬してもらっています4）。これらの処置により1時間ほどで症状が改善することがしばしばあります。基本的にII度熱中症までは体温中枢が働いていて深部体温の上昇は軽度であるため、体表面の冷却が推奨されます。一般外来や院外でできることは、うちわや扇風機を使用する氷嚢を頸部、腋下、鼠経に設置する（直接では凍傷を生じることがあるので、必要に応じて間にタオルなどをはさむ）体に霧吹きで水をかけるなどがあります。氷水のプールに全身を浸して冷却するという方法が最も効果的だという報告がありますが、実行できる設備が少ないので現実的ではありません5）。霧吹きにはよく冷えた水を入れたほうがよいと思われがちですが、実はこれはお勧めできません。霧吹きによる体温降下は、水が蒸発する際に周囲の熱を奪うことで体内の熱を空気中に逃がすことができます（気化熱）。よって、常温～温かい水を使用するのがベストです。熱中症のピットフォール熱中症診療で注意しなければならないのが横紋筋融解症です。国家試験などにも出るほどメジャーな疾患ですが、診断が難しい疾患の1つでもあります。適切に治療しないと電解質異常や腎不全などを合併する恐れがあるため、早期診断・加療が必要です。熱中症の後に横紋筋融解症を合併した場合、尿がコーラ色になることがあります。これはミオグロビン尿と言われ、赤血球が尿沈渣では陰性で、尿定性では陽性になるのが特徴です。しかし、横紋筋融解症でミオグロビン尿が発現するのは19％程度であまり高くはありません6）。そこで診断基準に多く使われるのがクレアチニンキナーゼ（CK）です。多くの文献では正常値の5倍（1,000U/L）超を診断基準にしています。5,000U/L以下であれば横紋筋融解症の発症率は低いとされていますが、遅れて上がってくることもあるため注意が必要です7,8）。これらを聞くと「結局どうすればいいの？」となると思います。I度・II度熱中症であれば基本的に重症の横紋筋融解症は合併しないため、患者全員を病院に搬送して血液検査を行うというのは現実的ではありません。横紋筋融解症の治療は水分摂取が第1であり、認知症や意識レベルが低下している患者など水分摂取に懸念がある場合は積極的に病院受診を促すべきと考えます。私は患者を自宅に帰すときには、尿が出ない、尿が黒くなるなどの症状が現れた場合はすぐに病院を受診するよう指導しています。熱中症の予防最後に熱中症の予防です。環境省は熱中症の予防として、涼しい服装日陰の利用日傘・帽子の使用水分摂取を推奨しています。私も熱中症の患者さんは、水分摂取が少ないなと感じます。私が熱中症になった方に「水分を取りましたか？」と聞くと、多くの人が「取っている」と答えますが、よくよく聞くと「暑い環境で5時間働いていたのにコーヒー牛乳500mLを1本だけ」だったという経験があり、その量はさまざまです。では、よく言われる「こまめな水分摂取」とはどの程度でしょうか？ 私が探した範囲では日本語で具体的に水分摂取量を記載しているものは見つかりませんでしたが、米国CDCによると、暑い環境で作業するときは水を15～20分ごとに8ounces（240mLくらい）、1時間で1Lくらいが摂取の目安となっています。この際、糖分の多いジュースなどは控えてもらいます。スポーツドリンクも糖分が多いので長時間継続的に摂取することは勧められませんが、状況に応じて活用しましょう。気温や活動の負荷によって異なりますが、最低基準としてこちらを患者へ説明してはいかがでしょうか。今回は、熱中症の診断、治療、予防について紹介しました。熱中症はCommonな病気であり、しっかりと治療し、適切に予防することが重要です。これからさらに暑くなると熱中症患者さんが増えてくるため、復習になれば幸いです。先生自身の熱中症対策もお忘れなく！熱中症の基礎知識＜発熱と高体温＞発熱とは体温中枢による調整によって体温が上昇することを指し、高体温は体温中枢のコントロールが破綻してしまっている状態を指します。前者の代表は感染症であり、後者は熱中症や甲状腺機能亢進症などが挙げられます。前者による体温上昇であればアセトアミノフェンなどの解熱鎮痛薬は効果がありますが、後者は解熱鎮痛薬で体温低下は期待できず、原因を解除する必要があります9）。＜運動性（労作性）熱中症と古典的（非労作性）熱中症＞運動性熱中症とは読んで字のごとく、屋外や炎天下で活動して水分摂取が足りないときに生じます。数時間以内で急激に発症し、発汗と脱水が必ず伴います。一方、古典的熱中症とは、小児や高齢者が安静時であっても高温の環境に置かれたときに生じます。毎年夏になると親がパチンコに行き子供を車に放置して熱中症で亡くなる、高齢者がクーラーをつけずに自宅にいて熱中症で亡くなるというニュースを聞くと思います。これらが古典的熱中症で、体温が急速に上がった結果、中枢神経の機能が破綻して発症します。発汗がないのが特徴であり、高度の脱水を伴わないこともあります3）。運動性熱中症は、若年～中年に多いということもあり死亡率は低く、5％未満ですが、古典的熱中症は高齢者が多く、また室内で発生することが多いため発見が遅れることもあり、死亡率は約50％と非常に高いです10）。＜重症度分類＞熱中症の重症度分類であるI度、II度、III度は日本救急学会の定義であり、日本オリジナルの分類です。従来から言われている熱失神（Heat syncope）、熱痙攣（Heat cramp）、熱疲労（Heat exhaustion）、熱射病（Heat stroke）では重症度のイメージがつきにくいため作成されました（図2）。ちなみに、熱痙攣は痙攣発作のことではなくこむら返りのことを指し、熱失神は立ち眩み～失神を指します。図2　日本救急学会提唱の熱中症重症度分類画像を拡大する 1）Summary of Natural Hazard Statistics for 2017 in the United States2）Epstein Y, et al. NEJM;380:2449-2459.3）Glazer JL. Am Fam Physician. 2005;71:2133-2140.4）中永 士師明. 日本東洋医学雑誌. 2013;64:177-183.5）Ito C, et al. Acute Medicine & Surgery. 2021;8:e635.6）Melli G, et al. Medicine. 2005;84:377-385.7）Stahl K, et al. J Neurol. 2020;267:8778-8782.8）Giannoglou GD, et al. Eur J Intern Med. 2007;18:90-100.9）Stitt JT. Fed Proc. 1979;38:39-43.10）Bouchama A, et al. NEJM. 2002;346:1978-1988.

