omecamtiv mecarbilは2011年にScience誌に動物実験の結果が発表されたミオシン活性化薬である。心筋ミオシンに選択的に結合して、ミオシン頭部とアクチン間のATPを消費して生じる滑走力を強め、強心効果が示されている。平滑筋や骨格筋のミオシンには作用しないという。今までの臨床試験でも、短期間の観察で心機能を改善することが示されており、新しい機序の心不全治療薬として期待されていた。そのomecamtiv mecarbilに関する二重盲検の第III相試験の結果である。昨年、米国心臓協会学術集会で発表され、同時にNew England Journal of Medicine誌に公開された。　薬物（ACE阻害薬かARB 約87％、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬 約19％、β遮断薬 約94％、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 約77％、SGLT2阻害薬 約2.5％）、デバイス（心臓再同期療法 約14％、植込み型除細動器 約32％）を用いた標準的な治療を受けている左室駆出率35％以下の症候性心不全の8,256例が2群に割り付けされた。主要評価項目は初回心不全イベント（入院もしくは緊急受診）と心血管死であったが、観察期間中央値21.8ヵ月で有意な効果を認めた（37.0％ vs.39.1％、ハザード比：0.92）。サブグループ解析では駆出率が28％以下で、正常洞調律で効果が大きかったようである。　過去に各種の経口強心薬が開発されてきたが、数々の大規模臨床研究にて心不全患者の予後を悪化させるという結果が報告されている。今までの強心薬は心筋内カルシウム動態に作用し、心筋虚血や心室性不整脈を誘発するためと考えられているが、今回は両群間で差がなかった。　ただ、主要評価項目で有意差がでた（p＝0.03）といっても差はごくわずかである。副次評価項目である心血管死、自己記入式健康状態評価ツールであるKCCQ症状スコアでは両群間で差は認められなかった。NT-proBNP値がomecamtiv mecarbil群で10％低かったというが、試験開始早期である24週時の測定である。長期的な効果は不明である。今までの強心薬のように重篤な副作用が認められなかったのは幸いであるが、広く標準的な心不全治療薬とはならないようである。やはり、「痩せ馬に鞭」は厳しいようである。

　慢性腎臓病（CKD）診療の究極のゴールは、腎保護と心血管保護の、両立にある。腎機能低下・透析を回避して、長生きできる治療法が、待ち望まれている。高血圧、糖尿病は、CKDのリスクであり、降圧薬、血糖降下薬には、高血圧・糖尿病を修正・軽快することで、間接的にCKDないしDKDの進展抑制が可能である。しかし、降圧薬であるACE阻害薬・ARBの確たる『降圧を超えた臓器保護作用』については、議論の余地があった。　レニン・アンジオテンシン（RA）系は、重要な創薬標的であり、これまでさまざまな薬剤が上市されてきた。RA系の最終産物であるアンジオテンシンIIは、腎内作用と、腎外作用があり、副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促進することは、主要な腎外作用である。アルドステロンは、11βHSD2存在下でコルチゾールが不活化することで、核内にある鉱質コルチコイド受容体（MR）と結合し、アルドステロン誘導性タンパク質（AIP：aldosterone inducible protein）の遺伝子発現を通して、アルドステロン作用を発揮する。　第1世代（スピロノラクトン）、第2世代（エプレレノン）の抗アルドステロン薬は、ステロイド骨格を有し、第3世代（エサキセレノン）は非ステロイド骨格であり、前者をMRA（鉱質コルチコイド受容体拮抗薬）、後者をMRB（鉱質コルチコイド受容体遮断薬）と呼称する。FIDELIO-DKD試験1）では、新規第3世代MRBであるfinerenoneを試験薬として、RA系阻害薬を用いた治療中のCKD合併2型糖尿病患者を対象に行われた。　結果は、finerenoneに心腎保護効果があることが証明された。1次エンドポイントである、腎複合エンドポイントは楽々と（HR：0.82、0.73～0.93、p＝0.001）、2次エンドポイントである心血管複合エンドポイントは辛うじて（HR：0.86、0.75～0.99、p＝0.03）統計学的有意差をつけることができた。これまで、多くの基礎研究の成果から、鉱質コルチコイド受容体の活性化が、心血管・腎の組織・細胞レベルでの障害をもたらすことが示唆されている。FIDELIO-DKD試験は、セオリーを臨床試験で証明したことから、トランスレーショナル・リサーチの成果と言える。著者らはDiscussionにおいて、軽度の血圧低下を伴った、アルブミン尿・心血管イベントに対する効果が早期に認められることから、一部の作用はナトリウム利尿効果に由来するとしている。一方、SGLT2阻害薬カナグリフロジンを試験薬にしたCREDENCE試験と比較して、1次エンドポイントの群間差のmagnitudeが少ないことに言及しており、両薬剤の薬効をもたらす作用点を比較するうえで興味深い。

　2型糖尿病を併発する慢性腎臓病（CKD）患者において、finerenoneの投与はプラセボに比べ、CKDの進行と心血管イベントのリスクを低減させることが、米国・シカゴ大学病院のGeorge L. Bakris氏らが行った「FIDELIO-DKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年12月3日号に掲載された。2型糖尿病はCKDの主要な原因であり、2型糖尿病患者のCKD管理ガイドラインでは、高血圧や高血糖の管理とともにさまざまな薬物療法が推奨されているが、CKDの進行のリスクは解消されておらず、新たな治療が求められている。finerenoneは、非ステロイド性選択的ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬で、CKDと2型糖尿病を併発する患者を対象とする短期試験でアルブミン尿を減少させると報告されている。finerenoneがCKDの進行を抑制するとの仮説を検証　研究グループは、2型糖尿病を合併するCKD進行例において、finerenoneはCKDの進行を抑制し、心血管系の併存疾患や死亡を低下させるとの仮説を検証する目的で、二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を行った（Bayerの助成による）。2015年9月～2018年6月の期間に、48ヵ国でスクリーニングと無作為化が行われた。　対象は、年齢18歳以上のCKDと2型糖尿病を有する患者であった。尿中アルブミン/クレアチニン比（アルブミンはmg、クレアチニンはg単位で測定）が≧30～＜300、推算糸球体濾過量（eGFR）が≧25～＜60mL/分/1.73m2体表面積で糖尿病性網膜症を有する患者、または尿中アルブミン/クレアチニン比が300～5,000でeGFRが≧25～＜75mL/分/1.73m2の患者が適格例とされた。全例がレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）による治療を受け、無作為化の前に、投与量を製薬会社の添付文書に記載された忍容できない副作用を起こさない最大用量に調節された。　被験者は、finerenoneを経口投与する群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要複合アウトカムは、腎不全、eGFRのベースラインから40％以上の持続的な低下、腎臓死とし、time-to-event解析で評価された。主要な副次複合アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院であり、time-to-event解析で評価が行われた。finerenone群で主要複合アウトカムのイベントが有意に低下　5,674例が解析に含まれ、2,833例がfinerenone群（平均年齢［SD］65.4±8.9歳、男性68.9％）、2,841例がプラセボ群（65.7±9.2歳、71.5％）に割り付けられた。98.1％がACE阻害薬、98.8％がARBの忍容できない副作用を起こさない最大用量による治療を受けていた。フォローアップ期間中央値は2.6年だった。　主要アウトカムのイベントは、finerenone群が2,833例中504例（17.8％）、プラセボ群は2,841例中600例（21.1％）で発生し、finerenone群で有意に低下した（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.73～0.93、p＝0.001）。各構成要素の発生は、eGFRのベースラインから40％以上の持続的な低下（0.81、0.72～0.92）と腎不全（0.87、0.72～1.05）はfinerenone群で低い傾向があり、腎臓死は両群とも2例ずつで認められた。　主要な副次アウトカムのイベントは、finerenone群が367例（13.0％）、プラセボ群は420例（14.8％）で発生し、finerenone群で有意に良好だった（HR：0.86、95％CI：0.75～0.99、p＝0.03）。各構成要素の発生は、非致死的脳卒中（1.03、0.76～1.38）を除き、心血管死（0.86、0.68～1.08）、非致死的心筋梗塞（0.80、0.58～1.09）、心不全による入院（0.86、0.68～1.08）はいずれもfinerenone群で低い傾向がみられた。　試験期間中に発現した有害事象の頻度は両群で同程度であり（finerenone群87.3％ vs.プラセボ群87.5％）、重篤な有害事象はそれぞれ31.9％および34.3％で発生した。高カリウム血症関連の有害事象の頻度は、finerenone群がプラセボ群の約2倍（18.3％ vs.9.0％）で、試験レジメン中止の原因となった高カリウム血症の頻度もfinerenone群で高かった（2.3％ vs.0.9％）。　著者は、「finerenoneの有益性は、部分的にナトリウム利尿作用の機序を介していることが示唆される」とし、「本試験の参加者は多くがCKD進行例で、アルブミン尿がみられない患者や2型糖尿病に起因しないCKDは除外しており、黒人の参加者は4.7％にすぎないことから、今回の知見の一般化可能性は限定的と考えられる」と指摘している。