死亡した人の膵臓から単離したランゲルハンス島を成分とする1型糖尿病の細胞治療Lantidra（donislecel-jujn）が専門家一堂の承認賛成から約2年の歳月を経て米国FDA承認に漕ぎ着けました1）。Lantidraの開発はさかのぼること20年ほど前の2004年に米国・イリノイ大学で始まり2）、同大学育ちの細胞治療研究会社CellTrans社に2016年に引き継がれ、締めて30例ばかりが参加した第I～III相試験の結果をよりどころにして今から3年前の2020年にFDAに承認申請されました。その申請の翌年2021年4月15日に米国FDAが招集した専門家17人のうち大半の12人がLantidraの効果は害を押して余りあると判断し3）、それから2年後の先週6月28日についに承認されました。Lantidraを使えるのは徹底的な治療や教育にも関わらず重度低血糖を繰り返すがためにHbA1c目標未達成の1型糖尿病患者に限られます。第I～III相試験もそのような1型糖尿病患者を募って実施されました。第I～III相試験では30例にLantidraが1～3回肝門脈に投与されました。残念ながら5例はインスリン不要になった日がありませんでしたが、大半の21例がインスリン要らずで1年以上を過ごしました。また、それら21例の約半数10例は5年を超えてインスリン不要な状態を保っており、移植細胞の10年間体内生存率は60％超と推定されています4）。幹細胞起源の治療の開発も進むFDAはシカゴにあるイリノイ大学病院の一画でLantidraを作ることを認可しています5）。Lantidraは死亡者の膵臓から作るゆえ供給は限定的になりそうです。一方、嚢胞性線維症治療薬で一時代を築いて今や屈指のバイオテクノロジー企業へと成長したVertex Pharmaceuticals社はよりあまねく供給しうる細胞治療を目指しており、先月末の米国糖尿病協会（ADA）年次総会で有望な第I/II相試験途中成績を披露しています。Vertex社の開発品はVX-880と呼ばれ、患者以外の他者の幹細胞（同種幹細胞）から作るインスリン生成島細胞を成分とします。第I/II相試験ではこれまでに1型糖尿病患者7例にVX-880が投与されています。そのうち1例は途中で同意を撤回して試験を離脱しましたが、残りの6例の体内には島細胞が定着してインスリンを生成しました。6例中2例は移植から1年が経過し、両者とも重度低血糖なしでHbA1c低下（7.0％未満に落ち着いているか元から差し引きで少なくとも1％減少）を達成し、さらにはインスリンに頼らず過ごせています6）。有望な成績を上げているVX-880ですがLantidraと同様の欠点もあります。それは免疫に排除されないようにするために免疫抑制薬がずっと必要ということです。そこでVertex社はさらに先を見据え、免疫抑制薬の継続が不要の細胞治療VX-264の開発も進めています。VX-264もVX-880と同様に同種幹細胞から作った島細胞を成分としますが、免疫が手出しできないようにする包みで覆うという一工夫が施されています。VX-264もVX-880と同様に第I/II相試験が進行中で、被験者の組み入れが行われています。およそ17例が組み入れられる予定です。参考1）FDA Approves First Cellular Therapy to Treat Patients with Type 1 Diabetes / PRNewswire2）Piemonti L, et al. Transpl Int. 2021;34:1182-1186. 3）Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research Office of Tissues and Advanced Therapies Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee Meeting April 15, 2021 69th Meeting Summary Minutes OPEN Session / FDA4）Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee April 15, 2021 Meeting Presentation- Clinical / FDA5）June 28, 2023 Approval Letter - LANTIDRA / FDA6）Vertex Presents Positive VX-880 Results From Ongoing Phase 1/2 Study in Type 1 Diabetes at the American Diabetes Association 83rd Scientific Sessions / BUSINESS WIRE

　本論文で示されたRCT臨床試験は、TransMedics社のポータブル体外循環臓器保存システム（Organ Care System：OCS）を使用して保存した、心臓死ドナー心を用いた心移植（DCD群）の脳死ドナー心移植（DBD群）に対する非劣性を、多施設非盲検ランダム化比較試験で証明することを目的として実施された。DCD群（80例）とDBD群（86例）のリスク調整後の6ヵ月生存率（94％ vs.90％）の比較で、DCD群の非劣性が証明された。また、心移植30日の時点での患者1人当たりの心移植グラフトに関連する重篤な有害事象数は2群間で差はなかった。　心臓移植成績の向上により世界的に心臓移植の需要は増加しており、ドナー心の提供拡大は世界共通の喫緊の課題である。日本における2022年1月時点の心移植希望登録者数920名に対して2022年の年間心移植数は79件（8.6％）にすぎず、Status 1の移植待機期間は1,769日（4.8年）と長期間に及ぶ。OCSはDBDドナー心の長時間保存を可能とし、従来の保存限界とされていた4時間を大幅に延長（最長17時間の報告有）させ、ドナー心の長距離移送を可能としたのみならず、マージナルドナー心の使用可能性を拡大した。さらに本試験で報告されたように、OCSを温虚血時間の長いDCD心移植に使用することで、英国・Royal Papworth病院の報告では移植率を48％増加させた（Messer S, et al. J Heart Lung Transplant. 2020;39:1463-1475.）。一方、今日のDCDドナーからのドナー心採取においては、ドナー心の生命維持装置の中止（withdrawal of life support therapy：WLST）が必要で、WLSTが法的に日本で容認されるか否かが、日本におけるDCDドナー心を用いた心移植導入の今後の課題である（小野稔. 移植. 2023;58:1-10）

　高血糖状態が続くと、アルツハイマー型認知症の原因となる「アミロイドβ」が溜まりやすくなり、認知症発症リスクが高まるとされる。糖尿病患者が認知症リスクを減らすために目標とすべき血糖コントロールはどの程度か。オーストラリア・National Centre for Healthy AgeingのChris Moran氏らの研究がJAMA neurology誌2023年6月1日号に掲載された。　1996年1月1日～2015年9月30日の期間中、50歳以上の2型糖尿病を有するKaiser Permanente Northern California統合医療システムの会員を対象とした。期間中のHbA1c測定が2回未満、ベースライン時の認知症有病者、追跡期間3年未満の者は除外した。データは2020年2月～2023年1月に解析された。　参加者はHbA1c値が6％未満、6～7％未満、7～8％未満、8～9％未満、9～10％未満、10％以上に該当する割合に基づいて分類された。検査回数が増え、新たな測定値が追加されるごとに、血糖値の累積状態を再計算した。主要アウトカムは認知症の発症で、診断は国際疾病分類第9改訂版のコードを用いた。Cox比例ハザード回帰モデルにより、年齢、人種および民族、ベースラインの健康状態、HbA1c測定回数を調整した上で、累積血糖曝露と認知症との関連を推定した。　主な結果は以下のとおり。・計25万3,211例が登録され、参加者の平均年齢は61.5（SD 9.4）歳、53.1％が男性であった。追跡期間の平均は5.9（SD 4.5）年であった。・測定されたHbA1c値の50％超が9～10％未満または10％以上であった参加者は、50％以下であった参加者と比較して認知症リスクが高かった（9～10％未満の調整後ハザード比[aHR]：1.31［95％信頼区間[CI]：1.15～1.51］、10％以上のaHR：1.74［95％CI：1.62～1.86］）。・対照的に、6％未満、6～7％未満、7～8％未満が50％超の参加者は認知症リスクが低かった（6％未満のaHR：0.92［95％CI：0.88～0.97］、6～7％未満のaHR：0.79［95％CI：0.77～0.81］、7～8％未満のaHR：0.93［95％CI：0.89～0.97］）。　研究者は「HbA1c値が9％以上の期間が長い成人で認知症リスクが最も高かった。これらの結果は、高齢の2型糖尿病患者に対して現在推奨されている緩やかな血糖目標値を支持するものである」としている。

　腎不全患者において、大量血液透析濾過（high-dose hemodiafiltration with on-line production：オンラインHDF）は従来のハイフラックス膜を使用した血液透析（HFHD）と比較して、全死因死亡リスクを低下することが示された。オランダ・ユトレヒト大学病院のPeter J. Blankestijn氏らが欧州8ヵ国の61施設で実施した実用的な無作為化比較試験「CONVINCE研究」の結果を報告した。いくつかの研究で、腎不全患者では標準的な血液透析と比較し、オンラインHDFが有用である可能性が示唆されているが、発表されている研究には限界があり追加データが必要とされていた。NEJM誌オンライン版2023年6月16日号掲載の報告。3ヵ月以上HFHDを受けている患者を、継続群またはオンラインHDF群に無作為化　研究グループは、HFHDを3ヵ月以上受けていたオンラインHDF（後希釈HDFで置換液量23L以上）の候補者で、週3回の透析を受ける意思があり、患者報告アウトカム評価を完了することが可能と判断された18歳以上の成人患者を、HFHDの継続（従来透析）群とオンラインHDF群に無作為に割り付け追跡評価した。　主要アウトカムは、全死因死亡。副次アウトカムは、死因別死亡、致死的または非致死的心血管イベントの複合、腎移植、あらゆる原因の再入院または感染症関連の再入院であった。全死因死亡率、オンラインHDF群17.3％ vs.継続群21.9％　2018年11月～2021年4月に、合計1,360例が無作為化された（オンラインHDF群683例、継続群677例）。追跡期間中央値は30ヵ月（四分位範囲[IQR]：27～38）。オンラインHDF群において、1セッション当たりの置換液量23±1Lを達成した患者は92％で、平均置換液量は25.3Lであった。　主要アウトカムの全死因死亡は、オンラインHDF群で118例（17.3％）、継続群で148例（21.9％）に発生し、ハザード比（HR）は0.77（95％信頼区間[CI]：0.65～0.93、p＝0.005）であった。　心血管イベントによる死亡リスク（HR：0.81、95％CI：0.49～1.33）、致死的または非致死的心血管イベントの複合死亡リスク（1.07、0.86～1.33）は、両群で同等であった。

1 疾患概要■ 定義胆汁酸とは、肝臓でコレステロールより生合成されるステロイドの1群である。先天性胆汁酸代謝異常症とは、この生合成経路の遺伝性酵素欠損を1次性の病因とするもので、常染色体潜性遺伝形式を示す遺伝性疾患である。■ 疫学非常にまれな疾患でわが国における発症頻度は明らかではない。現在までに確定診断された本邦における患者数は筆者が知る限り、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症が4例、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase （SRD5B1）欠損症が3例、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症が1例、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症が1例、以上の9例である。■ 病因胆汁酸生合成経路の遺伝性酵素欠損により、異常胆汁酸もしくは胆汁アルコールが蓄積する。異常胆汁酸は細胞毒性が強く、肝臓を中心にさまざまな臓器障害を引き起こす。異常胆汁酸の蓄積により、肝細胞が障害を受け胆汁うっ滞型肝障害を引き起こす。■ 症状一般的には、生下時から続く黄疸、肝腫大、灰白色便（脂肪便）など、乳児胆汁うっ滞症に伴う症状が出現する。進行すれば肝硬変へ移行するため、易疲労感、腹水、脾腫、低蛋白血症や凝固異常など、肝不全による症状が出現する。■ 分類先天性胆汁酸代謝異常症は、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、cholesterol 7α-hydroxylase（CYP7A1）欠損症、sterol　27-hydroxylase（CYP27A1）欠損症、70-kDa peroxisomal membrane protein（ABCD3）欠損症、α-methylacyl-CoA racemase（AMACR）欠損症、D-bifunctional protein（DBP）欠損症、sterol　carrier protein X（SCPx）欠損症、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症、bile acid-CoA ligase（SLC27A5）欠損症と以上の11疾患が現在までに報告されている。11疾患のうち、乳幼児期に肝障害で発症し、わが国でも報告がある、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症、以上の4疾患に関して本稿では解説する。■ 予後早期に診断し治療を開始すれば内科的治療で予後良好であるが、診断が遅れると肝硬変へ進展し肝移植が必要となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）乳児期より胆汁うっ滞（ALTとD-Bilの上昇）を認め、血清・尿中に疾患特異的な異常胆汁酸もしくは胆汁アルコールを検出した場合、先天性胆汁酸代謝異常症を強く疑う。わが国における胆汁酸分析は、ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）もしくは液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-EIS-MS/MS）で行われている。胆汁酸分析で各疾患に特異的な異常胆汁酸が検出された場合、疑われる疾患の責任遺伝子を解析し、確定診断へ繋げる。3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、以上の3疾患は、血清γ-GTPと血清総胆汁酸が正常を示すことが特徴的である（他の病因による胆汁うっ滞型肝障害は血清γ-GTPと血清総胆汁酸が共に上昇することが多い）。Bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症は、血清γ-GTPは正常で血清総胆汁酸は上昇する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症とΔ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症に対しては、早期診断すれば1次胆汁酸療法（コール酸もしくはケノデオキシコール酸）と脂溶性ビタミンの補充を行い、診断が遅れ肝硬変となっていれば肝移植となる。Oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症に対しては、早期診断すればケノデオキシコール酸療法と脂溶性ビタミンの補充を行うが、診断が少しでも遅れると肝移植になるケースが多い。Bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症に対しては、ウルソデオキシコール酸が使用されるが、グリココール酸（日本では医薬品としての製剤はない）の使用報告もある。治療の効果は、一般的な胆汁うっ滞・肝不全に伴う症状（黄疸・灰白色便・肝腫大）の改善、血液肝機能検査の改善（ALTやD-Bilの正常化）、胆汁酸分析で血清・尿中の疾患特異的異常胆汁酸の減少、以上で総合的に判断する。4 今後の展望先天性胆汁酸代謝異常症の治療薬であるコール酸製剤は、わが国では医薬品として存在しなかったが、国内治験を経てコール酸製剤（商品名：オファコル カプセル50mg）が、先天性胆汁酸代謝異常症に対する治療薬として2023年に本邦でも保険適用となった。5 主たる診療科小児科、小児外科、移植外科、消化器内科（肝臓内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　先天性胆汁酸代謝異常症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）水落建輝ほか. 小児内科. 2022;54:218-221.2）Mizuochi T, et al. Pediatr Int. 2023;65:e15490.公開履歴初回2023年6月29日