　非糖尿病高血圧症患者の降圧治療第1選択薬について、英国の臨床ガイドラインでは、カルシウム拮抗薬（CCB）は55歳以上の患者と黒人（アフリカ系、アフリカ-カリブ系など）に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ACEI/ARB）は55歳未満の非黒人に推奨されている。しかし、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のSarah-Jo Sinnott氏らによる同国プライマリケア患者を対象としたコホート試験の結果、非黒人患者におけるCCBの新規使用者とACEI/ARBの新規使用者における降圧の程度は、55歳未満群と55歳以上群で同等であることが示された。また、黒人患者については、CCB投与群の降圧効果がACEI/ARB投与群と比べて数値的には大きかったが、信頼区間（CI）値は両群間で重複していたことも示された。著者は、「今回の結果は、最近の英国の臨床ガイドラインに基づき選択した第1選択薬では、大幅な血圧低下には結び付かないことを示唆するものであった」とまとめている。BMJ誌2020年11月18日号掲載の報告。12、26、52週後の収縮期血圧値の変化を比較　研究グループは、英国臨床ガイドラインに基づく推奨降圧薬が、最近の日常診療における降圧に結び付いているかを調べるため観察コホート試験を行った。英国プライマリケア診療所を通じて2007年1月1日～2017年12月31日に、新規に降圧薬（CCB、ACEI/ARB、サイアザイド系利尿薬）の処方を受けた患者を対象とした。　主要アウトカムは、ベースラインから12、26、52週後の収縮期血圧値の変化で、ACEI/ARB群vs.CCB群について、年齢（55歳未満、または以上）、人種（黒人またはそれ以外）で層別化し比較した。2次解析では、CCB群vs.サイアザイド系利尿薬群の新規使用者群の比較も行った。　ネガティブなアウトカム（帯状疱疹の発症など）を用いて、残余交絡因子を検出するとともに、一連の肯定的なアウトカム（期待される薬物効果など）を用いて、試験デザインが期待される関連性を特定できるかを判定した。ACEI/ARB服用約8万8,000例、CCB約6万7,000例、利尿薬約2万2,000例を追跡　52週のフォローアップに包含された各薬剤の新規使用者は、ACEI/ARBが8万7,440例、CCBは6万7,274例、サイアザイド系利尿薬は2万2,040例だった（新規使用者1例当たりの血圧測定回数は4回［IQR：2～6］）。　非糖尿病・非黒人・55歳未満の患者について、CCB群の収縮期血圧の低下幅はACEI/ARB群よりも大きく相対差で1.69mmHg（99％CI：－2.52～－0.86）だった。また、55歳以上の患者の同低下幅は0.40mmHg（－0.98～0.18）だった。　非糖尿病・非黒人について6つの年齢群別で見たサブグループ解析では、CCB群がACEI/ARB群より収縮期血圧値の減少幅が大きかったのは、75歳以上群のみだった。　非糖尿病患者において、12週後のCCB群とACEI/ARB群の収縮期血圧値の減少幅の差は、黒人群では－2.15mmHg（99％CI：－6.17～1.87）、非黒人では－0.98mmHg（－1.49～－0.47）と、いずれもCCB群でACEI/ARB群より減少幅が大きかった。

これほど世間にぬか喜びをもたらした新薬候補はほかにあるだろうか？ 米・バイオジェン社が今年7月に米食品医薬品局（FDA）へ承認申請し、現在、優先審査の指定を受けているアルツハイマー型認知症治療薬候補のアデュカヌマブのことだ。優先審査指定により、FDAは来年3月7日までに承認可否を判断する予定だが、これに向けて最重要関門であるFDA末梢・中枢神経系薬物諮問委員会が11月6日に開催された。しかし、そこでの委員の採決ではほとんどが試験結果に否定的な見解を示した。平成26年度厚生労働科学研究費「日本における認知症の高齢者人口の将来推計に関する研究」によると、2020年時点の認知症有病者数は602～631万人、65歳以上での有病率は17.2～18.0％である。同推計での2030年の有病者数は744～830万人、65歳以上での有病率は20.8～23.2％にまで達する。認知症の中でも患者数の約7割を占めるのはアルツハイマー型認知症であり、下衆な言い方をすれば、製薬企業にとって新薬開発に成功すればとてつもない「メガマーケット」になる。ところがアルツハイマー型認知症治療薬は、日本のエーザイが世に送り出した世界初の治療薬の塩酸ドネペジル（商品名：アリセプト）も含めて現時点では4成分しかなく、日本では2011年7月以降約10年も新薬は登場していない。これは海外でも同じだ。この不思議な空白期間の原因は、単純に製薬企業による新薬開発で失敗が続いてきたからである。そもそも既存のアルツハイマー型認知症治療薬は、いずれも神経伝達物質の分解酵素の働きを抑え、結果として脳内で減少しつつある神経伝達物質を増やして記憶障害などを改善する。しかし、周囲がアルツハイマー型認知症とわかるような高齢患者にこれらの薬を投与しても、効果を実感できるのは1年程度と言われる。最終的に神経細胞そのものが死滅してしまうためであり、いわば「電線（神経細胞）のないところに電気（神経伝達物質）は通らない」のだ。ならば電線（神経細胞）が破壊されるのを防げばよいことになる。その後の研究で、アルツハイマー型認知症患者の脳内では病状の進行とともにアミロイドβ（Aβ）やタウと呼ばれるタンパク質が異常蓄積していることが判明。これらが神経細胞を死滅させる原因と考えられた。ちなみにAβは、体内のあらゆる細胞にあるAβ前駆体タンパク質（APP）に酵素が働くことで作り出される。この結果、過去10年の新薬開発は、APPからAβを作り出す酵素βセクレターゼの働きを抑えるβセクレターゼ（BACE）阻害薬、脳内に沈着したAβを人工的な抗体で排除する抗Aβ抗体の２つのタイプが主流となった。冒頭で取り上げたアデュカヌマブは後者のタイプである。ところが2012年から2019年秋までにBACE阻害薬候補、抗Aβ抗体候補とも各3成分が相次いで有効性不十分で開発を中止。その中で次期新薬として最も有望視されていたのがアデュカヌマブだった。アデュカヌマブの初期の臨床試験では、投与患者の脳内を放射性診断薬を用いた画像診断で評価すると、アデュカヌマブ投与で脳内のAβ量は減少し、認知機能テストでも症状悪化が認められないことがわかった。この結果は科学誌「ネイチャー」に報告された。そもそも脳内Aβの定量化は、放射性診断薬の不安定さもあってかなり困難な作業であり、それを実現しただけでなく、その量の減少と定性指標を定量指標化したともいえる認知機能テスト結果との良好な相関を示せたのは当時アデュカヌマブぐらい。否が応でも期待は高まっていた。ところが2019年3月、バイオジェンは2つの第III相試験の無益性解析の結果、主要評価項目の達成は困難として開発中止を発表。バイオジェンとアデュカヌマブの共同開発・共同販促に合意していたエーザイの株価も一気に3割も下落した。競合他社の開発担当者ですら、この結果に「落胆のあまり言葉もでない」と吐露したほどだ。この時点で2020年代前半までのアルツハイマー型認知症の新薬登場は絶望視された。ところがそれから7ヵ月後の2019年10月、どんでん返しが起こる。バイオジェンが症例を追加して再解析を行った結果、中止した第III相試験のうちEMERGE試験では、アデュカヌマブの高用量投与群はプラセボ群に比べ、主要評価項目である臨床的認知症重症度判定尺度（CDR-SB）で有意に症状悪化を抑制したことがわかったのだ。もう一つの第III相試験であるENGAGE試験では主要評価項目のCDR-SBを達成しなかったものの、サブグループ解析でEMERGE試験を支持する結果が得られたとして、この2つの試験結果に、第Ib相試験のPRIME試験も加え、バイオジェンはFDAに承認申請を行った。しかし、冒頭で触れたように諮問委員会はアデュカヌマブにほぼ否定的な見解を示した。諮問委員会の審議内容に法的拘束力はなく、最終的にアデュカヌマブが承認される可能性も残っているが、アデュカヌマブの有効性を認めることに対する委員の判断は拮抗したものではなく、圧倒的な反対多数であり、現状での承認にはかなり暗雲が立ち込めている。もっとも私個人はアデュカヌマブの承認可否にかかわらず、アルツハイマー型認知症治療薬の研究開発の在り方そのものを見直すべき時期に来ているのではないかと思っている。まず、近年、失敗続きのアルツハイマー型認知症治療薬の標的としてAβは正しいのか、すなわちAβ原因説が正しいのかという問題はある。現時点ではアルツハイマー型認知症の進行とともに患者の脳内にAβの蓄積が進むため、「これが原因だろう」と推定されているに過ぎない。そして実は根本の原因は別にあり、Aβの蓄積は、アルツハイマー型認知症の進行で併発的に起こっている可能性も否定できないことは確かだ。ここではまずAβが原因の一つである前提で考えてみたい。その場合の第一の問題はこれまでの研究からAβの蓄積開始から本格的なアルツハイマー型認知症の発症までは約20年は要すると言われている点である。つまりAβを標的とした治療薬候補の場合、有効性を確認するためには1～2年程度の評価では不十分である可能性があるということである。第二の問題はアルツハイマー型認知症では、一定以上症状が進んでしまうと、既存薬やこれまで開発された新薬候補のいずれも効果を発揮せず、効果が得やすいのは軽症あるいはそれ以前の前駆期と呼ばれる自分自身はおろか周囲も認知症であると気づかない患者であるという点だ。当然そうした人は医療機関を受診するわけもなく、どこにどの程度いるかすらわからない。これらを総合すると、Aβを標的としたアルツハイマー型認知症の治療薬候補に関する臨床試験では、病識のない不特定多数から対象者を見つけ出し、なおかつその人に治療薬候補を投与して緩やかな症状の進行抑制を長期間観察しなければならないわけだ。ざっくり考えただけでも必要な症例数、観察期間は膨大である。しかも、アルツハイマー型認知症の場合、病状進行や症状改善に関して厳密な意味での定量評価指標は乏しい。つまり厳格に臨床試験を行おうとすればするほど、既存の枠組みを超え、製薬企業の開発費用は莫大なものになる。一方、Aβがアルツハイマー型認知症の原因ではないのなら、新たなターゲットを探索するということになる。ただ、高齢化進展と医学の進歩とともに、前述のAβ原因説に立脚した場合のように、端緒となる原因から発症までの期間が長く、それを早期に抑えるために事実上無症状のような対象を想定した薬剤開発を行なわなければならないという事例は今後十分に想定しうることである。つまるところ現在行われているAβを標的としたアルツハイマー型認知症治療薬候補の臨床試験を入口に、一製薬企業による臨床試験の範疇を超え、アカデミア・行政が連携した規模の大きい公的財政出動を加えた新薬開発の枠組みも検討すべき時期に差し掛かっていると言えるかもしれない。

2つの心保護作用で心不全の悪化を防ぐ「エンレスト錠50mg/100mg/200mg」今回は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）「サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（商品名：エンレスト錠50mg/100mg/200mg、製造販売元：ノバルティスファーマ）」を紹介します。本剤は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA系）の抑制作用と、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）系の増強作用を併せ持つことで、心不全の進行を抑えます。＜効能・効果＞本剤は、慢性心不全（慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）の適応で、2020年6月29日に承認され、2020年8月26日より発売されています。※また、2021年9月、100mg・200mg錠に「高血圧症」の適応が追加されました。＜用法・用量＞《慢性心不全》通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回50mgを開始用量として、1日2回経口投与します。忍容性が認められる場合は、2～4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量します。忍容性に応じて適宜減量しますが、1回投与量は50mg、100mg、200mgとし、いずれにおいても1日2回投与です。なお、本剤は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）から切り替えて投与します。※《高血圧症》通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回200mgを1日1回経口投与します。年齢、症状により適宜増減しますが、最大投与量は1日1回400mgです。なお、本剤の投与により過度な血圧低下の恐れなどがあり、原則、高血圧治療の第一選択薬としては使えません。＜安全性＞慢性心不全患者を対象とした国内および海外の第III相臨床試験において、調査症例4,314例中966例（22.4％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、低血圧448例（10.4％）、高カリウム血症201例（4.7％）、腎機能障害124例（2.9％）、咳嗽67例（1.6％）、浮動性めまい63例（1.5％）、腎不全34例（0.8％）、心不全31例（0.7％）、起立性低血圧31例（0.7％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、血管浮腫（0.2％）、腎機能障害（2.9％）、腎不全（0.8％）、低血圧（10.4％）、高カリウム血症（4.7％）、ショック（0.1％未満）、失神（0.2％）、意識消失（0.1％未満）、間質性肺炎（0.1％未満）、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、低血糖、横紋筋融解症、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、Stevens-Johnson症候群、多形紅斑、天疱瘡、類天疱瘡、肝炎（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、心臓の負担を減らし血圧を下げる作用によって、心不全の悪化を抑えます。2.血圧が下がることで、めまいやふらつきが現れることがあるので、高所での作業、自動車の運転などの危険を伴う機械を操作する場合には注意してください。3.唇・まぶた・舌・口の中・顔・首が急に腫れる、喉がつまる感じ、息苦しい、声が出にくいなどの症状が現れた場合は、すぐに連絡してください。4.体のしびれ、脱力感、吐き気、嘔吐などの症状が現れた場合、体内のカリウム値が高くなっている可能性があるので、すぐにご相談ください。＜Shimo's eyes＞心不全が進行すると、心臓のポンプ機能が低下して循環血液量が減少し、これを補うためにレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系と心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）系の働きが亢進します。そして、その状態が続くと心臓に負担がかかり、心不全がさらに悪化するという悪循環に陥ります。本剤の有効成分はサクビトリルおよびバルサルタンですが、いわゆる配合薬ではなく、サクビトリルとバルサルタンを1対1のモル比で含む医薬品であり、経口投与後に速やかにサクビトリルとバルサルタンに解離します。サクビトリルは、ANPを不活化するネプリライシン（NEP）を阻害してANP系を増強し、心室肥大の抑制や抗線維化などの心保護作用をもたらします。しかし、NEPはアンジオテンシンII（AII）の不活化作用も有するため、阻害されるとRAA系の働きを強めてしまいます。そこで、本剤はサクビトリルとバルサルタン（ARB）を組み合わせることでRAA系を抑え、心保護作用と降圧作用を得ることができる薬剤となり、すでに欧米を含む世界100ヵ国以上で承認されています。初回投与時は、ACE阻害薬またはARBから切り替えて使用します。ただし、ACE阻害薬との併用は血管浮腫が現れる恐れがあるため禁忌であり、ACE阻害薬から切り替える、もしくは本剤からACE阻害薬に切り替える場合は、少なくとも36時間空ける必要があります。初期投与量は50mgから開始して、忍容性を確認しながら維持量まで増量します。増量時の注意点として、50mg錠は100mg錠・200mg錠との生物学的同等性が確認されていないため、100mg以上の投与量の場合では50mg錠を使用することはできません。また、1回50mgから100mgへ増量時の基準として、（1）症候性低血圧がなく、収縮期血圧が95mmHg以上、（2）血清カリウム値5.4mEq/L以下、（3）eGFR 30mL/min/1.73m2以上かつeGFR低下率35％以下が示されています。注意すべき副作用として、本剤のブラジキニン分解阻害作用による血管浮腫、脱水（ナトリウム利尿）などがあります。臨床試験での発現頻度は低いものの、重症化すると生命を脅かす可能性がありますので、十分に注意して経過を観察しましょう。※2021年9月、添付文書改訂に伴い一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　エンレスト錠50mg／エンレスト錠100mg／エンレスト錠200mg