　さまざまな問題が指摘されているにもかかわらず、抗精神病薬が認知症患者に対し、依然として一般的に処方されている。北里大学の斉藤 善貴氏らは、認知症患者に対する抗精神病薬の処方状況および併用薬の種類を明らかにするため、本検討を行った。その結果、認知症患者への抗精神病薬の処方と関連していた因子は、精神科病院からの紹介、レビー小体型認知症、NMDA受容体拮抗薬の使用、多剤併用、ベンゾジアゼピンの使用であった。著者らは、抗精神病薬の処方の最適化には、正確な診断のための地域の医療機関と専門医療機関の連携強化、併用薬の効果の評価、処方カスケードの解決が必要であるとしている。Dementia and Geriatric Cognitive Disorders誌オンライン版2023年5月26日号の報告。　対象は、2013年4月～2021年3月に受診した認知症外来患者1,512例。初回外来受診時に、人口統計学的データ、認知症のサブタイプ、定期処方薬の調査を行った。抗精神病薬の処方と、紹介元、認知症のサブタイプ、抗認知症薬の使用、多剤併用、潜在的に不適切な薬物（PIM）の使用との関連性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬が処方されていた認知症患者は11.5％であった。・認知症のサブタイプで比較すると、レビー小体型認知症患者は、他のすべての認知症サブタイプの患者よりも、抗精神病薬の処方率が有意に高かった。・併用薬については、抗認知症薬使用、多剤併用、PIM使用の患者において、これらの薬物を使用していない患者と比較し、抗精神病薬処方の可能性が高かった。・多変量ロジスティック回帰分析では、精神科病院からの紹介、レビー小体型認知症、NMDA受容体拮抗薬の使用、多剤併用、ベンゾジアゼピンの使用が、抗精神病薬の処方と関連していることが示された。

　院外心停止後に蘇生された昏睡患者において、目標PaCO2値を軽度高値とする治療（targeted mild hypercapnia）が正常値とする治療（targeted normocapnia）と比較して、6ヵ月後の良好な神経学的アウトカムに結びつかなかったことが示された。オーストラリア・Austin HospitalのGlenn Eastwood氏らが、17ヵ国63施設のICUが参加した医師主導の評価者盲検無作為化非盲検試験「Targeted Therapeutic Mild Hypercapnia after Resuscitated Cardiac Arrest trial：TAME試験」の結果を報告した。ガイドラインでは、院外心停止後に蘇生した昏睡状態の成人患者に対して、正常PaCO2値を治療目標とすることが推奨されているが、軽度高値とするほうが脳血流を増加させ神経学的アウトカムを改善する可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2023年6月15日号掲載の報告。50～55mmHg vs.35～45mmHg、6ヵ月後のアウトカムを比較　研究グループは、心原性と推定されるかまたは原因不明の院外心停止後に蘇生しICUに入室した昏睡状態の成人患者を、軽度高値群（目標PaCO2値：50～55mmHg）または正常値群（35～45mmHg）に1対1の割合で無作為に割り付け、無作為化から24時間それぞれの目標値を維持した。　主要アウトカムは、6ヵ月後のGlasgow Outcome Scale-Extended（GOS-E）（スコア範囲：1［死亡］～8、スコアが高いほど神経学的アウトカムが良好であることを示す）による評価で、5点以上（中等度以下の障害を示す）で定義された良好な神経学的アウトカムとし、盲検下で評価した。　副次アウトカムは、6ヵ月以内の死亡および修正Rankinスケール（mRS）（スコア範囲：1［障害なし］～6［死亡］）で評価した6ヵ月後の機能的アウトカム不良（mRSスコア：4～6）などであった。1,548例が解析対象、主要アウトカムの有意差なし　2018年3月～2021年9月の期間に1,700例が登録され、847例（49.8％）が軽度高値群、853例（50.2％）が正常値群に割り付けられた。合計24例が同意撤回となり、1,676例中1,548例で主要アウトカムのデータが得られた。　6ヵ月後の良好な神経学的アウトカムを認めた患者は、軽度高値群764例中332例（43.5％）、正常値群で784例中350例（44.6％）であった（相対リスク：0.98、95％信頼区間[CI]：0.87～1.11、p＝0.76）。　副次アウトカムである無作為化後6ヵ月以内の死亡は、軽度高値群816例中393例（48.2％）、正常値群832例中382例（45.9％）で報告された（相対リスク1.05、95％CI：0.94～1.16）。有害事象の発現率は、両群間で有意差はなかった。

　既治療のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染患者で、薬剤耐性変異の有無に関するデータがなく、ウイルス抑制下にある患者において、リトナビルブーストプロテアーゼ阻害薬（PI）ベースのレジメンからドルテグラビルへの切り替えは、リトナビルブーストPIを含むレジメンに対して非劣性であることが、ケニア・ナイロビ大学のLoice A. Ombajo氏らが同国4施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験の結果で示された。遺伝子型の情報がなく、リトナビルブーストPIを含む2次治療でウイルスが抑制されているHIV感染患者において、ドルテグラビルへの切り替えに関するデータは限られていた。NEJM誌2023年6月22日号掲載の報告。NRTI 2剤＋リトナビルブーストPIからNRTI 2剤＋ドルテグラビル群への切り替え評価　研究グループは、遺伝子型の情報がなく、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NRTI）2剤と非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NNRTI）1剤による1次治療が無効で、NRTI 2剤とリトナビルブーストPIを含む2次治療を24週間以上行っており、ウイルスが抑制されている（登録前12週間および登録時のHIV-1 RNA＜50コピー/mL）患者を、ドルテグラビルに切り替える（NRTI 2剤は継続）群（ドルテグラビル群）または現在の治療を継続する群（リトナビルブーストPI群）のいずれかに、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、米国食品医薬品局（FDA）のスナップショットアルゴリズムに基づいて評価した、48週時のウイルス学的失敗（2回の検査が連続して血漿中HIV-1 RNA≧50コピー/mLの患者の割合）であった。非劣性マージンは主要エンドポイントを満たした患者の割合の群間差が4ポイントとした。また、48週目までの安全性も評価した。ドルテグラビルへの切り替えのリトナビルブーストPI継続に対する非劣性を確認　2020年2月～9月に計1,114例がスクリーニングされ、795例が無作為化された（ドルテグラビル群398例、リトナビルブーストPI群397例）。このうち、2例が同意を撤回し、2例がプロトコール違反のため、intention-to-treat解析集団は791例（ドルテグラビル群397例、リトナビルブーストPI群394例）であった。　48週時に主要エンドポイントを満たした患者は、ドルテグラビル群20例（5.0％）、リトナビルブーストPI群20例（5.1％）であった。群間差は－0.04ポイント（95％信頼区間[CI]：－3.1～3.0）であり、非劣性基準を満たした。　ウイルス学的失敗例において、ドルテグラビル耐性変異またはリトナビルブーストPI耐性変異は検出されなかった。　治療に関連したGrade3/4の有害事象の発現率は、ドルテグラビル群5.7％、リトナビルブーストPI群6.9％で、両群で同程度であった。