　米国・ニューヨークのマクマスター大学のSukrit Narulaらは、PURE（Prospective Urban Rural Epidemiology）試験のサブ解析から、血漿ACE2濃度が心血管疾患の新規バイオマーカーになることを報告した1）。周知のようにACE2は、古典的なレニン・アンジオテンシン系の降圧系のcounterpartとされるkey enzymeである。新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2が、標的である肺胞上皮細胞に感染する際に、細胞表面にあるACE2を受容体として、ウイルス表面のスパイクタンパクと結合することが知られている。降って湧いたようなCOVID-19のパンデミックにより、にわかに注目を浴びているACE2であるが、本研究によりますます注目を浴びることになるのではないか。　Narulaらの解析によると、血漿ACE2濃度の上昇は、全死亡、心血管死亡、非心血管死亡と関係している。さらに、心不全、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病の罹患率の上昇にも関係しており、年齢、性別、人種といったtraditional cardiac risk factorとは独立している。ここまで幅広い疾病に独立して関与しているとすると、あたかも人の運命を決定する「X因子」そのものであるかのようで、にわかには信じることができない。COVID-19でも、人種による致命率の差を説明する「X因子」の存在がささやかれていることから、一般人にも話題性が高いだろう。COVID-19とRA系阻害薬、高血圧との関係が取り沙汰されていることで、本研究でも降圧薬使用とACE2濃度との関係について検討されている（Supplementary Figure 1）。幸か不幸か、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬のいずれの使用についても、有意差はつかなかった。血漿ACE2濃度は、血漿ACE2活性と同一であるとされるが、肺胞上皮細胞での受容体量との関係は不明である1）。したがって、単純にSARS-CoV-2の感染成立との関係を論ずることはできない。　COVID-19の「X因子」については、本年Gene誌に本邦のYamamotoらが、ACE遺伝子のI（挿入）/D（欠失）多型であるとする論文を発表している2）。欧米人と日本人で、ACE遺伝子多型に人種差があることで、COVID-19の致命率の差を説明できるのではないかと報告している。欧州の集団はアジアの集団よりもACE II遺伝子型頻度が低く、一方、高い有病率とCOVID-19による死亡率を有していた。何を隠そう、ACE遺伝子多型に人種差があることを、初めて報告したのは本稿の筆者である3）。自分の25年前の研究とこのように再会することになるとは、正直不思議な思いである。

　痒みなどのアレルギー症状や喘息発作、片頭痛発作など、特定の時間に症状が出やすい疾患では、日内リズムや薬物の時間薬理学的特徴に応じて薬剤の服用タイミングが設定されることがあります。血圧にも日内変動がありますが、こうした時間治療（chronotherapy）は高血圧に対しても有用なのでしょうか。今回は、降圧薬の服用タイミングと心血管イベントについて検討したHygia Chronotherapy Trial1）を紹介します。対象は、スペイン在住の18歳以上の白人で、普段は日中に活動して夜間は就寝し、1剤以上の降圧薬を服用している高血圧患者1万9,084例（男性1万614例、女性約8,470例、平均年齢60.5歳）です。夜勤のある人やほかの人種では結果が変わるかもしれない点には注意が必要です。降圧薬を就寝時に服用する群9,552例、起床時に服用する群9,532例に分け、中央値6.3年追跡しています。ランダム化の方法は厳密には本文からは読み取れませんが、結果的に振り分けられたベースラインでの群間の特徴は似通っているため、おおむね平等な比較とみてよいかと思います。試験期間を通して定期的な血圧測定を行い、さらに年に1回は2日間にわたり携帯型の自動血圧計を装着して、自由行動下の24時間血圧も測定しています。服用薬の内訳は、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、ACE阻害薬、Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬で、評価者のみを盲検化するPROBE（Prospective Randomised Open Blinded-Endpoint）法を用いて評価しています。アウトカムは、主要なCVDイベント（CVDによる死亡、心筋梗塞、冠動脈再建術、心不全、脳卒中）の発生でした。医師と患者のいずれも治療内容を知っているためバイアスは避けられませんが、実臨床に近いセッティングともいえるでしょう。判断に揺らぎが出やすいアウトカムだと評価者の判断が影響を受けかねませんが、心筋梗塞や死亡など明確な場合は問題になりづらいと思われます。結果としては、追跡調査期間中に、1,752例で主要なCVDイベントがあり、就寝時服薬群の起床時服薬群と比較してのハザード比は次のとおりでした。 心血管イベントの複合エンドポイント　0.55（95％信頼区間[CI]： 0.50-0.61） 心血管死亡　0.44（95％CI：0.34～0.56） 心筋梗塞　0.66（95％CI：0.52～0.84） 冠動脈再建術　0.60（95％CI：0.47～0.75） 心不全　0.58（95％CI：0.49～0.70） 脳卒中　0.51（95％CI：0.41～0.63）降圧薬を起床時に服用した群と比べて、就寝時に服用した群では、心血管死亡リスクは56％、心筋梗塞リスクは34％、血行再建術の施行リスクは40％、心不全リスクは42％、脳卒中リスクは49％、これらのイベントを併せた複合アウトカムの発症リスクは45％と、それぞれ有意に低いという結果でした。これらの結果は、性別や年齢、糖尿病や腎臓病といったリスク因子の有無にかかわらず一貫しています。就寝時服薬群は24時間血圧で夜間の血圧が低下本文では著者らは相対ハザード比のみを報告し、絶対リスク減少率（ARR）や必要治療数（NNT）を報告していませんでしたが、批判を受けたためコメント欄に補足する形で各アウトカムのARRとNNTを追記しています。それによると、全CVDイベントは起床時服用群で1,566、就寝時服用群で888、ARRは 7.08（95％CI：6.13～8.02）、NNTは14.13（95％CI：12.46～16.30）でした。24時間血圧の測定値からも、就寝時服用群では睡眠中の血圧値が有意に低いこともわかっており、心筋梗塞や脳卒中のリスク因子である夜間高血圧の改善が結果に寄与したのではないかと仮説が述べられています。現時点では高血圧症診療ガイドラインに服用タイミングについて明確な言及はありませんが、就寝時の処方が増えてもおかしくない結果ではないでしょうか。もちろん、夜間の血圧が昼間に比べ20％以上低くなるようなextreme-dipper型などでは注意が必要です。利尿薬を夜に服用することを避けたいという患者さんもいれば、一部のCa拮抗薬は朝食後服用となっているものもあります。そうした個別の事情を踏まえつつ、用法提案の1つの選択肢として覚えておいて損はないかと思います。1）Hermida RC, et al. Eur Heart J. 2019; ehz754.

　慢性腎臓病（CKD）患者では、糖尿病の有無にかかわらず、SGLT2阻害薬ダパグリフロジンはプラセボと比較して、推算糸球体濾過量（GFR）の持続的な50％以上の低下や末期腎不全、腎臓または心血管系の原因による死亡の複合の発生リスクを有意に低下させることが、オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J L Heerspink氏らが行った「DAPA-CKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年9月24日号に掲載された。CKD患者は、腎臓や心血管系の有害な転帰のリスクが高いとされる。SGLT2阻害薬は、2型糖尿病患者の大規模臨床試験において、糖化ヘモグロビンを低下させるとともに、腎臓や心血管系の転帰に良好な効果をもたらすと報告されている。一方、CKD患者における糖尿病の有無別のダパグリフロジンの有効性は知られていないという。DAPA-CKD試験には21ヵ国386施設が参加　DAPA-CKD試験は、CKD患者における2型糖尿病の有無別のダパグリフロジンの有効性と安全性を評価する目的の二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験（AstraZenecaの助成による）。21ヵ国386施設が参加し、2017年2月～2018年10月の期間（中国の一部の参加者は2020年3月まで）に無作為割り付けが行われた。　対象は、推算GFRが25～75mL/分/1.73m2体表面積で、尿中アルブミン/クレアチニン比（アルブミンはミリグラム［mg］、クレアチニンはグラム［g］で測定）が200～5,000のCKD患者であった。被験者は、ダパグリフロジン（10mg、1日1回）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、推算GFRの持続的な50％以上の低下、末期腎不全、腎臓または心血管系の原因による死亡の複合とした。　本DAPA-CKD試験は、2020年4月3日、独立データ監視委員会の提言に基づき、有効中止となった。DAPA-CKD試験の主要評価項目はダパグリフロジン群で良好　DAPA-CKD試験には4,304例が登録され、ダパグリフロジンとプラセボの両群に2,152例ずつが割り付けられた。全体の平均年齢（±SD）は61.8±12.1歳、1,425例（33.1％）が女性であった。ベースラインの平均推算GFRは43.1±12.4mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比中央値は949であり、2,906例（67.5％）が2型糖尿病の診断を受けていた。　フォローアップ期間中央値2.4年（IQR：2.0～2.7）の時点で、主要評価項目のイベントは、ダパグリフロジン群が2,152例中197例（9.2％）で、プラセボ群は2,152例中312例（14.5％）で発生した（ハザード比[HR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.51～0.72、p＜0.001、主要評価項目の1件のイベントの予防に要する治療数：19件、95％CI：15～27）。また、主要評価項目の個々の構成要素はいずれも、ダパグリフロジン群で良好だった。　DAPA-CKD試験の副次評価項目である推算GFRの持続的な50％以上の低下、末期腎不全、腎臓が原因の死亡の複合のHRは0.56（95％CI：0.45～0.68、p＜0.001）、心血管系の原因による死亡または心不全による入院のHRは0.71（0.55～0.92、p＝0.009）であった。また、ダパグリフロジン群で101例（4.7％）、プラセボ群で146例（6.8％）が死亡した（HR：0.69、95％CI：0.53～0.88、p＝0.004）。　ダパグリフロジン群では、主要評価項目のイベント発現のHRは、2型糖尿病患者が0.64（95％CI：0.52～0.79）、非2型糖尿病患者は0.50（0.35～0.72）であり、いずれもプラセボ群と比較して良好で、2型糖尿病の有無で効果に差はなかった。　有害事象および重篤な有害事象の発生率は、全般に両群でほぼ同等であった。糖尿病性ケトアシドーシスは、ダパグリフロジン群では報告がなく、プラセボ群は2例に認められた。2型糖尿病のない患者では、糖尿病性ケトアシドーシスや重度低血糖はみられなかった。　著者は、「SGLT2阻害薬の腎保護作用は、2型糖尿病を伴わないCKD（ACE阻害薬が、腎不全の予防効果が示されている唯一の薬物療法である患者）という幅広い患者集団にまで拡大されることが確認され、ダパグリフロジンの有益な安全性プロファイルが確かめられた」としている。