第49回：優秀な外国人レジデントが集まる病院私はAlbert Einstein医科大学のMontefiore Medical Centerという大学病院にフェローとして勤めていますが、同じEinstein系列のJacobi Medical Centerという病院のフェローも担当しています。Jacobi Medical Centerはニューヨーク市が運営する公立病院で、Montefioreとは経営母体が違うため、片方だけしか勤めていない場合はカルテのアクセス権はありませんが、フェローは両方の病院をカバーするため、両方のカルテのアクセス権があります。通常のフェローのローテーションは、CCU、コンサルテーション、心カテ、EP（不整脈）などを、2週間ごとに目まぐるしく交代していきます。その中に、別の病院であるJacobiのCCUとコンサルテーションも組み込まれます。たとえば、慶應義塾大学病院で2週間病棟に配属されたら、次の2週間は関連病院の横浜市立市民病院でカテーテル室を回る、といった感じでしょうか。日本ではなかなかない仕組みですね。プログラムによりますが、複数の病院をレジデント、フェローがカバーすることは往々にしてあります。バラエティに富む患者を診られるというメリットもある反面、それぞれのシステムにも慣れなければならず、腰を下ろしてじっくり、というのは難しいように思います。米国の仕組みは2週間ごとに役割が変わり、次から次へと患者さんを診る医師が交代してしまうため、患者さんにとっては日本の仕組みのほうがいいと思います。さて、このJacobi Medical Centerの内科レジデントは、USMLE（米国医師国家試験）の高得点でないとなかなか入れず、働いているのは各国から集まった極めて優秀な人ばかりです。それだけでなく、プログラムに入る前に米国でリサーチなどをしていて、しっかり足固めしている人が多いです。2022年のフェローシップのマッチング表によると、cards（循環器）、H/O（hematology oncology、血液腫瘍内科）、P/CC（pulmonary/critical care、呼吸器集中治療）の各分野で、名だたる病院の競争率の高いプログラムにJacobiのレジデントを輩出しています。なんとその中に日本人の先生もいらっしゃって本当にすごいです。そのような病院のCCUのローテートをフェローとして担当して感じたのは、Jacobiのシニアレジデント（3年目）は、病態をよく理解し、インターン（1年目）の指導も行い、患者さんをよく管理しているな、ということです。アメリカ人の医学部卒業生がメインであるMontefioreのレジデントよりも正直優秀だと思います。外国人として米国で活躍するにはそれなりのバックグラウンドが必要だということも感じ、非常に身が引き締まる思いでした。Column先日、私が筆頭著者として、心不全Stage Bに相当するpre heart failureの論文が米国心臓病学会誌JACCの姉妹誌であるJACC Heart Failureに掲載されました。アジア人の私がヒスパニックの方々のデータで論文を書くのも奇妙ではありますが、疫学研究の奥深さを勉強させていただきました。多人種国家のこの米国で、アジア人に特化した研究ができないか模索する良いきっかけになりました。Kuno T, et al. Pre-Heart Failure Longitudinal Change in a Hispanic/Latino Population-Based Study: Insights From the Echocardiographic Study of Latinos. JACC Heart Fail. 2023 May 4. [Epub ahead of print]

　双極性障害は、ラピッドサイクラーの場合より重篤な疾患リスクとなり、寛解状態で進行することで予後が良好となる。関西医科大学の高野 謹嗣氏らは、日本の精神科クリニックにおける双極性障害の多施設治療調査「MUSUBI研究」の大規模サンプルを用いて、双極性障害患者におけるラピッドサイクラーと寛解状態の進行に対する患者背景および処方パターンの影響を検討した。その結果、ラピッドサイクラーと寛解状態の双極性障害患者は、相反する特徴を有し、予後に影響を及ぼす社会的背景および因子には、それぞれ特徴が認められた。著者らは、これらの臨床的な特徴を理解することは、実臨床での双極性障害患者のマネジメントに役立つであろうとしている。Frontiers in Psychiatry誌2023年5月17日号の報告。　MUSUBI研究では、日本の臨床医に対し、レトロスペクティブな医療記録調査に基づくアンケートを実施し、連続した双極性障害患者2,650例のデータを収集した。初回調査は2016年、2回目の調査は2017年に実施した。調査項目は、患者背景、現在の気分エピソード、臨床および処方の特徴に関する情報とした。　主な結果は以下のとおり。・初回調査において、対象患者の10.6％がラピッドサイクラーであり、2年連続でラピッドサイクラーであった患者は3.6％であった。・ラピッドサイクラーと関連していた因子は、双極I型障害、自殺念慮、罹病期間、炭酸リチウムおよび抗精神病薬の使用であった。・ラピッドサイクラーへの進展のリスク因子として、発達障害の併発、抗不安薬および睡眠薬の使用が挙げられた。・初回調査において、寛解状態であった患者は16.4％であり、2年連続で寛解状態であった患者は11.0％であった。・寛解状態を達成するための因子として、高齢、雇用状態、精神症状やパーソナリティ障害併発の少なさ、抗うつ薬・抗精神病薬・抗不安薬の少なさ、さらなるリチウム使用が挙げられた。