　COVID-19を巡っては、さまざまなエビデンスが日々蓄積されつつある。国内外における論文発表も膨大な数に上るが、時の検証を待つ猶予はなく、「現段階では」と前置きしつつ、その時点における最善策をトライアンドエラーで推し進めていくしかない。日本高血圧学会が8月29日に開催したwebシンポジウム「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」では、高血圧治療に取り組むパネリストらが最新知見を踏まえた“new normal”の治療の在り方について活発な議論を交わした。高血圧はCOVID-19重症化リスク因子か　パネリストの田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）は、高血圧とCOVID-19 重篤化の関係について、米・中・伊から報告された計9本の研究論文のレビュー結果を紹介した。論文は、いずれも同国におけるCOVID-19患者と年齢を一致させた一般人口の高血圧有病率を比較したもの。それによると、重症例においては軽症例と比べて高血圧の有病率が高く、死亡例でも生存例と比べて有病率が高いとの報告が多かったという。ただし、検討した論文9本（すべて観察研究）のうち7本は単変量解析の結果であり、交絡因子で調整した多変量解析でもリスクと示されたのは2本に留まり、ほか2本では高血圧による重症化リスクは多変量解析で否定されている。田中氏は、「今回のレビューについて見るかぎりでは、高血圧がCOVID-19患者の重症化リスクであることを示す明確な疫学的エビデンスはないと結論される」と述べた。　一方で、米国疾病予防管理センター（CDC）が6月25日、COVID-19感染時の重症化リスクに関するガイドラインを更新し、高血圧が重症化リスクの一因であることが明示された。これについて、パネリストの浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）は、「ガイドラインを詳細に見ると、“mixed evidence（異なる結論を示す論文が混在）”とある。つまり、改訂の根拠となった文献は、いずれも高血圧の有病率を算出したり、その粗結果を統合（メタアナリシス）したりしているが、多変量解析で明らかに有意との報告はない」と説明。その上で、「現時点では高血圧そのものが重症化リスクを高めるというエビデンスは乏しい。ただし、高血圧患者には高齢者が多く、明らかなリスク因子を有する者も多い。そうした点で、高血圧患者には十分な注意が必要」と述べた。降圧薬は感染リスクを高めるのか　高血圧治療を行う上で、降圧薬（ACE阻害薬、ARB）の使用とCOVID-19との関係が注目されている。山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）によれば、SARS-CoV-2は気道や腸管等のACE2発現細胞を介して生体内に侵入することが明らかになっている。山本氏は、「これまでの研究では、COVID-19の病態モデルにおいてACE2活性が低下し、RA系阻害薬がそれを回復させることが報告されている。ACE2の多面的作用に注目すべき」と述べた。これに関連し、パネリストの岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）が国外の研究結果を紹介。それによると、イタリアの臨床研究1)ではRA系阻害薬を含むその他の降圧薬（Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬全般）について、性別や年齢で調整しても大きな影響は見られないという。一方、ニューヨークからの報告2)でも同様に感染・重症化リスクを増悪させていない。岸氏は、「これらのエビデンスを踏まえると、現状の後ろ向き研究ではあるが、RA系阻害薬や降圧薬の使用は問題ない」との認識を示した。COVID-19重症化の陰に「血栓」の存在　パネリストの茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）は、COVID-19が心血管系に及ぼす影響について解説した。COVID-19の主な合併症として挙げられるのは、静脈血栓症、急性虚血性障害、脳梗塞、心筋障害、川崎病様症候群、サイトカイン放出症候群などである。SARS-CoV-2はサイトカインストームにより炎症細胞の過活性化を起こし、正常な細胞への攻撃、さらには間接的に血管内皮を傷害する。ウイルスが直接内皮細胞に侵入し、内皮の炎症（線溶系低下、トロンビン産生増加）、アポトーシスにより血栓が誘導されると考えられる。また、SARS-CoV-2は血小板活性を増強することも報告されている。こうした要因が重ることで血栓が誘導され、虚血性臓器障害を起こすと考えられる。　さらに、SARS-CoV-2は直接心筋へ感染し、心筋炎を誘導する可能性や、免疫反応のひとつで、初期感染の封じ込めに役立つ血栓形成（immnothoronbosis）の制御不全による血管閉塞を生じさせる可能性があるという。とくに高血圧患者においては、血管内細胞のウイルスによる障害のほかに、ベースとして内皮細胞の障害がある場合があり、さらに血栓が誘導されやすいと考えられるという。茂木氏は、「もともと高血圧があり、血管年齢が高い場合には、ただでさえ血栓が起こりやすい。そこにウイルス感染があればリスクは高まる。もちろん、高血圧だけでなく動脈硬化がどれだけ進行しているかを調べることが肝要」と述べた。　パネリストの星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）は、COVID-19によって引き起こされる心血管疾患の間接的要因に言及。自粛による活動度の低下、受診率の低下、治療の延期などにより、持病の悪化、院外死の増加、治療の遅れにつながっていると指摘。とくに高齢者が多い地域では、感染防止に対する意識が強く、自主的に外出を控えるようになっていた。その結果、血圧のコントロールが悪くなり、LVEFの保たれた心不全（HFpEF、LVEF 50％以上と定義）が増えたほか、血圧の薬を1日でも長く延ばそうと服用頻度を1日おきに減らしたことで血圧が上がり、脳卒中になったケースも少なくなかったという。星出氏は、「今後の心血管疾患治療を考えるうえで、日本においてはCOVID-19がもたらす間接的要因にどう対処するかが非常に大きな問題」と指摘した。

　新型コロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を介して細胞に侵入することが明らかになっており、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とレニン-アンジオテンシン系（RAS）との関連が注目されている。ACE阻害薬またはARBの服用とCOVID-19患者の重症度を解析　今回、横浜市立大学附属 市民総合医療センター 心臓血管センターの松澤 泰志氏らの研究グループが、COVID-19罹患前からのACE阻害薬またはARBの服用と重症度との関係について、多施設共同後ろ向きコホート研究（Kanagawa RASI COVID-19 研究）を行った。Hypertension Research誌オンライン版2020年8月21日号での報告。　本研究では、2020年2月1日～5月1日の期間、神奈川県内の6医療機関（横浜市立大学附属市民総合医療センター、神奈川県立循環器呼吸器病センター、藤沢市民病院、神奈川県立足柄上病院、横須賀市立市民病院、横浜市立大学附属病院）に入院したCOVID-19患者151例を対象に、病態に影響を与える背景や要因の解析が行われた。　追跡調査の最終日は2020年5月20日で、すべてのデータは医療記録から遡及的に収集された。高血圧症およびほかの既往歴の情報は、通院歴、入院時の投薬、およびほかの医療機関からの提供内容に基づいている。ACE阻害薬/ARBがCOVID-19患者の意識障害を減らす可能性　COVID-19罹患前からのACE阻害薬またはARBの服用と重症度との関係について研究した主な結果は以下のとおり。・平均年齢は60±19歳で、患者の59.6％が男性だった。151例のうち、39例（25.8％）が高血圧症、31例（20.5％）が糖尿病、22例（14.6％）にACE阻害薬またはARBが処方されていた（ACE阻害薬：3例［2.0％］、ARB：19例［12.6％］）。・151例中、14例（9.3％）の院内死があり、14例（9.3％）で人工呼吸、58例（38.4％）で酸素療法が必要だった。入院時、肺炎に関連する意識障害は14例（9.3％）、収縮期血圧＜90mmHgに関連する意識障害は3例（2.0％）で観察され、少なくとも13例において、新型コロナウイルス感染が原因とされた。22例（14.6％）がICUに入院した。・患者全体を対象とした単変量解析では、65歳以上（オッズ比[OR]：6.65、95％信頼区間[CI]：3.18～14.76、p＜0.001）、心血管疾患既往（OR：5.25、95％CI：1.16～36.71、p＝0.031）、糖尿病（OR：3.92、95％CI：1.74～9.27、p＜0.001）、高血圧症（OR：3.16、95％CI：1.50～6.82、p＝0.002）が、酸素療法以上の治療を要する重症肺炎と関連していた。・多変量解析では、高齢（65歳以上）が重症肺炎と関連する独立した要因だった（OR：5.82、95％CI：2.51～14.30、p＜0.001）。・高血圧症患者を対象とした解析の結果、ACE阻害薬またはARBをCOVID-19罹患前から服用している患者では、服用していなかった患者よりも、主要評価項目の複合アウトカム（院内死亡、ECMO使用、人工呼吸器使用、ICU入室）における頻度が少ない傾向だった（14.3％vs.27.8％、p＝0.30）。また、副次評価項目については、COVID-19に関連する意識障害が有意に少なかった（4.8％vs.27.8％、p＝0.047）。　著者は「われわれの知る限りでは、これがわが国で初めてCOVID-19患者の臨床アウトカムを検討した研究だ。今回、炎症に対するRAS阻害薬の保護効果が、ACE阻害薬/ARBの使用と意識障害の発生減少を関連させる1つのメカニズムである可能性が明らかになった」と記している。