　乳房温存手術後の早期乳がんに対する標的体積内同時ブースト（SIB）法を用いた強度変調放射線治療（IMRT）および画像誘導放射線治療（IGRT）では、48Gy SIBは5年後の同側乳房の腫瘍再発（IBTR）率が、逐次照射を行う標準的放射線治療に対し非劣性であり、乳房硬結の発生率も同程度であるが、53Gy SIBではIBTR、硬結とも標準的照射に比べ高率にみられることが、英国・ケンブリッジ大学のCharlotte E. Coles氏らが実施した「IMPORT HIGH試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2023年6月8日号で報告された。英国の第III相非劣性試験　IMPORT HIGH試験は、乳房温存手術後の早期乳がんに対するSIB法を用いたIMRTおよびIGRTが、優れた局所コントロールを保持しつつ治療期間を短縮し、毒性を同等かそれ以下に軽減するかの検証を目的とする第III相非盲検無作為化対照比較非劣性試験であり、2009年3月～2015年9月の期間に、英国の39の放射線治療センターと37の関連施設で患者の募集が行われた（Cancer Research UKの助成を受けた）。　年齢18歳以上、pT1-3、pN0-3a、M0の浸潤がんで、乳房温存手術を受け、局所再発リスクが高い女性が、次の3つの放射線治療に1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。（1）対照群：全乳房への40Gy 15分割の照射＋腫瘍床への光子線を用いた16Gy 8分割の逐次ブースト照射。（2）試験群1：全乳房への36Gy 15分割の照射、40Gy 15分割の部分照射、腫瘍床への光子線を用いた48Gy 15分割の同時ブースト照射。（3）試験群2：全乳房への36Gy 15分割の照射、40Gy 15分割の部分照射、腫瘍床への光子線を用いた53Gy 15分割の同時ブースト照射。　主要評価項目は、intention to treat集団におけるIBTR（浸潤がんまたは非浸潤性乳管がんの発生）であった。対照群の5年IBTR発生率を5％と仮定し、試験群の絶対的過剰が3％以下（両側95％信頼区間[CI]の上限値）の場合に非劣性と判定することとした。試験群2は、硬結の5年発生率が有意に高い　2,617例が登録され、対照群に871例（年齢中央値49.4歳）、試験群1に874例（48.9歳）、試験群2に872例（49.2歳）が割り付けられた。ベースラインの全体の腫瘍床の臨床的標的体積の中央値は12.8cm3だった。　フォローアップ期間中央値74ヵ月の時点で、IBTRイベントは76例で発生し、対照群が20例、試験群1が21例、試験群2は35例だった。5年IBTR発生率は、対照群が1.9％（95％CI：1.2～3.1）、試験群1が2.0％（1.2～3.2）、試験群2は3.2％（2.2～4.7）であった。　対照群と比較したIBTR発生率の推定絶対差は、試験群1が0.1％（95％CI：－0.8～1.7）、試験群2は1.4％（0.03～3.8）であり、試験群1（同時ブースト照射48Gy 15分割）で対照群に対する非劣性が示された。　また、乳房の硬結の5年発生率は、対照群が11.5％であったのに対し、試験群1は10.6％（対照群との比較のp＝0.40）、試験群2は15.5％（対照群との比較のp＝0.015）であった。　著者は、「再発率は予想よりはるかに低く、全群とも晩期有害作用の発生率も低かった」とまとめ、「本試験は、主要評価項目のイベント発生率がきわめて低かった場合の非劣性の評価の難しさを浮き彫りにしている。SIBは来院回数が少なく安全な治療法であり、53Gy SIBへの線量の増量に利点はないと考えられる」と指摘している。なお、フォローアップは継続中であり、10年後の結果の報告が予定されているという。

　日本の死因の第1位は悪性腫瘍である。悪性腫瘍治療の選択肢は増えた。抗がん剤治療では体内で腫瘍細胞が壊れることになる。組織の壊れたところでは血栓ができやすい。Cancer Associated Thrombosis（CAT）対策は日本でも真剣に考える必要がある。　いわゆるDOACは使いやすい。心房細動の脳卒中治療でも、凝固異常を合併しない静脈血栓でも広く使用されている。本研究ではevidenceの豊富な低分子ヘパリンとDOACの比較試験を行った。症例数は671例と少なく、DOACでも低分子ヘパリンに劣らないことを示す試験であった。CAT対策の選択肢にDOACが増えるのは悪くない。しかし、心房細動ほどのインパクトもない。抗がん剤治療中では食欲がないかもしれない。経口摂取はむしろつらい可能性もある。本試験はDOACの可能性を示唆したが、CATの症例の状況を考えると静脈血栓症の適応のない日本の状況が心配になる。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・男性主訴　胸痛既往歴脂質異常症、糖尿病生活歴タバコ20本/日×38年現病歴X年10月下部食道扁平上皮がん T3N2M1（肝転移）、ステージIVbの診断で、放射線化学療法の方針となった。放射線療法50Gy＋化学療法「シスプラチン＋フルオロウラシル」2コースの初期治療に続いて、「ネダプラチン＋フルオロウラシル」を6コース行い完全寛解となった。X＋2年7月食道がんの局所再発あり。光線力学的療法（Photodynamic Therapy：PDT）を500J実施したが、同年9月のCT、PETでリンパ節転移を認め、ネダプラチン＋フルオロウラシルを再開した。再開1回目の入院治療時、持続点滴開始3日後に胸部絞扼感が出現。モニター心電図の変化が疑われ循環器科受診。心筋逸脱酵素の上昇はなく、安静時心電図正常、負荷心電図陰性、心エコーも特記所見がなかったため、頓服用の硝酸薬が処方され退院。さらに、2コース目の治療入院の際にもフルオロウラシル持続点滴開始2日目に胸痛発作あり、Ca拮抗薬を開始しつつホルター心電図を実施した。退院後は胸痛発作なく過ごしたため、3コース目で入院したが化学療法開始後に胸痛発作が出現したため、さらに硝酸薬を追加し、がん治療は中止した。循環器科初診時の検査データWBC 3,000/μL、RBC 487×104/μL、Hb 15.2g/dL、Plt 18.0×104/μL、TP 6.9g/dL、Alb 4.3g/dL、AST 23U/L、ALT 32U/L、ALP 230U/L、LDH 178U/L、CK 88U/L、CRP 0.13mg/dl、Na 141mmol/L、K 4.4mmol/L、Cl 102mmol/L、BUN 10.8mg/dL、Cr 1.15mg/dL、Glu 116mg/dL、CEA 1.9ng/mL、CA19-9 16.4U/mL、SCC抗原 1.5ng/mL、BNP 33.2pg/mL、トロポニンT 0.012ng/mL（正常＜0.014 ng/mL）安静時心電図と胸痛発作時を含むホルター心電図を以下に供覧。＜安静時心電図＞画像を拡大する心電図所見洞調律、正常範囲。追加で行ったマスターダブル負荷試験は陰性。＜ホルター心電図＞【発作時の圧縮波形】画像を拡大する心電図所見心室性期外収縮が出現し、徐々にST上昇の変化をきたしていることが確認できます。【拡大波形】画像を拡大する心電図所見非発作時：ST上昇なし。心電図変化：（1）に比し、ch1でST上昇傾向を認めます。胸痛発作：（2）と比し、ch1でのST上昇が顕著となっています。【問題】本症例の病状、方針として妥当と思われるものはどれか？a.症状、心電図変化からフルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症を考える。b.3コース目で治療を中止しているが、さらに、ニコランジルなどの冠拡張薬を追加し同一の化学療法を継続すべき。c.ST上昇を認めるので、速やかに心臓カテーテル検査などの精査を行うべき。d.抗がん剤治療のレジメン自体を見直す。1）Shiga T, et al. Curr Treat Options Oncol. 2020;21:27.2）Cucciniello T, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960240.3）Chong JH, et al. Interv Cardiol. 2019;14:89-94.4）Redman JM, et al. J Gastrointest Oncol. 2019;10:1010-1014.5）Zafar A, et al. JACC CardioOncol. 2021;3:101-109.講師紹介