　ACE阻害薬/ARBの使用と、高血圧症患者における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の診断率、またはCOVID-19と診断された患者における死亡率や重症化との間に、有意な関連は認められなかった。デンマーク・コペンハーゲン大学病院のEmil L. Fosbol氏らが、デンマークの全国登録を用いた後ろ向きコホート研究の結果を報告した。ACE阻害薬/ARBは、新型コロナウイルスに対する感受性を高め、ウイルスの機能的受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の発現が亢進することによりCOVID-19の予後が悪化するという仮説があったが、今回の結果から著者は「COVID-19のパンデミック下で臨床的に示唆されているACE阻害薬/ARBの投与中止は、支持されない」とまとめている。JAMA誌2020年7月14日号掲載の報告。COVID-19患者の後ろ向きコホート研究と高血圧患者のコホート内症例対照研究で　研究グループは、COVID-19患者の予後を調査する目的で、2020年2月1日以降にCOVID-19と診断された患者（ICD-10の診断コードで確認）を特定し、診断日から2020年5月4日まで追跡した（後ろ向きコホート研究）。主要評価項目は死亡、副次評価項目は死亡または重症COVID-19の複合アウトカムで、ACE阻害薬/ARB使用群と非使用群を比較した。使用群は、診断日前6ヵ月間にACE阻害薬/ARBが1回以上処方された患者と定義した。　また、COVID-19の感受性を調査する目的で、デンマークのすべての高血圧症患者を2020年2月1日～5月4日まで追跡し、コホート内症例対照研究を行った。主要評価項目はCOVID-19の診断で、Cox回帰モデルによりCOVID-19との関連性のACE阻害薬/ARBと他の降圧薬で比較した。使用歴の有無で有意差なし　後ろ向きコホート研究には、COVID-19患者4,480例が組み込まれた（年齢中央値54.7歳、四分位範囲：40.9～72.0歳、男性47.9％）。1例目の診断日は2020年2月22日、最後の症例は2020年5月4日、ACE阻害薬/ARB使用群は895例（20.0％）、非使用群は3,585例（80.0％）であった。　30日死亡率は、ACE阻害薬/ARB群18.1％、非使用群7.3％であり、ACE阻害薬/ARB群で高かったものの有意な関連は認められなかった（年齢、性別、病歴で補正したハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.67～1.03）。死亡または重症COVID-19の30日発生率は、ACE阻害薬/ARB群31.9％、非使用群14.2％であった（補正後HR：1.04、95％CI：0.89～1.23）。　コホート内症例対照研究では、高血圧症の既往があるCOVID-19患者571例（年齢中央値73.9歳、男性54.3％）（COVID-19患者群）と、年齢と性別をマッチさせたCOVID-19を有していない高血圧症患者5,710例（対照群）を比較した。ACE阻害薬/ARBの使用率はCOVID-19患者群で86.5％、対照群は85.4％であった。　ACE阻害薬/ARBの使用は他の降圧薬使用と比較し、COVID-19罹患率との有意な関連は認められなかった（補正後HR：1.05、95％CI：0.80～1.36）。

　HFrEFの治療薬は2000年くらいにはACE阻害薬とβ遮断薬が基礎治療薬で、数年のうちにARBとMRAが出そろった。エナラプリルとカルベジロールが第1世代のHFrEF治療薬であろうか。ARBはやや遅れてスタートしたので1.5世代薬くらいの印象である。ただACE阻害薬に優るエビデンスはなく多くは咳が出たときの代替薬なので、大きなインパクトではない。MRAについては古くからスピロノラクトンがあるもののunderuseが続き、2011年により忍容性の高いエプレレノンが登場したが、現在の実臨床でもファーストラインで投与される率はまだ低い。しかし、ARNIが2014年にPARADIGM-HF試験1）でHFrEFに対しACE阻害薬を上回る効果を示し、2019年にはSGLT2阻害薬が非糖尿病HFrEFでも有効と証明してみせた。対象は限定的であるが2010年にイバブラジンも予後改善効果を示した。このように2010年代はHFrEF治療の第2世代薬（ARNI、SGLT2阻害薬、イバブラジン）が登場したまさにパラダイムシフトのdecadeであった。それを総括する論文がこのLancet誌である。　この論文はEMPHASIS-HF2）のプラセボ群をコントロールにおいて、そこからEMPHASIS-HFとPARADIGM-HFとDAPA-HF3）の実薬群におけるイベント抑制の効果を、ある数学モデルを使用して計算推定したというものである。EMPHASIS-HFのプラセボ群は90％近くACE阻害薬とβ遮断薬で基礎治療されており、第1世代治療の代表例としてふさわしい。また3つの試験はそれぞれエプレレノンを追加、エナラプリルをsacubitril-バルサルタンに切り替え、ダパグリフロジンを追加、であるため、3つを統合解析するとβ遮断薬にMRAとSGLT2阻害薬を加え、かつACE阻害薬またはARBをARNIに切り替えた、4剤併用の効果が見られるというものである。その解析の詳細はまったく理解していないが、実は次の表を見てもらいたい。3つの試験の各エンドポイントに対する実薬ハザード比である。心血管死心血管死＋心不全入院心不全入院全死亡EMPHASIS-HF0.760.630.580.76PARADIGM-HF0.820.740.700.83DAPA-HF0.800.800.790.843つを掛けたもの0.500.370.320.53　表に示したように、3つの試験のハザード比を掛けた数字はこの解析で出てきたものと寸分違わない。この20年で得られた予後改善効果がこの数値である。だいたい心不全入院が3分の1になって、死亡率が半分になっているのは大変喜ばしいことで、これにイバブラジンとvericiguatも加わるし、CRTやMitraClipもカウントされていない。全部合わせたら死亡率は1990年代の3分の1くらいになっているかもしれない。ただ、非常に難しい計算をした結果が、ただ掛け算したのと一緒とはこれいかに？

　高齢者におけるpolypharmacy（多剤併用）が社会問題化している。確かに高齢者では複数の疾患が多くなり薬剤数が増えることはある程度やむを得ないかもしれない。しかし効果のない薬を漫然と処方することはぜひ避けなければならない。　英国から発表されたOPTIMISE研究は臨床に即した重要な論文である。　収縮期血圧が150mmHg未満で2種類以上の降圧薬を服用している80歳以上の症例（平均84.8歳）を、1種類降圧薬を減らす群（介入群）282例と従来どおりの治療群（対照群）に非盲検化にランダム化して12週後の血圧に差がないことを確認する非劣性試験である。　その結果、12週後の収縮期血圧が150mmHg未満を維持していた症例は、介入群86.4％、対照群87.7％で両群に有意差はなかった。　つまり1剤降圧薬を減らしても血圧は上がってこなかったということであり、無駄な降圧薬が処方されていたという訳である。　この結果はしばしば経験するところであり、当に我が意を得たりというところである　白衣高血圧は降圧薬の影響を受けにくいため、高齢者の研究では白衣高血圧の除外は必須である。その対策として、この研究ではBpTRUという自動血圧測定器を用いている。この機器は最初の1回だけ医療スタッフがボタンを押して血圧を測定するが、その後スタッフがいなくなっても1分おきに最低でも5分間自動的に血圧測定を行うことで“白衣効果”を除外する工夫をしている。　もう一つの可能性としては、両群とも降圧薬として、ACE阻害薬またはARBが84％に処方され、Ca拮抗薬も70％近く処方されているところから、ACE阻害薬/ARBとCa拮抗薬の併用が多かったことがわかる。　高齢者では、低レニンがほとんどでありACE阻害薬/ARBの降圧効果はCa拮抗薬に比べるとはるかに弱い。最強のARBと販売企業が宣伝するアジルサルタン（商品名アジルバ）とCa拮抗薬を1対1で比較したACS 1研究（Hypertension2015:65:729)の結果をみると一目瞭然である。　Ca拮抗薬とARBの併用はわが国でも非常に多いが、高齢者でもARBを除いてみても血圧は上昇してこない場合がほとんどであり、この研究はその臨床経験を裏付けるものである。　ただしこの研究に参加した高齢者は、英国のGP（総合医）が薬を減らしても問題がないと考えた症例のみが選ばれており、当然心不全、心筋梗塞、脳卒中既往などのリスクの高い症例は含まれていないことには注意が必要である。