第86回　英語で「難しい選択でした」は？Though I said yes to surgery, I’m still quite anxious.（手術を受けますとは言ったものの、まだかなり不安です）I understand your concern. It was a tough call.（お気持ちお察しします。難しい選択でしたよね）《例文1》Making a medical decision can often be a tough call.（医療上の意思決定はしばしば難しくなり得るものです）《例文2》We needed to continue a blood thinner despite the stomach bleeding. That was a tough call.（胃からの出血がありながらも、血をサラサラにする薬を続ける必要がありました。難しい選択でした）《解説》“call”といえば、真っ先に「電話をかける」を思い浮かべる方が多いかもしれません。“I’ll make a quick phone call.”と言えば、「ちょっと短い電話をしてきます」という意味になります。この“call”という単語を名詞で使った場合、電話のほかに「選択肢」という意味で用いることができます。たとえば、“It’s your call.”と言えば、「それはあなたの選択です」という意味になりますし、“good”や“bad”と合わせて、“good call”（良い選択肢）、“bad call”（悪い選択肢）といった使い方もできます。医療の現場では、しばしば難しい選択を迫られるシーンに出合います。たとえば、「治療法Aと治療法Bのどちらを選択するか」、「相反する2つの病態をどう治療していくか、そもそも治療をするのかしないのか」…。こういった場面で、「難しい選択です」と伝えたいとき、“tough”という形容詞と合わせて、“It is a tough call.”と表現することもできます。講師紹介

4億6千万円の筋ジストロフィー遺伝子治療を米国が承認静注投与1回きりでその値段約4億6千万円（320万ドル）1）の筋ジストロフィー遺伝子治療を米国食品医薬品局（FDA）が承認しました2,3）。米国のバイオテクノロジー企業Sarepta Therapeutics社が開発し、4～5歳の歩けるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）小児に使うことが承認されました。商品名はELEVIDYS（delandistrogene moxeparvovec-rokl）です。DMDは筋肉が痩せ衰えていく難病で、筋肉細胞が正常でいられるようにするのを助ける蛋白質ジストロフィン（dystrophin）を失わせる遺伝子変異を原因とします。歩行や走ることが困難になる、よく転ぶようになる、疲労、学習障害/困難、心筋の支障による心臓の不調、肺機能を担う呼吸筋の衰えによる呼吸困難などの症状がジストロフィンの欠損のせいで生じます。DMDと関連する筋肉の衰えはたいてい3～6歳で見受けられるようになり、重症度や予後は一様ではありませんが、20～30歳代の若さで心臓や呼吸器の不全で命を落とすことが少なくありません。承認されたELEVIDYSはジストロフィンのいくつかの部分を寄せ集めた小振りなジストロフィン（shortened form of dystrophin）を作る遺伝子を筋肉細胞に届けてジストロフィン機能の不足を補います。ELEVIDYSが作る小振りなジストロフィンはその商品名を冠してElevidys micro-dystrophinと呼ばれます。4億円を優に超える値段であるからにELEVIDYSはDMD小児の気の持ちよう、身のこなし、移動の自由などをよほど改善することが確認済みなのかといえばそうではなく、患者を生きやすくしうるそのような臨床的有用性（clinical benefit）はまだ立証されていません。ではFDAは何をよりどころにしたかというとElevidys micro-dystrophin発現の様子です。4～5歳のDMD小児の骨格筋でのElevidys micro-dystrophin発現上昇が無作為化試験結果で裏付けられており、その年齢のDMD小児のElevidys micro-dystrophin発現上昇は臨床的有用性とどうやら結びつくとFDAは判断してELEVIDYSを取り急ぎ承認しました。承認申請に含まれる唯一の二重盲検無作為化試験の被験者全般の結果では運動機能の検査NSAA総点数の変化は残念ながらプラセボと有意差がつきませんでした。NSAAは立位、歩行、椅子や床から立ち上がること、片足立ち、段差の上り下り、仰向けから座った状態に移ること、跳躍、走ることなどの17項目を検査します。しかし4～5歳の被験者に限るとNSAA改善はプラセボをより上回っており、Elevidys micro-dystrophinの発現が多いこととNSAAの改善の関連を支持する結果が得られています4）。とはいえその結果はあらかじめ計画されていたわけではない後付（Post hoc）解析に基づくものです。よってせいぜいが仮説を生み出す試みに過ぎず解釈には注意を要するとの慎重な立場をFDAのスタッフは示しました。ところが、FDAの新薬承認審査部門を仕切るPeter Marks氏にとってその結果はもはや説得力十分（compelling）なものでした。4～5歳のDMD小児のElevidys micro-dystrophin発現上昇と予後がどうやら関連しうることがそのサブグループ解析で支持されており、総合的に見てELEVIDYSの取り急ぎの承認は妥当であると同氏は結論づけました5）。ELEVIDYSの予後改善効果を立証するための試験をFDAはSarepta社に課しており、EMBARKという名称のその試験6）はすでに進行中です。被験者組み入れはすでに目標数に達しており、結果は今年中に判明します。EMBARK試験の主要転帰は投与後1年（52週後）時点のNSAA総点数の変化です。NSAAは点数が大きいほど良好なことを意味し、最低は0点で最高は34点です。0点は17の検討項目のどれもできない最悪な状態、34点はどれも難なくこなせる最良の状態です。FDAはEMBARK試験の結果が判明したら急いで検討し、必要とあらば用途の変更や承認の取り消しなどの手段が講じられます。もしEMBARK試験が目標を達成したらELEVIDYSを年齢制限なく使えるようにするつもりだとFDAはSarepta社に先立って通知しており、来年早くにその用途拡大を実現させたいとSarepta社のかじ取り役のDoug Ingram氏は言っています7）。参考1）US FDA approves Sarepta's gene therapy for rare muscular dystrophy in some kids / Reuters2）FDA Approves First Gene Therapy for Treatment of Certain Patients with Duchenne Muscular Dystrophy / PRNewswire3）Sarepta Therapeutics Announces FDA Approval of ELEVIDYS, the First Gene Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy / BUSINESS WIRE4）FDA Briefing Document / FDA5）CENTER DIRECTOR DECISIONAL MEMO / FDA6）EMBARK試験（Clinical Trials.gov）7）Spotlight On: Elevidys eking past FDA for DMD is d?j? vu all over again for Sarepta / FirstWord