　左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者において、疾患修飾薬による早期からの包括的な薬物療法で得られるであろう総合的な治療効果は非常に大きく、新たな標準治療として、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNI）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）および選択的ナトリウム・グルコース共役輸送体2（SGLT2）阻害薬の併用が支持されることが示された。米国・ハーバード大学のMuthiah Vaduganathan氏らが、慢性HFrEF患者を対象とした各クラスの薬剤の無作為化比較試験3件を比較した解析結果を報告した。3クラス（MRA、ARNI、SGLT2阻害薬）の薬剤は、ACE阻害薬またはARBとβ遮断薬を併用する従来療法よりも、HFrEF患者の死亡リスクを低下させることが知られている。これまでの研究では、それぞれのクラスは異なる基礎療法と併用して検証されており、組み合わせにより予測される治療効果は不明であった。Lancet誌オンライン版2020年5月21日号掲載の報告。MRA、ARNI、SGLT2阻害薬に関する3つの臨床試験をクロス解析　研究グループは、包括的疾患修飾薬物療法と従来療法の無イベント生存期間と全生存期間の増分を推定する目的で、従来療法へのMRA追加を検討したEMPHASIS-HF試験（2,737例）、ARNIと従来療法を比較したPARADIGM-HF試験（8,399例）および従来療法へのSGLT2阻害薬追加を検討したDAPA-HF試験（4,744例）の3つの臨床試験のクロス解析を行った。　慢性HFrEF患者における包括的疾患修飾薬物療法（ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）および従来療法（ACE阻害薬またはARB＋β遮断薬）の有効性を推算し、間接的に比較した。　主要評価項目は、心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイントとし、それぞれのエンドポイントと全死因死亡率も同様に評価した。これらの相対的な治療の影響は長期にわたり一貫していると仮定し、EMPHASIS-HF試験の対照群（ACE阻害薬またはARB＋β遮断薬）に対する、包括的疾患修飾薬物療法による無イベント生存期間および全生存期間の長期的な増分を推算した。ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の包括的疾患修飾薬物療法は全生存期間も延長　包括的疾患修飾薬物療法vs.従来療法の主要評価項目に関するハザード比（HR）は、0.38（95％信頼区間[CI]：0.30～0.47）であった。心血管死（HR：0.50、95％CI：0.37～0.67）、心不全による初回入院（0.32、0.24～0.43）および全死因死亡（0.53、0.40～0.70）も包括的疾患修飾薬物療法が好ましい結果であった。　ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の包括的疾患修飾薬物療法は従来療法と比較し、心血管死または心不全による初回入院までの無イベント期間を推定2.7年（80歳時）～8.3年（55歳時）延長し、全生存期間は推定1.4年（80歳時）～6.3年（55歳時）延長した。

　スペイン・University Hospital Principe de AsturiasのFrancisco J de Abajo氏らは、マドリード市内の7つの病院で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者の調査「MED-ACE2-COVID19研究」を行い、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）阻害薬は他の降圧薬に比べ、致死的な患者や集中治療室（ICU）入室を含む入院を要する患者を増加させていないことを明らかにした。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2020年5月14日号に掲載された。RAAS阻害薬が、COVID-19を重症化する可能性が懸念されているが、疫学的なエビデンスは示されていなかった。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、そのスパイクタンパク質の受容体としてアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を利用して細胞内に侵入し、複製する。RAAS阻害薬はACE2の発現を増加させるとする動物実験の報告があり、COVID-19の重症化を招く可能性が示唆されている。一方で、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）は、アンジオテンシンIIによる肺損傷を抑制する可能性があるため、予防手段または治療薬としての使用を提唱する研究者もいる。また、RAAS阻害薬は、高血圧や心不全、糖尿病の腎合併症などに広く使用されており、中止すると有害な影響をもたらす可能性があるため、学会や医薬品規制当局は、確実なエビデンスが得られるまでは中止しないよう勧告している。他の降圧薬と入院リスクを比較する症例集団研究　研究グループは、COVID-19患者において、RAAS阻害薬と他の降圧薬による入院リスクを比較する目的で、薬剤疫学的な症例集団研究を実施した（スペイン・Instituto de Salud Carlos IIIの助成による）。　2020年3月1日～24日の期間に、マドリード市内の7つの病院から、PCR検査でCOVID-19と確定診断され、入院を要すると判定された18歳以上の患者を連続的に抽出し、症例群とした。対照群として、スペインの医療データベースであるBase de datos para la Investigacion Farmacoepidemiologica en Atencion Primaria（BIFAP）から、症例群と年齢、性別、地域（マドリード市）、インデックス入院の月日をマッチさせて、1例につき10例の患者を無作為に抽出した。　RAAS阻害薬には、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、ARB、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬が含まれた（単剤、他剤との併用）。他の降圧薬は、カルシウム拮抗薬、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬であった（単剤、RAAS阻害薬以外の他剤との併用）。　症例群と対照群の電子カルテから、インデックス入院日の前月までの併存疾患と処方薬に関する情報を収集した。主要アウトカムは、COVID-19患者の入院とした。重症度にかかわらず、入院リスクに影響はない　症例群1,139例と、マッチさせた対照群1万1,390例のデータを収集した。年齢（両群とも、平均年齢69.1［SD 15.4］歳）と性別（両群とも、女性39.0％）はマッチしていたが、心血管疾患（虚血性心疾患、脳血管障害、心不全、心房細動、血栓塞栓性疾患）の既往（オッズ比[OR]：1.98、95％信頼区間[CI]：1.62～2.41）と、心血管リスク因子（高血圧、脂質異常症、糖尿病、慢性腎不全）（1.46、1.23～1.73）を有する患者の割合が、対照群に比べ症例群で有意に高かった。　RAAS阻害薬の使用者では、他の降圧薬の使用者と比較して、入院を要するCOVID-19のリスクに有意な差は認められなかった（補正後OR：0.94、95％CI：0.77～1.15）。また、ACE阻害薬（0.80、0.64～1.00）およびARB（1.10、0.88～1.37）のいずれでも、他の降圧薬に比べ、入院を要するCOVID-19の有意な増加はみられなかった。これらの薬剤は、単剤および他剤との併用でも、入院リスクに有意な影響はなかった。　性別、年齢別（＜70歳vs.≧70歳）、高血圧の有無、心血管疾患の既往、心血管リスク因子に関しては、他の降圧薬と比較して、RAAS阻害薬の使用による入院を要するCOVID-19のリスクに有意な交互作用は確認されなかった。一方、RAAS阻害薬を使用している糖尿病患者では、入院を要するCOVID-19患者が少なかった（補正後OR：0.53、95％CI：0.34～0.80、交互作用検定のp＝0.004）。　COVID-19の重症度を最重症（死亡、ICU入室）と、低重症（最重症以外のすべての入院患者）に分けた。いずれの重症度でも、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、ARBは、他の降圧薬と比較して、入院を要するCOVID-19のリスクに有意な差はなかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「RAAS阻害薬は安全であり、COVID-19の重症化を予防する目的で投与を中止すべきではない」と指摘している。

　tenecteplaseはアルテプラーゼから遺伝子改変により作成された血栓溶解薬であり、アルテプラーゼより半減期が長く、フィブリン特異性も高い。海外のガイドラインではアルテプラーゼの代用薬として記載されているが、日本では開発も承認もされていない。　オリジナルのEXTEND-IA TNK試験では、0.25mg/kgのtenecteplaseはアルテプラーゼと比べて再灌流と臨床転帰が優れていたという結果が示されている。そこで、このPart 2試験では、脳内大血管閉塞例において血栓回収療法前に投与された0.40mg/kgのtenecteplaseが0.25mg/kgのtenecteplaseより優れているかどうかをPROBE試験により検討したが、0.40mg/kgが0.25mg/kgより有効であるという結果は示されなかったので、tenecteplaseの至適用量は0.25mg/kgであるというのが本試験の結論である。　いずれにせよ、海外では今後アルテプラーゼよりtenecteplaseが主体になると思われ、このままだとまた日本だけが取り残される危惧があるので、何らかの同等性を示す試験を行い、日本でも使用可能になることを期待したい。