　概日リズム（体内時計）によってワクチンによる防御効果に差が出るという研究結果が報告された。米国・ワシントン大学のGuy Hazan氏らによる本研究はJournal of Clinical Investigation誌2023年6月1日号に掲載された。　研究者らは、イスラエルの大規模コホートに登録された1回以上COVID-19ワクチンを接種した151万5,754例（12歳以上、99.2％がファイザー製BNT162bを接種）を後方的に分析、ワクチンの接種時間とCOVID-19感染予防効果との関連を分析した。エンドポイントはブレークスルー感染、COVID-19関連の救急外来受診および入院だった。ワクチン接種の時間帯は、午前（8時～11時59分）、午後（12時～15時59分）、夜間（16時～19時59分）に分けた。年齢、性別、合併症の有無の差を調整するためにCox回帰を採用した。　主な結果は以下のとおり。・2020年12月19日～2022年4月25日に27万8,488例がCOVID-19検査で陽性となり、COVID-19関連の救急外来受診（陽性判定から前後7日以内と定義）が4,501件、COVID-19関連の入院が3,824件あった。・ブレークスルー感染率はワクチン接種の時間帯によって異なり、午前中～午後の早い時間に接種した場合に最も低く、夕方に接種した場合に最も高くなった。この差異は、患者の年齢、性別、および併存疾患を調整した後も有意なままで、2回接種とブースター接種との比較でも一貫していた。・午前の接種者は高齢で併存疾患が多い人の割合が高く、人口統計学的変数調整後は午前と夜間群の差はさらに広がった。・日中接種の優位性は、若年層（20歳未満）と中高年層（50歳以上）で最も顕著であった。・COVID-19の関連入院は、2回目のブースター接種のタイミング（試験期間中は高齢の高リスク者のみが対象）によって大きく変化した（午前と夜間のハザード比：0.64、95％信頼区間：0.43～0.97、p＝0.038）。　研究者らは「COVID-19の接種時刻とその効果とのあいだに有意な関連があった。このことは、集団予防接種プログラムに示唆を与えるものである」としている。

　未治療の進行期腎細胞がん（RCC）に対するニボルマブ＋イピリムマブ療法は、長期にわたる有効性と忍容性が報告されている。一方、術後RCCにおいて同レジメンのアジュバント療法を評価するCheckMate 914試験（PartA）では、無病生存期間（DFS）への恩恵は示されていない。　米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）では、この理由を明らかにするため、CheckMate 914試験（PartA）のサブグループ解析について、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのRobert J. Motzer氏が発表した。・対象：根治的腎摘除術または腎部分切除術を施行された再発リスクが中等度～高度の限局性淡明細胞型RCC症例・試験群：ニボルマブを2週ごと、イピリムマブを6週ごと24週間投与（NivoIpi群：405例）・対照群：2種のプラセボを2週ごとと6週ごとに24週間投与（Pla群：411例）・評価項目：［主要評価項目］ 盲検下独立中央判定（BICR）によるDFS［副次評価項目］ 安全性、全生存期間　主な結果は以下のとおり。・重要なサブグループ解析としてTNMステージ、病理グレード、肉腫様、PD-L1発現を取り上げたが、TNMステージ、病理グレードについては、DFSとの明らかな関連が認められなかった。・PD-L1≧1％症例（102例）におけるNivoIpi群対Pla群のDFS HRは0.40（95％信頼区間[CI]：0.19～0.84）、一方、PD-L1＜1％症例（625例）におけるDFS HRは1.14（同：0.85～1.54）であった。・肉腫様症例（40例）におけるDFS HRは0.29（95％CI：0.09〜0.91）であった。・NivoIpi群における早期治療中断を投与回数6回以下と6回超で評価した。結果、投与回数6回以下に対する6回超のDFS HRは0.74（95％CI：0.48～1.13）と、早期治療中断でDFSが不良な傾向にあった。・患者報告による健康関連QOLは、全般的評価スケールであるEQ-5D-3Lと、腎がん治療に特化した機能評価スケールであるFKSI-19で評価した。結果、両スケールともに臨床上意義のある差は認められなかった。

　赤血球造血刺激因子製剤（ESA）による治療歴のない低リスクの骨髄異形成症候群（MDS）患者の貧血治療において、エポエチンアルファと比較してluspaterceptは、赤血球輸血非依存状態とヘモグロビン増加の達成率に優れ、安全性プロファイルは全般に既知のものと一致することが、ドイツ・ライプチヒ大学病院のUwe Platzbecker氏らが実施した「COMMANDS試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年6月10日号に掲載された。26ヵ国の第III相無作為化対照比較試験　COMMANDSは、26ヵ国142施設が参加した第III相非盲検無作為化対照比較試験であり、2019年1月～2022年8月の期間に患者の登録が行われた（CelgeneとAcceleron Pharmaの助成を受けた）。今回は、中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、ESAによる治療歴がなく、WHO 2016基準でMDSと診断され、国際予後判定システム改訂版（IPSS-R）で超低リスク、低リスク、中等度リスクのMDSと判定され、赤血球輸血を要し、骨髄芽球割合＜5％の患者であった。　被験者は、luspaterceptまたはエポエチンアルファの投与を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。luspaterceptは3週間に1回皮下投与され、1.0mg/kg体重から開始して可能な場合は最大1.75mg/kgまで漸増した。エポエチンアルファは週1回皮下投与され、450IU/kg体重から開始して可能な場合は最大1,050IU/kgまで漸増した（最大総投与量8万IU）。　主要エンドポイントは、intention-to-treat集団において、試験開始から24週までに、12週以上で赤血球輸血非依存状態が達成され、同時に平均ヘモグロビン量が1.5g/dL以上増加することであった。　356例（年齢中央値74歳［四分位範囲[IQR]：69～80］、男性 56％）が登録され、luspatercept群に178例、エポエチンアルファ群にも178例が割り付けられた。中間解析には、24週の投与を完遂、および早期に投与中止となった301例（luspatercept群147例、エポエチンアルファ群154例）が含まれた。主要エンドポイント達成率はluspatercept群59％、エポエチンアルファ群31％　主要エンドポイントを達成した患者は、エポエチンアルファ群が48例（31％）であったのに対し、luspatercept群は86例（59％）と有意に高率であった（奏効率の共通リスク差：26.6、95％信頼区間[CI]：15.8～37.4、p＜0.0001）。　また、（1）24週のうち12週以上で赤血球輸血非依存状態を達成した患者（luspatercept群67％ vs.エポエチンアルファ群46％、名目p＝0.0002）、（2）24週のすべてで赤血球輸血非依存状態を達成した患者（48％ vs.29％、名目p＝0.0006）、（3）国際作業部会（IWG）基準で8週間以上持続する赤血球系の血液学的改善効果（HI-E）（74％ vs.51％、名目p＜0.001）は、いずれもluspatercept群で有意に良好だった。　投与期間中央値は、エポエチンアルファ群（27週［IQR：19～55］）よりもluspatercept群（42週［20～73］）が長かった。最も頻度の高いGrade3/4の治療関連有害事象（患者の≧3％）として、luspatercept群では高血圧、貧血、呼吸困難、好中球減少症、血小板減少症、肺炎、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）、MDS、失神が、エポエチンアルファ群では貧血、肺炎、好中球数減少症、高血圧、鉄過剰症、COVID-19肺炎、MDSがみられた。　luspatercept群の1例（78歳）が、3回目の投与後に急性骨髄性白血病と診断されて死亡し、担当医により試験薬関連と判定された。　著者は、「これらの結果をより強固なものにし、低リスクMDSの他のサブグループ（SF3B1遺伝子の変異なし、環状鉄芽球なしなど）に関する知見をさらに精緻なものにするために、今後、長期のフォーアップと追加データが求められるだろう」としている。